Gilenya

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU GILENYA (GILENYA™)

Skład:

substancja czynna: fingolimod;

1 kapsułka zawiera 0,5 mg fingolimodu (w postaci soli z kwasem solnym);

substancje pomocnicze: manitol (E 421), stearynian magnezu, tlenek żelaza żółty (E 172), dwutlenek tytanu (E 171), żelatyna.

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsułki z białym nieprzezroczystym korpuskiem i jasnożółtą nieprzezroczystą osłonką; tłoczone radialnie czarnym atramentem oznaczenie „FTY 0.5 mg” na osłonce i dwie paski radialne na korpusie naniesione żółtym atramentem; rozmiar kapsułki: 3;

zawartość kapsułki: proszek od białego do niemal białego.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Immunosupresanty. Selektiwne immunosupresanty. Kod ATC L04A A27.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Fingolimod to modulator receptorów s1P (s1P – sfinogozy-1-fosforan). Fingolimod jest metabolizowany przez sfinogozy kinazę do aktywnego metabolitu – fingolimodu fosforanu. Fingolimod fosforan w niskich nanomolowych stężeniach wiąże się z receptorami s1P typu 1 znajdującymi się na limfocytach. Łatwo przenika przez barierę krew-mózg, aby wiązać się z receptorami s1P typu 1 obecnymi na komórkach nerwowych w ośrodkowym układzie nerwowym (oUn). Działając jako funkcjonalny antagonist receptorów s1P na limfocytach, fingolimod fosforan blokuje zdolność limfocytów do opuszczania węzłów chłonnych, powodując ich relokację, a nie wyczerpanie tkanki limfatycznej. Badania na zwierzętach wykazały, że taka relokacja zmniejsza przenikanie patogennych komórek limfocytów, w tym prozapalnych komórek Th17, do oUn, gdzie mogłyby uczestniczyć w zapaleniu nerwów i uszkodzeniu tkanki nerwowej. Badania na zwierzętach oraz eksperymenty in vitro wskazują, że fingolimod może również działać poprzez oddziaływanie z receptorami s1P na komórkach nerwowych.

Skutki farmakodynamiczne

W ciągu 4–6 godzin po pierwszym podaniu fingolimodu w dawce 0,5 mg liczba limfocytów we krwi obwodowej obniża się do około 75 % wartości wyjściowej. Przy ciągłym, codziennym stosowaniu liczba limfocytów dalej spada w ciągu dwutygodniowego okresu, osiągając minimalną wartość około 500 komórek/μl, czyli około 30 % wartości wyjściowej. U 18 % pacjentów minimalna liczba była niższa niż 200 komórek/μl co najmniej raz. Niski poziom limfocytów utrzymuje się przy ciągłym codziennym stosowaniu. Większość limfocytów T i B cyrkuluje regularnie przez narządy limfatyczne i właśnie te komórki są głównie podatne na działanie fingolimodu. Około 15–20 % limfocytów T ma fenotyp komórek pamięci efektorowych, które są istotne dla kontroli odporności obwodowej. Ponieważ ta podgrupa limfocytów zazwyczaj nie przechodzi regularnie przez narządy limfatyczne, nie podlega działaniu fingolimodu. Wzrost liczby limfocytów obwodowych obserwuje się w ciągu kilku dni po zakończeniu leczenia fingolimodem, a typowa normalna liczba osiągana jest w ciągu 1–2 miesięcy. Ciągłe stosowanie fingolimodu powoduje nieznaczne zmniejszenie liczby neutrofili, do około 80 % wartości wyjściowej. Monocyty nie są wpływowane przez fingolimod.

Fingolimod powoduje tymczasowe obniżenie częstości akcji serca i opóźnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego na początku leczenia (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Reakcje niepożądane”). Maksymalne obniżenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu pierwszych 6 godzin po podaniu dawki, a 70 % negatywnego efektu chronotropowego osiągane jest w pierwszym dniu. Przy kontynuowaniu stosowania leku częstość akcji serca wraca do wartości wyjściowej w ciągu 1 miesiąca. Obniżenie częstości akcji serca wywozane przez fingolimod może być skorygowane przez zastosowanie atropiny lub izoprenaliny. Wykazano również umiarkowany pozytywny efekt chronotropowy salmeterolu po jego inhalacyjnym zastosowaniu. Na początku leczenia fingolimodem obserwuje się wzrost częstości ekstrasystol przedsionkowych, ale nie stwierdza się wzrostu częstości migotania/trzepotania przedsionków, arytmii komorowych ani ektopii. Leczenie fingolimodem nie jest związane ze zmniejszeniem wyrzutu serca. Autonomiczne reakcje serca, w tym dobowe wahania częstości akcji serca i reakcja na wysiłek fizyczny, nie są wpływowane przez leczenie fingolimodem.

s1P4 może częściowo przyczyniać się do efektu, ale nie jest głównym receptorem odpowiedzialnym za wyczerpywanie tkanki limfatycznej. Mechanizm rozwoju bradykardii i zwężenia naczyń został również zbadany in vitro u świnek morskich oraz na izolowanej aorcie królika i tętnicy wieńcowej. Stwierdzono, że bradykardia może być pośrednictwem aktywacji wewnętrznie prostujących kanałów potasowych lub białka G aktywowanego wewnętrznym prostującym kanałem K+ (IKACh/GIRK), a zwężenie naczyń najprawdopodobniej pośredniczone jest mechanizmem zależnym od kinazy Rho i wapnia.

Leczenie fingolimodem w jednej lub kilku dawkach 0,5 i 1,25 mg przez dwa tygodnie nie wiązało się ze znaczącym wzrostem oporu dróg oddechowych, mierzonym według parametrów objętości wydechu wymuszonego (FEV1) i szybkości wydechu wymuszonego (FEF) na poziomie 27–75 %. Jednak pojedyncze podanie fingolimodu w dawce ≥ 5 mg (czyli 10-krotnie wyższej niż zalecana dawka) wiązało się z zależnym od dawki wzrostem oporu dróg oddechowych. Wielokrotne przyjmowanie fingolimodu w dawkach 0,5, 1,25 lub 5 mg nie wiązało się z zaburzeniem utlenowania ani niedotlenieniem podczas wysiłku fizycznego ani ze wzrostem wrażliwości dróg oddechowych na metacholinę. Osoby poddawane leczeniu fingolimodem mają normalną reakcję bronchodylatacyjną na inhalacyjne agonisty beta.

Farmakokinetyka.

Dane farmakokinetyczne uzyskano u zdrowych ochotników, u pacjentów po przeszczepie nerki oraz u pacjentów z rozsianym stwardnieniem.

Farmakologicznie aktywnym metabolitem jest fingolimod fosforan.

Absorpcja

Absorpcja fingolimodu jest powolna (Tmax 12–16 godzin) i rozległa (≥ 85 %). Przewidywana całkowita biodostępność po doustnym podaniu wynosi 93 % (95 % przedział ufności: 79–111 %). Stężenia stacjonarne we krwi osiągane są w ciągu 1–2 miesięcy po podawaniu raz dziennie i są około 10 razy wyższe niż po podaniu pierwszej dawki.

Spożycie posiłku nie wpływa na Cmax ani ekspozycję (AUC) fingolimodu: Cmax fingolimodu fosforanu była nieco zwiększona (o 34 %), natomiast AUC nie uległa zmianie. Dlatego lek Gilenia można stosować niezależnie od posiłku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład

Fingolimod intensywnie rozkłada się w erytrocytach, z frakcją w komórkach krwi wynoszącą 86 %. Fingolimod fosforan ma niższy wskaźnik wychwytu przez komórki krwi – < 17 %. Fingolimod i fingolimod fosforan aktywnie wiążą się z białkami (> 99 %).

Fingolimod rozkłada się szeroko w tkankach organizmu, objętość rozkładu wynosi około 1200 ± 260 litrów. Badanie przeprowadzone na czterech zdrowych ochotnikach, którzy otrzymali pojedynczą dawkę dożylną radioaktywnie znaczonego analogu fingolimodu, wykazało, że fingolimod przenika do mózgu. U 13 pacjentów płci męskiej z rozsianym stwardnieniem, którzy w badaniu otrzymywali fingolimod w dawce 0,5 mg/dobę, średnia ilość fingolimodu (i fingolimodu fosforanu) w nasieniu w stanie równowagi była około 10 000 razy niższa niż przyjęta dawka (0,5 mg).

Biotransformacja

Biotransformacja fingolimodu u ludzi zachodzi poprzez odwracalną stereoselektywną fosforylację do farmakologicznie aktywnego enancjomeru (S) fingolimodu fosforanu. Fingolimod wydalany jest poprzez oksydacyjną biotransformację, która głównie katalizowana jest przez CYP4F2 i prawdopodobnie inne izoenzymy, oraz dalszy rozkład, podobnie jak kwasów tłuszczowych, do metabolitów nieaktywnych. Obserwowano również powstawanie farmakologicznie nieaktywnych analogów ceramidowych fingolimodu. Główny enzym biorący udział w metabolizmie fingolimodu jest częściowo określony: może to być CYP4F2 lub CYP3A4.

