Diclobere® retard

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DICLOBERL RETARD

Composición:

Principio activo: diclofenaco;

1 cápsula dura de liberación prolongada contiene 100 mg de diclofenaco sódico;

Sustancias auxiliares:

Núcleo de la cápsula: sacarosa, almidón de maíz, talco, goma laca, copolímero de metacrilato amónico (tipo A), hidróxido de sodio;

Cubierta de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras de liberación prolongada.

Propiedades físico-químicas principales: cápsulas gelatinosas duras de color blanco a crema (la coloración no es más intensa que el 9001 según RAL) (tamaño de la cápsula 2). Contenido: gránulos esféricos de color blanco a marfil (la coloración no es más intensa que el 1014 según RAL).

Grupo farmacoterapéutico. Fármacos antiinflamatorios y antirreumáticos no esteroides.

Código ATC M01AB05.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Diclofenaco, el principio activo de Diclobene® Retard, es un compuesto no esteroideo con marcadas propiedades antiinflamatorias, antirreumáticas, antipiréticas y analgésicas. El mecanismo principal de acción del diclofenaco, establecido en condiciones experimentales, se considera la inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas. Las prostaglandinas desempeñan un papel importante en la génesis de la inflamación, el dolor y la fiebre.

In vitro, el diclofenaco sódico, en concentraciones equivalentes a las alcanzadas durante el tratamiento de pacientes, no inhibe la biosíntesis de proteoglicanos del cartílago.

En las enfermedades reumáticas, la acción antiinflamatoria y analgésica de Diclobene® Retard conduce a una reducción significativa de la intensidad del dolor (tanto en reposo como durante el movimiento), rigidez matutina, hinchazón articular y, por consiguiente, mejora el estado funcional del paciente.

En presencia de inflamación provocada por traumatismos o intervenciones quirúrgicas, Diclobene® Retard alivia rápidamente tanto el dolor espontáneo como el dolor durante el movimiento, y también reduce el edema inflamatorio de los tejidos y la hinchazón en el área de la herida quirúrgica. Cuando se utiliza conjuntamente con opioides para el alivio del dolor postoperatorio, Diclobene® Retard reduce significativamente la necesidad de opioides.

En estudios clínicos se ha demostrado que el diclofenaco también ejerce un fuerte efecto analgésico frente a sensaciones dolorosas moderadas y severas de origen no reumático.

Farmacocinética.

El análisis de la excreción urinaria de diclofenaco inalterado y sus metabolitos hidroxilados mostró que la cantidad liberada y absorbida de diclofenaco es similar a la obtenida tras la administración de una dosis equivalente de diclofenaco sódico en forma de comprimidos con recubrimiento entérico. Sin embargo, la biodisponibilidad sistémica del diclofenaco (liberado de Diclobene® Retard) es en promedio del 82 % respecto al valor correspondiente tras la administración de un comprimido entérico de Diclobene® en la misma dosis. Debido a la liberación lenta del principio activo desde Diclobene® Retard, las concentraciones máximas alcanzadas en plasma sanguíneo son más bajas que tras la administración de comprimidos recubiertos con recubrimiento entérico. La concentración media máxima de 0,4 μg/ml o 0,5 μg/ml (1,25 o 1,6 μmol/l) se alcanza en promedio entre 5 y 6 horas tras la administración de un comprimido de 75 mg o 100 mg. La ingestión de alimentos no tiene un efecto clínicamente relevante sobre la absorción y biodisponibilidad sistémica de Diclobene® Retard. Por otro lado, una concentración media en plasma sanguíneo de 13 ng/ml (40 nmol/l) puede observarse tras 24 horas (16 horas) tras la administración de diclofenaco sódico en forma prolongada de 75 mg. La cantidad de principio activo absorbido se encuentra en relación lineal con la dosis del fármaco. Dado que aproximadamente la mitad del diclofenaco se metaboliza durante el primer paso hepático («efecto de primer paso»), el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) tras la administración de la cápsula Diclobene® Retard es casi la mitad que tras la administración parenteral de una dosis equivalente del fármaco. Tras la administración repetida de Diclobene® Retard, los parámetros farmacocinéticos no cambian. Si se respetan los intervalos recomendados entre las dosis, no se produce acumulación. Las concentraciones correspondientes son de 22 ng/ml o 25 ng/ml (70 nmol/l o 80 nmol/l) con la administración de diclofenaco en forma prolongada de 75 mg dos veces al día.

Distribución.

