Гиления

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ГИЛЕНИЯ (GILENYA™)

Состав:

действующее вещество: финголимод;

1 капсула содержит 0,5 мг финголимода (в виде гидрохлорида);

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), магния стеарат, оксид железа желтый (Е 172), диоксид титана (Е 171), желатин.

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы с белым непрозрачным корпусом и ярко-желтой непрозрачной крышкой; радиальная маркировка черными чернилами «FTY 0.5 mg» на крышке и две радиальные полосы на корпусе, нанесенные желтыми чернилами; размер капсулы: 3;

содержимое капсулы: порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Иммунодепрессанты. Селективные иммунодепрессанты. Код АТХ L04A A27.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Финголимод — это модулятор рецепторов сфингозин-1-фосфата. Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита — финголимида фосфата. Финголимид фосфат в низких наномолярных концентрациях связывается с рецепторами сфингозин-1-фосфата (S1P) 1-го типа, расположенными на лимфоцитах. Он легко проникает через гематоэнцефалический барьер, чтобы связаться с S1P-рецепторами 1-го типа, расположенными на нервных клетках в центральной нервной системе (ЦНС). Действуя как функциональный антагонист S1P-рецепторов на лимфоцитах, финголимид фосфат блокирует способность лимфоцитов выходить из лимфатических узлов, вызывая перераспределение, а не истощение лимфоидной ткани. Исследования на животных показали, что такое перераспределение снижает проникновение патогенных клеток-лимфоцитов, включая провоспалительные клетки Th17, в ЦНС, где они могли бы участвовать в воспалении нерва и повреждении нервной ткани. Исследования на животных и эксперименты in vitro показывают, что финголимод также может действовать посредством взаимодействия с S1P-рецепторами на нервных клетках.

Фармакодинамические эффекты

В течение 4–6 часов после первого применения финголимида в дозе 0,5 мг количество лимфоцитов в периферической крови снижается примерно до 75 % от исходного уровня. При непрерывном ежедневном применении количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-недельного периода, достигая минимального уровня около 500 клеток/мкл, или приблизительно 30 % от исходного. У 18 % пациентов минимальное количество составляло менее 200 клеток/мкл по крайней мере однажды. Низкий уровень лимфоцитов сохраняется при постоянном ежедневном применении. Большинство Т- и В-лимфоцитов регулярно проходят через лимфоидные органы, и именно эти клетки в основном подвергаются действию финголимида. Около 15–20 % Т-лимфоцитов имеют фенотип эффекторных клеток памяти, которые важны для контроля периферической иммунной системы. Поскольку эта подгруппа лимфоцитов, как правило, не проходит регулярно через лимфоидные органы, они не подвергаются действию финголимида. Увеличение количества периферических лимфоцитов наблюдается в течение нескольких дней после прекращения лечения финголимидом, а характерный нормальный уровень достигается в течение 1–2 месяцев. Постоянное применение финголимида приводит к незначительному снижению количества нейтрофилов, примерно до 80 % от исходного уровня. Моноциты не подвергаются влиянию финголимида.

Финголимид вызывает временное снижение частоты сердечных сокращений и задержку атриовентрикулярной проводимости в начале лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдается в течение первых 6 часов после приема дозы, а 70 % негативного хронотропного эффекта достигается в первый день. При продолжении применения препарата частота сердечных сокращений возвращается к исходному уровню в течение 1 месяца. Снижение частоты сердечных сокращений, индуцированное финголимидом, может быть скорректировано применением атропина или изопреналина. Также был продемонстрирован умеренный положительный хронотропный эффект сальбутамола при ингаляционном применении. В начале лечения финголимидом наблюдается увеличение частоты предсердных экстрасистол, однако отсутствует увеличение частоты фибрилляции/трепетания, желудочковых аритмий или эктопии. Лечение финголимидом не ассоциировано со снижением сердечного выброса. Автономные реакции со стороны сердца, включая суточную вариабельность частоты сердечных сокращений и реакцию на физическую нагрузку, не подвергаются влиянию при лечении финголимидом.

S1P4 может частично способствовать эффекту, но не является основным рецептором, ответственным за истощение лимфоидной ткани. Механизм развития брадикардии и сужения сосудов также изучался in vitro у морских свинок и на изолированной аорте кролика и коронарной артерии. Было сделано заключение, что брадикардия может быть опосредована активацией внутренне выпрямляющего калиевого канала или G-белка, активируемого внутренне выпрямляющим K+-каналом (IKACh/GIRK), а сужение сосудов, вероятно, опосредовано механизмом, зависящим от Rho-киназы и кальция.

Лечение финголимидом в одной или нескольких дозах 0,5 и 1,25 мг в течение двух недель не связано со значительным увеличением сопротивления дыхательных путей, измеряемым по показателям объема форсированного выдоха (FEV1) и скорости форсированного выдоха (FEF) на уровне 27–75 %. Однако однократное введение финголимида в дозе ≥ 5 мг (что в 10 раз превышает рекомендованную дозу) связано с дозозависимым увеличением сопротивления дыхательных путей. Многократный прием финголимида в дозах 0,5, 1,25 или 5 мг не связан с нарушением оксигенации или гипоксией во время физической нагрузки, а также с увеличением чувствительности дыхательных путей к метахолину. Лица, получающие лечение финголимидом, имеют нормальную бронходилататорную реакцию на ингаляционные бета-агонисты.

Фармакокинетика.

Данные по фармакокинетике были получены у здоровых добровольцев, пациентов с трансплантатом почки и у пациентов с рассеянным склерозом.

Фармакологически активным метаболитом является финголимид фосфат.

Всасывание

Всасывание финголимида происходит медленно (Tmax 12–16 часов) и обширно (≥ 85 %). Предполагаемая абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет 93 % (95 % доверительный интервал: 79–111 %). Стационарные концентрации в крови достигаются в течение 1–2 месяцев после применения 1 раз в сутки и приблизительно в 10 раз выше, чем после применения первой дозы.

Прием пищи не влияет на Cmax или экспозицию (AUC) финголимида: Cmax финголимида фосфата была несколько увеличена (на 34 %), а AUC не изменилась. Поэтому препарат Гилениа можно применять независимо от приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Финголимид интенсивно распределяется в эритроцитах с долей в клетках крови 86 %. Финголимид фосфат имеет меньший показатель захвата клетками крови — < 17 %. Финголимид и финголимид фосфат активно связываются с белками (> 99 %).

Финголимид обширно распределяется в тканях организма, объем распределения составляет приблизительно 1200 ± 260 литров. Исследование, проведенное с участием четырех здоровых добровольцев, получивших однократную внутривенную дозу меченого радиоактивным йодом аналога финголимида, показало, что финголимид проникает в головной мозг. У 13 пациентов мужского пола с рассеянным склерозом, участвовавших в исследовании и получавших финголимид в дозе 0,5 мг/сут, среднее количество финголимида (и финголимида фосфата) в эякуляте в равновесном состоянии было приблизительно в 10 000 раз ниже принятой дозы (0,5 мг).

Биотрансформация

Биотрансформация финголимида у человека происходит посредством обратной стереоселективной фосфорилировки до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимида фосфата. Финголимид выводится путем окислительной биотрансформации, преимущественно катализируемой CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами, и последующего распада, подобно жирным кислотам, до неактивных метаболитов. Также наблюдалось образование фармакологически неактивных неполярных аналогов церамидов финголимида. Основной фермент, участвующий в метаболизме финголимида, частично определен: им может быть либо CYP4F2, либо CYP3A4.

После однократного перорального приема [14C]финголимида основными связанными с финголимидом компонентами в крови, установленными по их доле в AUC общих радиоактивно меченых компонентов в течение 34 дней после приема дозы, являются финголимид (23 %), финголимид фосфат (10 %) и неактивные метаболиты (метаболит M3 карбоновой кислоты (8 %), метаболит церамида M29 (9 %) и метаболит церамида M30 (7 %)).