Po pojedynczym doustnym przyjęciu [14C] fingolimodu głównymi związkami pokrewnymi z fingolimodem we krwi, ustalonymi na podstawie ich udziału w AUC ogólnych radioaktywnie znakowanych składników w ciągu 34 dni po podaniu dawki, były: fingolimod (23 %), fingolimod fosforan (10 %) oraz nieaktywne metabolity (metabolit kwasu karboksylowego M3 (8 %), metabolit ceramidu M29 (9 %) i metabolit ceramidu M30 (7 %)).

Wydalanie

Wskaźnik klirensu fingolimodu z krwi wynosi 6,3 ± 2,3 l/h, a średni pozorny okres półtrwania (T1/2) wynosi 6–9 dni. Stężenia fingolimodu i fingolimodu fosforanu obniżają się podobnie w fazie terminalnej, co prowadzi do podobnego okresu półtrwania.

Po doustnym podaniu około 81 % dawki jest powoli wydalane z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fingolimod fosforan nie są wydalane w postaci niezmienionej z moczem, ale są głównymi składnikami w kale, gdzie ilość każdego z nich wynosi mniej niż 2,5 % dawki. W ciągu 34 dni wydalono 89 % przyjętej dawki.

Liniowość

Stężenia fingolimodu i fingolimodu fosforanu rosną praktycznie proporcjonalnie do dawki po wielokrotnym podawaniu 0,5 mg i 1,25 mg raz dziennie.

Charakterystyki w określonych grupach pacjentów

Płeć, pochodzenie etniczne i zaburzenia funkcji nerek

Farmakokinetyka fingolimodu i fingolimodu fosforanu nie różni się u mężczyzn i kobiet, u pacjentów o różnym pochodzeniu etnicznym oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek od lekkich do ciężkich.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego, średniego lub ciężkiego stopnia (klasy A, B i C wg skali Childa-Pugha) nie zaobserwowano zmian Cmax fingolimodu, natomiast AUC wzrastała odpowiednio o 12 %, 44 % i 103 %. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) Cmax fingolimodu fosforanu była obniżona o 22 %, a AUC nie uległa istotnej zmianie. Farmakokinetyka fingolimodu fosforanu nie była oceniana u pacjentów z niewydolnością wątroby lekką lub średniego stopnia.

Pozorny okres półtrwania fingolimodu pozostał niezmieniony u pacjentów z lekką niewydolnością wątroby, ale wydłużył się o około 50 % u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.

Fingolimodu nie należy stosować pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Fingolimod należy stosować z ostrożnością pacjentom z lekkimi i średniego stopnia zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci starsi

Doświadczenie kliniczne i wyniki badań farmakokinetycznych u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Lek Gilenia należy stosować z ostrożnością u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

Dzieci

U pacjentów pediatrycznych (w wieku od 10 lat) stężenie fingolimodu fosforanu wydaje się wzrastać proporcjonalnie do dawki przy zastosowaniu w zakresie 0,25–0,5 mg.

Stężenie fingolimodu fosforanu w stanie stacjonarnym jest o około 25 % niższe u dzieci (w wieku od 10 lat) po codziennym podawaniu 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu w porównaniu ze stężeniem u dorosłych pacjentów otrzymujących fingolimod w dawce 0,5 mg raz dziennie.

Brak danych dotyczących stosowania leku u dzieci poniżej 10 roku życia.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Gilenya wskazana jest jako monoterapia modyfikująca przebieg silnie aktywnego, nawrotowego postępującego stwardnienia rozsianego u następujących grup dorosłych pacjentów oraz dzieci w wieku od 10 lat:

• Pacjenci z wysoką aktywnością.

Do tej grupy zaliczani są pacjenci, u których pełny i adekwatny (przynajmniej roczny) okres leczenia przynajmniej jednym lekiem modyfikującym przebieg choroby (wyjątki oraz informacje dotyczące okresu wypłukania podano w sekcjach „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Właściwości farmakodynamiczne”) nie wykazał efektu terapeutycznego.

• Pacjenci z szybko postępującym ciężkim nawrotowym postępowaniem stwardnienia rozsianego.

Obecność dwóch lub więcej niepełnosprawności powodujących zaostrzeń w ciągu roku lub wykrycie w badaniu MRI mózgu jednego lub więcej ognisk wzmocnionych gadoliną lub zwiększenie liczby ognisk hiperintensywnych w trybie T2 w porównaniu do poprzedniego badania MRI.

Przeciwwskazania.

Zespół niedoboru odporności.

Przeciwwskazane u pacjentów z podwyższonym ryzykiem infekcji oportunistycznych, w tym u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym (w tym pacjentów poddawanych terapii immunosupresyjnej lub pacjentów z osłabionym układem odpornościowym przed terapią).

Ciężkie infekcje ostra, aktywne przewlekłe infekcje (zapalenia wątroby, gruźlica).

Przeciwwskazane u pacjentów z nowotworami.

Przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh).

Zawał mięśnia sercowego, który wystąpił w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

Niestabilna dławica piersiowa.

Udar. Przejściowe ataki niedokrwienne.

Niewydolność serca w stanie dekompensacji wymagająca hospitalizacji.

Niewydolność serca klasy III/IV według klasyfikacji New York Heart Association.

Wyraźna arytmię serca wymagająca jednoczesnego stosowania leków przeciwarytmicznych klasy Ia lub klasy III.

Istniejące lub w wywiadzie blok przedsionkowo-komorowy II stopnia typu Mobitz II lub blok przedsionkowo-komorowy III stopnia.

Zespół słabości węzła zatokowego (jeśli pacjent nie posiada działającego stymulatora serca).

Podstawowy odstęp QTc ≥ 500 ms.

Przeciwwskazane w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leczenie przeciwnowotworowe, immunosupresyjne lub immunomodulujące

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwnowotworowych, immunosupresyjnych lub immunomodulujących ze względu na ryzyko addytywnego wpływu na układ odpornościowy (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Z ostrożnością należy również przejść z leczenia lekami o przedłużonym działaniu wpływającymi na układ odpornościowy, takimi jak natalizumab lub mitoksantron (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego jednoczesne leczenie nawrotu krótkotrwałym kursem kortykosteroidów nie wiązało się ze wzrostem częstości występowania infekcji.

Szczepienia

Szczepienia mogą być mniej skuteczne podczas leczenia lekiem Gilenya oraz przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia. Stosowanie żywych osłabionych szczepionek może wiązać się z ryzykiem wystąpienia infekcji i dlatego nie jest zalecane (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”).

Leki powodujące rozwój bradykardii

Badano leczenie fingolimodem jednoczesnie z lekami obniżającymi częstość skurczów serca, takimi jak atenolol i diltiazem. W badaniach interakcji u zdrowych ochotników przy stosowaniu fingolimodu z atenololem zaobserwowano dodatkowe 15% zmniejszenie częstości skurczów serca na początku leczenia fingolimodem; ten efekt nie był obserwowany przy stosowaniu diltiazemu. Przeciwwskazane jest stosowanie u pacjentów otrzymujących beta-blokery lub inne leki mogące obniżać częstość skurczów serca, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III, blokery kanałów wapniowych (takie jak werapamil lub diltiazem), iwabrydyna, digoksyna, środki antycholinesterazowe lub pilokarpina, ze względu na addytywny wpływ na częstość skurczów serca (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”).

Jeśli planowane jest leczenie skojarzone z lekiem Gilenya, należy skonsultować się z kardiologiem w celu przejścia pacjenta na leki, które nie obniżają częstości rytmu serca, lub w celu odpowiedniego monitorowania na początku leczenia. Zaleca się monitorowanie przynajmniej przez noc, jeśli stosowanie leku obniżającego częstość rytmu serca nie może być przerwane.

Podanie jednej dawki fingolimodu razem z izoprenaliną lub atropiną nie zmieniało wpływu leku. Ponadto jednoczesne stosowanie atenololu, diltiazemu i fingolimodu nie zmieniało farmakokinetyki tego ostatniego.

Wpływ farmakokinetyczny innych leków na fingolimod

Fingolimod metabolizowany jest głównie przy udziale CYP4F2. Inne enzymy, takie jak CYP3A4, mogą również brać udział w jego metabolizmie, szczególnie w przypadku wyraźnej indukcji CYP3A4. Nie przewiduje się wpływu silnych inhibitorów białek transportowych na rozkład fingolimodu. Jednoczesne stosowanie fingolimodu z ketokonazolem prowadziło do 1,7-krotnego zwiększenia ekspozycji na fingolimod i fingolimod fosforan (AUC) dzięki inhibicji CYP4F2. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu fingolimodu jednoczesnie z lekami, które mogą hamować aktywność CYP3A4 (inhibitory proteazy, leki przeciwpłaskanicze z grupy azoli, niektóre makrolidy, takie jak klaritromycyna lub telitromycyna).

