Валтап

ХАРАКТЕРИСТИКА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

1. НАЗВА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

Валтап, 80 мг, таблетки в оболонці
Валтап, 160 мг, таблетки в оболонці

2. ЯКІСНИЙ ТА КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД

Валтап, 80 мг: Кожна вкрита таблетка містить 80 мг валсартану.
Валтап, 160 мг: Кожна вкрита таблетка містить 160 мг валсартану.
Допоміжні речовини з відомим впливом:
Валтап, 80 мг:
Кожна таблетка містить:
сорбітол......................... 9,25 мг
лактоза моногідрат.... 0,33 мг
Валтап, 160 мг:
Кожна таблетка містить:
сорбітол......................... 18,50 мг
лактоза моногідрат.... 0,95 мг
Повний перелік допоміжних речовин див. в розділі 6.1.

3. ЛІКАРСЬКА ФОРМА

Покрита оболонкою таблетка
Валтап, 80 мг, таблетки, покриті оболонкою: рожеві, круглі таблетки, покриті оболонкою, з подільним жолобком на одній стороні.
Валтап, 160 мг, таблетки, покриті оболонкою: жовто-коричневі, круглі таблетки, покриті оболонкою, з подільним жолобком на одній стороні.
Таблетку можна розділити на рівні дози.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Показання до застосування
Гіпертонія
Лікування самостійної гіпертонії у дорослих пацієнтів, а також у дітей та підлітків у віці від 6 до менше ніж 18 років.
Стан після недавнього інфаркту міокарда
Лікування дорослих пацієнтів у стабільному клінічному стані з симптоматичною серцевою недостатністю або безсимптомною систолічною дисфункцією лівого шлуночка після недавнього (від 12 годин до 10 днів) інфаркту міокарда (див. розділи 4.4 та 5.1).
Серцева недостатність
Лікування дорослих пацієнтів з симптоматичною серцевою недостатністю, якщо інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) не переносяться, або у пацієнтів, які не переносять бета-адреноблокатори, як додаткове лікування до інгібіторів АПФ, якщо не можна застосувати антагоністи рецепторів мінералокортикоїдів (див. розділи 4.2, 4.4, 4.5 та 5.1).