El 99,7 % del diclofenaco se une a las proteínas del plasma sanguíneo, principalmente a la albúmina (99,4 %). El volumen de distribución es de 0,12–0,17 l/kg. El diclofenaco penetra en el líquido sinovial, donde su concentración máxima se alcanza 2–4 horas más tarde que en el plasma sanguíneo. El período de semivida aparente en el líquido sinovial es de 3–6 horas. Dos horas después de alcanzar las concentraciones máximas en plasma, la concentración del principio activo en el líquido sinovial es mayor que en el plasma sanguíneo y permanece más elevada durante 12 horas.

Biotransformación.

La biotransformación del diclofenaco se produce parcialmente mediante glucuronidación de la molécula intacta, pero principalmente mediante hidroxilación simple y múltiple y metoxilación, lo que conduce a la formación de varios metabolitos fenólicos (3’-hidroxi-, 4’-hidroxi-, 5’-hidroxi-, 4’,5-dihidroxi- y 3’-hidroxi-4’-metoxi-diclofenaco), la mayoría de los cuales se conjugan con ácido glucurónico. Dos de estos metabolitos fenólicos son farmacológicamente activos, aunque en menor grado que el diclofenaco.

Eliminación.

La depuración sistémica total del diclofenaco desde el plasma sanguíneo es de 263+56 ml/min. El período de semivida final en plasma sanguíneo es de 1–2 horas. El período de semivida de cuatro metabolitos, incluidos dos farmacológicamente activos, también es corto y oscila entre 1 y 3 horas. Uno de los metabolitos, el 3’-hidroxi-4’-metoxi-diclofenaco, tiene un período de semivida más prolongado en plasma sanguíneo. Sin embargo, este metabolito es completamente inactivo desde el punto de vista farmacológico.

Aproximadamente el 60 % de la dosis administrada se excreta por orina en forma de conjugados glucurónicos de la molécula intacta del principio activo y en forma de metabolitos, la mayoría de los cuales también se transforman en conjugados glucurónicos. Menos del 1 % del diclofenaco se excreta sin cambios. El resto de la dosis administrada se elimina en forma de metabolitos a través de la bilis, en las heces.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes.

El efecto de la edad del paciente sobre la absorción, metabolismo y eliminación del fármaco no ha sido determinado.

En pacientes con alteración de la función renal que recibieron dosis terapéuticas, no se observó acumulación del principio activo sin modificar. En pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min, las concentraciones plasmáticas estimadas en estado de equilibrio de los metabolitos hidroxilados fueron aproximadamente cuatro veces más altas que en pacientes sanos. Sin embargo, finalmente todos los metabolitos se eliminaron a través de la bilis.

En pacientes con hepatitis crónica o cirrosis hepática compensada, los parámetros farmacocinéticos y el metabolismo del diclofenaco son análogos a los de pacientes sin enfermedad hepática.

Características clínicas.

Indicaciones.

Alivio del dolor y reducción de la inflamación de diverso grado en distintas afecciones, incluyendo:

• Enfermedades articulares: artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoartritis, ataques agudos de gota;
• Afecciones músculo-esqueléticas agudas, tales como periartrosis (por ejemplo, periartrosis del hombro), tendinitis, tenosinovitis, bursitis;
• Otros estados patológicos provocados por traumatismos, incluyendo fracturas, dolor lumbar, esguinces, luxaciones, y procedimientos quirúrgicos menores ortopédicos, odontológicos y otros.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier otro componente del medicamento.
• Úlcera péptica activa o intestinal; hemorragia gastrointestinal o perforación, hemorragia o perforación gastrointestinales en anamnesis tras la administración de antiinflamatorios no esteroideos (AINE), úlcera péptica o intestinal aguda o recurrente en anamnesis.
• Dicloberl® Retard, al igual que otros AINE, está contraindicado en pacientes en quienes la administración de ácido acetilsalicílico u otros AINE provoca ataques de asma bronquial, urticaria o rinitis aguda.
• Enfermedades inflamatorias intestinales (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa).
• Insuficiencia hepática grave (Clase C según Child-Pugh, cirrosis o ascitis).
• Insuficiencia renal grave (depuración de creatinina <30 ml/min).
• Insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA II–IV).
• Tratamiento del dolor perioperatorio en derivación aortocoronaria (o uso de circulación extracorpórea).
• Enfermedad coronaria isquémica en pacientes con angina de pecho o antecedentes de infarto de miocardio.
• Enfermedades cerebrovasculares en pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular o episodios de accidentes isquémicos transitorios.
• Enfermedades de las arterias periféricas.
• Tercer trimestre del embarazo.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Las interacciones descritas a continuación se han observado tras la administración de comprimidos de diclofenaco recubiertos con una cubierta gastroresistente y/o otras formas farmacéuticas de diclofenaco.

Litio. La administración concomitante de Dicloberl® Retard puede elevar las concentraciones plasmáticas de litio. Se recomienda controlar los niveles de litio en plasma.