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny w dawce 600 mg dwa razy dziennie w stanie równowagi oraz jednorazowej dawki fingolimodu 2 mg zmniejszało AUC fingolimodu i jego metabolitu o około 40%. Inne silne induktory enzymu CYP3A4, takie jak ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, efawiernc lub dziurawiec, mogą obniżać AUC fingolimodu i jego metabolitu przynajmniej w takim samym stopniu. Ponieważ może to potencjalnie wpływać na skuteczność, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu jednoczesnego stosowania tych leków.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dziurawca (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Farmakokinetyka potencjalnych interakcji nie wskazuje na istotny wpływ fluoksetyny, paroksetyny (silne inhibitory CYP2D6) oraz karbamazepiny (silny inhibitor enzymu) na fingolimod i fingolimod fosforan. Ponadto następujące substancje nie miały klinicznie istotnego wpływu na fingolimod i fingolimod fosforan: baklofen, gabapentyna, oksybucyna, amantadyna, modafinil, amitryptylina, pregabalina, kortykosteroidy oraz doustne środki antykoncepcyjne.

Wpływ na badania laboratoryjne

Ponieważ fingolimod obniża liczbę limfocytów we krwi poprzez ich ponowne rozmieszczenie w wtórnych narządach limfatycznych, zawartość limfocytów we krwi obwodowej nie może być używana do określenia stanu limfocytów.

Badania laboratoryjne krążących mononuklearów wymagają dużej objętości krwi ze względu na zmniejszenie liczby krążących limfocytów.

Wzajemne oddziaływania farmakokinetyczne fingolimodu z innymi substancjami

Mało prawdopodobne, aby fingolimod oddziaływał z lekami metabolizowanymi głównie przez enzymy CYP450 lub substraty głównych białek przenośników.

Przy jednoczesnym stosowaniu fingolimodu z cyklosporyną nie zaobserwowano żadnych zmian w ekspozycji na cyklosporynę ani na fingolimod. W związku z tym nie przewiduje się, że fingolimod będzie wpływał na farmakokinetykę leków będących substratami izoenzymu CYP3A4.

W wyniku jednoczesnego stosowania fingolimodu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (etyniloestradiol i lewonorgestrel) nie zaobserwowano żadnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne. Badania interakcji lekowych z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny nie były prowadzone, jednak nie przewiduje się, że fingolimod będzie wpływał na ich ekspozycję.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Bradyarytmia

Zastosowanie fingolimodu wiąże się z tymczasowym obniżeniem częstości rytmu serca i może być związane z opóźnieniem przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, w tym pojedynczymi doniesieniami o przejściowym całkowitym bloku AV, który ustępuje spontanicznie (patrz sekcja „Działania niepożądane” i „Farmakodynamika”).

Obniżenie częstości rytmu serca po pierwszej dawce zaczyna się w ciągu 1 godziny i osiąga maksimum około 6. godziny. Ten efekt utrzymuje się przez kilka kolejnych dni, choć objawy są zwykle łagodniejsze i ustępują w ciągu kilku tygodni. Przy kontynuowaniu leczenia częstość rytmu serca średnio wraca do wartości wyjściowych w ciągu 1 miesiąca, choć u niektórych pacjentów może nie wrócić do poziomu wyjściowego do końca pierwszego miesiąca. Patologiczne zmiany przewodnictwa były zazwyczaj tymczasowe i bezobjawowe. Zmiany te zazwyczaj nie wymagały leczenia i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin przy kontynuacji leczenia. W razie potrzeby obniżenia częstości rytmu serca wywołanej przez fingolimod można podać atropinę lub izoprenaliny drogą dożylną.

Przed podaniem leku i na końcu 6-godzinnego okresu po podaniu pierwszej dawki wszystkim pacjentom należy wykonać elektrokardiogram (EKG) i zmierzyć ciśnienie tętnicze. Zaleca się obserwację wszystkich pacjentów z godzinowym pomiarem częstości tętna i ciśnienia tętniczego przez 6 godzin w celu wykrycia objawów bradykardii. Zaleca się również ciągłe monitorowanie EKG w czasie rzeczywistym przez ten 6-godzinny okres.

Te same środki ostrożności, co po pierwszej dawce, zaleca się, gdy pacjenci zmieniają dawkę z 0,25 mg na dawkę dobową 0,5 mg.

W przypadku wystąpienia objawów po dawce bradyarytmii, w razie potrzeby, należy zastosować odpowiednie leczenie i kontynuować obserwację pacjenta do ustąpienia objawów. Jeśli konieczne jest interwencja farmakologiczna w czasie obserwacji po pierwszym przyjęciu leku, zaleca się monitorowanie w ciągu nocy w warunkach szpitalnych oraz kontynuację obserwacji po drugim przyjęciu leku Gilenya.

Jeśli częstość rytmu serca w 6. godzinie jest najniższa od momentu podania pierwszej dawki (maksymalne działanie farmakodynamiczne na serce może jeszcze się nie ujawnić), monitorowanie należy kontynuować co najmniej przez 2 godziny i do momentu, aż częstość rytmu serca ponownie wzrośnie. Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość rytmu serca < 45 uderzeń na minutę u dorosłych, < 55 uderzeń na minutę u dzieci w wieku 12 lat lub < 60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do 12 lat lub EKG wykaże pojawienie się bloku AV II stopnia lub wyższego stopnia lub interwał QTc ≥ 500 ms, należy prowadzić rozszerzone monitorowanie (przynajmniej przez noc) do ustąpienia objawów. Pojawienie się w dowolnym czasie bloku AV III stopnia wymaga również rozszerzonego monitorowania (przynajmniej przez noc).

Wpływ leku na częstość rytmu serca i przewodnictwo przedsionkowo-komorowe może ponownie wystąpić po wznowieniu leczenia fingolimodem i zależy od długości przerwy i czasu od rozpoczęcia leczenia lekiem. Monitorowanie po pierwszej dawce, tak jak na początku leczenia, zaleca się w przypadku przerwania leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Bardzo rzadko pojawiały się doniesienia o inwersji załamka T u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem. W przypadku inwersji załamka T lekarz powinien upewnić się o braku objawów lub objawów ischemii mięśnia sercowego. W przypadku podejrzenia ischemii mięśnia sercowego zaleca się konsultację z kardiologiem.

Ze względu na ryzyko poważnych zaburzeń rytmu serca lub wyraźnej bradykardii lek Gilenya jest przeciwwskazany u pacjentów z blokiem zatokowym, objawową bradykardią lub nawracającymi utratami przytomności w wywiadzie, zatrzymaniem akcji serca w wywiadzie oraz u pacjentów z istotnym wydłużeniem interwału QT (QTc > 470 ms (dorosłe kobiety), QTc > 460 ms (dzieci żeńskie) lub > 450 ms (dorośli i dzieci męskie), niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym lub ciężkim bezdechem sennym (patrz także sekcja „Przeciwwskazania”).

Leczenie lekiem Gilenya u tych pacjentów należy rozważyć tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Zaleca się uzyskanie konsultacji kardiologa przed rozpoczęciem leczenia w celu odpowiedniego monitorowania oraz przeprowadzenie rozszerzonego monitorowania przynajmniej przez noc (patrz także sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Nie badano stosowania fingolimodu u pacjentów z arytmiami wymagającymi leczenia lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia (takimi jak chinidyna, dysopyramid) lub klasy III (takimi jak amiodaron, sotalol). Leki przeciwarytmiczne klasy Ia i klasy III są związane z przypadkami tachykardii typu torsade de pointes u pacjentów z bradykardią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Doświadczenie stosowania leku Gilenya u pacjentów otrzymujących terapię współistniejącą beta-blokerami, blokerami kanałów wapniowych obniżającymi częstość rytmu serca (takimi jak werapamil lub diltiazem) lub innymi środkami obniżającymi częstość rytmu serca (takimi jak iwabradyna, cyfogliksyna, środki antycholinesterazowe lub pilokarpina) jest ograniczone. Ponieważ na początku leczenia fingolimodem również obserwowano zmniejszenie częstości rytmu serca (patrz także sekcja „Działania niepożądane”, Bradyarytmia), jednoczesne stosowanie tych środków na początku leczenia może wiązać się z rozwojem ciężkiej bradykardii i blokady serca. Ze względu na możliwy efekt addytywny na częstość rytmu serca leczenie lekiem Gilenya w większości przypadków nie powinno być przepisywane pacjentom otrzymującym terapię współistniejącą tymi środkami (patrz także sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Przepisanie leku Gilenya tym pacjentom jest możliwe tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa ryzyko. W przypadku przepisania leczenia lekiem Gilenya zaleca się uzyskanie konsultacji kardiologa w celu przejścia pacjenta na leczenie lekami, które nie obniżają częstości rytmu serca. Jeśli leczenie lekami obniżającymi częstość rytmu serca nie może być przerwane, zaleca się uzyskanie konsultacji kardiologa w sprawie odpowiedniego monitorowania pierwszej dawki oraz przeprowadzenie rozszerzonego monitorowania przynajmniej przez noc (patrz także sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wydłużenie interwału QT

W starannym badaniu wpływu fingolimodu w dawkach 1,25 lub 2,5 mg na interwał QT w stanie równowagi, gdy nadal obserwowano negatywne działanie chronotropowe fingolimodu, leczenie tym środkiem prowadziło do wydłużenia interwału QTc z górnym ograniczeniem 90% przedziału ufności ≤ 13,0 ms. Nie stwierdzono zależności wydłużenia interwału QTc od dawki fingolimodu lub ekspozycji/odpowiedzi. Brak sygnału wskazującego na zwiększoną częstość występowania odchyleń w interwale QTc, czy to zmiany absolutnej, czy zmiany w porównaniu z poziomem wyjściowym, związanych ze stosowaniem fingolimodu.

