Apiron

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento APIROL (APIROL)

Composición:

principio activo: ibuprofeno;

1 ml de solución contiene 4 mg de ibuprofeno;

excipientes: trometamol, arginina, cloruro de sodio, ácido clorhídrico o hidróxido de sodio (para ajustar el pH), agua para inyección.

Forma farmacéut9ica. Solución para perfusión.

Características físicas y químicas principales: solución transparente e incolora.

Grupo farmacoterapéutico. Fármacos antiinflamatorios y antirreumáticos no esteroides. Derivados del ácido propiónico. Código ATC M01AE01.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción.

El ibuprofeno es un medicamento antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que ha demostrado ser eficaz en modelos experimentales habituales de inflamación en animales, probablemente debido a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. El ibuprofeno ejerce un efecto antipirético, reduce el dolor inflamatorio y los edemas. Datos experimentales indican que el ibuprofeno puede inhibir competitivamente la acción de dosis bajas de ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria cuando se administra simultáneamente. Algunos estudios farmacodinámicos han mostrado que cuando una dosis única de 400 mg de ibuprofeno se administra dentro de las 8 horas previas o dentro de los 30 minutos posteriores a la dosis de ácido acetilsalicílico de liberación inmediata (81 mg), el efecto del ácido acetilsalicílico sobre la formación de tromboxano o sobre la agregación plaquetaria se reduce. En estudios clínicos se ha observado que la infusión intravenosa de ibuprofeno en un rango de dosis de 100 mg, 200 mg y 400 mg tras una administración única reduce la velocidad de filtración glomerular de forma dependiente de la dosis, en un rango del 15 al 30 %.

Farmacocinética

Absorción. El medicamento se administra por vía intravenosa, por lo que no se produce el proceso de absorción y la biodisponibilidad del ibuprofeno es completa.

Distribución. El volumen de distribución calculado oscila entre 0,11 y 2,21 l/kg. El ibuprofeno se une intensamente a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Biocatransformación. El ibuprofeno se metaboliza en el hígado hasta dos metabolitos inactivos, que junto con el ibuprofeno sin modificar se excretan por los riñones.

Eliminación. La excreción por los riñones es rápida y completa. El periodo de semivida de eliminación es de aproximadamente 2 horas.

Linealidad / no linealidad. El ibuprofeno muestra linealidad respecto al área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) tras la administración única de ibuprofeno (en el intervalo de 200-800 mg).

Relación farmacocinética / farmacodinámica. Existe una relación entre la concentración plasmática de ibuprofeno, sus propiedades farmacodinámicas y su perfil general de seguridad. La farmacocinética del ibuprofeno es estereoselectiva tras la administración intravenosa o oral. El mecanismo de acción y la farmacología de la administración intravenosa de ibuprofeno no difieren del mecanismo de administración oral del ibuprofeno.

Características clínicas

Indicaciones

El medicamento está indicado en adultos y niños a partir de 3 meses de edad para:

• el tratamiento del dolor leve y moderado, y el tratamiento del dolor moderado y severo como complemento a analgésicos opioides;
• el alivio de los síntomas de fiebre.

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al ibuprofeno o a cualquiera de los componentes del medicamento o a otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
• Uso en pacientes con antecedentes de asma, urticaria o reacciones de tipo alérgico tras la administración de ácido acetilsalicílico u otros AINE (en tales pacientes se han notificado reacciones anafilácticas a AINE que pueden ser mortales).
• Derivación aortocoronaria para el tratamiento del dolor perioperatorio.
• Tercer trimestre del embarazo.
• Insuficiencia cardíaca grave (clase IV según la NYHA).
• Insuficiencia hepática grave.
• Insuficiencia renal grave.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones

AINE, incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2 y salicilatos. Debido al efecto sinérgico, la administración concomitante de dos o más AINE puede aumentar el riesgo de úlceras gastrointestinales y hemorragias. Por lo tanto, debe evitarse la administración simultánea de ibuprofeno con otros AINE. Asimismo, debe evitarse el uso concomitante del medicamento con otros AINE, ya que puede aumentar el riesgo de úlceras gastrointestinales y hemorragias.

Ácido acetilsalicílico. La administración concomitante de ibuprofeno y ácido acetilsalicílico generalmente no se recomienda debido al potencial de aumento de efectos adversos. Datos experimentales indican que el ibuprofeno puede inhibir competitivamente el efecto de las dosis bajas de ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria cuando se administran simultáneamente. Aunque existen incertidumbres sobre la extrapolación de estos datos a la situación clínica, no puede descartarse la posibilidad de que el uso regular y prolongado de ibuprofeno pueda reducir el efecto cardioprotector de las dosis bajas de ácido acetilsalicílico. No se considera clínicamente significativo un efecto tras el uso ocasional de ibuprofeno.

Digoxina. La administración concomitante de ibuprofeno con preparaciones de digoxina puede aumentar los niveles séricos de digoxina. La monitorización del nivel sérico de digoxina generalmente no es necesaria con un uso adecuado (máximo durante 3 días).

Corticoides. Los corticoides también pueden aumentar el riesgo de reacciones adversas, especialmente las relacionadas con el sistema gastrointestinal (GI) (úlcera o hemorragia gastrointestinal).

Agentes antiagregantes (por ejemplo, clopidogrel y ticlopidina). Aumento del riesgo de hemorragia gastrointestinal.

Anticoagulantes. Los AINE pueden potenciar el efecto de anticoagulantes como la warfarina y la heparina. En caso de administración concomitante, se recomienda controlar los parámetros de coagulación.
Fenitoína. La administración concomitante de ibuprofeno con preparaciones de fenitoína puede aumentar los niveles séricos de fenitoína. Generalmente, la monitorización del nivel sérico de fenitoína no es necesaria con un uso adecuado (máximo durante 3 días).

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Puede aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal.