Digoxina. Dicloberl® Retard puede aumentar las concentraciones plasmáticas de digoxina cuando se administra simultáneamente. Se recomienda controlar los niveles de digoxina en plasma.

Diuréticos y medicamentos antihipertensivos. Como otros AINE, Dicloberl® Retard puede reducir el efecto antihipertensivo de los diuréticos o antihipertensivos (por ejemplo, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA)) mediante la inhibición de la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras. Por ello, esta combinación debe emplearse con precaución. En pacientes, especialmente de edad avanzada, se debe controlar regularmente la presión arterial. Los pacientes deben recibir una adecuada hidratación y se debe evaluar la función renal al inicio de la terapia combinada y posteriormente de forma periódica, especialmente debido al mayor riesgo de nefrotoxicidad con el uso de diuréticos e inhibidores de la ECA.

Anticoagulantes y agentes antitrombóticos. Se recomienda administrar con precaución, ya que la administración concomitante puede aumentar el riesgo de hemorragia.

Aunque en estudios clínicos no se ha demostrado que Dicloberl® Retard afecte la eficacia de los anticoagulantes, existen datos sobre un mayor riesgo de hemorragia en pacientes que recibieron diclofenaco y anticoagulantes simultáneamente. Por ello, se recomienda una vigilancia estrecha en pacientes que reciben diclofenaco y anticoagulantes, y si es necesario, ajustar la dosis de los anticoagulantes. Como otros AINE, el diclofenaco en dosis altas puede inhibir reversiblemente la agregación plaquetaria.

Otros AINE, incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 e inmunosupresores corticoesteroides. La administración concomitante de diclofenaco y otros AINE sistémicos o corticosteroides puede aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal o úlceras. Debe evitarse la administración simultánea de dos o más AINE. La administración concomitante de diclofenaco y corticosteroides puede aumentar la frecuencia de reacciones adversas.

Agentes antidiabéticos. En estudios clínicos se ha demostrado que Dicloberl® Retard puede administrarse junto con agentes antidiabéticos orales (por ejemplo, derivados de las sulfonilureas) sin afectar su eficacia clínica. Sin embargo, se han recibido informes aislados tanto de reacciones hipoglucémicas como hiperglucémicas tras la administración de diclofenaco, lo que puede requerir ajuste de la dosis de los agentes antidiabéticos. Por esta razón, se recomienda controlar los niveles de glucosa en sangre como medida preventiva durante la terapia combinada.

Metotrexato. El diclofenaco puede inhibir la depuración tubular renal del metotrexato, lo que eleva sus niveles. Se debe tener precaución al usar AINE, incluyendo el diclofenaco, menos de 24 horas antes del tratamiento con metotrexato, ya que los niveles plasmáticos de metotrexato pueden aumentar y su toxicidad puede intensificarse. Se han descrito casos de toxicidad grave cuando el metotrexato y los AINE, incluyendo el diclofenaco, se administraron con un intervalo inferior a 24 horas. Esta interacción está mediada por la acumulación de metotrexato debido a la alteración de su excreción renal en presencia de AINE.

Ciclosporina. El diclofenaco, como otros AINE, puede potenciar la nefrotoxicidad de la ciclosporina al afectar las prostaglandinas renales. Por ello, el medicamento debe administrarse en dosis más bajas que en pacientes que no reciben ciclosporina.

Tacrolimus. Existe un posible aumento del riesgo de nefrotoxicidad si los AINE se administran simultáneamente con tacrolimus. Esto puede estar mediado por el mecanismo de inhibición de las prostaglandinas renales tanto por los AINE como por el inhibidor de la calcineurina.

Antibióticos de la serie de las quinolonas. Debido a la interacción entre los antibióticos de la serie de las quinolonas y los AINE, puede producirse convulsiones. Esto puede ocurrir tanto en pacientes con epilepsia o antecedentes de convulsiones como en aquellos sin tales antecedentes. Por ello, debe tenerse precaución al administrar antibióticos de la serie de las quinolonas a pacientes que ya están recibiendo AINE.

Fenitoína. Al administrar fenitoína y diclofenaco simultáneamente, se debe controlar la concentración plasmática de fenitoína, considerando el aumento esperado de la exposición a fenitoína.

Probenecid. Los medicamentos que contienen probenecid pueden inhibir la eliminación del diclofenaco sódico.

Colestipol y colestiramina. Estos medicamentos pueden causar retardo o reducción de la absorción del diclofenaco. Por ello, se recomienda administrar el diclofenaco al menos una hora antes o 4–6 horas después de la administración de colestipol/colestiramina.

Glucósidos cardíacos. La administración concomitante de glucósidos cardíacos y AINE en pacientes puede favorecer el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, la disminución de la velocidad de filtración glomerular (VFG) y el aumento de la concentración del glucósido en plasma.