Выведение

Показатель клиренса финголимида из крови составляет 6,3 ± 2,3 л/ч, а средний кажущийся конечный период полувыведения (Т1/2) составляет 6–9 дней. Уровни финголимида и финголимида фосфата снижаются аналогично в терминальной фазе, что приводит к схожему периоду полувыведения.

После перорального применения примерно 81 % дозы медленно выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Финголимид и финголимид фосфат не выводятся в неизмененном виде с мочой, но являются основными компонентами в кале, где количество каждого составляет менее 2,5 % от дозы. Через 34 дня выводится 89 % принятой дозы.

Линейность

Концентрации финголимида и финголимида фосфата увеличиваются практически пропорционально дозе после многократного применения по 0,5 мг и 1,25 мг 1 раз в сутки.

Характеристики в отдельных группах пациентов

Пол, этническое происхождение и нарушения функции почек

Фармакокинетика финголимида и финголимида фосфата не отличается у мужчин и женщин, у пациентов различного этнического происхождения, у пациентов с нарушениями функции почек от легкой до тяжелой степени.

Нарушения функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней или тяжелой степени (классы А, В и С по Чайлду–Пью) не наблюдалось изменений Cmax финголимида, но AUC увеличивалась на 12 %, 44 % и 103 % соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлду–Пью) Cmax финголимида фосфата была снижена на 22 %, а AUC существенно не изменилась. Фармакокинетика финголимида фосфата не оценивалась у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью.

Кажущийся период полувыведения финголимида оставался неизменным у пациентов с легкой печеночной недостаточностью, но увеличивался примерно на 50 % у пациентов со средней или тяжелой печеночной недостаточностью.

Финголимид не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлду–Пью). Финголимид следует применять с осторожностью пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста

Клинический опыт и результаты исследований фармакокинетики у пациентов в возрасте от 65 лет ограничены. Препарат Гилениа следует применять с осторожностью пациентам в возрасте от 65 лет.

Дети

У педиатрических пациентов (в возрасте от 10 лет) концентрация финголимида фосфата, по-видимому, увеличивается пропорционально дозе при применении в диапазоне 0,25–0,5 мг.

Концентрация финголимида фосфата в стационарном состоянии приблизительно на 25 % ниже у детей (в возрасте от 10 лет) после ежедневного введения 0,25 мг или 0,5 мг финголимида по сравнению с концентрацией у взрослых пациентов, получавших финголимид в дозе 0,5 мг один раз в сутки.

Отсутствуют данные по применению лекарственного средства детям в возрасте до 10 лет.

Клинические характеристики.

Показания.

Гиленія показана в качестве монотерапии, модифицирующей течение высокоактивного рецидивирующего ремитирующего рассеянного склероза у следующих групп взрослых пациентов и детей в возрасте от 10 лет:

• Пациенты с высокой активностью заболевания.

К этой группе относятся пациенты, у которых полный и адекватный (не менее года) курс лечения по крайней мере одним препаратом, модифицирующим течение заболевания (исключения и информация о периоде выведения приведены в разделах «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»), не продемонстрировал терапевтического эффекта.

• Пациенты с быстро прогрессирующим тяжелым рецидивирующим ремитирующим течением рассеянного склероза.

Наличие двух или более инвалидизирующих обострений в течение года или выявление при МРТ головного мозга одного или более очагов с контрастным гадолиниевым усилением или увеличение количества Т2-гиперинтенсивных очагов по сравнению с предыдущим МРТ.

Противопоказания.

Синдром иммунодефицита.

Противопоказано пациентам с повышенным риском оппортунистических инфекций, включая пациентов со сниженным иммунитетом (в том числе пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, или пациентов со сниженным иммунитетом до начала терапии).

Тяжелые острые инфекции, активные хронические инфекции (гепатиты, туберкулез).

Противопоказано пациентам с новообразованиями.

Противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Child-Pugh).

Инфаркт миокарда, произошедший в течение последних 6 месяцев.

Нестабильная стенокардия.

Инсульт. Транзиторная ишемическая атака.

Декомпенсированная сердечная недостаточность, требующая госпитализации.

Сердечная недостаточность III/IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.

Выраженная сердечная аритмия, требующая одновременного применения антиаритмических средств класса Ia или класса III.

Наличие в настоящее время или в анамнезе атриовентрикулярной блокады II степени типа Мобиц II или атриовентрикулярной блокады III степени.

Синдром слабости синусового узла (если пациент не имеет функционирующего кардиостимулятора).

Базовый интервал QTc ≥ 500 мс.

Противопоказано беременным и женщинам репродуктивного возраста, не использующим высокоэффективные методы контрацепции.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному компоненту.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Антинеопластическая, иммуносупрессивная или иммуномодулирующая терапия

Одновременное применение антинеопластических, иммуносупрессивных или иммуномодулирующих препаратов следует проводить с осторожностью из-за риска аддитивного влияния на иммунную систему (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Также следует с осторожностью осуществлять переход от терапии препаратами пролонгированного действия, влияющими на иммунную систему, такими как натализумаб или митоксантрон (см. раздел «Особенности применения»). В клинических исследованиях при лечении рецидивов коротким курсом кортикостероидов не наблюдалось увеличения частоты инфекций.

Вакцинация

Вакцинация может быть менее эффективной во время лечения препаратом Гиленія, а также в течение 2 месяцев после окончания терапии. Применение живых аттенуированных вакцин может сопровождаться риском развития инфекций и поэтому не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Препараты, вызывающие брадикардию

Исследовалось применение финголимода одновременно с лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений, такими как атенолол и дилтиазем. При одновременном применении финголимода и атенолола в исследованиях взаимодействия у здоровых добровольцев наблюдалось дополнительное 15% снижение частоты сердечных сокращений в начале терапии финголимодом; этот эффект не наблюдался при применении дилтиазема. Противопоказано применение пациентам, получающим бета-адреноблокаторы или другие средства, способные снижать частоту сердечных сокращений, такие как антиаритмические препараты класса Ia и III, блокаторы кальциевых каналов (например, верапамил или дилтиазем), ивабрадин, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин, из-за аддитивного влияния на частоту сердечных сокращений (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Если планируется комбинированная терапия с препаратом Гиленія, следует проконсультироваться с кардиологом по поводу перевода пациента на препараты, не снижающие частоту сердечных сокращений, или по поводу соответствующего мониторинга при начале терапии. Рекомендуется проведение мониторинга как минимум в течение ночи, если применение препарата, снижающего частоту сердечного ритма, не может быть прекращено.

Введение одной дозы финголимода одновременно с изопротеренолом или атропином не изменяло влияния препарата. Кроме того, совместное применение атенолола, дилтиазема и финголимода не изменяло фармакокинетику последнего.

Фармакокинетическое влияние других лекарственных средств на финголимод

Финголимод метаболизируется преимущественно с участием CYP4F2. Другие ферменты, такие как CYP3A4, также могут участвовать в его метаболизме, особенно при выраженной индукции CYP3A4. Не ожидается влияния мощных ингибиторов транспортных белков на распределение финголимода. Совместное применение финголимода с кетоконазолом приводило к увеличению экспозиции финголимода и финголимодфосфата (AUC) в 1,7 раза за счет ингибирования CYP4F2. Следует соблюдать осторожность при назначении финголимода одновременно с препаратами, способными подавлять активность CYP3A4 (ингибиторами протеазы, противогрибковыми средствами группы азолов, некоторыми макролидами, такими как кларитромицин или телитромицин).

Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг два раза в день в состоянии равновесия и однократной дозы финголимода 2 мг снижало AUC финголимода и его метаболита примерно на 40%. Другие сильные индукторы фермента CYP3A4, такие как рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренц и зверобой, могут снижать AUC финголимода и его метаболита по крайней мере в такой же степени. Поскольку это может потенциально повлиять на эффективность, следует с осторожностью назначать одновременное применение этих средств.

Совместное применение зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика потенциальных взаимодействий не свидетельствует о значительном влиянии флуоксетина, пароксетина (мощных ингибиторов CYP2D6) и карбамазепина (мощного ингибитора фермента) на финголимод и финголимодфосфат. Кроме того, следующие ниже перечисленные вещества также не оказывали клинически значимого влияния на финголимод и финголимодфосфат: баклофен, габапентин, оксибутинин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, кортикостероиды и пероральные контрацептивы.

Влияние на лабораторные тесты

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови за счет их перераспределения во вторичные лимфоидные органы, содержание лимфоцитов в периферической крови нельзя использовать для оценки состояния лимфоцитов.

Лабораторные исследования циркулирующих мононуклеаров требуют большого объема крови из-за снижения количества циркулирующих лимфоцитов.

Фармакокинетические взаимодействия финголимода с другими веществами

Маловероятно, что финголимод взаимодействует с препаратами, метаболизирующимися в основном ферментами CYP450 или субстратами основных транспортных белков.

При одновременном применении финголимода с циклоспорином не отмечалось никаких изменений в экспозиции циклоспорина или финголимода. Таким образом, не ожидается, что финголимод будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A4.

При совместном применении финголимода с пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол и левоноргестрел) не было выявлено изменений в экспозиции пероральных контрацептивов. Исследования лекарственных взаимодействий с пероральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены, не проводились, однако не ожидается, что финголимод будет влиять на их экспозицию.

Особенности применения.

Брадиаритмия

Начало лечения финголимодом сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть связано с задержкой атриовентрикулярной проводимости, в частности, имеются отдельные сообщения о транзиторной полной АВ-блокаде, которая спонтанно исчезает (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

После применения первой дозы снижение частоты сердечных сокращений начинается в течение 1 часа и достигает максимума примерно на 6-й час. Этот эффект после применения сохраняется в течение нескольких последующих дней, хотя обычно симптомы выражены более мягко и проходят в течение нескольких недель. При продолжении применения препарата частота сердечных сокращений в среднем возвращается к исходной в течение 1 месяца, хотя у некоторых пациентов может не вернуться к исходному уровню до конца первого месяца. Патологические изменения проводимости, как правило, были временными и асимптомными. Эти изменения обычно не требовали проведения лечения и исчезали в течение первых 24 часов при продолжении терапии. В случае необходимости снижения частоты сердечных сокращений, индуцированных финголимодом, можно применить парентеральное введение атропина или изопреналина.

Перед применением препарата и в конце 6-часового периода после приема первой дозы всем пациентам следует провести электрокардиограмму и измерить АД. Рекомендуется наблюдение за всеми пациентами с почасовым измерением частоты пульса и артериального давления в течение 6 часов для выявления симптомов брадикардии. Рекомендовано длительное (в реальном времени) ЭКГ-мониторирование в течение этого 6-часового периода.

Такие же меры предосторожности, как и для первой дозы, рекомендуются, когда пациенты переходят с дозировки 0,25 мг на суточную дозу 0,5 мг.

В случае развития симптомов постдозовой брадиаритмии, при необходимости, следует назначить соответствующее лечение и проводить наблюдение за пациентом до исчезновения симптомов. Если есть необходимость медикаментозного вмешательства в период наблюдения после первого приема препарата, следует проводить мониторинг в течение ночи в условиях медицинского учреждения, а также провести наблюдение после второго приема препарата Гилениа.

Если частота сердечных сокращений на 6-й час является самой низкой с момента применения первой дозы (максимальное фармакодинамическое действие на сердце еще может не проявиться), мониторинг следует продолжить как минимум на 2 часа и до тех пор, пока частота сердечных сокращений снова не увеличится. Кроме того, если через 6 часов частота сердечных сокращений < 45 ударов в минуту у взрослых, < 55 ударов в минуту у детей в возрасте от 12 лет или < 60 ударов в минуту у детей в возрасте от 10 до 12 лет или ЭКГ показывает возникновение АВ-блокады второй степени или более высокого класса, или интервал QTc ≥ 500 мс, следует проводить расширенный мониторинг (по крайней мере в течение ночи) до исчезновения проявлений. Появление в любое время АВ-блокады третьей степени также требует расширенного мониторинга (по крайней мере в течение ночи).

Влияние препарата на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость может возникнуть снова при возобновлении лечения финголимодом и зависит от продолжительности перерыва и времени от начала лечения препаратом. Мониторинг первого приема дозы препарата, как и в начале лечения, рекомендуется в случае прерывания лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Очень редко поступали сообщения об инверсии зубца T у взрослых пациентов, получавших лечение финголимодом. В случае инверсии зубца T врач должен убедиться в отсутствии ассоциированных признаков или симптомов миокардиальной ишемии. При подозрении на миокардиальную ишемию рекомендуется обратиться за консультацией к кардиологу.

Из-за риска развития серьезных нарушений сердечного ритма или выраженной брадикардии препарат Гилениа противопоказан к назначению пациентам с синоатриальной блокадой сердца, симптоматической брадикардией или рецидивирующими потерями сознания в анамнезе, остановкой сердца в анамнезе и пациентам со значительным удлинением интервала QT (QTc > 470 мс (взрослые женщины), QTc > 460 мс (дети женского пола) или > 450 мс (взрослые и дети мужского пола), неконтролируемой гипертензией или тяжелым апноэ во сне (см. также раздел «Противопоказания»).

Лечение препаратом Гилениа у таких пациентов следует рассматривать только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Рекомендуется до начала лечения получить консультацию кардиолога по вопросам надлежащего мониторинга, а также провести расширенный мониторинг по крайней мере в течение ночи (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение финголимода пациентам с аритмиями, требующими лечения антиаритмическими препаратами класса Ia (такими как хинидин, дизопирамид) или класса III (такими как амиодарон, соталол) не изучалось. Антиаритмические препараты класса Ia и класса III ассоциированы со случаями пируэтной тахикардии (torsades de pointes) у пациентов с брадикардией (см. раздел «Противопоказания»).

Опыт применения препарата Гилениа пациентам, получающим сопутствующую терапию бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, снижающими частоту сердечных сокращений (такими как верапамил или дилтиазем), или другими средствами, которые уменьшают частоту сердечных сокращений (такими как ивабрадин, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин), ограничен. Поскольку в начале лечения финголимодом также отмечалось снижение частоты сердечных сокращений (см. также раздел «Побочные реакции», Брадиаритмия), сопутствующее применение этих средств в начале лечения может сопровождаться развитием тяжелой брадикардии и блокады сердца. Из-за возможного аддитивного влияния на частоту сердечных сокращений лечение препаратом Гилениа в большинстве случаев не следует назначать пациентам, получающим сопутствующую терапию этими средствами (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Назначение препарата Гилениа этим пациентам возможно только в том случае, если ожидаемая польза превышает риск. В случае назначения лечения препаратом Гилениа рекомендуется получить консультацию кардиолога о переводе пациента на лечение препаратами, которые не снижают частоту сердечных сокращений. Если лечение препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, нельзя прекратить, рекомендуется получить консультацию кардиолога о надлежащем мониторинге первой дозы, а также провести расширенный мониторинг по крайней мере в течение ночи (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Удлинение интервала QT

В тщательном исследовании влияния финголимода в дозах по 1,25 или 2,5 мг на интервал QT в равновесном состоянии, когда еще наблюдалось отрицательное хронотропное действие финголимода, лечение этим средством приводило к удлинению интервала QTc с верхней границей 90 % ДИ ≤ 13,0 мсек. Зависимости удлинения интервала QTc от дозы финголимода или экспозиции/ответа нет. Сигнал, указывающий на повышенную частоту возникновения отклонений в интервале QTc, если это абсолютное изменение или изменение по сравнению с исходным уровнем, связанных с применением финголимода, отсутствует.