Litio. La administración concomitante de ibuprofeno con preparaciones de litio puede elevar los niveles séricos de litio. Generalmente, la monitorización del nivel sérico de litio no es necesaria con un uso adecuado (máximo durante 3 días).

Probenecida y sulfipirazona. Los medicamentos que contienen probenecida o sulfipirazona pueden retrasar la eliminación del ibuprofeno.

Diuréticos, inhibidores de la ECA, betabloqueantes y antagonistas de la angiotensina II. Los diuréticos y los inhibidores de la ECA pueden potenciar la nefrotoxicidad de los AINE. Los AINE pueden reducir la eficacia de los diuréticos y otros antihipertensivos. En pacientes con insuficiencia renal (por ejemplo, pacientes deshidratados o ancianos con alteración de la función renal), el tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA, betabloqueantes o antagonistas de la angiotensina II junto con inhibidores de la ciclooxigenasa puede asociarse con alteraciones de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda, generalmente reversibles. Por lo tanto, el uso concomitante debe realizarse con precaución, especialmente en pacientes ancianos. Los pacientes deben mantenerse hidratados, y debe considerarse la posibilidad de monitorear la función renal tras iniciar el tratamiento concomitante, así como realizar controles periódicos. La administración concomitante de inhibidores de la ECA e ibuprofeno puede provocar hiperkalemia.

Diuréticos ahorradores de potasio. La administración concomitante de ibuprofeno con diuréticos ahorradores de potasio puede asociarse con un aumento de los niveles de potasio; por lo tanto, se recomienda controlar el nivel plasmático de potasio.

Metotrexato. Los AINE inhiben la secreción tubular del metotrexato, por lo que pueden producirse ciertas interacciones metabólicas que reducen su aclaramiento. La administración de ibuprofeno 24 horas antes o después de la administración de metotrexato puede provocar un aumento del nivel plasmático de metotrexato y, consiguientemente, un incremento de su toxicidad. Por lo tanto, debe evitarse la administración concomitante de AINE y dosis altas de metotrexato. Además, debe considerarse el riesgo potencial de interacción durante el tratamiento con dosis bajas de metotrexato, especialmente en pacientes con alteración de la función renal. En el tratamiento combinado, debe controlarse la función renal.

Ciclosporina. El riesgo de alteración de la función renal aumenta con la administración concomitante con ciertos AINE. Este efecto tampoco puede excluirse con la combinación de ciclosporina e ibuprofeno.

Zidovudina. Aumento del riesgo de toxicidad hematológica al administrar AINE junto con zidovudina. Existen datos sobre un mayor riesgo de hemartrosis y hematomas en hemofílicos VIH (+) que toman zidovudina e ibuprofeno simultáneamente. Se recomienda realizar un análisis de sangre 1-2 semanas después del inicio del uso combinado.

Sulfonilureas. Estudios clínicos han demostrado interacciones entre AINE y sulfonilureas. Aunque no hay información específica sobre la interacción entre ibuprofeno y sulfonilureas, por precaución se recomienda controlar el nivel de glucosa en plasma durante su administración concomitante.

Antibióticos quinolónicos. Datos en animales indican que los AINE pueden aumentar el riesgo de convulsiones asociadas con antibióticos quinolónicos. En pacientes que toman AINE y quinolonas, puede haber un riesgo aumentado de convulsiones.

Mifepristona. Los AINE no deben administrarse durante los 8-12 días posteriores a la administración de mifepristona, ya que el efecto de este medicamento puede reducirse.

Baclofeno. El ibuprofeno puede potenciar la toxicidad del baclofeno mediante un posible acumulo por insuficiencia renal inducida por el ibuprofeno.

Pentoxifilina. En pacientes que toman ibuprofeno junto con pentoxifilina, puede aumentar el riesgo de hemorragia; por lo tanto, se recomienda controlar el tiempo de sangrado.
Tacrolimus. La administración concomitante con ibuprofeno puede aumentar el riesgo de nefrotoxicidad.
Aminoglucósidos. Los AINE pueden potenciar la nefrotoxicidad de los aminoglucósidos, especialmente si estos últimos se administran en dosis altas durante períodos prolongados.
Alcohol. Debe evitarse el uso de ibuprofeno en personas con consumo crónico de alcohol debido al mayor riesgo de efectos adversos gastrointestinales, incluyendo hemorragias.

Extractos de hierbas. El ginkgo biloba puede aumentar el riesgo de hemorragia cuando se administra conjuntamente con este medicamento.

Características de uso

Eventos trombóticos cardiovasculares.

Estudios clínicos con varios AINEs selectivos y no selectivos inhibidores de la COX-2, de hasta tres años de duración, han mostrado un aumento del riesgo de eventos trombóticos graves cardiovasculares, incluyendo infarto de miocardio e ictus, que pueden ser fatales. Según los datos disponibles, no está claro si el riesgo de eventos trombóticos es similar para todos los AINEs. El aumento relativo en la frecuencia de eventos trombóticos graves cardiovasculares inducidos por el uso de AINEs en comparación con el nivel basal es similar en pacientes con y sin enfermedad cardiovascular conocida o factores de riesgo cardiovascular. Sin embargo, los pacientes con enfermedad cardiovascular conocida o factores de riesgo tuvieron una mayor frecuencia absoluta de eventos trombóticos graves cardiovasculares. Algunos estudios han mostrado que el riesgo aumentado de eventos trombóticos graves comienza ya en las primeras semanas de tratamiento. El aumento del riesgo trombótico cardiovascular se observó de forma más consistente con el uso de dosis más altas. Para minimizar el riesgo potencial de eventos cardiovasculares adversos en pacientes tratados con AINEs, se debe utilizar la dosis más baja eficaz durante el menor tiempo posible. Los médicos y los pacientes deben mantenerse alerta ante el desarrollo de tales eventos durante todo el tratamiento, incluso en ausencia de síntomas cardiovasculares previos. Los pacientes deben informarse sobre los síntomas de eventos cardiovasculares graves y las medidas a tomar si estos ocurren. No hay evidencia convincente de que la administración concomitante de aspirina reduzca el riesgo aumentado de eventos trombóticos graves cardiovasculares asociados con el uso de AINEs. La administración concomitante de aspirina y AINEs, como el ibuprofeno, incrementa el riesgo de eventos graves del tracto gastrointestinal (TGI). Se han notificado casos del síndrome de Coon’s en pacientes tratados con ibuprofeno. El síndrome de Coon’s se define como síntomas cardiovasculares provocados por una reacción alérgica o de hipersensibilidad relacionada con la vasoconstricción de las arterias coronarias, que potencialmente puede conducir a un infarto de miocardio.