Kliniczne znaczenie tych wskaźników jest nieznane. W badaniach z udziałem pacjentów z rozsianym stwardnieniem nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu leku na wydłużenie interwału QTc, ale pacjenci z zwiększonym ryzykiem wydłużenia interwału QT nie byli włączani do badań klinicznych.

Lepiej unikać przepisywania leków, które mogą prowadzić do wydłużenia interwału QTc, pacjentom z istotnymi czynnikami ryzyka, takimi jak hipokaliemia lub wrodzone wydłużenie interwału QT.

Immunosupresja

Fingolimod wywiera działanie immunosupresyjne, co zwiększa ryzyko rozwoju infekcji, w tym oportunistycznych, które mogą być śmiertelne, oraz zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, w szczególności skóry. Lekarze powinni dokładnie obserwować stan pacjentów, szczególnie pacjentów z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami, takimi jak poprzednie leczenie immunosupresyjne. Jeśli istnieje podejrzenie takiego ryzyka, lekarz powinien rozważyć możliwość przerwania leczenia w każdym konkretnym przypadku (patrz także sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, Infekcje i Nowotwory skóry; oraz sekcja „Działania niepożądane”, Chłoniak).

Infekcje

Główne działanie farmakodynamiczne fingolimodu to zależne od dawki zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej do 20–30% wartości wyjściowych. Dzieje się to w wyniku odwracalnej sekwestracji limfocytów w tkankach limfatycznych (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Gilenya powinny być dostępne wyniki ostatniego ogólnego badania krwi (tj. wykonanego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu poprzedniego cyklu terapii). Ogólne badanie krwi zaleca się również przeprowadzać okresowo w trakcie leczenia, w 3. miesiącu terapii i co najmniej raz rocznie później, a także w przypadku wystąpienia objawów choroby zakaźnej. Jeśli potwierdzona zostanie bezwzględna liczba limfocytów < 0,2 × 10⁹/l, należy tymczasowo przerwać leczenie do normalizacji wskaźnika, ponieważ w badaniach klinicznych tymczasowo przerwano leczenie fingolimodem u pacjentów z bezwzględną liczbą limfocytów < 0,2 × 10⁹/l.

Rozpoczęcie leczenia lekiem Gilenya należy odłożyć pacjentom z ostrym zakażeniem w aktywnej fazie do jego zakończenia.

Działanie leku Gilenya na układ odpornościowy może zwiększyć ryzyko rozwoju infekcji, w tym oportunistycznych (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Dlatego należy stosować skuteczne metody diagnostyki i leczenia u pacjentów z objawami choroby zakaźnej, która wystąpiła w trakcie leczenia. Przy ocenie pacjenta z podejrzeniem o infekcję, która może być poważna, należy rozważyć możliwość skorzystania z porady lekarza z doświadczeniem w leczeniu takich infekcji. W trakcie leczenia lekiem Gilenya pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o objawach chorób zakaźnych.

Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania leku Gilenya w przypadku rozwoju u pacjenta poważnej choroby zakaźnej, a także przeprowadzić ocenę stosunku korzyści do ryzyka przed wznowieniem terapii.

Po przerwaniu leczenia wydalanie fingolimodu z organizmu może trwać do dwóch miesięcy, dlatego w tym okresie należy kontynuować obserwację w celu wykrycia infekcji. Pacjentów należy poinformować o konieczności powiadomienia lekarza o objawach choroby zakaźnej w ciągu 2 miesięcy po odstawieniu leczenia fingolimodem.

Infekcja wirusem opryszczki

Obserwowano poważne, zagrożone dla życia, a czasem śmiertelne przypadki encefalitu, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wywołane wirusem opryszczki i wirusem ospy wietrznej w dowolnym czasie trwania leczenia lekiem Gilenya. W przypadku wystąpienia opryszczkowego encefalitu, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu należy przerwać przyjmowanie leku Gilenya i zastosować odpowiednie leczenie odpowiedniej infekcji.

Przed rozpoczęciem terapii lekiem Gilenya należy ocenić stan odporności pacjentów na varicella (ospa wietrzna). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem terapii fingolimodem pacjenci, którzy nie mają w wywiadzie potwierdzonej przez personel medyczny ospa wietrzna lub nie mają udokumentowanego pełnego cyklu szczepień przeciwko wirusowi ospa wietrzna (VZV), przeszli test na wykrycie przeciwciał przeciwko wirusowi VZ. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia lekiem Gilenya (patrz sekcja „Działania niepożądane”) pacjenci z negatywnymi wynikami testu na obecność przeciwciał otrzymali pełny cykl szczepień przeciwko ospie wietrznej. Rozpoczęcie leczenia fingolimodem należy odłożyć o 1 miesiąc do osiągnięcia pełnego efektu szczepienia.

Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane przez Cryptococcus

Zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez Cryptococcus (grzybicza infekcja), czasem śmiertelne, w okresie postmarketingowym po około 2–3 latach leczenia, choć dokładny związek z długością leczenia jest nieznany (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjenci z objawami i objawami odpowiadającymi zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych wywołanemu przez Cryptococcus (np. bólem głowy towarzyszącym zmianom stanu psychicznego, takim jak dezorientacja, halucynacje i/lub zmiany osobowości), powinni natychmiast przejść staranne badanie diagnostyczne. W przypadku rozpoznania zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez Cryptococcus należy przerwać leczenie fingolimodem i rozpocząć odpowiednią terapię. Należy przeprowadzić konsultacje z innymi lekarzami (np. z lekarzem chorób zakaźnych), jeśli konieczne jest wznowienie leczenia fingolimodem.

Postępujące wielofocalne zapalenie białej masy mózgu (PML)

W okresie po rejestracji podczas leczenia fingolimodem odnotowano przypadki postępującego wielofocalnego zapalenia białej masy mózgu (PML) (patrz sekcja „Działania niepożądane”).
PML to infekcja oportunistyczna wywołana wirusem Johna Cunninghama (wirus JC), która może prowadzić do śmierci lub ciężkiej niepełnosprawności. O przypadkach PML zgłaszano po 2–3 latach monoterapii bez poprzedniego przyjmowania natalizumabu, choć dokładny związek z długością leczenia jest nieznany. Dodatkowe przypadki PML wystąpiły u pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali natalizumab, którego przyjmowanie wiąże się z PML. PML może rozwinąć się wyłącznie w obecności infekcji wirusem JC. Przy przeprowadzaniu analizy wirusa JC należy pamiętać, że wpływ limfopenii na wiarygodność analizy przeciwciał przeciwko wirusowi JC u pacjentów przyjmujących fingolimod nie został zbadany. Należy również wziąć pod uwagę, że negatywny wynik analizy przeciwciał przeciwko wirusowi JC nie wyklucza możliwości rozwoju infekcji wirusem JC w przyszłości. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy posiadać wyniki MRI na poziomie wyjściowym (zazwyczaj MRI wykonuje się nie wcześniej niż 3 miesiące przed rozpoczęciem leczenia). Wyniki MRI mogą wskazywać na chorobę przed wystąpieniem objawów klinicznych. W trakcie przeprowadzania standardowego MRI (zgodnie z zaleceniami krajowymi i lokalnymi) lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na zmiany, które mogą wskazywać na obecność PML. MRI można rozważać jako jeden z elementów kompleksowych działań nadzorczych u pacjentów w grupie ryzyka rozwoju PML. Zgłaszano przypadki bezobjawowego PML na podstawie wyników MRI i pozytywnej analizy DNA wirusa JC w płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjentów przyjmujących fingolimod.
W przypadku podejrzenia PML należy natychmiast przeprowadzić MRI w celu diagnozy i wstrzymać terapię fingolimodem do wykluczenia podejrzanego PML.

Wirus brodawczaka ludzkiego (HPV)

Zgłaszano przypadki infekcji wywołanej wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym brodawek, dysplazji, brodawek i raka związanego z HPV, podczas leczenia fingolimodem w warunkach postmarketingowych (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ze względu na właściwości immunosupresyjne fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem zgodnie z zaleceniami szczepień. Badania przesiewowe na raka, w tym test PAP, zaleca się zgodnie ze standardami opieki.

Światłowstanie plamki

U 0,5% pacjentów przyjmujących leczenie fingolimodem w dawce 0,5 mg zgłaszano rozwój światłowstania plamki z lub bez wystąpienia objawów ze strony narządu wzroku. Światłowstanie plamki występowało najczęściej w pierwszych 3–4 miesiącach leczenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Z tego powodu zaleca się przeprowadzenie badania okulistycznego 3–4 miesiące po rozpoczęciu leczenia. Jeśli w dowolnym czasie podczas leczenia pacjenci zgłaszają zaburzenia wzroku, należy przeprowadzić badanie dna oka, w tym plamki.