Клиническая значимость этих показателей неизвестна. В исследованиях с участием пациентов с рассеянным склерозом клинически значимое действие препарата на удлинение интервала QTc не наблюдалось, однако пациенты с повышенным риском удлинения интервала QT в клинические исследования не включались.

Назначение лекарственных средств, которые могут приводить к удлинению интервала QTc, лучше избегать пациентам с релевантными факторами риска, например с гипокалиемией или врожденным удлинением интервала QT.

Иммуносупрессия

Финголимод оказывает иммуносупрессивное действие, что повышает у пациентов риск развития инфекций, в том числе оппортунистических, которые могут быть летальными, а также повышает риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, в частности, на коже. Врачи должны тщательно наблюдать за состоянием пациентов, особенно пациентов с сопутствующими заболеваниями или известными факторами, такими как предыдущая иммуносупрессивная терапия. Если есть подозрение на такой риск, врач должен рассматривать возможность прекращения лечения в каждом конкретном случае (см. также разделы «Особенности применения», Инфекции и Новообразования на коже; и раздел «Побочные реакции», Лимфома).

Инфекции

Основным фармакодинамическим действием финголимода является дозозависимое снижение количества лимфоцитов периферической крови до 20–30 % от исходных значений. Это возникает в результате обратной секвестрации лимфоцитов в лимфоидной ткани (см. раздел «Фармакодинамика»).

Перед началом лечения препаратом Гилениа должны быть доступны результаты последнего общего анализа крови (т.е. проведенного в течение последних 6 месяцев или после прекращения применения предыдущего курса терапии). Общий анализ крови также рекомендуется проводить периодически в течение лечения, на третьем месяце терапии и по крайней мере ежегодно далее, а также в случае возникновения признаков инфекционного заболевания. Если подтверждена абсолютная концентрация лимфоцитов < 0,2 × 109/л, следует временно прекратить лечение до нормализации показателя, поскольку в клинических исследованиях временно прекращали лечение финголимодом пациентов с абсолютной концентрацией лимфоцитов < 0,2 × 109/л.

Начало лечения препаратом Гилениа следует отложить пациентам с острым инфекционным заболеванием в активной стадии до его завершения.

Действие препарата Гилениа на иммунную систему может повысить риск развития инфекций, в том числе оппортунистических (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому следует применять эффективные методы диагностики и лечения для пациентов с симптомами инфекционного заболевания, возникшего во время лечения. При оценке пациента с подозрением на инфекцию, которая может быть серьезной, следует рассмотреть возможность обращения к врачу, имеющему опыт лечения таких инфекций. В течение лечения препаратом Гилениа пациентов следует информировать о необходимости немедленно сообщать врачу о симптомах инфекционных заболеваний.

Следует рассмотреть временное прекращение применения препарата Гилениа в случае развития у пациента серьезного инфекционного заболевания, а также перед возобновлением терапии следует провести оценку соотношения польза/риск.

После прекращения лечения выведение финголимода из организма может продолжаться до двух месяцев, поэтому в течение этого периода следует продолжать наблюдение в отношении выявления инфекции. Пациентов следует информировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционного заболевания в течение периода до 2 месяцев после отмены лечения финголимодом.

Герпесная вирусная инфекция

Серьезные, угрожающие жизни, а иногда и летальные случаи энцефалита, менингита или менингоэнцефалита, вызванные вирусами простого герпеса и ветряной оспы, наблюдались в любое время в течение лечения препаратом Гилениа. В случае возникновения герпетического энцефалита, менингита или менингоэнцефалита следует прекратить прием препарата Гилениа и назначить соответствующее лечение соответствующей инфекции.

Перед началом терапии препаратом Гилениа следует оценить статус иммунитета пациентов к varicella (ветряной оспе). Рекомендуется, чтобы до начала терапии финголимодом пациенты, у которых нет в анамнезе подтвержденной медицинским работником ветряной оспы или отсутствуют задокументированные полные курсы вакцинации против вируса ветряной оспы (VZV), прошли тест на выявление антител к вирусу VZ. Рекомендуется, чтобы до начала лечения препаратом Гилениа (см. раздел «Побочные реакции») пациенты с отрицательными результатами анализа на наличие антител получили полный курс вакцинации от ветряной оспы. Начало лечения финголимодом следует отложить на 1 месяц до развития полного эффекта вакцинации.

Криптококковый менингит

Сообщалось о случаях развития криптококкового менингита (грибковой инфекции), иногда летального, в постмаркетинговый период после приблизительно 2–3 лет лечения, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестна (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с симптомами и признаками, соответствующими криптококковому менингиту (например, с головной болью, сопровождающейся изменениями психического состояния, такими как спутанность сознания, галлюцинации и/или изменения личности), должны немедленно пройти тщательное диагностическое обследование. В случае диагностирования криптококкового менингита лечение финголимодом необходимо прекратить и начать адекватную терапию. Должны быть проведены консультации с другими врачами (например, с врачом-инфекционистом), если возобновление лечения финголимодом является необходимым.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

В пострегистрационный период во время лечения финголимодом фиксировались случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. раздел «Побочные реакции»).
ПМЛ – это оппортунистическая инфекция, вызываемая вирусом Джона Каннингема (вирус JC), которая может привести к смерти или тяжелой инвалидности. О случаях ПМЛ сообщалось после 2–3 лет монотерапии без предыдущего приема натализумаба, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестна. Дополнительные случаи ПМЛ были у пациентов, ранее принимавших натализумаб, прием которого, как известно, ассоциируется с ПМЛ. ПМЛ может развиться исключительно при наличии вирусной инфекции JC. При проведении анализа на вирус JC следует помнить, что влияние лимфопении на достоверность анализа на антитела к вирусу JC у пациентов, получающих финголимод, не изучалось. Также следует учитывать, что отрицательный результат анализа на антитела к вирусу JC не исключает возможность развития вирусной инфекции JC в дальнейшем. Перед началом лечения финголимодом необходимо иметь результаты МРТ на исходном уровне (как правило, МРТ проводят не ранее чем за 3 месяца до начала лечения). Результаты МРТ могут указывать на заболевание до клинических признаков или симптомов. Во время проведения стандартной МРТ (в соответствии с национальными и местными рекомендациями) врачи должны уделять особое внимание поражениям, которые могут свидетельствовать о наличии ПМЛ. МРТ можно рассматривать как один из элементов комплексных мероприятий по наблюдению за пациентами, находящимися в группе риска развития ПМЛ. Сообщалось о случаях бессимптомной ПМЛ на основании результатов МРТ и положительного анализа на ДНК вируса JC в спинномозговой жидкости у пациентов, принимавших финголимод.
В случае подозрения на ПМЛ необходимо немедленно провести МРТ с диагностической целью и приостановить терапию финголимодом до исключения подозреваемой ПМЛ.

Вирус папилломы человека (ВПЧ)

Сообщалось о возникновении инфекции, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ), включая папилому, дисплазию, бородавки и рак, связанный с ВПЧ, во время лечения финголимодом в постмаркетинговых условиях (см. раздел «Побочные реакции»). Из-за иммуносупрессивных свойств финголимода следует рассмотреть вакцинацию против ВПЧ до начала лечения финголимодом с учетом рекомендаций по вакцинации. Обследование на рак, включая ПАП-тест, рекомендуется в соответствии со стандартами ухода.