Inhibidores potentes de CYP2C9. Se recomienda administrar el diclofenaco con precaución junto con inhibidores potentes de CYP2C9 (por ejemplo, sulfonilurea y voriconazol), ya que esto puede provocar un aumento significativo de la concentración máxima en plasma y de la exposición al diclofenaco debido a la inhibición del metabolismo del diclofenaco.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).

La administración concomitante de AINE e ISRS puede aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal.

Medicamentos cuya administración puede provocar hiperkalemia.

El tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio, ciclosporina, tacrolimus o trimetoprim puede provocar un aumento del nivel sérico de potasio, cuyo nivel debe controlarse.

Tenofovir. La administración concomitante de tenofovir con AINE puede provocar un aumento de los niveles de nitrógeno ureico en sangre y de creatinina. Se debe controlar la función renal debido al posible efecto sinérgico sobre la función renal. Deferasirox. La administración concomitante de deferasirox con AINE aumenta el riesgo de toxicidad gastrointestinal, por lo que se requiere un seguimiento clínico cuidadoso. Mifepristona. Debido al riesgo teórico de que los inhibidores de la prostaglandina sintetasa puedan alterar la eficacia de la mifepristona, no se deben utilizar AINE durante los 8-12 días posteriores a la administración de mifepristona. Según algunos datos, la administración concomitante de AINE el mismo día de la administración de prostaglandinas no muestra efecto negativo sobre el efecto de la mifepristona ni de la propia prostaglandina sobre la maduración cervical o la contractilidad uterina, y no disminuye la eficacia clínica de la interrupción médica del embarazo. Pemetrexed.

La administración concomitante con AINE puede reducir la eliminación del pemetrexed, por lo que debe tenerse precaución al administrar dosis altas de AINE. En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 45 a 79 ml/min), debe evitarse la administración concomitante de pemetrexed con AINE durante 2 días antes y 2 días después de la administración de pemetrexed.

Características de aplicación.

Se debe evitar la administración concomitante del medicamento Dicloberl® Retard y los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) sistémicos, como los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, debido a la falta de evidencia de efecto sinérgico y al riesgo de efectos adversos aditivos.

Se debe tener precaución al prescribir el tratamiento a pacientes mayores de 65 años, de acuerdo con las recomendaciones para este grupo de pacientes. En particular, se recomienda utilizar la dosis mínima eficaz en pacientes ancianos debilitados o en pacientes con bajo peso corporal.

Como con otros AINE, incluyendo el diclofenaco, pueden presentarse raramente reacciones alérgicas, incluyendo reacciones anafilácticas/anafilactoides, que pueden ocurrir incluso tras la primera administración del medicamento.

Al igual que otros AINE, el diclofenaco, debido a sus propiedades farmacodinámicas, puede enmascarar los síntomas de infección. Con el uso sistémico de AINE se han notificado empeoramientos de inflamaciones asociadas con infecciones (por ejemplo, desarrollo de fascitis necrotizante). Esto posiblemente se deba al mecanismo de acción de los AINE.

Dicloberl® Retard contiene sacarosa, por lo que no se recomienda su uso en pacientes con la rara enfermedad hereditaria de intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa o deficiencia de sacarasa-isomaltasa.

Efectos sobre el tracto gastrointestinal

Hemorragia gastrointestinal (hematemesis, melena), úlceras o perforaciones, que pueden ser fatales, se han observado con el uso de AINE, incluyendo el diclofenaco, y pueden presentarse en cualquier momento durante el tratamiento, con o sin síntomas precursores o antecedentes de eventos gastrointestinales graves. En pacientes ancianos, estas complicaciones suelen tener consecuencias más graves. Si ocurre hemorragia gastrointestinal o úlcera en pacientes que reciben tratamiento con diclofenaco, el medicamento debe suspenderse.

Como con todos los AINE, se requiere una vigilancia médica cuidadosa y especial precaución al prescribir diclofenaco a pacientes con síntomas que indiquen alteraciones gastrointestinales o con sospecha de úlcera, hemorragia o perforación gástrica o intestinal en anamnesis. El riesgo de hemorragia, úlcera o perforación gastrointestinal aumenta con dosis más altas de AINE, incluyendo el diclofenaco, así como en pacientes con antecedentes de úlcera, especialmente complicada con hemorragia o perforación.

En pacientes ancianos se observa una mayor frecuencia de reacciones adversas a AINE, especialmente hemorragias gastrointestinales y perforaciones, que pueden ser fatales.

Los AINE, incluyendo el diclofenaco, pueden asociarse con un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal. Se recomienda una vigilancia estrecha y precaución al usar diclofenaco tras cirugías gastrointestinales.