4.2 Дозування та спосіб застосування

Дозування
Артеріальна гіпертензія
Рекомендована початкова доза лікарського засобу Валтап становить 80 мг один раз на добу. Протигіпертензивна дія чітко виявляється протягом 2 тижнів, а максимальна — протягом 4 тижнів. У деяких пацієнтів, у яких не вдається досягти адекватного контролю артеріального тиску, дозу можна збільшити до 160 мг, а максимально — до 320 мг.
Лікарський засіб Валтап можна застосовувати одночасно з іншими антигіпертензивними засобами (див. розділи 4.3, 4.4, 4.5 та 5.1). Додаткове застосування діуретика, такого як гідрохлоротіазид, призводить до більшого зниження артеріального тиску у цих пацієнтів.
Стан після недавнього інфаркту міокарда
У пацієнтів із клінічно стабільним станом лікування можна розпочинати вже через 12 годин після діагностики інфаркту міокарда. Після застосування початкової дози 20 мг двічі на добу, протягом наступних кількох тижнів дозу валсартану слід поступово збільшувати до 40 мг, 80 мг та 160 мг двічі на добу. Початкову дозу забезпечує подільна таблетка потужністю 40 мг.
Максимальною цільовою дозою є 160 мг, яку застосовують двічі на добу. Зазвичай рекомендується, щоб пацієнти протягом 2 тижнів після початку лікування отримували дозу 80 мг двічі на добу, а максимальну цільову дозу 160 мг двічі на добу вводили протягом 3 місяців залежно від переносимості препарату пацієнтом. Якщо виникне симптоматична артеріальна гіпотензія або порушення функції нирок, слід розглянути можливість зменшення дози.
Валсартан можна застосовувати у пацієнтів, які приймають інші ліки, що використовуються при лікуванні інфаркту міокарда, такі як тромболітичні засоби, ацетилсаліцилова кислота, β-адреноблокатори, статини та діуретики. Не рекомендується одночасне застосування інгібіторів АПФ (див. розділи 4.4 та 5.1).
Оцінка стану пацієнта після перенесеного інфаркту міокарда завжди повинна включати оцінку функції нирок.
Недостатність серця
Рекомендована початкова доза лікарського засобу Валтап становить 40 мг двічі на добу. Збільшення дози послідовно до 80 мг та 160 мг, які застосовують двічі на добу, слід проводити з інтервалами не менше ніж два тижні, доки не буде досягнуто максимальної дози, яку переносить пацієнт. При одночасному застосуванні діуретика слід розглянути можливість зменшення його дози. Максимальна добова доза, застосована в клінічних дослідженнях, становила 320 мг валсартану у розділених дозах.
Валсартан можна застосовувати одночасно з іншими ліками, що використовуються при серцевій недостатності. Однак не рекомендується трьохкомпонентне комбіноване лікування інгібітором АПФ, валсартаном та β-адреноблокатором або калійзберігаючим діуретиком (див. розділи 4.4 та 5.1). Оцінка пацієнтів із серцевою недостатністю завжди повинна включати оцінку функції нирок.
Особливі групи пацієнтів
Літні люди
Немає необхідності змінювати дозування у людей похилого віку.
Порушення функції нирок
Немає необхідності коригувати дозу у дорослих пацієнтів із кліренсом креатиніну >10 мл/хв (див. розділи 4.4 та 5.2).
Порушення функції печінки
Застосування лікарського засобу Валтап є протипоказаним у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки, біліарною цирозом печінки та у пацієнтів із холестазом (див. розділи 4.3, 4.4 та 5.2). У пацієнтів із легкими до помірних порушень функції печінки без холестазу не слід застосовувати дози, що перевищують 80 мг валсартану на добу.
Діти та підлітки
Артеріальна гіпертензія у дітей та підлітків
У разі дітей та підлітків, які не можуть ковтати таблетки, рекомендується застосовувати інші доступні на ринку відповідні лікарські форми. Експозиція організму та максимальна концентрація валсартану в плазмі приблизно в 1,7 і 2,2 рази вищі у разі розчину порівняно з таблетками.
Діти та підлітки віком від 6 до менше 18 років
Початкова доза становить 40 мг один раз на добу для дітей із масою тіла менше 35 кг та 80 мг один раз на добу для дітей із масою тіла 35 кг і більше. Дозу лікарського засобу слід коригувати залежно від досягнутого протигіпертензивного ефекту та переносимості. Максимальні дози, оцінені в клінічних дослідженнях, наведені в таблиці нижче.
Дози, що перевищують зазначені, не оцінювалися в клінічних дослідженнях, і тому не рекомендуються.

Діти віком до 6 років
Дітям віком від 1 до 5 років та пацієнтам, які мають труднощі з ковтанням таблеток, рекомендується застосовування інших, доступних на ринку, відповідних лікарських форм. Дані, що доступні, наведені в пунктах 4.8, 5.1 та 5.2. Ефективність та безпеку застосування валсартану у дітей віком до 1 року не встановлено.
Заміна валсартану у вигляді розчину для перорального застосування на лікарський засіб Валтап у вигляді таблеток
Якщо заміна розчину для перорального застосування на таблетки вважатиметься клінічно необхідною, спочатку слід застосовувати ту саму дозу, перераховану в міліграмах. Потім необхідно контролювати артеріальний тиск, враховуючи можливість застосування надто низької дози, та коригувати дозу залежно від досягнутого антигіпертензивного ефекту та переносимості препарату.
Діти та молодь віком від 6 до менше ніж 18 років із порушеннями функції нирок
Застосування лікарського засобу у дітей та молоді з кліренсом креатиніну <30 мл/хв та тих, кому проводиться діалізотерапія, не досліджувалося, тому у цій групі пацієнтів застосування валсартану не рекомендується. Не існує необхідності коригування дози у дітей та молоді з кліренсом креатиніну понад 30 мл/хв. Необхідно ретельно контролювати функцію нирок та концентрацію калію в сироватці крові (див. пункти 4.4 та 5.2).
Діти та молодь віком від 6 до менше ніж 18 років із порушеннями функції печінки
Подібно до дорослих пацієнтів, лікарський засіб Валтап є протипоказаним для застосування у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки, жовчною цирозом печінки та у пацієнтів із холестазом (див. пункти 4.3, 4.4 та 5.2). Клінічний досвід щодо застосування валсартану дітям та молоді з легкими до помірних порушеннями функції печінки обмежений. У цих пацієнтів доза валсартану не може перевищувати 80 мг.
Недостатність серця та стан після недавнього інфаркту міокарда у дітей та молоді
Лікарський засіб Валтап не рекомендується для лікування серцевої недостатності або недавнього інфаркту міокарда у дітей та молоді віком до 18 років через відсутність даних щодо безпеки та ефективності застосування.
Спосіб застосування
Лікарський засіб Валтап може застосовуватися незалежно від прийому їжі та повинен прийматися разом з водою.