U pacjentów z zapaleniem tuniczki oka w wywiadzie oraz u pacjentów z cukrzycą ryzyko rozwoju światłowstania plamki jest zwiększone (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Nie badano stosowania Fingolimodu u pacjentów z rozsianym stwardnieniem i współistniejącą cukrzycą. Pacjentom z rozsianym stwardnieniem i cukrzycą lub zapaleniem tuniczki oka w wywiadzie zaleca się przeprowadzenie badania okulistycznego przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie leczenia.

Kontynuacja stosowania fingolimodu u pacjentów ze światłowstaniem plamki nie była oceniana.
W przypadku rozwoju światłowstania plamki u pacjenta zaleca się odstawienie leczenia. Przy decydowaniu o wznowieniu terapii po ustąpięciu światłowstania plamki należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyka dla każdego pacjenta.

Uszkodzenie wątroby

Zgłaszano podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, w szczególności alaninotransaminazy (ALT), a także gammaglutamylotransferazy (GGT) i asparginotransaminazy (AST) u pacjentów z rozsianym stwardnieniem leczonych fingolimodem. Zgłaszano również pojedyncze przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagającej przeszczepienia wątroby oraz klinicznie istotnego uszkodzenia wątroby. Objawy uszkodzenia wątroby, w tym znaczne podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych we krwi i podwyższenie poziomu bilirubiny ogólnej, obserwowano już po dziesięciu dniach od pierwszej dawki, a także po długotrwałym stosowaniu. W badaniach klinicznych u 8% pacjentów przyjmujących leczenie fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano podwyższenie poziomu ALT ponad 3-krotnie powyżej górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z 1,9% pacjentów przyjmujących placebo. Przekroczenie 5-krotnej GGN obserwowano u 1,8% pacjentów przyjmujących fingolimod i u 0,9% pacjentów przyjmujących placebo.
W badaniach klinicznych leczenie fingolimodem było przerywane, jeśli poziom transaminaz wątrobowych przekraczał 5-krotnie GGN. Powtórne zwiększenie poziomu transaminaz wątrobowych obserwowano przy wznowieniu leczenia fingolimodem u niektórych pacjentów, co potwierdza związek tego niepożądanego zjawiska ze stosowaniem fingolimodu. W badaniach klinicznych zwiększenie poziomu transaminaz występowało w dowolnym czasie trwania leczenia, choć większość przypadków obserwowano w pierwszych 12 miesiącach. Podwyższone poziomy transaminaz we krwi wracały do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia fingolimodem.

Fingolimod nie był badany u pacjentów z ciężkimi wcześniejszymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg Childa-Pugh). Lek Gilenya nie powinien być przepisywany tym pacjentom (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ze względu na właściwości immunosupresyjne fingolimodu rozpoczęcie leczenia należy odłożyć u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby w aktywnej fazie do jej zakończenia.

Ostatnie (tj. uzyskane w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wyniki analiz określające poziomy transaminaz i bilirubiny powinny być dostępne przed rozpoczęciem leczenia. W przypadku braku objawów klinicznych należy monitorować aktywność transaminaz wątrobowych i poziom bilirubiny we krwi w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia, a następnie okresowo do 2 miesięcy po przerwaniu przyjmowania leku Gilenya. W przypadku braku objawów klinicznych, jeśli poziomy transaminaz wątrobowych przekraczają GGN > 3, ale < 5-krotnie bez zwiększenia poziomu bilirubiny we krwi, konieczne jest częstsze monitorowanie, w tym pomiar zawartości bilirubiny i fosfatazy alkalicznej (FA) we krwi, aby określić, czy dojdzie do dalszego wzrostu, oraz aby określić, czy istnieje alternatywna etiologia dysfunkcji wątroby. Jeśli poziomy transaminaz wątrobowych przekraczają co najmniej 5-krotnie GGN lub co najmniej 3-krotnie GGN, co jest związane z jakimkolwiek zwiększeniem poziomu bilirubiny we krwi, należy przerwać przyjmowanie leku Gilenya. Należy kontynuować monitorowanie funkcji wątroby. Po normalizacji poziomów transaminaz we krwi (w tym jeśli stwierdzono alternatywną przyczynę dysfunkcji wątroby) przyjmowanie leku Gilenya może być wznowione na podstawie starannej oceny korzyści i ryzyka dla pacjenta.

U pacjentów z objawami wskazującymi na zaburzenia funkcji wątroby, takimi jak nudności o nieznanej przyczynie, wymioty, ból w okolicy brzusznej, zmęczenie, anoreksja lub żółtaczka i/lub ciemne mocz o nieznanej etiologii, należy natychmiast sprawdzić aktywność enzymów wątrobowych i bilirubiny, a w przypadku potwierdzenia istotnego uszkodzenia wątroby należy odstawić terapię.

Leczenia nie należy wznowić, jeśli nie można ustalić prawdopodobnej alternatywnej etiologii objawów i objawów uszkodzenia wątroby.

Chociaż brak danych wskazujących na zwiększone ryzyko podwyższenia poziomów badań wątrobowych przy stosowaniu leku Gilenya u pacjentów z wcześniejszymi chorobami wątroby, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku Gilenya pacjentom z istotnymi chorobami wątroby w wywiadzie.

Wpływ na ciśnienie tętnicze

Pacjentom z nadciśnieniem tętniczym, którego nie można kontrolować leczeniem farmakologicznym, którzy nie byli dopuszczeni do uczestnictwa w badaniach klinicznych przed wprowadzeniem na rynek, należy zachować szczególną ostrożność przy przyjmowaniu leku Gilenya.

W badaniach klinicznych rozsianego stwardnienia u pacjentów przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg obserwowano wzrost średniego poziomu ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg i ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg, które po raz pierwszy zauważono około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Takie podwyższenie utrzymywało się przy kontynuacji leczenia. W dwuletnim badaniu placebo-kontrolowanym o hipertensji jako o zjawisku niepożądanym zgłaszano u 6,5% pacjentów przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg i u 3,3% pacjentów przyjmujących placebo. Dlatego w trakcie leczenia należy regularnie monitorować ciśnienie tętnicze.

Skutki oddechowe

Obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie objętości wydechu wymuszonego (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej płuc do tlenku węgla (DLCO) przy stosowaniu fingolimodu od 1. miesiąca leczenia i utrzymywało się stabilnie później. Lek Gilenya należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z ciężkimi chorobami oddechowymi, włóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc.

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej

W badaniach klinicznych, a także w okresie postmarketingowym odnotowano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES) przy stosowaniu leku w dawce 0,5 mg (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Wykryte objawy obejmowały nagłe wystąpienie silnego bólu głowy, nudności, wymioty, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia wzroku i drgawki. Objawy PRES są zazwyczaj odwracalne, ale mogą postępować do udaru niedokrwiennego lub krwawienia do mózgu. Opóźnienie w diagnozowaniu i leczeniu może prowadzić do nieodwracalnych następstw neurologicznych. Jeśli podejrzewa się PRES, należy odstawić lek.

Poprzednie leczenie immunosupresyjne lub immunomodulujące

Nie przeprowadzono badań mających na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa fingolimodu przy przejściu pacjentów z terapii teriflunomidem, dimetylofumaranem lub alemtuzumabem na lek Gilenya. Przy przejściu pacjentów z innego leku modyfikującego przebieg choroby na lek Gilenya należy wziąć pod uwagę jego okres półtrwania i mechanizm działania, aby uniknąć addytywnego efektu immunologicznego i jednocześnie zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby. Zaleca się wykonanie ogólnego badania krwi przed rozpoczęciem stosowania leku Gilenya, aby upewnić się, że efekt poprzedniej terapii na układ odpornościowy (tj. cytopenia) został już wyeliminowany.

Interferon beta, octan glatyrameru lub dimetylofumaran

Zazwyczaj przyjmowanie leku Gilenya można rozpocząć natychmiast po przerwaniu stosowania interferonu beta, octanu glatyrameru lub dimetylofumaranu. Dla dimetylofumaranu okres wypłukiwania powinien być wystarczający, aby wartości krwi wróciły do normy przed rozpoczęciem leczenia lekiem Gilenya.

Natalizumab lub teriflunomid

Ze względu na długi okres półtrwania natalizumabu okres jego eliminacji zwykle trwa do 2–3 miesięcy po przerwaniu stosowania.

Teriflunomid również powoli wydala się z osocza krwi. Bez procedury przyspieszonej eliminacji klirens teriflunomidu z osocza krwi może trwać od kilku miesięcy do 2 lat. Jak wskazano w charakterystyce leku teriflunomid, zaleca się procedurę przyspieszonej eliminacji lub alternatywnie okres wypłukiwania nie krótszy niż 3,5 miesiąca.