Para reducir el riesgo de toxicidad gastrointestinal, el tratamiento en pacientes con antecedentes de úlcera, especialmente con hemorragia o perforación, y en pacientes ancianos, debe realizarse con la dosis más baja eficaz.

Debe considerarse la terapia combinada con agentes protectores (por ejemplo, misoprostol o inhibidores de la bomba de protones) para estos pacientes, así como para aquellos que requieran tratamiento concomitante con medicamentos que contengan dosis bajas de ácido acetilsalicílico (AAS)/aspirina u otros fármacos que puedan aumentar el riesgo gastrointestinal.

Los pacientes con antecedentes de toxicidad gastrointestinal, especialmente ancianos, requieren vigilancia por síntomas abdominales inusuales (especialmente hemorragia gastrointestinal).

Debe tenerse precaución en pacientes que reciben tratamiento concomitante con medicamentos que puedan aumentar el riesgo de úlcera o hemorragia, como corticosteroides sistémicos, anticoagulantes (por ejemplo, warfarina), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o antiagregantes, como el ácido acetilsalicílico.

Los pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn requieren un seguimiento médico cuidadoso, ya que estas afecciones pueden empeorar.

Efectos hepatobiliares

Se requiere una vigilancia médica cuidadosa si el medicamento Dicloberl® Retard se administra a pacientes con alteración de la función hepática, ya que su estado puede empeorar.

Como con otros AINE, puede aumentar el nivel de una o más enzimas hepáticas. Durante el tratamiento prolongado con diclofenaco, se recomienda el control regular de la función hepática como medida preventiva. Si las alteraciones en los parámetros de función hepática persisten o empeoran, aparecen síntomas clínicos de enfermedad hepática u otros signos (eosinofilia, erupción cutánea), el uso de Dicloberl® Retard debe suspenderse. La hepatitis puede desarrollarse durante el tratamiento con diclofenaco sin síntomas prodromales. Se debe tener precaución al usar diclofenaco en pacientes con porfiria hepática, ya que puede provocar un empeoramiento.

Efectos renales

Debido a que con el uso de AINE, incluyendo el diclofenaco, se ha observado retención de líquidos y edemas, se debe tener especial precaución en pacientes con alteración de la función cardíaca o renal, hipertensión arterial en anamnesis, pacientes ancianos, pacientes que reciben tratamiento concomitante con diuréticos o medicamentos que puedan afectar significativamente la función renal, así como en pacientes con una reducción significativa del volumen extracelular por cualquier causa, por ejemplo antes o después de una cirugía extensa. En tales casos, se recomienda como medida preventiva el monitoreo de la función renal durante el uso de diclofenaco. Tras la interrupción del tratamiento, el estado de los pacientes generalmente vuelve al estado previo al tratamiento.

Efectos sobre la piel

Se han notificado reacciones graves en la piel, algunas de ellas fatales, incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, que se han observado muy raramente con el uso de AINE, incluyendo Dicloberl® Retard. El riesgo más alto de estas reacciones ocurre al inicio del tratamiento, y la mayoría de los casos se presentan durante el primer mes de tratamiento. Se debe suspender el uso del medicamento Dicloberl® Retard ante la primera aparición de erupción cutánea, úlceras en las membranas mucosas o cualquier otro signo de hipersensibilidad.

Lupus eritematoso sistémico (LES) y enfermedades mixtas del tejido conectivo

En pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) y enfermedades mixtas del tejido conectivo, existe un riesgo aumentado de meningitis aséptica.

Efectos cardiovasculares y cerebrovasculares

El diclofenaco solo debe prescribirse a pacientes con factores de riesgo cardiovasculares significativos (como hipertensión arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo) tras una evaluación clínica cuidadosa. Dado que los riesgos cardiovasculares del diclofenaco pueden aumentar con dosis más altas y una duración prolongada del tratamiento, debe usarse durante el período más corto posible y a la dosis más baja eficaz. Se debe revisar periódicamente la necesidad del paciente de usar diclofenaco para aliviar los síntomas y su respuesta al tratamiento.

Los pacientes con hipertensión y/o insuficiencia cardíaca congestiva leve o moderada en anamnesis requieren vigilancia médica adecuada y consulta, ya que con el uso de AINE, incluyendo el diclofenaco, se ha observado retención de líquidos y edemas.

Los resultados de estudios clínicos y datos epidemiológicos indican que el uso de diclofenaco, especialmente en dosis altas (150 mg por día) y durante tratamientos prolongados, puede estar asociado con un pequeño aumento del riesgo de trombosis arterial (por ejemplo, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular).