Estado tras cirugía de derivación aortocoronaria (CABG).

Dos grandes estudios clínicos controlados con un AINE selectivo inhibidor de la COX-2 para el tratamiento del dolor durante los primeros 10-14 días tras la cirugía CABG mostraron una mayor frecuencia de infarto de miocardio e ictus. Los AINEs están contraindicados tras la CABG.

Pacientes tras infarto de miocardio (IM).

Estudios observacionales han demostrado que los pacientes que recibieron AINEs tras un IM tuvieron un mayor riesgo de infarto recurrente, muerte relacionada con enfermedad cardiovascular y muerte total, a partir de la primera semana de tratamiento. En esta misma cohorte, la tasa de mortalidad durante el primer año tras el IM fue de 20 por cada 100 pacientes-año en los pacientes que recibieron AINEs, en comparación con 12 por cada 100 pacientes-año en aquellos que no tuvieron contacto con AINEs. Aunque la tasa absoluta de mortalidad disminuyó ligeramente después del primer año tras el IM, el riesgo relativo aumentado de muerte en usuarios de AINEs persistió al menos durante los siguientes 4 años de seguimiento. Se debe evitar el uso del medicamento en pacientes con infarto de miocardio reciente, excepto cuando se espere que el beneficio supere el riesgo de eventos trombóticos recurrentes cardiovasculares. Al usar el medicamento en pacientes con IM reciente, se debe observar cuidadosamente la aparición de signos de isquemia cardíaca.

Hemorragia, úlceras y perforación gastrointestinales.

Los AINEs, incluyendo el ibuprofeno, pueden causar eventos adversos graves del tracto gastrointestinal (TGI), incluyendo inflamación, hemorragia, úlceras y perforación del esófago, estómago, intestino delgado o grueso, que pueden ser fatales. Estos eventos adversos graves pueden ocurrir en cualquier momento, con o sin síntomas premonitorios, en pacientes tratados con AINEs. Solo uno de cada cinco pacientes que desarrolla un evento adverso grave en los segmentos superiores del TGI durante la terapia con AINEs presenta síntomas. Las úlceras en los segmentos superiores del TGI, hemorragia grave o perforación provocadas por AINEs ocurren aproximadamente en el 1 % de los pacientes que reciben tratamiento durante 3-6 meses, y aproximadamente en el 2-4 % de los pacientes que reciben tratamiento durante 1 año. Sin embargo, incluso la terapia de corta duración conlleva riesgo. Factores de riesgo de hemorragia, úlceras y perforación gastrointestinales:

En pacientes con antecedentes de úlcera péptica y/o hemorragia gastrointestinal que usan AINEs, el riesgo de hemorragia gastrointestinal aumenta más de 10 veces en comparación con pacientes sin factores de riesgo. Otros factores que aumentan el riesgo de hemorragia gastrointestinal en pacientes tratados con AINEs incluyen una terapia más prolongada con AINEs; uso concomitante de corticosteroides orales, aspirina, anticoagulantes o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS); tabaquismo; consumo de alcohol; edad avanzada; y mal estado general de salud. La mayoría de los informes poscomercialización sobre eventos fatales gastrointestinales ocurrieron en pacientes de edad avanzada o debilitados. Además, los pacientes con enfermedad hepática progresiva y/o trastornos de la coagulación tienen un riesgo aumentado de hemorragia gastrointestinal.

Estrategias para minimizar el riesgo gastrointestinal en pacientes que reciben AINEs:

Se recomienda usar la dosis más baja eficaz durante el menor tiempo posible y evitar la administración simultánea de más de un AINE. Se debe evitar el uso en pacientes con riesgo aumentado, excepto cuando se espere que el beneficio supere el riesgo aumentado de hemorragia. Para estos pacientes, así como para aquellos con hemorragia gastrointestinal activa, se debe considerar la posibilidad de métodos alternativos de tratamiento distintos de los AINEs. Se debe observar la aparición de signos y síntomas de úlceras y hemorragia gastrointestinal durante la terapia con AINEs. Si se sospecha un evento adverso grave gastrointestinal, se debe iniciar inmediatamente la evaluación y el tratamiento, y se debe interrumpir el medicamento. En el contexto del uso concomitante de dosis bajas de aspirina para profilaxis cardiaca, se debe observar con mayor cuidado a los pacientes por signos de hemorragia gastrointestinal (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Hepatotoxicidad.

Se ha registrado un aumento de ALT o AST (3 veces o más por encima del límite superior normal [LSN]) en aproximadamente el 1 % de los pacientes que recibieron AINEs en estudios clínicos. Además, se han notificado casos raros, a veces fatales, de daño hepático grave, incluyendo hepatitis fulminante, necrosis hepática e insuficiencia hepática. El aumento de ALT o AST (menos de 3 veces el LSN) puede ocurrir en el 15 % de los pacientes tratados con AINEs, incluyendo el ibuprofeno.