Макулярный отек

У 0,5 % пациентов, получавших лечение финголимодом в дозе 0,5 мг, сообщалось о развитии макулярного отека с или без возникновения симптомов со стороны органов зрения. Макулярный отек в большинстве случаев наблюдался в течение первых 3–4 месяцев лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Таким образом, через 3–4 месяца после начала лечения рекомендуется проведение офтальмологического обследования. Если в любое время в течение лечения пациенты сообщают о возникновении нарушений зрения, следует выполнить обследование глазного дна, включая макулу.

У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сахарным диабетом риск развития макулярного отека повышен (см. раздел «Побочные реакции»). Не изучалось применение Финголимода пациентам с рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом. Пациентам с рассеянным склерозом и сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендовано проводить офтальмологическое обследование перед началом лечения и периодически в течение лечения.

Продолжение применения финголимода пациентам с макулярным отеком не оценивалось.
В случае развития макулярного отека у пациента рекомендуется отмена лечения. При решении вопроса о возобновлении терапии после исчезновения макулярного отека следует учитывать потенциальные преимущества и риски для каждого отдельного пациента.

Поражение печени

Сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов, особенно аланинаминотрансферазы (АЛТ), а также гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) у пациентов, больных рассеянным склерозом, получавших финголимод. Также сообщалось о некоторых случаях острой печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени, и клинически значимого поражения печени. Признаки поражения печени, включая заметно повышенный уровень печеночных ферментов в сыворотке крови и повышенный уровень общего билирубина, наблюдались уже через десять дней после первой дозы, а также после длительного применения. В ходе клинических исследований у 8 % пациентов, получавших лечение финголимодом в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение уровня АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН) по сравнению с 1,9 % пациентов, получавших плацебо. Превышение ВГН в 5 раз наблюдалось у 1,8 % пациентов, получавших финголимод, и у 0,9 % пациентов, получавших плацебо.
В клинических исследованиях лечение финголимодом прекращали, если уровень печеночных трансаминаз в 5 раз превышал ВГН. Повторное увеличение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось при возобновлении лечения финголимодом у некоторых пациентов, что подтверждает связь этого нежелательного явления с применением финголимода. В клинических исследованиях увеличение уровня трансаминаз возникало в любое время в течение лечения, хотя большинство случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцев. Повышенные уровни трансаминаз в сыворотке крови возвращались к нормальным примерно в течение 2 месяцев после прекращения лечения финголимодом.

Финголимод не изучался у пациентов с тяжелыми ранее существовавшими нарушениями функции печени (класс С по Child-Pugh). Препарат Гилениа этим пациентам назначать нельзя (см. раздел «Противопоказания»).

Из-за иммуносупрессивных свойств финголимода начало лечения следует отложить для пациентов с вирусным гепатитом в активной стадии до ее завершения.

Последние (т.е. полученные в течение последних 6 месяцев) результаты анализов на определение уровней трансаминаз и билирубина должны быть доступны до начала лечения. При отсутствии клинических симптомов следует проводить мониторинг активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина в сыворотке в течение 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев лечения и затем периодически до 2 месяцев после прекращения приема препарата Гилениа. При отсутствии клинических симптомов, если уровни печеночных трансаминаз превышают ВГН более чем в 3, но менее чем в 5 раз без увеличения уровня билирубина в сыворотке крови, необходим более частый мониторинг, включающий измерение содержания билирубина и щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови, чтобы определить, будет ли происходить дальнейшее увеличение, и для того, чтобы определить, существует ли альтернативная этиология дисфункции печени. Если уровни печеночных трансаминаз превышают ВГН по крайней мере в 5 раз или по крайней мере в 3 раза выше ВГН, что связано с любым увеличением уровня билирубина в сыворотке крови, прием препарата Гилениа следует прекратить. Следует продолжать мониторинг функции печени. В случае нормализации уровней трансаминаз в сыворотке крови (включая, если выявлена альтернативная причина дисфункции печени) прием препарата Гилениа может быть возобновлен на основании тщательной оценки пользы и риска для пациента.

У пациентов с симптомами, указывающими на нарушение функции печени, такими как тошнота с неустановленной причиной, рвота, боль в абдоминальной области, утомляемость, анорексия или желтуха и/или темная моча неизвестной этиологии, следует немедленно проверить активность печеночных ферментов и билирубина, а при подтверждении значимого поражения печени следует отменить терапию.

Лечение не следует возобновлять, если невозможно установить вероятную альтернативную этиологию признаков и симптомов поражения печени.

Хотя данных, позволяющих установить рост риска повышения показателей печеночных проб при применении препарата Гилениа у пациентов с ранее существовавшим заболеванием печени, нет, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Гилениа пациентам, имеющим значительное заболевание печени в анамнезе.

Влияние на артериальное давление

Пациентам с артериальной гипертензией, контроль которой не достигается медикаментозным лечением, которые не были допущены к участию в премаркетинговых клинических исследованиях, следует соблюдать особые меры предосторожности при приеме препарата Гилениа.

В клинических исследованиях рассеянного склероза у пациентов, принимавших финголимод в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение среднего показателя систолического давления примерно на
3 мм рт. ст. и диастолического давления примерно на 1 мм рт. ст., что впервые отмечалось примерно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. В двухгодичном плацебо-контролируемом исследовании о развитии гипертензии как о нежелательном явлении сообщалось у 6,5 % пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, и у 3,3 % пациентов, получавших плацебо. Следовательно, в течение лечения следует проводить регулярный мониторинг артериального давления.

Респираторные эффекты

Незначительные дозозависимые снижения показателей объема форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдались при применении финголимода с 1-го месяца лечения и сохранялись стабильными в дальнейшем. Препарат Гилениа следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелым респираторным заболеванием, фиброзом легких и хронической обструктивной болезнью легких.

Синдром обратимой задней энцефалопатии

В клинических исследованиях, а также в постмаркетинговый период были зарегистрированы редкие случаи синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES) при применении препарата
в дозе 0,5 мг (см. раздел «Побочные реакции»). Выявленные симптомы включали внезапное появление сильной головной боли, тошноту, рвоту, изменения психического состояния, нарушения зрения и судороги. Симптомы PRES обычно имеют обратимый характер, но могут прогрессировать до ишемического инсульта или кровоизлияния в мозг. Задержка в диагностике и лечении может привести к необратимым неврологическим последствиям. Если подозревается PRES, следует отменить препарат.

Предыдущее лечение иммунодепрессантами или иммуномодуляторами

Не проводилось исследований с целью оценки эффективности и безопасности финголимода при переводе пациентов с терифлуномида, диметилфумарата или алемтузумаба на препарат Гилениа. При переводе пациентов с другого препарата, модифицирующего заболевание, на препарат Гилениа необходимо учитывать его период полувыведения и механизм действия, чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта и одновременно минимизировать риск реактивации заболевания. Рекомендуется проведение общего анализа крови до начала применения препарата Гилениа, чтобы убедиться, что эффект предыдущей терапии на иммунную систему (т.е. цитопения) уже устранен.

Интерферон бета, глатирамер ацетат или диметилфумарат

Обычно прием препарата Гилениа можно начинать сразу после прекращения применения интерферона бета, глатирамера ацетата или диметилфумарата. Для диметилфумарата период вымывания должен быть достаточным для возвращения показателей крови к норме до начала лечения препаратом Гилениа.

Натализумаб или терифлуномид

Из-за длительного периода полувыведения натализумаба период его выведения обычно продолжается до
2–3 месяцев после прекращения применения.

Терифлуномид также медленно выводится из плазмы крови. Без процедуры ускоренной элиминации клиренс терифлуномида из плазмы крови может составлять от нескольких месяцев до 2 лет. Как указано в краткой характеристике лекарственного средства терифлуномид, рекомендуется процедура ускоренной элиминации или же в качестве альтернативы – период вымывания не менее
3,5 месяцев.