Należy zachować ostrożność wobec potencjalnych współistniejących efektów ze strony układu odpornościowego przy przejściu pacjentów z natalizumabu lub teriflunomidu na lek Gilenya. Zaleca się staranną ocenę terminów rozpoczęcia leczenia w każdym konkretnym przypadku.

Alemtuzumab

Alemtuzumab ma głęboki i długotrwały efekt immunosupresyjny. Ponieważ rzeczywista długość tego efektu jest nieznana, nie zaleca się rozpoczynania terapii lekiem Gilenya po zastosowaniu alemtuzumabu, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyść z takiego leczenia wyraźnie przewyższa ryzyko dla konkretnego pacjenta.

Decyzję dotyczącą jednoczesnego przepisywania długotrwałego cyklu kortykosteroidów należy starannie rozważyć.

Jednoczesne przepisywanie silnych induktorów CYP450

Należy stosować fingolimod z ostrożnością razem z silnymi induktorami CYP450. Jednoczesne stosowanie z naparstnikiem nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Nowotwory złośliwe

Nowotwory skóry

Zgłaszano przypadki raka podstawnokomórkowego (BCC) i innych nowotworów skóry, w tym czerniaka złośliwego, raka płaskokomórkowego, sarkomy Kaposiego i raka Merkel, u pacjentów przyjmujących lek Gilenya (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zaleca się wzmocnione monitorowanie w kierunku pojawienia się zmian skórnych oraz medyczną ocenę skóry na początku leczenia i co 6–12 miesięcy, biorąc pod uwagę ocenę kliniczną. W przypadku wykrycia podejrzanych zmian pacjenta należy skierować do dermatologa.

Ponieważ istnieje potencjalne ryzyko wzrostu nowotworów złośliwych, pacjentów przyjmujących fingolimod należy poinformować o ryzykach związanych z przebywaniem na słońcu bez ochrony. Tym pacjentom jest przeciwwskazana współistniejąca fototerapia UV-B lub terapia PUVA (fototerapia chemiczna).

Chłoniaki

Zgłaszano przypadki rozwoju chłoniaków różnych typów w badaniach klinicznych i w trakcie stosowania postmarketingowego (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zarejestrowane przypadki były różnorodne pod względem natury, głównie chłoniak nieziarniczy, w tym chłoniaki B i T. Obserwowano przypadki skórnego chłoniaka T (mykoza grzybiasta). Zarejestrowano również śmiertelny przypadek chłoniaka B dodatniego na wirusa Epsteina-Barr (EBV). W przypadku podejrzenia chłoniaka należy przerwać terapię.

Urazy guzowate

Rzadkie przypadki ujść guzowatych związanych z nawrotem rozsianego stwardnienia zostały zarejestrowane w warunkach postmarketingowych. W przypadku ciężkich nawrotów należy przeprowadzić MRI w celu wykluczenia ujść guzowatych. Przerwanie terapii powinno być rozważane przez lekarza w każdym konkretnym przypadku z uwzględnieniem indywidualnych korzyści i ryzyka.

Wznowienie aktywności choroby (odskok) po przerwaniu terapii fingolimodem

W okresie postmarketingowym rzadko obserwowano ciężkie nasilenie choroby u niektórych pacjentów, którzy przestali przyjmować fingolimod. Zazwyczaj miało to miejsce w ciągu 12 tygodni po przerwaniu przyjmowania fingolimodu, ale również występowało w okresie do 24 tygodni po przerwaniu przyjmowania fingolimodu. Ostrożność jest również wskazana przy przerwaniu terapii fingolimodem. Jeśli przerwanie przyjmowania fingolimodu jest uznawane za konieczne, należy rozważyć możliwość nawrotu nadzwyczajnie wysokiej aktywności choroby. Dlatego stan pacjentów należy kontrolować pod kątem obecności odpowiednich objawów i objawów oraz w razie potrzeby rozpocząć odpowiednie leczenie.

Przerwanie terapii

W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia lekiem Gilenya konieczny jest 6-tygodniowy okres bez leczenia farmakologicznego ze względu na okres półtrwania leku, aby wyeliminować fingolimod z krążenia (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). U większości pacjentów liczba limfocytów wraca zazwyczaj do normalnego zakresu w ciągu 1–2 miesięcy po przerwaniu leczenia (patrz sekcja „Farmakodynamika”), jednak pełne powrót do normalnego zakresu u niektórych pacjentów może zająć znacznie więcej czasu. Wznowienie leczenia w tym okresie będzie prowadzić do współistniejącej ekspozycji na fingolimod. Stosowanie immunosupresantów niedługo po odstawieniu leku Gilenya może prowadzić do addytywnego wpływu na układ odpornościowy, dlatego konieczna jest ostrożność.

Interferencja z testami serologicznymi

Ponieważ fingolimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi poprzez ich ponowne rozmieszczenie w wtórnych narządach limfatycznych, wskaźnik liczby limfocytów we krwi obwodowej nie może być używany do oceny statusu podgrupy limfocytów u pacjentów leczonych lekiem Gilenya. Do badań laboratoryjnych wykorzystujących krążące komórki mononuklearne konieczny jest pobór większej objętości krwi z powodu zmniejszenia liczby krążących limfocytów.

Dzieci

Profil bezpieczeństwa u pacjentów pediatrycznych jest podobny do profilu u dorosłych, dlatego szczególne wskazania dotyczące stosowania dla dorosłych dotyczą również dzieci.

W szczególności przy przepisywaniu leku Gilenya dzieciom należy zwrócić uwagę na następujące kwestie:

• Przestrzegać środków ostrożności podczas stosowania pierwszej dawki (patrz „Bradyarytmia”). Te same środki ostrożności, co po pierwszej dawce, zaleca się, gdy pacjenci zmieniają dawkę dobową z 0,25 mg na 0,5 mg.
• W kontrolowanym badaniu pediatrycznym D2311 zgłaszano przypadki drgawek, niepokoju, depresji nastroju i depresji częściej u pacjentów przyjmujących fingolimod niż u pacjentów przyjmujących interferon beta-1a. W tej podgrupie konieczna jest ostrożność (patrz sekcja „Działania niepożądane”, Dzieci).
• U dzieci przyjmujących lek Gilenya zauważono łagodne, odosobnione podwyższenie bilirubiny.
• Pacjentom pediatrycznym zaleca się wykonanie wszystkich szczepień zgodnie z obowiązującymi zaleceniami szczepień przed rozpoczęciem terapii lekiem Gilenya (patrz „Infekcje”).
• Dane dotyczące stosowania u dzieci w wieku od 10 do 12 lat z masą ciała poniżej 40 kg lub w fazie Tanner < 2 są bardzo ograniczone (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Farmakodynamika”). Stosowanie tym podgrupom wymaga ostrożności ze względu na bardzo ograniczone dane dostępne w badaniach klinicznych.
• Brak danych dotyczących bezpieczeństwa długotrwałego stosowania u dzieci.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet

Ze względu na ryzyko dla płodu fingolimod jest przeciwwskazany u ciężarnych i kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Gilenya kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o poważnym ryzyku dla płodu i konieczności skutecznej antykoncepcji podczas leczenia lekiem oraz uzyskać negatywny wynik testu na ciążę.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcji podczas leczenia i przez 2 miesiące po przerwaniu stosowania leku. Ponieważ wydalanie fingolimodu z organizmu od momentu przerwania leczenia trwa około dwóch miesięcy, potencjalne ryzyko dla płodu może utrzymywać się, dlatego stosowanie antykoncepcji należy kontynuować przez ten okres.

Przy przerwaniu terapii fingolimodem w celu zaplanowania ciąży należy wziąć pod uwagę możliwe powrót aktywności choroby.

Ciąża

Dane postmarketingowe pozwalają założyć, że u ludzi stosowanie fingolimodu w czasie ciąży wiąże się z dwukrotnie większym ryzykiem wystąpienia głównych wad wrodzonych w porównaniu z populacją ogólną (2–3%; EUROCAT).

Najczęściej zgłaszano następujące główne wady:

• wrodzone choroby serca, takie jak wady przegrody przedsionkowej i komorowej, tetralogia Fallota;
• zaburzenia funkcji nerek;
• zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego.

Brak danych o wpływie fingolimodu na poród i poród.

W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczność rozrodczą, w tym śmierć płodu i wady narządów, w tym ogólnego pnia tętniczego i wady przegrody międzykomorowej. Ponadto receptor, na który wpływa fingolimod (receptor sfingozyno-1-fosforanowy), bierze udział w formowaniu naczyń podczas embriogenezy.

W związku z tym fingolimod jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przyjmowanie fingolimodu należy przerwać 2 miesiące przed planowaniem ciąży.

Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas przyjmowania leku Gilenya, zaleca się przerwanie stosowania leku. Należy udzielić porady medycznej dotyczącej ryzyka szkodliwego wpływu na płód związanego z leczeniem oraz przeprowadzić badanie ultrasonograficzne.

Okres karmienia piersią

Fingolimod przenikał do mleka zwierząt, którym podawano lek w okresie laktacji, w stężeniach 2–3 razy wyższych niż stężenia w osoczu osobników matek. Ze względu na możliwość poważnych działań niepożądanych na fingolimod u noworodków w okresie stosowania leku kobiety powinny przerwać karmienie piersią.