Se recomienda informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de hepatotoxicidad (por ejemplo, náuseas, fatiga, letargo, diarrea, prurito, ictericia, dolor en el cuadrante superior derecho y síntomas similares a los de la gripe). En caso de aparición de signos y síntomas clínicos compatibles con enfermedad hepática o manifestaciones sistémicas (por ejemplo, eosinofilia, erupción cutánea, etc.), se debe interrumpir inmediatamente el medicamento y se debe evaluar al paciente.

Enfermedad hipertensiva.

Los AINEs, incluyendo el ibuprofeno, pueden provocar el inicio de hipertensión arterial o empeorar una hipertensión arterial preexistente, lo que puede contribuir al aumento de la frecuencia de eventos cardiovasculares. Los pacientes que toman inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), diuréticos tiazídicos o diuréticos de asa pueden tener una respuesta alterada a estos fármacos al tomar AINEs. Se debe controlar la presión arterial al iniciar el tratamiento con AINEs y durante todo el curso de la terapia.

Insuficiencia cardíaca y edemas.

Un metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados de la Colaboración de Ensayos Coxib y AINEs tradicionales demostró aproximadamente el doble de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en pacientes tratados con inhibidores de la COX-2 en comparación con pacientes que no recibieron AINEs. Los datos disponibles indican que el uso de AINEs en pacientes con insuficiencia cardíaca aumenta el riesgo de IM, hospitalización por insuficiencia cardíaca y muerte. Además, la retención de líquidos y edemas se han observado en algunos pacientes que recibieron AINEs. El uso de ibuprofeno puede reducir la eficacia de los medicamentos para el tratamiento cardiovascular (por ejemplo, diuréticos, IECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina [BRA]) (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»). Se debe evitar el uso de ibuprofeno en pacientes con insuficiencia cardíaca grave, excepto cuando se espere que el beneficio supere el riesgo de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. Si se administra ibuprofeno a pacientes con insuficiencia cardíaca grave, se debe observar cuidadosamente la aparición de signos de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.

Toxicidad renal e hiperkalemia.

Toxicidad renal.

El uso prolongado de AINEs ha provocado necrosis papilar renal y otros daños renales. La toxicidad renal también se ha observado en pacientes en los que las prostaglandinas renales desempeñan un papel compensador en el mantenimiento del flujo sanguíneo renal. En estos pacientes, la administración de AINEs puede provocar una disminución dependiente de la dosis en la producción de prostaglandinas y, secundariamente, en el flujo sanguíneo renal, lo que puede desencadenar una descompensación renal. Los pacientes con mayor riesgo de esta reacción incluyen aquellos con disfunción renal, deshidratación, hipovolemia, insuficiencia cardíaca, disfunción hepática, pacientes que toman diuréticos y IECA o BRA, y personas de edad avanzada. La interrupción del tratamiento con AINEs generalmente se asocia con la recuperación al estado previo al tratamiento. No hay información de estudios clínicos controlados sobre el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia renal progresiva. El deterioro de la función renal en pacientes con insuficiencia renal preexistente puede acelerarse. Se recomienda controlar el estado de deshidratación o hipovolemia en los pacientes antes de iniciar el tratamiento. Se debe controlar la función renal en pacientes con disfunción renal o hepática, insuficiencia cardíaca, deshidratación o hipovolemia durante el tratamiento. Se debe evitar el uso de ibuprofeno en pacientes con insuficiencia renal progresiva, excepto cuando se espere que el beneficio supere el riesgo de empeoramiento de la función renal. Si se administra ibuprofeno a pacientes con insuficiencia renal progresiva, se debe observar cuidadosamente la aparición de signos de deterioro de la función renal.

Hiperkalemia.

Se han notificado aumentos en la concentración sérica de potasio, incluyendo hiperkalemia, con el uso de AINEs, incluso en algunos pacientes sin disfunción renal. En pacientes con función renal normal, estos efectos se han asociado con un estado de hiporreninemia-hipoaldosteronismo.

Reacciones anafilácticas.

El ibuprofeno se ha asociado con reacciones anafilácticas en pacientes con hipersensibilidad conocida al ibuprofeno y en aquellos sin ella, así como en pacientes con asma sensible a la aspirina. En caso de reacción anafiláctica, se debe proporcionar tratamiento de emergencia inmediato.

Empeoramiento del asma bronquial relacionado con sensibilidad a la aspirina.

Una subpoblación de pacientes con asma puede tener asma sensible a la aspirina, que puede incluir rinosinusitis crónica complicada con pólipos nasales; broncoespasmo grave, potencialmente mortal; y/o intolerancia a la aspirina y otros AINEs. Debido a que se ha notificado reactividad cruzada entre la aspirina y otros AINEs en estos pacientes sensibles a la aspirina, el ibuprofeno está contraindicado en pacientes con esta forma de sensibilidad a la aspirina. Al usar ibuprofeno en pacientes con asma preexistente (sin sensibilidad conocida a la aspirina), se debe observar cuidadosamente la aparición de cambios en los signos y síntomas del asma.

Reacciones cutáneas graves.

Los AINEs, incluyendo el ibuprofeno, pueden provocar reacciones adversas cutáneas graves, como dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, que pueden ser fatales. Estos eventos graves pueden ocurrir sin advertencia previa. Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y se debe suspender el ibuprofeno ante la primera aparición de erupción cutánea o cualquier otro signo de hipersensibilidad. El ibuprofeno está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones cutáneas graves a AINEs.

Reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Se han notificado reacciones a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) en pacientes que tomaron AINEs, como el ibuprofeno. Algunos de estos eventos fueron fatales o pusieron en peligro la vida. El DRESS generalmente, aunque no exclusivamente, se manifiesta con fiebre, erupción cutánea, linfadenopatía y/o edema facial. Otras manifestaciones clínicas pueden incluir hepatitis, nefritis, alteraciones hematológicas, miocarditis o miositis. A veces, los síntomas de DRESS pueden simular una infección viral aguda. Con frecuencia se observa eosinofilia. Debido a que este trastorno es variable en su presentación, pueden estar involucrados otros sistemas orgánicos. Pueden estar presentes signos tempranos de hipersensibilidad, como fiebre o linfadenopatía, incluso si la erupción no es evidente. Ante la presencia de tales signos o síntomas, se debe interrumpir el ibuprofeno y evaluar inmediatamente al paciente.