Следует проявлять бдительность в отношении потенциальных сопутствующих эффектов со стороны иммунной системы при переводе пациентов с натализумаба или терифлуномида на препарат Гилениа. Рекомендуется тщательная оценка сроков начала лечения в каждом конкретном случае.

Алемтузумаб

Алемтузумаб оказывает глубокое и длительное иммуносупрессивное действие. Поскольку фактическая продолжительность этого эффекта неизвестна, не рекомендуется начинать терапию препаратом Гилениа после применения алемтузумаба, за исключением случаев, когда польза от такого лечения явно превышает риски для конкретного пациента.

Решение о сопутствующем назначении длительного курса кортикостероидов следует тщательно взвесить.

Сопутствующее назначение мощных индукторов CYP450

Следует с осторожностью применять финголимод вместе с мощными индукторами CYP450. Сопутствующее применение зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Злокачественные новообразования

Новообразования на коже

Фиксировались случаи базально-клеточной карциномы (БКК) и других новообразований на коже, включая злокачественную меланому, плоскоклеточный рак, саркому Капоши и карциному Меркеля, у пациентов, получавших препарат Гилениа (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется усиленное наблюдение за возникновением поражений кожи, а также медицинская оценка кожи в начале лечения и каждые 6–12 месяцев, с учетом клинической оценки. В случае выявления подозрительных поражений пациента необходимо направить к дерматологу.

Поскольку существует потенциальный риск роста злокачественных опухолей, пациенты, принимающие финголимод, должны быть предупреждены о рисках, связанных с пребыванием под солнечными лучами без защиты. Эти пациенты противопоказаны к сопутствующей УФ-B-фототерапии или ПУВА-терапии (фотохимиотерапии).

Лимфомы

Были случаи развития лимфом различных видов в клинических исследованиях и в постмаркетинговый период применения (см. раздел «Побочные реакции»). Зафиксированные случаи были неоднородны по своей природе, в основном это была неходжкинская лимфома, включая
В-клеточные и Т-клеточные лимфомы. Наблюдались случаи кожной Т-клеточной лимфомы (mycosis fungoides). Также зафиксирован летальный случай В-клеточной лимфомы, положительной к вирусу Эпштейна – Барр (EBV). При подозрении на лимфому следует прекратить терапию.

Опухолевидные поражения

Редкие случаи опухолевидных поражений, связанных с рецидивом рассеянного склероза, были зарегистрированы в постмаркетинговых условиях. В случае тяжелых рецидивов следует проводить МРТ для исключения опухолевидных поражений. Прекращение терапии должно рассматриваться врачом в каждом конкретном случае с учетом индивидуальной пользы и рисков.

Возвращение активности заболевания (рикошет) после прекращения терапии финголимодом

В постмаркетинговый период редко наблюдалось тяжелое обострение заболевания у некоторых пациентов, прекративших прием финголимода. Как правило, это происходило в течение
12 недель после прекращения приема финголимода, но также возникало в течение
периода до 24 недель после прекращения приема финголимода. Осторожность также показана при прекращении терапии финголимодом. Если прекращение приема финголимода считается необходимым, следует рассмотреть возможность рецидива чрезвычайно высокой активности заболевания. Поэтому состояние пациентов следует контролировать на наличие соответствующих признаков и симптомов и при необходимости начинать соответствующее лечение.

Прекращение терапии

В случае принятия решения о прекращении лечения препаратом Гилениа необходим
6-недельный интервал без медикаментозного лечения с учетом периода полувыведения препарата, чтобы вывести финголимод из кровотока (см. раздел «Фармакокинетика»). У большинства пациентов количество лимфоцитов, как правило, возвращается к нормальному диапазону значений в течение 1–2 месяцев после прекращения лечения (см. раздел «Фармакодинамика»), однако полное возвращение к нормальному диапазону у некоторых пациентов может занять значительно больше времени. Возобновление лечения в течение этого периода времени будет приводить к сопутствующей экспозиции финголимода. Применение иммуносупрессантов вскоре после отмены препарата Гилениа может приводить к аддитивному влиянию на иммунную систему, поэтому необходима осторожность.

Вмешательство в серологические тесты

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови путем перераспределения во вторичные лимфоидные органы, показатель количества лимфоцитов периферической крови не может быть использован для оценки статуса субпопуляции лимфоцитов у пациентов, получавших лечение препаратом Гилениа. Для лабораторных исследований, в которых используются циркулирующие мононуклеарные клетки, необходим забор большего объема крови в результате уменьшения количества циркулирующих лимфоцитов.

Дети

Профиль безопасности у педиатрических пациентов схож с таким у взрослых, поэтому особенности применения для взрослых также относятся и к детям.

В частности, при назначении препарата Гилениа детям следует отметить нижеследующее:

• Соблюдать меры предосторожности при применении первой дозы (см. «Брадиаритмия»). Такие же меры предосторожности, как и для первой дозы, рекомендуются, когда пациенты переходят с суточной дозы 0,25 мг на дозу 0,5 мг.
• В контролируемом педиатрическом исследовании D2311 сообщалось о случаях судорог, тревоги, подавленного настроения и депрессии с более высокой частотой возникновения у пациентов, получавших финголимод, по сравнению с пациентами, получавшими интерферон бета-1а. При применении к этой подгруппе необходима осторожность (см. раздел «Побочные реакции», Дети).
• Легкое изолированное повышение билирубина отмечено у детей, принимающих препарат Гилениа.
• Педиатрическим пациентам рекомендуется пройти все вакцинации в соответствии с действующими рекомендациями по вакцинации перед началом терапии препаратом Гилениа (см. «Инфекции»).
• Есть очень ограниченное количество данных о применении детям в возрасте от 10 до 12 лет с массой тела менее 40 кг или на стадии Таннера < 2 (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Применение к этим подгруппам требует осторожности из-за очень ограниченных данных, имеющихся в клиническом исследовании.
• Данные о безопасности при длительном применении детям отсутствуют.

Применение в период беременности или лактации.

Женщины репродуктивного возраста/ контрацепция у женщин

Из-за риска для плода финголимод противопоказан беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективную контрацепцию (см. раздел «Противопоказания»).

Перед началом лечения препаратом Гилениа женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о серьезном риске для плода и необходимости эффективной контрацепции во время лечения препаратом и получить отрицательный результат теста на беременность.

Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 2 месяцев после прекращения применения препарата. Поскольку выведение финголимода из организма с момента прекращения лечения занимает около двух месяцев, потенциальный риск для плода может сохраняться, поэтому применение контрацепции следует продолжать в течение этого периода.

При прекращении терапии финголимодом для планирования беременности следует учитывать возможное возвращение активности заболевания.

Беременность

Постмаркетинговые данные позволяют предположить, что у человека применение финголимода во время беременности связано с удвоенным риском возникновения основных врожденных пороков развития по сравнению с таковым в общей популяции (2–3 %; EUROCAT).

Наиболее часто сообщалось о таких основных дефектах:

• врожденные заболевания сердца, такие как дефекты предсердной и желудочковой перегородки, тетрада Фалло;
• нарушения функции почек;
• нарушения опорно-двигательного аппарата.

Нет данных о влиянии финголимода на роды и роды.

В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность, включая гибель плода и пороки органов, в частности общего артериального ствола, и дефект межжелудочковой перегородки. Кроме того, рецептор, на который влияет финголимод
(рецептор сфингозин-1-фосфата), участвует в формировании сосудов в течение эмбриогенеза.

В результате, финголимод противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»). Прием финголимода следует прекратить за 2 месяца до планирования беременности.

Если женщина забеременела во время приема препарата Гилениа, рекомендуется прекратить применение препарата. Необходимо предоставить медицинскую консультацию относительно риска вредного влияния на плод, связанного с лечением, и провести ультразвуковое обследование.