Fekundność

Dane badań przedklinicznych nie wskazują, że fingolimod może być związany ze zwiększonym ryzykiem obniżenia fekundacji.

Zdolność wpływania na szybkość reakcji przy kierowaniu pojazdami lub innymi mechanizmami.

Fingolimod nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność kierowania pojazdami i pracy z innymi mechanizmami.

Jednak zawroty głowy lub senność mogą czasem występować na początku terapii. Na początku leczenia zaleca się, aby pacjenci byli pod nadzorem przez 6 godzin po przyjęciu dawki (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie należy rozpoczynać i prowadzić pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego.

Dawkowanie

Dla dorosłych zalecana dawka fingolimodu to 1 kapsułka 0,5 mg doustnie raz dziennie.

Dla dzieci (w wieku od 10 lat) zalecana dawka zależy od masy ciała:

• dla dzieci o masie ciała ≤ 40 kg – 1 kapsułka 0,25 mg (jeśli dostępna jest taka dawka) doustnie raz dziennie;
• dla dzieci o masie ciała ≥ 40 kg – 1 kapsułka 0,5 mg doustnie raz dziennie.

Dzieciom, które rozpoczynają przyjmowanie kapsułek 0,25 mg (jeśli dostępna jest taka dawka) i osiągną stabilną masę ciała powyżej 40 kg, należy przejść na stosowanie kapsułek 0,5 mg.

W przypadku zmiany dawki z 0,25 mg dziennie (jeśli dostępna jest taka dawka) na dawkę 0,5 mg zaleca się ponowne monitorowanie pierwszej dawki, tak jak na początku leczenia.

Lek należy stosować doustnie.

Preparat Gilenya można stosować niezależnie od posiłku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Kapsułki należy zawsze połykać całe, nie otwierając ich.

Monitorowanie pierwszej dawki, tak jak na początku leczenia, zaleca się w przypadku przerwania leczenia:

• na 1 dzień lub dłużej w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia;
• dłużej niż 7 dni w trzecim i czwartym tygodniu leczenia;
• dłużej niż 2 tygodnie po miesiącu leczenia.

Jeśli przerwa w leczeniu jest krótsza niż wskazano powyżej, leczenie należy kontynuować stosując kolejną dawkę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dawkowanie dla określonych grup pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

Preparat Gilenya należy stosować z ostrożnością u pacjentów w wieku od 65 lat, ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Upośledzenie funkcji nerek

Stosowanie fingolimodu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i zaburzeniami funkcji nerek nie było badane w badaniach podstawowych. Wyniki badań farmakologii klinicznej wskazują, że nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek od lekkiego do ciężkiego stopnia.

Upośledzenie funkcji wątroby

Preparat Gilenya jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Choć nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby od lekkiego do umiarkowanego stopnia, terapię u tych pacjentów należy rozpocząć z ostrożnością (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”, „Farmakokinetyka”).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania fingolimodu u dzieci poniżej 10 roku życia nie zostały ustalone. Brak danych.

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania preparatu u dzieci w wieku od 10 do 12 lat (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”, „Działania niepożądane”, „Farmakokinetyka”).

Przedawkowanie.

Dawki pojedyncze aż do 80-krotnie wyższe od zalecanej dawki (0,5 mg) były dobrze tolerowane przez zdrowych ochotników. W przypadku dawki 40 mg u 5 z 6 osób zgłaszano lekkie uczucie ucisku lub dyskomfortu w klatce piersiowej, co klinicznie odpowiadało niewielkiej reaktywności dróg oddechowych.

Fingolimod może wywoływać rozwój bradykardii na początku leczenia. Częstotliwość skurczów serca zaczyna zazwyczaj maleć w ciągu pierwszej godziny po przyjęciu pierwszej dawki leku, a maksymalne obniżenie obserwuje się w ciągu 6 godzin. Negatywny efekt chronotropowy preparatu Gilenya utrzymuje się ponad 6 godzin i stopniowo zmniejsza się w kolejnych dniach leczenia. Otrzymano doniesienia o powolnej przewodności przedsionkowo-komorowej oraz pojedyncze doniesienia o rozwoju tymczasowej całkowitej blokady przedsionkowo-komorowej, która ustępowała spontanicznie (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” i „Działania niepożądane”).

Jeśli przedawkowanie wystąpi przy pierwszym stosowaniu preparatu Gilenya, ważne jest prowadzenie obserwacji pacjenta z długotrwałym zapisem EKG, godzinnym pomiarem częstości tętna i ciśnienia tętniczego przynajmniej przez pierwsze 6 godzin (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dodatkowo, jeśli po 6 godzinach częstość skurczów serca wynosi < 45 uderzeń na minutę u dorosłych, < 55 uderzeń na minutę u dzieci od 12 roku życia lub < 60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do 12 lat, lub jeśli w EKG po 6 godzinach od przyjęcia pierwszej dawki stwierdzono blokadę przedsionkowo-komorową II stopnia lub wyższą, lub jeśli interwał QTc ≥ 500 ms, monitorowanie należy rozszerzyć i prowadzić przynajmniej przez noc oraz do ustąpienia stwierdzonych objawów. Pojawienie się blokady przedsionkowo-komorowej III stopnia w dowolnym czasie wymaga również rozszerzonego monitorowania, w tym monitorowania przez noc.

Dializa lub wymiana osocza krwi nie prowadzi do usuwania fingolimodu z organizmu.

Efekty uboczne

Skrócony zarys profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi efektami ubocznymi (częstość ≥ 10 %) obserwowanymi podczas stosowania dawki 0,5 mg były: ból głowy (24,5 %), wzrost aktywności enzymów wątrobowych (15,2 %), biegunka (12,6 %), kaszel (12,3 %), grypa (11,4 %), zapalenie zatok (10,9 %) oraz ból pleców (10,0 %).

Wykaz efektów ubocznych w formie tabeli

Poniżej wymieniono efekty uboczne zgłaszane w badaniach klinicznych, znane z doświadczeń pogwarancyjnych na podstawie spontanicznych doniesień o przypadkach chorób lub opublikowanych doniesień. Efekty uboczne zostały wymienione zgodnie z częstością występowania: bardzo często (> 1/10); często (> 1/100 do < 1/10); rzadko (> 1/1 000 do < 1/100); niezbyt często (> 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznane (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy częstości efekty uboczne zostały uporządkowane według malejącego stopnia ich powagi.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Infekcje

W badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego ogólna częstość występowania infekcji (65,1%) przy dawce 0,5 mg była podobna do tej przy zastosowaniu placebo. Jednak częściej obserwowano infekcje dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli, a w mniejszym stopniu infekcje wywołane wirusami opryszczki oraz zapalenie płuc u pacjentów stosujących fingolimod.

Zarejestrowano kilka przypadków rozsianych infekcji wirusem opryszczki, w tym przypadki śmiertelne, nawet przy stosowaniu dawki 0,5 mg.

W okresie pogonierekistracyjnym zgłaszano przypadki infekcji wywołanych drobnoustrojami oportunistycznymi, w tym wirusowymi (w tym wirusem ospy wietrznej [VZV], wirusem Johna Cunninghama [wirus JC], powodującym postępujące wielofocalne zapalenie białej masy mózgu, wirusem opryszczki pospolitej [HSV]), grzybiczymi (w tym z udziałem drożdżopodobnych grzybów, w tym oponowcowy zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych) lub bakteryjnymi (w tym z udziałem nietypowych mikobakterii), niektóre z nich miały zakończenie śmiertelne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zgłaszano wystąpienie infekcji wywołanej wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym brodawki, dysplazji, brodawki oraz raka związanego z HPV, podczas leczenia fingolimodem w warunkach pogonierekistracyjnych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Ze względu na właściwości immunosupresyjne fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem, zgodnie z zaleceniami szczepień. Badania przesiewowe na raka, w tym test Pap, zaleca się zgodnie ze standardami opieki.

Obrzęk plamki

W badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego obrzęk plamki występował u 0,5% pacjentów otrzymujących leczenie w zalecanej dawce 0,5 mg oraz u 1,1% pacjentów otrzymujących leczenie w maksymalnej dawce 1,25 mg. Większość przypadków wystąpiła w pierwszych 3–4 miesiącach leczenia. U niektórych pacjentów wystąpiły zaburzenia widzenia lub spadek ostrości wzroku, ale u innych pacjentów objawy były bezobjawowe i wykryto je podczas rutynowego badania okulistycznego. Obrzęk plamki zazwyczaj zmniejszał się lub ustępował spontanicznie po odstawieniu leczenia. Ryzyko nawrotu po ponownym podaniu leku nie zostało ocenione.