El tratamiento con Dicloberl® Retard está contraindicado en pacientes con enfermedades cardiovasculares preexistentes (insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA II-IV), enfermedad arterial coronaria diagnosticada, enfermedad arterial periférica) o hipertensión no controlada. En caso necesario, Dicloberl® Retard puede usarse en pacientes con enfermedades cardiovasculares preexistentes, hipertensión no controlada o factores de riesgo cardiovasculares significativos (por ejemplo, hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus y tabaquismo) solo tras una evaluación cuidadosa y únicamente en dosis diarias ≤ 100 mg, si el tratamiento dura más de 4 semanas.

Los pacientes que requieran tratamiento sintomático deben ser evaluados periódicamente, especialmente si el tratamiento dura más de 4 semanas.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas de eventos arteriotrombóticos graves (por ejemplo, dolor torácico, disnea, debilidad, confusión del habla) que pueden aparecer repentinamente.

Manifestaciones hematológicas

Durante el tratamiento prolongado con diclofenaco, al igual que con otros AINE, se recomiendan análisis sanguíneos periódicos para determinar el recuento de elementos formes.

Dicloberl® Retard puede inhibir reversiblemente la agregación plaquetaria. Los pacientes con trastornos de la hemostasia, diatesis hemorrágica o alteraciones hematológicas requieren vigilancia cuidadosa.

Efectos respiratorios (en caso de asma)

En pacientes con asma, rinitis alérgica estacional, edema de la mucosa nasal (por ejemplo, pólipos nasales), enfermedades obstructivas crónicas pulmonares o infecciones respiratorias crónicas (especialmente si están asociadas con síntomas similares a la rinitis alérgica), las reacciones a AINE similares a empeoramientos del asma (llamado asma inducida por aspirina con intolerancia a analgésicos), angioedema de Quincke y urticaria se observan con mayor frecuencia que en otros pacientes. Por ello, se recomiendan precauciones especiales (disponibilidad para atención de emergencia) en estos pacientes. Esto también se aplica a pacientes con reacciones alérgicas a otras sustancias, como erupciones cutáneas, picazón o urticaria.

Advertencias generales

Reacciones agudas de hipersensibilidad (por ejemplo, shock anafiláctico) se observan raramente. Al aparecer los primeros signos de reacción de hipersensibilidad tras el uso de Dicloberl® Retard, el tratamiento debe suspenderse.

Las reacciones de hipersensibilidad también pueden progresar al síndrome de DRESS, una reacción alérgica grave que puede causar infarto de miocardio. Los síntomas de estas reacciones pueden incluir dolor torácico que aparece junto con una reacción alérgica al diclofenaco.

Con el uso prolongado de analgésicos, puede desarrollarse cefalea, que no debe tratarse aumentando la dosis del medicamento.

El consumo concomitante de alcohol puede intensificar los efectos adversos de los AINE, especialmente a nivel gastrointestinal o del sistema nervioso central (SNC).

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

A partir de la semana 20 de gestación, el uso de diclofenaco puede causar oligohidramnios debido a la disfunción renal fetal. Esta alteración puede ocurrir poco después del inicio del tratamiento y generalmente es reversible tras la suspensión del medicamento. Además, se han notificado casos de estrechamiento del conducto arterioso fetal tras el tratamiento con AINE en el segundo trimestre del embarazo, que en la mayoría de los casos desaparece tras la interrupción del tratamiento. Por lo tanto, durante el primer y segundo trimestres del embarazo, Dicloberl® Retard solo debe administrarse cuando el beneficio esperado para la madre supere el riesgo potencial para el feto, y únicamente con la dosis mínima eficaz y durante el período más corto posible. Puede ser conveniente realizar un monitoreo prenatal por oligohidramnios y estrechamiento del conducto arterioso si el diclofenaco ha sido administrado durante varios días a partir de la semana 20 de gestación. El uso de diclofenaco debe suspenderse si se detecta oligohidramnios o estrechamiento del conducto arterioso.

La inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede tener efectos negativos sobre el embarazo y/o el desarrollo embrionario/fetal. Los datos epidemiológicos indican un mayor riesgo de aborto espontáneo y/o malformaciones cardíacas y gastrosquisis tras el uso de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas en las primeras etapas del embarazo. El riesgo absoluto de malformaciones cardiovasculares aumenta de menos del 1 % a aproximadamente 1,5 %.

Se considera que el riesgo aumenta con dosis más altas y una duración más larga del tratamiento. En animales, la administración de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas provocó un aumento de la pérdida embrionaria y fetal pre y postimplantación, así como de la letalidad embrionaria y fetal.

Además, en animales tratados con inhibidores de la síntesis de prostaglandinas durante el período de organogénesis, se observó un aumento en la frecuencia de diversas malformaciones, incluyendo las del sistema cardiovascular. Si Dicloberl® Retard se administra a mujeres que planean quedar embarazadas o durante el primer trimestre del embarazo, la dosis debe ser tan baja y la duración del tratamiento tan corta como sea posible.