Период лактации

Финголимод проникал в молоко животных, которым вводили препарат в период лактации, в концентрациях, которые в 2–3 раза превышали концентрации в плазме материнских особей. Из-за возможности серьезных побочных реакций на финголимод у новорожденных в период применения препарата женщинам следует прекратить кормление грудью.

Фертильность

Данные доклинических исследований не указывают, что финголимод может быть связан с повышенным риском снижения фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами .

Финголимод не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Однако головокружение или сонливость могут иногда возникать в начале терапии. В начале лечения рекомендуется, чтобы пациенты находились под наблюдением в течение 6 часов после приема дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Дозировка

Для взрослых рекомендуемая доза финголимида — 1 капсула по 0,5 мг перорально один раз в сутки.

Для детей (в возрасте от 10 лет) рекомендуемая доза зависит от массы тела:

• для детей с массой тела ≤ 40 кг — 1 капсула по 0,25 мг (при возможности получения такой дозировки) перорально один раз в сутки;
• для детей с массой тела ≥ 40 кг — 1 капсула по 0,5 мг перорально один раз в сутки.

Детям, которые начинают принимать капсулы по 0,25 мг (при возможности получения такой дозировки) и в дальнейшем достигают стабильной массы тела выше 40 кг, следует перейти на применение капсул по 0,5 мг.

При переходе с суточной дозы 0,25 мг (при возможности получения такой дозировки) на дозу 0,5 мг рекомендуется повторить мониторинг первого приёма дозы, как и при начале лечения.

Лекарственное средство предназначено для перорального применения.

Препарат Геления можно применять независимо от приёма пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Капсулы следует всегда глотать целиком, не вскрывая их.

Мониторинг первого приёма дозы препарата, как и при начале лечения, рекомендуется в случае прерывания лечения:

• на 1 день или более в течение первых 2 недель лечения;
• более чем на 7 дней в течение 3 и 4 недель лечения;
• более чем на 2 недели после одного месяца лечения.

Если перерыв в лечении был короче указанного выше, лечение следует продолжить применением следующей дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Дозировка для отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Препарат Геления следует применять с осторожностью пациентам в возрасте от 65 лет, поскольку недостаточно данных о безопасности и эффективности (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушения функции почек

Применение финголимида пациентам с рассеянным склерозом и нарушением функции почек в базовых исследованиях не изучалось. Результаты исследований клинической фармакологии свидетельствуют об отсутствии необходимости коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек от лёгкой до тяжёлой степени.

Нарушения функции печени

Препарат Геления противопоказан пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлду — Пью) (см. раздел «Противопоказания»). Хотя коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушениями функции печени от лёгкой до умеренной степени, терапию у этих пациентов следует начинать с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Дети

Безопасность и эффективность применения финголимида детям в возрасте до 10 лет не установлены. Данных нет.

Имеются ограниченные данные по применению препарата детям в возрасте от 10 до 12 лет (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Передозировка.

Разовые дозы, превышающие рекомендованную дозу (0,5 мг) до 80 раз, хорошо переносились здоровыми добровольцами. При дозе 40 мг у 5 из 6 человек сообщалось о лёгком ощущении сдавления или дискомфорта в грудной клетке, что клинически соответствовало незначительной реактивности дыхательных путей.

Финголимид может вызывать развитие брадикардии в начале лечения. Частота сердечных сокращений обычно начинает снижаться в течение одного часа после первого приёма препарата, а максимальное снижение наблюдается в течение 6 часов. Негативный хронотропный эффект препарата Геления сохраняется более 6 часов и постепенно уменьшается в течение последующих дней лечения. Сообщалось о замедлении атриовентрикулярной проводимости, а также отдельные случаи развития временной полной атриовентрикулярной блокады, исчезавшей спонтанно (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Если передозировка происходит при первом применении препарата Геления, важно проводить наблюдение за пациентом с длительным проведением ЭКГ, ежечасным измерением частоты пульса и артериального давления как минимум в течение первых 6 часов (см. раздел «Особенности применения»).

Кроме того, если через 6 часов частота сердечных сокращений составляет < 45 ударов в минуту у взрослых, < 55 ударов в минуту у детей в возрасте от 12 лет или < 60 ударов в минуту у детей в возрасте от 10 до 12 лет, или если на ЭКГ через 6 часов после приёма первой дозы выявлена АВ-блокада II степени и выше, или если интервал QTc ≥ 500 мс, мониторинг следует расширить и проводить как минимум в течение ночи и до исчезновения выявленных признаков. Появление АВ-блокады III степени в любое время также требует расширенного мониторинга, включая мониторинг в течение ночи.

Диализ или плазмаферез не приводят к выведению финголимида из организма.

Побочные реакции.

Краткое содержание профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥ 10 %) при применении в дозе 0,5 мг были головная боль (24,5 %), повышение активности печеночных ферментов (15,2 %), диарея (12,6 %), кашель (12,3 %), грипп (11,4 %), синусит (10,9 %) и боли в спине (10,0 %).

Перечень побочных реакций в виде таблицы

Ниже приведены побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях, а также известные из послепрода­жного опыта по спонтанным сообщениям о случаях заболеваний или указанные в публикациях. Побочные реакции перечислены в соответствии с частотой возникновения: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100 до < 1/10); нечасто (> 1/1 000 до < 1/100); редко (> 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (не может быть установлено по имеющимся данным). В пределах каждой группы частота побочных реакций представлена в порядке уменьшения их серьезности.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

В клинических исследованиях рассеянного склероза общая частота возникновения инфекций (65,1 %) при применении дозы 0,5 мг была схожей с таковой при применении плацебо. Однако инфекции нижних отделов дыхательных путей, в основном бронхит и в меньшей степени инфекции, вызванные вирусами герпеса, и пневмония, чаще наблюдались у пациентов, которые применяли финголимод.

Несколько случаев диссеминированной герпетической инфекции, включая летальные случаи, наблюдались даже при применении дозы 0,5 мг.

В пострегистрационный период сообщалось о случаях инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, в частности вирусных (включая вирус ветряной оспы [VZV], вирус Джона Каннингема [вирус JC], вызывающий прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, вирус простого герпеса [HSV]), грибковых (в том числе с участием дрожжеподобных грибов, включая криптококковый менингит) или бактериальных (в частности с участием атипичных микобактерий), некоторые из них были летальными (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о возникновении инфекции, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ), включая папиллому, дисплазию, бородавки и рак, связанный с ВПЧ, во время лечения финголимодом в постмаркетинговых условиях (см. раздел «Особенности применения»). В связи со способностью финголимода подавлять иммунную систему, следует рассмотреть вакцинацию против ВПЧ до начала лечения финголимодом с учетом рекомендаций по вакцинации. Обследование на рак, включая ПАП-тест, рекомендуется в соответствии со стандартами ухода.

Макулярный отек

В клинических исследованиях рассеянного склероза макулярный отек наблюдался у 0,5 % пациентов, получавших лечение в рекомендованной дозе 0,5 мг, и у 1,1 % пациентов, получавших лечение в максимальной дозе 1,25 мг. Большинство случаев наблюдалось в течение первых 3–4 месяцев лечения. У некоторых пациентов развивалась нечеткость зрения или снижение остроты зрения, но у других пациентов симптомы были бессимптомными и диагностировались при обычном офтальмологическом обследовании. Макулярный отек, как правило, уменьшался или исчезал спонтанно после отмены терапии. Риск рецидива после повторного назначения препарата не оценивался.

Частота возникновения макулярного отека повышена у пациентов с рассеянным склерозом и в анамнезе увеитом (17 % с увеитом в анамнезе по сравнению с 0,6 % без увеита в анамнезе). Применение препарата Гиленья пациентам с рассеянным склерозом и сахарным диабетом, заболеванием, ассоциированным с повышенным риском макулярного отека, не изучалось. В исследованиях трансплантации почки, в которых участвовали пациенты с сахарным диабетом, лечение препаратом Гиленья в дозе 2,5 мг и 5 мг сопровождалось увеличением частоты развития макулярного отека в 2 раза.