4.3 Протипоказання

• Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини, переліченої в розділі 6.1.
• Тяжкі порушення функції печінки, біліарний цироз печінки та холестаз.
• Другий та третій триместри вагітності (див. розділи 4.4 та 4.6).
• Сумісне застосування валсартану з препаратами, що містять аліскірен, протипоказане у пацієнтів із цукровим діабетом або порушенням функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації, GFR <60 мл/хв/1,73 м²) (див. розділи 4.5 та 5.1).

4.4 Спеціальні попередження та заходи обережності щодо застосування

Гіперкаліємія
Не рекомендується одночасне застосування з добавками калію, калійзберігаючими діуретиками, замінниками кухонної солі, що містять калій, або іншими лікарськими засобами, які можуть спричиняти підвищення концентрації калію (гепарин тощо). Необхідно контролювати рівень калію.
Порушення функції нирок
Оскільки на даний час відсутній досвід щодо безпеки застосування лікарського засобу у пацієнтів з кліренсом креатиніну <10 мл/хв та пацієнтів, яким проводиться діалізотерапія, тому слід дотримуватися обережності при застосуванні валсартану в цій групі. Немає необхідності коригувати дозу у дорослих пацієнтів з кліренсом креатиніну >10 мл/хв (див. пункти 4.2 і 5.2).
Порушення функції печінки
Валсартан слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з легкими до помірних порушеннями функції печінки, що протікають без холестазу (див. пункти 4.2 і 5.2).
Пацієнти з дефіцитом натрію та (або) дегідратацією
У рідкісних випадках на початку лікування валсартаном у пацієнтів із значним дефіцитом натрію та (або) дегідратацією, наприклад, через прийом великих доз діуретиків, може виникнути симптоматична гіпотензія. Перед початком лікування валсартаном слід вирівняти дефіцит натрію та (або) об’єм циркулюючої крові, наприклад, шляхом зменшення дози діуретика.
Стеноз ниркової артерії
У разі пацієнтів із двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом артерії єдиної працюючої нирки безпека застосування валсартану не встановлена.
Короткотривале застосування валсартану 12 пацієнтам із вторинною нирковою гіпертензією, спричиненою однобічним стенозом ниркової артерії, не спричинило суттєвих змін гемодинаміки в нирках і не вплинуло на концентрацію креатиніну в сироватці або азоту сечовини в крові (BUN). Однак, з огляду на те, що інші ліки, що діють на систему ренін-ангіотензин, можуть спричиняти підвищення рівня сечовини в крові та креатиніну в сироватці, пацієнтам із однобічним стенозом ниркової артерії, які лікуються валсартаном, рекомендується, як захід обережності, регулярно контролювати функцію нирок.
Стан після трансплантації нирки
На даний час відсутній досвід щодо безпеки застосування валсартану у пацієнтів, яким нещодавно пересадили нирку.
Первинний гіперальдостеронізм
Валсартан не слід застосовувати пацієнтам із первинним гіперальдостеронізмом через пригнічення активності системи ренін-ангіотензин у цих осіб.
Стеноз аортального клапана та мітрального клапана, гіпертрофічна кардіоміопатія з обструкцією відтоку з лівого шлуночка
Подібно до інших ліків, що розширюють судини, слід дотримуватися особливої обережності у пацієнтів із стенозом аортального клапана або мітрального клапана, або гіпертрофічною кардіоміопатією з обструкцією відтоку з лівого шлуночка.
Вагітність
Не слід починати лікування антагоністами рецепторів ангіотензину II (АІІРА) під час вагітності. Якщо подальше лікування АІІРА не є необхідним, пацієнткам, які планують вагітність, слід застосовувати альтернативне антигіпертензивне лікування з встановленим профілем безпеки під час вагітності.
У разі виявлення вагітності лікування АІІРА слід негайно припинити та, якщо це доцільно, розпочати альтернативне лікування (див. пункти 4.3 і 4.6).
Стан після недавнього інфаркту міокарда