Durante el tercer trimestre del embarazo, todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas pueden afectar al feto de la siguiente manera:

• Toxicidad cardiopulmonar (estrechamiento o cierre prematuro del conducto arterioso e hipertensión pulmonar);
• Alteración de la función renal (ver más arriba);

efectos sobre la madre al final del embarazo y sobre el recién nacido:

• Posible prolongación del tiempo de sangrado, efecto antiagregante que puede observarse incluso con dosis muy bajas;
• Inhibición de las contracciones uterinas, lo que puede provocar retraso o prolongación del parto.

Por lo tanto, Dicloberl® Retard está contraindicado durante el tercer trimestre del embarazo (ver sección «Contraindicaciones»).

Lactancia

Como otros AINE, el diclofenaco pasa en pequeñas cantidades a la leche materna. Por lo tanto, para prevenir reacciones adversas en los lactantes, este medicamento está contraindicado durante la lactancia.

Fertilidad femenina

Como otros AINE, el diclofenaco puede afectar la fertilidad femenina y por lo tanto no se recomienda en mujeres que planean quedar embarazadas. Se debe considerar la suspensión del uso de diclofenaco en mujeres con infertilidad y en aquellas que se someten a evaluación por infertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se recomienda conducir vehículos ni manejar maquinaria a pacientes que experimenten mareos u otros efectos adversos del sistema nervioso central (SNC), incluyendo alteraciones visuales, durante el uso del medicamento Dicloberl® Retard.

Vía de administración y dosis.

La dosis debe ajustarse individualmente, comenzando con la dosis mínima eficaz, y debe administrarse durante el período más corto posible.

La dosis inicial recomendada de diclofenaco para adultos es de 75–150 mg por día (1 cápsula de Diclobene® Retard 100 mg), dependiendo de la intensidad de los síntomas de la enfermedad. En el tratamiento prolongado, generalmente es suficiente administrar 1 cápsula de Diclobene® Retard 100 mg por día. Si los síntomas de la enfermedad son más intensos durante la noche o por la mañana, Diclobene® Retard debe administrarse por la tarde. La dosis diaria no debe exceder los 150 mg. Las cápsulas deben tragarse enteras, sin masticar, con líquido, preferiblemente durante las comidas.

Pacientes de edad avanzada: no se han observado cambios clínicamente significativos en la farmacocinética al administrar Diclobene® Retard a pacientes de edad avanzada. Sin embargo, los AINE deben utilizarse con especial precaución en pacientes ancianos, ya que son más propensos a reacciones adversas. Se recomienda utilizar la dosis mínima eficaz en pacientes de edad avanzada o con bajo peso corporal, así como en aquellos que requieran vigilancia constante para detectar posibles hemorragias gastrointestinales durante el tratamiento con AINE.

Enfermedades cardiovasculares preexistentes o factores de riesgo significativos.

El tratamiento con Diclobene® Retard generalmente está contraindicado en pacientes con enfermedades cardiovasculares preexistentes o hipertensión no controlada. En caso de necesidad, Diclobene® Retard puede administrarse a pacientes con enfermedades cardiovasculares preexistentes, hipertensión no controlada o factores de riesgo cardiovasculares significativos solo tras una evaluación cuidadosa y únicamente en dosis diarias ≤100 mg, si el tratamiento se prolonga por más de 4 semanas.

Pacientes con alteración de la función renal.

No se han realizado estudios específicos en pacientes con alteración de la función renal, por lo que no existen recomendaciones para ajuste de la dosis. Diclobene® Retard debe administrarse con precaución a pacientes con alteración renal moderada o grave.

Pacientes con alteración de la función hepática.

No se han realizado estudios específicos en pacientes con alteración de la función hepática, por lo que no existen recomendaciones para ajuste de la dosis. Diclobene® Retard debe administrarse con precaución a pacientes con alteración hepática moderada o grave.

Niños.

Diclobene® Retard está contraindicado para el tratamiento de niños debido al alto contenido de principio activo.

Sobredosis.

Síntomas.

No existe un cuadro clínico típico característico de la sobredosis de diclofenaco. La sobredosis puede provocar síntomas como dolor de cabeza, náuseas, vómitos, dolor epigástrico, hemorragia gastrointestinal, diarrea, mareo, desorientación, excitación, coma, somnolencia, zumbidos en los oídos o convulsiones. Insuficiencia renal aguda y lesión hepática son posibles en caso de intoxicación grave.

Tratamiento.