Częstość występowania obrzęku plamki jest zwiększona u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i z wywiadem zapalenia tunic ocznych (17% z wywiadem zapalenia tunic ocznych w porównaniu do 0,6% bez wywiadu zapalenia tunic ocznych). Nie badano stosowania leku Gilenya u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i cukrzycą, chorobą związaną ze zwiększonym ryzykiem obrzęku plamki. W badaniach przeszczepienia nerki, w których uczestniczyli pacjenci z cukrzycą, leczenie lekiem Gilenya w dawkach 2,5 mg i 5 mg wiązało się z podwojeniem częstości występowania obrzęku plamki.

Bradyarytmia

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem wiąże się z tymczasowym spadkiem częstości skurczów serca oraz może być związane z opóźnieniem przewodnictwa przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego maksymalne zmniejszenie częstości skurczów serca obserwowano 6 godzin po rozpoczęciu leczenia, ze średnią redukcją częstości skurczów serca o 12–13 uderzeń na minutę podczas stosowania fingolimodu w dawce 0,5 mg. Częstość skurczów serca poniżej 40 uderzeń na minutę u dorosłych i poniżej 50 uderzeń na minutę u dzieci rzadko występowała u pacjentów stosujących lek Gilenya w dawce 0,5 mg. Średnio częstość skurczów serca wracała do wartości wyjściowych w ciągu 1 miesiąca ciągłego leczenia. Bradykardia była zazwyczaj bezobjawowa, ale u niektórych pacjentów występowały objawy lekkiego lub umiarkowanego nasilenia, w tym hipotensja tętnicza, zawroty głowy, osłabienie i/lub uczucie przyspieszonego serca, które ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin po rozpoczęciu leczenia (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Farmakodynamika”).

W badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego blok przedsionkowo-komorowy I stopnia (przedłużony interwał RR na EKG) występował po rozpoczęciu leczenia u 4,7% pacjentów leczonych lekiem Gilenya 0,5 mg, u 2,8% pacjentów leczonych interferonem beta-1a do wstrzykiwań domięśniowych oraz u 1,6% pacjentów otrzymujących placebo. Blok przedsionkowo-komorowy II stopnia występował u mniej niż 0,2% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg. Z danych obserwacyjnych pogonierekistracyjnych wynika, że pojedyncze przypadki tymczasowego całkowitego bloku przedsionkowo-komorowego, który ustąpił spontanicznie, obserwowano 6 godzin po przyjęciu pierwszej dawki leku Gilenya. Pacjenci wyzdrowieli bez stosowania leczenia objawowego. Zaburzenia przewodnictwa obserwowane w badaniach klinicznych i podczas obserwacji pogonierekistracyjnej były głównie tymczasowe, bezobjawowe i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin po rozpoczęciu leczenia. Chociaż stan większości pacjentów nie wymagał interwencji medycznej, jednemu pacjentowi, który stosował fingolimod w dawce 0,5 mg, podano izoprenaline przy bezobjawowym bloku przedsionkowo-komorowym II stopnia typu Mobitz I.

Podczas obserwacji pogonierekistracyjnej w ciągu 24 godzin po przyjęciu pierwszej dawki wystąpiły pojedyncze opóźnione zdarzenia, w tym tymczasowa asystolia i przypadek śmiertelny o nieustalonej przyczynie. W tych przypadkach stosowano również leki współistniejące i/lub pacjenci mieli inne choroby. Związek takich zdarzeń z przyjmowaniem leku Gilenya nie został ustalony.

Ciśnienie tętnicze

W badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego stosowanie fingolimodu w dawce 0,5 mg wiązało się z niewielkim wzrostem średniego poziomu ciśnienia tętniczego skurczowego o około 3 mmHg i ciśnienia tętniczego rozkurczowego o około 1 mmHg, które obserwowano około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Wzrost ten utrzymywał się podczas kontynuacji leczenia. Nadciśnienie tętnicze obserwowano u 6,5% pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg i u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo. Podczas obserwacji pogonierekistracyjnej zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego w ciągu pierwszego miesiąca po rozpoczęciu leczenia i w pierwszym dniu leczenia, które mogły wymagać leczenia lekami przeciwnadciśnieniowymi lub odstawienia leku Gilenya (patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Funkcja wątroby

Zgłaszano podwyższenie poziomów enzymów wątrobowych u chorych na stwardnienie rozsiane otrzymujących lek Gilenya. W badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego u 8,0% i 1,8% pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg wystąpiło bezobjawowe podwyższenie surowiczego poziomu ALAT więcej niż 3-krotnie i więcej niż 5-krotnie w porównaniu z wartościami normy górnej (WNG), odpowiednio. Powtórne podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych obserwowano w niektórych przypadkach po ponownym podaniu leczenia, co potwierdza związek tego zjawiska ze stosowaniem leku. W badaniach klinicznych podwyższenie poziomów transaminaz odnotowano w dowolnym czasie podczas leczenia, choć w większości przypadków obserwowano je w pierwszych 12 miesiącach. Poziomy ALAT wracały do normy w ciągu około 2 miesięcy po odstawieniu terapii. U niewielkiej liczby pacjentów (N = 10 dla dawki 1,25 mg, N = 2 dla dawki 0,5 mg), u których poziomy ALAT podnosiły się więcej niż 5-krotnie w porównaniu z WNG i którzy kontynuowali leczenie fingolimodem, poziomy ALAT wróciły do normy w ciągu około 5 miesięcy (patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”, Uszkodzenia wątroby).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

W badaniach klinicznych obserwowano rzadkie przypadki zaburzeń neurologicznych u pacjentów leczonych lekiem Gilenya w wysokich dawkach (1,25 lub 5,0 mg), w tym udar niedokrwienny i krwotoczny oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak objawy przypominające ostry rozsiany encefalomyelit (ADEM).

Zgłaszano przypadki drgawek, w tym stanu przedrzutowego, przy stosowaniu fingolimodu w badaniach klinicznych i w warunkach pogonierekistracyjnych.

Reakcje naczyniowe

U pacjentów stosujących lek Gilenya w wyższych dawkach (1,25 mg) rzadko obserwowano rozwój choroby obturacyjnej tętnic obwodowych.

Układ oddechowy

Niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie objętości wydechu wymuszonego w pierwszej sekundzie (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej płuc do tlenku węgla (DLCO) obserwowano przy stosowaniu leku Gilenya w pierwszym miesiącu leczenia i utrzymywało się stabilnie później. Po 24 miesiącach leczenia procentowe zmniejszenie w porównaniu z wartościami wyjściowymi przewidywanego wskaźnika FEV1 wynosiło 2,7% u pacjentów otrzymujących fingolimod w dawce 0,5 mg i 1,2% u pacjentów otrzymujących placebo, przy czym różnica polegała na tym, że to zjawisko ustępowało po odstawieniu leczenia. W odniesieniu do wskaźnika DLCO zmniejszenie po 24 miesiącach wynosiło 3,3% u pacjentów otrzymujących fingolimod w dawce 0,5 mg i 2,7% u pacjentów otrzymujących placebo.

Chłoniaki

Zarejestrowano przypadki rozwoju różnych typów chłoniaków w badaniach klinicznych i w warunkach pogonierekistracyjnych, w tym przypadek śmiertelny chłoniaka B-komórkowego pozytywnego pod względem wirusa Epsteina-Barr (EBV). W badaniach klinicznych ryzyko wystąpienia chłoniaka (B-komórkowego i T-komórkowego) było wyższe niż oczekiwane w ogólnej populacji.

W badaniach pogonierekistracyjnych zgłaszano również przypadki chłoniaka T-komórkowego (mykoza grzybiasta) (patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”, Chłoniaki).

Zespół hemofagocytarny

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego (HPS) zakończone śmiercią u pacjentów otrzymujących fingolimod, u których rozwinęła się infekcja. HPS jest rzadką chorobą, która została opisana w związku z rozwojem infekcji, immunosupresją i różnymi chorobami autoimmunologicznymi.

Dzieci

W kontrolowanym badaniu pediatrycznym D2311 profil bezpieczeństwa u dzieci w wieku od 10 do 18 lat, które otrzymywały 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu dziennie, był ogólnie podobny do profilu u dorosłych. Jednak stwierdzono więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Stosowanie u tej podgrupy wymaga ostrożności ze względu na bardzo ograniczone dane uzyskane w badaniu klinicznym.

W badaniu pediatrycznym zarejestrowano przypadki drgawek u 5,6% pacjentów otrzymujących fingolimod i u 0,9% pacjentów otrzymujących interferon beta-1a.

Znane jest, że depresja i lęk występują częściej u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Zgłaszano również depresję i lęk u dzieci otrzymujących fingolimod.

Lekkie, odosobnione podwyższenie bilirubiny odnotowano u dzieci przyjmujących fingolimod.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważne. Pozwala to na kontynuację monitorowania stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osobom uprawnionym do wykonywania zawodu w dziedzinie ochrony zdrowia zaleca się zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych poprzez krajowe systemy raportowania działań niepożądanych.

Termin ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25°C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

7 kapsułek w blisterze; 1 blister w tekturowym pudełku.

14 kapsułek w blisterze; 2 blistry w tekturowym pudełku.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent.

Novartis Pharma Stein AG /
Novartis Pharma Stein AG.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Szwajcaria /
Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.