Toxicidad fetal.

Cierre prematuro del conducto arterioso fetal.

Se debe evitar el uso de AINEs, incluyendo el ibuprofeno, en mujeres embarazadas aproximadamente a partir de la semana 30 de gestación y posteriormente. Los AINEs, incluyendo el ibuprofeno, aumentan el riesgo de cierre prematuro del conducto arterioso fetal aproximadamente en esta edad gestacional.

Oligohidramnios/trastornos renales neonatales.

El uso de AINEs, incluyendo el ibuprofeno, aproximadamente a partir de la semana 20 de gestación o posteriormente, puede provocar disfunción renal fetal que conduce a oligohidramnios y, en algunos casos, a trastornos renales neonatales. Estos efectos adversos se observan, en promedio, tras varios días o semanas de tratamiento, aunque rara vez se ha notificado oligohidramnios ya a las 48 horas tras el inicio del AINE. El oligohidramnios es frecuentemente, aunque no siempre, reversible tras la interrupción del tratamiento. Las complicaciones del oligohidramnios prolongado pueden incluir contracturas de extremidades y retraso en la maduración pulmonar. En algunos casos poscomercialización, el trastorno renal neonatal requirió diálisis o transfusión sanguínea. Si el tratamiento con AINEs es necesario entre aproximadamente la semana 20 y la 30 de gestación, el uso de ibuprofeno debe limitarse a la dosis más baja eficaz y a la duración más corta posible. Se debe realizar monitoreo ecográfico del líquido amniótico si el tratamiento con ibuprofeno dura más de 48 horas. Si se desarrolla oligohidramnios, se debe interrumpir el ibuprofeno y observar cuidadosamente a la paciente.

Toxicidad hematológica.

En pacientes que recibieron AINEs se ha observado anemia. Esto puede estar relacionado con pérdida de sangre oculta o grave del tracto gastrointestinal, retención de líquidos o efecto sobre la eritropoyesis. Si un paciente que toma ibuprofeno presenta signos o síntomas de anemia, se debe controlar la hemoglobina y el hematocrito. Los AINEs, incluyendo el ibuprofeno, pueden aumentar el riesgo de hemorragia. Enfermedades concomitantes, como trastornos de la coagulación, y el uso concomitante de warfarina, otros anticoagulantes, agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina), inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, pueden aumentar este riesgo. Se recomienda observar a estos pacientes por signos de hemorragia. El ibuprofeno debe diluirse antes de su administración. La infusión del medicamento sin diluir puede provocar hemólisis.

Mascaramiento de inflamación y fiebre.

La actividad farmacológica del ibuprofeno en la reducción de la inflamación y, posiblemente, de la fiebre, puede disminuir la utilidad de signos diagnósticos útiles para detectar infecciones.

Monitoreo de laboratorio.

Dado que la hemorragia gastrointestinal grave, la hepatotoxicidad y el daño renal pueden ocurrir sin síntomas o signos premonitorios, es necesario observar periódicamente a los pacientes que reciben tratamiento prolongado con AINEs mediante CBC.

Alteraciones visuales.

Se han notificado visión borrosa o disminuida, escotomas y alteraciones del color con el uso oral de ibuprofeno. Suspender el ibuprofeno si el paciente presenta quejas visuales y realizar un examen oftalmológico.

Meningitis aséptica.

Se ha observado meningitis aséptica con fiebre y confusión en pacientes que recibieron terapia oral con ibuprofeno. Aunque probablemente ocurre más frecuentemente en pacientes con lupus eritematoso sistémico y enfermedades del tejido conectivo relacionadas, se ha notificado en pacientes sin enfermedad crónica subyacente. Si un paciente que toma ibuprofeno desarrolla signos o síntomas de meningitis, se debe considerar si estos están relacionados con el tratamiento con ibuprofeno.

Información importante sobre excipientes

Este medicamento contiene 650 mg de sodio por cada 100 ml de solución. Se debe tener precaución al administrarlo a pacientes que siguen una dieta restringida en sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

La inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede afectar negativamente el embarazo y/o el desarrollo del embrión/feto. Los datos de estudios indican un mayor riesgo de aborto espontáneo y malformaciones congénitas tras el uso de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas en las primeras etapas del embarazo. Se considera que el riesgo aumenta con la dosis y la duración del tratamiento. A partir de la semana 20 de gestación, el uso de ibuprofeno puede provocar oligohidramnios debido a disfunción renal fetal. Esto puede ocurrir poco después del inicio del tratamiento y generalmente es reversible tras la interrupción del tratamiento. Además, hay informes de estrechamiento del conducto arterioso tras el tratamiento en el segundo trimestre del embarazo, la mayoría de los cuales se resolvieron tras la interrupción del tratamiento. Por lo tanto, los AINEs no deben usarse en los dos primeros trimestres del embarazo ni durante el parto, a menos que el beneficio esperado para la paciente supere el riesgo potencial para el feto. Si una mujer que intenta quedar embarazada o que está en el primer o segundo trimestre del embarazo toma ibuprofeno, la dosis debe ser la más baja posible y la duración del tratamiento la más corta posible. Se debe considerar el monitoreo ecográfico de oligohidramnios y estrechamiento del conducto arterioso tras la exposición a ibuprofeno durante varios días a partir de la semana 20 de gestación. El uso del medicamento debe interrumpirse si se detecta oligohidramnios o estrechamiento del conducto arterioso.