El tratamiento de la intoxicación aguda por AINE, incluyendo el diclofenaco, consiste en terapia de soporte y sintomática. Esto incluye el tratamiento de manifestaciones como hipotensión arterial, insuficiencia renal, convulsiones, trastornos gastrointestinales y depresión respiratoria. Es poco probable que medidas terapéuticas específicas como diuresis forzada, diálisis o hemoperfusión sean eficaces para eliminar los AINE, incluyendo el diclofenaco, ya que los principios activos de estos medicamentos se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas y sufren un intenso metabolismo. Tras la ingestión de dosis potencialmente tóxicas, puede administrarse carbón activado, y tras la ingestión de dosis potencialmente mortales, se recomienda la desintoxicación gastrointestinal (por ejemplo, inducción de vómitos, lavado gástrico).

Reacciones adversas.

La categoría de frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia no conocida, incluyendo casos aislados.

Los siguientes efectos adversos incluyen fenómenos relacionados con la administración bajo condiciones de uso a corto y largo plazo.

Desde el punto de vista del sistema sanguíneo y del sistema linfático
Muy raro	Trombocitopenia, leucopenia, anemia (incluyendo anemia hemolítica y aplásica), agranulocitosis
Desde el punto de vista del sistema inmunitario
Raro	Hipersensibilidad, reacciones anafilácticas y anafilactoides (incluyendo hipotensión y shock)
Muy raro	Edema angioneurótico (incluyendo edema facial)
Alteraciones psiquiátricas
Muy raro	Desorientación, depresión, insomnio, pesadillas, irritabilidad, trastornos psicóticos
Desde el punto de vista del sistema nervioso
Frecuente	Dolor de cabeza, mareo
Raro	Somnolencia, fatiga aumentada
Muy raro	Parastesia, deterioro de la memoria, convulsiones, sensación de ansiedad, temblor, meningitis aséptica, alteración del gusto, alteración de la circulación cerebral
Desconocido	Confusión, alucinaciones, alteración de la sensibilidad, malestar general
Desde el punto de vista de los órganos de la visión
Muy raro	Alteraciones visuales, visión borrosa, diplopía
Desconocido	Neuritis óptica
Desde el punto de vista de los órganos del oído y del equilibrio
Frecuente	Vértigo
Muy raro	Zumbidos en los oídos, pérdida de audición
Alteraciones cardíacas
Raro	Palpitaciones, dolor en el pecho, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio
Desconocido	Síndrome de Kounis
Desde el punto de vista del sistema vascular
Muy raro	Hipertensión, hipotensión, vasculitis
Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas
Raro	Asma (incluyendo disnea)
Muy raro	Neumonitis
Desde el punto de vista del tracto gastrointestinal
Frecuente	Náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia, dolor abdominal, meteorismo, pérdida de apetito
Raro	Gastritis, hemorragia gastrointestinal, hematemesis, diarrea hemorrágica, melena, úlceras gástricas e intestinales con o sin hemorragia o perforación (a veces con desenlaces fatales, especialmente en pacientes de edad avanzada)
Muy raro	Colitis (incluyendo colitis hemorrágica, y exacerbación de colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn), estreñimiento, estomatitis (incluyendo estomatitis ulcerosa), glossitis, alteraciones del esófago, aparición de estrechamientos diafragmáticos en el intestino, pancreatitis
Desde el punto de vista del sistema hepatobiliar
Frecuente	Aumento de la actividad de las transaminasas
Raro	Hepatitis, ictericia, alteraciones de la función hepática
Muy raro	Hepatitis fulminante, necrosis hepática, insuficiencia hepática
Desde el punto de vista de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuente	Erupciones cutáneas
Raro	Urticaria
Muy raro	Erupciones ampollares, eccema, eritema, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell (necrólisis epidérmica tóxica), dermatitis exfoliativa, caída del cabello, reacciones de fotosensibilidad, púrpura, púrpura alérgica, picazón
Desde el punto de vista del sistema urinario
Muy raro	Insuficiencia renal aguda, hematuria, proteinuria, síndrome nefrótico, nefritis tubulointersticial, necrosis papilar renal
Alteraciones generales
Raro	Edemas
Desde el punto de vista del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias
Muy raro	Impotencia

Los datos de estudios clínicos y datos epidemiológicos indican un mayor riesgo de complicaciones trombóticas (por ejemplo, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) asociadas con el uso de diclofenaco, especialmente a dosis terapéuticas altas (150 mg por día) y con un uso prolongado.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con la vigilancia del balance beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Vigilancia Farmacológica, disponible en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 3 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de vencimiento indicada en el envase.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C. Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase. 10 cápsulas duras en blíster; 1, 2 ó 5 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

BERLIN-CHEMIE AG.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlín, Alemania.

Titular del registro.

BERLIN-CHEMIE AG.

Dirección del titular del registro.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlín, Alemania.