Брадиаритмия

Начало лечения финголимодом сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть ассоциировано с задержкой атриовентрикулярной проводимости. В клинических исследованиях рассеянного склероза максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдалось через 6 часов после начала лечения со снижением средней частоты сердечных сокращений на –12–13 ударов в минуту – при применении финголимода 0,5 мг. Частота сердечных сокращений менее 40 ударов в минуту у взрослых и менее 50 ударов в минуту у детей редко наблюдалась у пациентов, которые применяли препарат Гиленья в дозе 0,5 мг. В среднем частота сердечных сокращений возвращалась к исходной в течение 1 месяца непрерывного лечения. Брадикардия была, как правило, бессимптомной, но у некоторых пациентов возникали симптомы легкой или умеренной тяжести, включая артериальную гипотензию, головокружение, слабость и/или ощущение сердцебиения, которые исчезали в течение первых 24 часов после начала лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

В клинических исследованиях рассеянного склероза атриовентрикулярная блокада I степени (удлинение интервала частоты пульса на ЭКГ) возникала после начала лечения у 4,7 % пациентов при лечении препаратом Гиленья 0,5 мг, у 2,8 % пациентов при лечении интерфероном бета-1а для внутримышечного применения и у 1,6 % пациентов, получавших плацебо. Атриовентрикулярная блокада II степени наблюдалась менее чем у 0,2 % пациентов при лечении финголимодом в дозе 0,5 мг. По данным постмаркетингового наблюдения, отдельные случаи временной полной атриовентрикулярной блокады, которая прошла спонтанно, наблюдались через 6 часов после приема первой дозы препарата Гиленья. Пациенты выздоровели без применения симптоматического лечения. Нарушения проводимости, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и во время постмаркетингового наблюдения, были в основном временными, бессимптомными и исчезали в течение первых 24 часов после начала лечения. Хотя состояние большинства пациентов не требовало медицинского вмешательства, одному пациенту, который применял финголимод в дозе 0,5 мг, был назначен изопреналин при бессимптомной атриовентрикулярной блокаде II степени типа Мобиц I.

Во время постмаркетингового наблюдения в течение 24 часов после приема первой дозы возникали единичные отсроченные явления, включая временную асистолию и летальный случай с неустановленной причиной. В этих случаях также применялись сопутствующие лекарственные средства и/или пациенты имели другие заболевания. Связь таких явлений с приемом препарата Гиленья не установлена.

Артериальное давление

В клинических исследованиях рассеянного склероза применение финголимода в дозе 0,5 мг сопровождалось незначительным повышением, примерно на 3 мм рт. ст., среднего показателя систолического артериального давления и примерно на 1 мм рт. ст. – диастолического артериального давления, что наблюдалось примерно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. Артериальная гипертензия наблюдалась у 6,5 % пациентов, которые применяли финголимод в дозе 0,5 мг, и у 3,3 % пациентов, получавших плацебо. Во время постмаркетингового наблюдения сообщали о случаях артериальной гипертензии в течение первого месяца после начала лечения и в первый день лечения, которые могли потребовать лечения антигипертензивными средствами или прекращения приема препарата Гиленья (см. также раздел «Особенности применения»).

Функция печени

Сообщалось о повышении уровней печеночных ферментов у пациентов с рассеянным склерозом, получавших препарат Гиленья. В клинических исследованиях рассеянного склероза у 8,0 % и 1,8 % пациентов, которые применяли финголимод в дозе 0,5 мг, возникало бессимптомное повышение сывороточных уровней АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН и более чем в 5 раз по сравнению с ВГН соответственно. Повторное повышение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось в некоторых случаях при повторном назначении лечения, что подтверждает связь этого явления с применением лекарственного средства. В клинических исследованиях повышение уровней трансаминаз отмечалось в любое время в течение лечения, хотя в большинстве случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцев. Уровни АЛТ возвращались к норме в течение примерно 2 месяцев после прекращения терапии. У небольшого количества пациентов (N = 10 для 1,25 мг, N = 2 для 0,5 мг), у которых уровни АЛТ повышались более чем в 5 раз по сравнению с ВГН и которые продолжали лечение финголимодом, уровни АЛТ возвращались к нормальным в течение примерно 5 месяцев (см. также раздел «Особенности применения», Поражения печени).

Нарушения со стороны нервной системы

В клинических исследованиях наблюдались редкие случаи нарушений со стороны нервной системы, возникающих у пациентов при лечении препаратом Гиленья в высоких дозах (1,25 или 5,0 мг), включая ишемический и геморрагический инсульт и неврологические атипичные расстройства, такие как явления, подобные острым диссеминированным энцефаломиелитам (ОДЭМ).

Сообщалось о случаях судорог, включая эпилептический статус, при применении финголимода в клинических исследованиях и в постмаркетинговых условиях.

Сосудистые реакции

У пациентов, которые применяли препарат Гиленья в более высоких дозах (1,25 мг), редко наблюдалось развитие облитерирующего заболевания периферических артерий.

Дыхательная система

Незначительные дозозависимые уменьшения показателей объема форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдались при применении препарата Гиленья в первый месяц лечения и сохранялись стабильными в дальнейшем. На 24 месяце лечения процентное уменьшение по сравнению с исходными значениями прогнозируемого показателя FEV1 составляло 2,7 % для пациентов, которые получали финголимод в дозе 0,5 мг, и 1,2 % для пациентов, которые получали плацебо, различие заключалось в том, что это явление после отмены лечения исчезло. Что касается показателя DLCO, уменьшение на 24 месяце составляло 3,3 % для пациентов, которые получали финголимод в дозе 0,5 мг, и 2,7 % для пациентов, которые получали плацебо.

Лимфомы

Были случаи развития лимфом различных видов в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении, включая летальный случай В-клеточной лимфомы, положительной по вирусу Эпштейна – Барр (EBV). В клинических исследованиях вероятность возникновения лимфомы (В-клеточной и Т-клеточной) была выше, чем ожидалась в общей популяции.

В пострегистрационных исследованиях также сообщалось о случаях Т-клеточной лимфомы (mycosis fungoides) (см. также раздел «Особенности применения», Лимфомы).

Гемофагоцитарный синдром

Сообщалось о очень редких случаях гемофагоцитарного синдрома (HPS) со смертельным исходом у пациентов, получавших финголимод, при развитии инфекции. HPS является редким заболеванием, которое описывалось в связи с развитием инфекций, иммуносупрессией и различными аутоиммунными заболеваниями.

Дети

В контролируемом педиатрическом исследовании D2311 профиль безопасности у детей в возрасте от 10 до 18 лет, которые получали 0,25 мг или 0,5 мг финголимода ежедневно, был в целом схожим с таковым у взрослых пациентов. Однако было выявлено больше неврологических и психических расстройств. Применение этой подгруппе требует осторожности из-за очень ограниченных данных, полученных в клиническом исследовании.

В педиатрическом исследовании было зарегистрировано случаи судорог у 5,6 % пациентов, которые получали финголимод, и у 0,9 % пациентов, которые получали интерферон бета-1а.

Как известно, депрессия и тревожность возникают с увеличением частоты у пациентов с рассеянным склерозом. Также сообщалось о депрессии и тревожности у детей, получавших финголимод.

Легкое изолированное повышение билирубина отмечено у детей, принимающих финголимод.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Специалистов в области здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальные системы отчетности о нежелательных реакциях.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25° C в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 капсул в блистере; по 1 блистеру в картонной коробке.

По 14 капсул в блистере; по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Новартис Фарма Штайн АГ/
Novartis Pharma Stein AG.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария/
Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.