Durante el tercer trimestre del embarazo, el uso de cualquier inhibidor de la síntesis de prostaglandinas puede provocar efectos en el feto como toxicidad cardiopulmonar (estrechamiento o cierre prematuro del conducto arterioso fetal con hipertensión pulmonar) y disfunción renal (ver arriba), que puede progresar a insuficiencia renal con manifestaciones de oligohidramnios. El ibuprofeno está contraindicado en el tercer trimestre del embarazo (ver sección «Contraindicaciones») debido al riesgo de inhibición de la contractilidad uterina, lo que puede provocar un aumento en la duración del parto con tendencia a mayor hemorragia en la madre y el niño, incluso con dosis bajas.

Período de lactancia

Se ha detectado una cantidad insignificante de ibuprofeno en la leche materna. Actualmente no se conocen efectos adversos en lactantes, por lo que para tratamiento de corta duración con dosis bajas generalmente no es necesario interrumpir la lactancia. Sin embargo, se recomienda interrumpir la lactancia al usar dosis que excedan los 1200 mg por día o durante períodos de tratamiento más prolongados debido al potencial de inhibir la síntesis de prostaglandinas en recién nacidos.

Fertilidad

Los medicamentos que inhiben la síntesis de ciclooxigenasa/prostaglandinas pueden alterar la fertilidad en mujeres al afectar la ovulación. Este efecto es reversible tras la interrupción del tratamiento.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos

Bajo las condiciones de uso recomendadas, el medicamento no afecta la velocidad de reacción al conducir vehículos o al trabajar con mecanismos. Los pacientes que experimenten mareo, somnolencia, desorientación o alteraciones visuales al tomar AINEs deben abstenerse de conducir vehículos y de trabajar con mecanismos.

Vía de administración y dosis

Para minimizar los efectos no deseados, el medicamento debe administrarse en las dosis mínimas efectivas durante el período de tiempo más corto posible.

Debe mantenerse una hidratación adecuada del paciente con el fin de minimizar el riesgo de posibles reacciones adversas a nivel renal.

Para alivio del dolor (tratamiento del dolor)

La dosis es de 400 mg a 800 mg por vía intravenosa cada 6 horas según sea necesario. El tiempo de infusión debe ser de al menos 30 minutos.

La dosis máxima diaria es de 3200 mg.

Tratamiento de los síntomas de fiebre

La dosis es de 400 mg por vía intravenosa, seguido de 400 mg cada 4‑6 horas o de 100‑200 mg cada 4 horas, según sea necesario. El tiempo de infusión debe ser de al menos 30 minutos.

La dosis máxima diaria es de 3200 mg.

Pacientes pediátricos

Para alivio del dolor (tratamiento del dolor) y fiebre

Edad de 12 a 17 años.

La dosis es de 400 mg por vía intravenosa cada 4‑6 horas según sea necesario. El tiempo de infusión debe ser de al menos 10 minutos.

La dosis máxima diaria es de 40 mg/kg o 2400 mg, según lo que sea menor.

Edad de 6 meses a 12 años

La dosis es de 10 mg/kg por vía intravenosa, hasta una dosis única máxima de 400 mg, cada 4‑6 horas según sea necesario. El tiempo de infusión debe ser de al menos 10 minutos. La dosis máxima diaria es de 40 mg/kg o 2400 mg, según lo que sea menor.

Dosificación para pacientes pediátricos necesaria para el tratamiento de fiebre y dolor

Grupo de edad	Dosis	Intervalo de administración	Tiempo mínimo de infusión	Dosis máxima diaria
De 6 meses a menos de 12 años	10 mg/kg hasta un máximo de 400 mg	Según sea necesario, cada 4‑6 horas	10 minutos	*40 mg/kg o 2400 mg
12‑17 años	400 mg	Según sea necesario, cada 4‑6 horas	10 minutos	*40 mg/kg o 2400 mg

* La dosis diaria máxima es de 40 mg/kg o 2400 mg, lo que sea menor.

Edad de 3 meses a menos de 6 meses

Dosis: dosis única de 10 mg/kg por vía intravenosa, hasta una dosis única máxima de 100 mg. El tiempo de infusión debe ser de al menos 10 minutos.

Antes de la administración, el medicamento para administración parenteral debe inspeccionarse visualmente en busca de partículas sólidas y cambios de color. Si se observan partículas opacas visibles, cambios de color u otras partículas extrañas, la solución no debe utilizarse.

Niños

El medicamento puede administrarse a niños a partir de los 3 meses de edad.

Sobredosis

El periodo de semivida en caso de sobredosis es de 1,5–3 horas.

Síntomas. En la mayoría de los pacientes, la administración de una cantidad considerable de AINE provocó solo náuseas, vómitos, dolor en la región epigástrica y muy rara vez diarrea. También pueden presentarse acúfenos, cefalea, mareo y hemorragia gastrointestinal. En casos de intoxicación más grave, pueden producirse lesiones tóxicas del sistema nervioso central, que se manifiestan como somnolencia, nistagmo, alteraciones visuales, y ocasionalmente estado de excitación, desorientación o coma. En ocasiones, los pacientes pueden presentar convulsiones. En la intoxicación grave puede desarrollarse hipercaliemia y acidosis metabólica, insuficiencia renal aguda, lesión hepática, hipotensión arterial, insuficiencia respiratoria y cianosis. En pacientes con asma bronquial puede observarse empeoramiento del cuadro asmático. Tratamiento. No existe antídoto específico; se debe iniciar un tratamiento sintomático. Las opciones terapéuticas para el tratamiento de la intoxicación vienen determinadas por la gravedad, el nivel y los síntomas clínicos, de acuerdo con la práctica general de la terapia intensiva.

Efectos adversos

Todos los efectos adversos se presentan por órganos y sistemas y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 – < 1/100), raros (≥ 1/10000 – < 1/1000), muy raros (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Los efectos adversos más comunes son los del tracto gastrointestinal (TGI), que en general dependen de la dosis. Pueden presentarse úlceras pépticas, perforaciones gastrointestinales o hemorragias, a veces con desenlace fatal, especialmente en pacientes de edad avanzada. Se han notificado náuseas, vómitos, diarrea, flatulencia, estreñimiento, dispepsia, dolor abdominal, melena, vómitos con sangre, estomatitis ulcerosa, empeoramiento de la colitis y de la enfermedad de Crohn. Con menor frecuencia se ha observado gastritis. Muy raramente se han notificado reacciones graves de hipersensibilidad (incluyendo reacciones en el sitio de infusión y shock anafiláctico) y reacciones cutáneas graves, tales como reacciones ampollosas, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), eritema multiforme y alopecia. Se han descrito empeoramientos de infecciones inflamatorias (por ejemplo, desarrollo de fascitis necrotizante) asociados al uso de AINEs. Esto podría estar relacionado con el mecanismo de acción de los AINEs. Durante infecciones por varicela, pueden observarse fotosensibilidad, vasculitis alérgica y, en casos excepcionales, infecciones cutáneas graves y complicaciones de los tejidos blandos. Se han notificado edemas, hipertensión y fallo cardíaco asociados al tratamiento con AINEs. Estudios clínicos indican que el uso de ibuprofeno, especialmente en dosis altas (2400 mg/día), podría estar asociado con un ligero aumento del riesgo de eventos trombóticos arteriales (por ejemplo, infarto de miocardio o ictus).

MedDRA, Órganos y sistemas	Frecuencia	Reacciones adversas
Indicadores de laboratorio, infecciones	Muy raro	Se han descrito exacerbaciones de inflamaciones infecciosas (por ejemplo, desarrollo de fascitis necrotizante) coincidentes con el uso de AINE. Posiblemente esto esté relacionado con el mecanismo de acción de los AINE.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy raro	Alteraciones en la hematopoyesis (anemia, agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia). Los primeros síntomas incluyen fiebre, dolor de garganta, úlceras bucales superficiales, síntomas similares a los de la gripe, epistaxis y hemorragia cutánea.
Trastornos del sistema inmunitario	No frecuente	Reacciones de hipersensibilidad. Erupciones cutáneas, prurito, ataques de asma.
	Muy raro	Lupus eritematoso sistémico (LES), reacciones graves de hipersensibilidad, edema facial, edema de lengua, edema de laringe con estrechamiento de las vías respiratorias, dificultad respiratoria, palpitaciones, hipotensión y shock.
Trastornos psiquiátricos	No frecuente	Ansiedad, inquietud.
	Raro	Reacciones psicóticas, nerviosismo, irritabilidad, confusión o desorientación, depresión.
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuente	Cansancio, cefalea, mareo.
	No frecuente	Insomnio, excitación, irritabilidad.
	Muy raro	Meningitis aséptica (rigidez de los músculos del cuello, cefalea, náuseas, vómitos, fiebre o confusión).
Trastornos oculares	No frecuente	Alteraciones visuales.
	Raro	Ambliopía tóxica reversible.
Trastornos del oído y del laberinto	Frecuente	Vértigo.
	No frecuente	Zumbidos en los oídos.
	Raro	Alteraciones auditivas.
Trastornos del sistema cardiocirculatorio	Muy raro	Palpitaciones, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio. Hipertensión arterial.
	Frecuencia desconocida	Síndrome de Kounis.
Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y de la mediastino	Muy raro	Asma, broncoespasmo, disnea, sibilancias.
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuente	Ardor de estómago, dolor abdominal, náuseas, vómitos, flatulencia, diarrea, estreñimiento y hemorragias gastrointestinales leves, que pueden causar anemia en casos excepcionales.
	Frecuente	Úlceras del tracto gastrointestinal, potencialmente con hemorragias y perforación. Estomatitis ulcerosa, exacerbación de colitis y enfermedad de Crohn.
	No frecuente	Gastritis.
	Raro	Estenosis esofágica, exacerbación del diverticulosis, colitis hemorrágica no especificada. Si ocurren hemorragias gastrointestinales, pueden causar anemia y hematemesis.
	Muy raro	Esofagitis, pancreatitis, formación de estrechamientos intestinales y diafragmáticos.
Trastornos hepáticos y biliares	Raro	Ictericia, alteración de la función hepática, lesión hepática, especialmente durante terapia prolongada en hepatitis aguda.
	Frecuencia desconocida	Insuficiencia hepática.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuente	Erupciones cutáneas.
	No frecuente	Urticaria, prurito, púrpura (incluyendo púrpura alérgica).
	Muy raro	Reacciones ampulosas o vesiculares, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), eritema multiforme, dermatitis exfoliativa. Reacciones de fotosensibilidad y vasculitis alérgica. En casos excepcionales, reacciones cutáneas graves durante la varicela.
	Frecuencia desconocida	Eosinofilia inducida por fármacos con síntomas sistémicos (síndrome DRESS), pustulosis exantemática aguda generalizada (DRESS), reacciones de fotodependencia.
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo	Raro	Rigidez de los músculos del cuello.
Trastornos renales y urinarios	No frecuente	Disminución de la excreción urinaria, edemas, especialmente en pacientes con hipertensión arterial o insuficiencia renal, síndrome nefrótico, nefritis intersticial, que puede acompañarse de insuficiencia renal aguda.
	Raro	Necrosis papilar, especialmente durante terapia prolongada, aumento de la concentración sérica de ácido úrico.
Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración	Frecuente	Dolor y sensación de ardor en el lugar de administración.
	Frecuencia desconocida	Edema, hematoma o hemorragia en el lugar de administración.

Experiencia de los ensayos clínicos con ibuprofeno.

Pacientes adultos: 560 pacientes estuvieron expuestos al ibuprofeno, de los cuales 438 fueron tratados por dolor y 122 por fiebre. En los estudios sobre el dolor, el ibuprofeno se inició durante la cirugía y se administró en dosis de 400 mg u 800 mg cada 6 horas durante 3 días. En los estudios sobre fiebre, el ibuprofeno se administró en dosis de 100 mg, 200 mg o 400 mg cada 4 o 6 horas durante 3 días. El tipo más frecuente de reacción adversa tras la administración oral de ibuprofeno es la de tipo gastrointestinal.

Estudios sobre el dolor: la frecuencia de reacciones adversas indicada en la siguiente tabla se obtuvo de estudios clínicos controlados, multicéntricos, realizados en pacientes posoperatorios, en los que se comparó ibuprofeno con placebo en pacientes que también recibieron morfina según necesidad para el tratamiento del dolor posoperatorio.

Tabla 1: Pacientes postoperatorios con reacciones adversas observadas en ≥ 3 % de los pacientes en cualquiera de los grupos de tratamiento con ibuprofeno en los estudios de dolor*
* Todos los pacientes recibieron morfina concomitante durante estos estudios.
Reacción adversa	ibuprofeno		Placebo (N=287)
	400 mg (N=134)	800 mg (N=304)
Cualquier reacción	118 (88 %)	260 (86 %)	258 (90 %)
Náuseas	77 (57 %)	161 (53 %)	179 (62 %)
Vómitos	30 (22 %)	46 (15 %)	50 (17 %)
Flatulencia	10 (7 %)	49 (16 %)	44 (15 %)
Dolor de cabeza	12 (9 %)	35 (12 %)	31 (11 %)
Hemorragia	13 (10 %)	13 (4 %)	16 (6 %)
Vertigo	8 (6 %)	13 (4 %)	5 (2 %)
Edema periférico	1 (< 1 %)	9 (3 %)	4 (1 %)
Retención urinaria	7 (5 %)	10 (3 %)	10 (3 %)
Anemia	5 (4 %)	7 (2 %)	6 (2 %)
Hemoglobina disminuida	4 (3 %)	6 (2 %)	3 (1 %)
Dispepsia	6 (4 %)	4 (1 %)	2 (< 1 %)
Hemorragia en la herida	4 (3 %)	4 (1 %)	4 (1 %)
Malestar abdominal	4 (3 %)	2 (< 1 %)	0
Tos	4 (3 %)	2 (< 1 %)	1 (< 1 %)
Hipocaliemia	5 (4 %)	3 (< 1 %)	8 (3 %)

Estudio de la fiebre.

Los estudios sobre fiebre se realizaron en pacientes hospitalizados febriles con malaria y en pacientes hospitalizados febriles con diversas causas de fiebre. En pacientes hospitalizados febriles con malaria, las reacciones adversas observadas en al menos 2 pacientes que recibieron ibuprofeno incluyeron dolor abdominal y congestión nasal. En pacientes hospitalizados febriles (por todas las causas), las reacciones adversas observadas en más de 2 pacientes en cualquiera de los grupos de tratamiento se presentan en la tabla siguiente.

Tabla 2: Pacientes con reacciones adversas observadas en ≥ 3 % de los pacientes en cualquiera de los grupos de tratamiento con ibuprofeno en el estudio de fiebre de causa diversa
Reacción adversa	IBUPROFENO			Placebo N=28
	100 mg N=30	200 mg N=30	400 mg N=31
Cualquier reacción	27 (87 %)	25 (83 %)	23 (74 %)	25 (89 %)
Anemia	5 (17 %)	6 (20 %)	11 (36 %)	4 (14 %)
Eosinofilia	7 (23 %)	7 (23 %)	8 (26 %)	7 (25 %)
Hipocaliemia	4 (13 %)	4 (13 %)	6 (19 %)	5 (18 %)
Hipoproteinemia	3 (10 %)	0	4 (13 %)	2 (7 %)
Neutropenia	2 (7 %)	2 (7 %)	4 (13 %)	2 (7 %)
Urea en sangre elevada	0	0	3 (10 %)	0
Hipernatremia	2 (7 %)	0	3 (10 %)	0
Hipertensión	0	0	3 (10 %)	0
Hipoalbúminemia	3 (10 %)	1 (3 %)	3 (10 %)	1 (4 %)
Hipotensión arterial	0	2 (7 %)	3 (10 %)	1 (4 %)
Diarréa	3 (10 %)	3 (10 %)	2 (7 %)	2 (7 %)
Neumonía bacteriana	3 (10 %)	1 (3 %)	2 (7 %)	0
Aumento del nivel de LDH en sangre	3 (10 %)	2 (7 %)	1 (3 %)	1 (4 %)
Trombocitopenia	3 (10 %)	2 (7 %)	1 (3 %)	0
Bacteriemia	4 (13 %)	0	0	0

Población pediátrica.

Un total de 143 pacientes de 6 meses de edad en adelante recibieron ibuprofeno en estudios clínicos controlados. Las reacciones adversas más frecuentes (frecuencia mayor o igual al 2 %) en pacientes pediátricos que recibieron ibuprofeno fueron dolor en el lugar de la infusión, vómitos, náuseas, anemia y cefalea. Veintiún pacientes hospitalizados de entre 3 meses y 6 meses de edad, con tratamiento para dolor o fiebre, recibieron ibuprofeno en un estudio clínico abierto no controlado; 18 de los 21 pacientes recibieron tratamiento con una sola dosis.

Experiencia poscomercialización.

Durante el uso poscomercialización del ibuprofeno se han detectado las siguientes reacciones adversas (y no siempre es posible evaluar la relación causal con el ibuprofeno): afectaciones de la piel y del tejido celular subcutáneo: dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y erupción fija medicamentosa. Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades

El medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase. 100 ml (400 mg) en un frasco, 1 frasco por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante

VEM Ilac San. ve Tic. A.S., Turquía.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Cerkezkoy Organize Sanayi Bolgesi, Karaagac Mahallesi, Fatih Bulvari No 38 Kapakli / Tekirdag / Turquía.