Одночасне застосування каптоприлу з валсартаном не показало жодної додаткової клінічної користі, проте збільшило ризик виникнення побічних ефектів у порівнянні з одним або іншим ліком, що застосовується в монотерапії (див. пункти 4.2 і 5.1). Тому не рекомендується одночасне застосування валсартану та інгібітора АПФ.
Слід дотримуватися обережності на початку лікування у пацієнтів після інфаркту міокарда. Оцінка стану пацієнта після перенесеного інфаркту міокарда завжди повинна включати оцінку функції нирок (див. пункт 4.2).
Застосування валсартану у пацієнтів після інфаркту міокарда зазвичай призводить до певного зниження артеріального тиску, але припинення лікування через стійку симптоматичну гіпотензію зазвичай не є необхідним, за умови, що пацієнт дотримується рекомендацій щодо дозування (див. пункт 4.2).
Недостатність серця
Ризик побічних ефектів, особливо гіпотензії, гіперкаліємії та погіршення функції нирок (включаючи гостру недостатність нирок), може збільшуватися, коли валсартан застосовується одночасно з інгібітором АПФ. У пацієнтів із недостатністю серця застосування трьохкомпонентного поєднання інгібітора АПФ, бета-адреноблокатора та валсартану не показало жодних клінічних переваг (див. пункт 5.1). Таке поєднання значно збільшує ризик побічних ефектів і тому не рекомендується.
Також не рекомендується трьохкомпонентне поєднання інгібітора АПФ, антагоніста рецепторів мінералокортикоїдів та валсартану. Застосування такого поєднання повинно здійснюватися під наглядом фахівця, а функція нирок, концентрація електролітів та артеріальний тиск пацієнта повинні ретельно контролюватися.
Слід дотримуватися обережності при початку лікування у пацієнтів із недостатністю серця. Оцінка пацієнтів із недостатністю серця завжди повинна включати оцінку функції нирок (див. пункт 4.2).
Застосування валсартану у пацієнтів із недостатністю серця зазвичай призводить до зниження артеріального тиску, але припинення лікування через стійку симптоматичну гіпотензію зазвичай не є необхідним, за умови, що пацієнт дотримується рекомендацій щодо дозування (див. пункт 4.2).
У пацієнтів, у яких функція нирок може залежати від активності системи ренін-ангіотензин-альдостерон (наприклад, пацієнти з тяжкою застійною недостатністю серця), лікування інгібіторами АПФ було пов’язане з олігурією та (або) прогресуючою азотемією та в рідкісних випадках — з гострою недостатністю нирок і (або) летальним наслідком. Не можна виключити, що застосування валсартану може бути пов’язане з порушенням функції нирок, оскільки валсартан блокує рецептор ангіотензину II.
Не слід одночасно застосовувати інгібітори АПФ та антагоністи рецепторів ангіотензину II у пацієнтів із цукровим нефропатією.
Ангіоневротичний набряк у анамнезі
У пацієнтів, які лікуються валсартаном, повідомлялися випадки ангіоневротичного набряку, включаючи набряк голосової кишки та голосових зв’язків, що призводить до звуження дихальних шляхів і (або) набряку обличчя, губ, горла і (або) язика; у деяких із цих пацієнтів ангіоневротичний набряк виникав у минулому під час застосування інших ліків, включаючи інгібітори АПФ. У пацієнтів, у яких виник ангіоневротичний набряк, слід негайно припинити застосування валсартану і ніколи не застосовувати його повторно.
Ангіоневротичний набряк кишечника
У пацієнтів, які лікуються антагоністами рецепторів ангіотензину II, включаючи валсартан, повідомлялося про випадки ангіоневротичного набряку кишечника (див. пункт 4.8). У цих пацієнтів спостерігалися біль у животі, нудота, блювота та діарея. Симптоми зникали після припинення лікування антагоністами рецепторів ангіотензину II. Якщо у пацієнта діагностовано ангіоневротичний набряк кишечника, слід припинити застосування валсартану та розпочати відповідне спостереження до повного зникнення симптомів.
Інші стани, пов’язані з активацією системи ренін-ангіотензин (стосується лише дози 320 мг)
У пацієнтів, у яких функція нирок може залежати від активності системи ренін-ангіотензин-альдостерон (наприклад, пацієнти з тяжкою застійною недостатністю серця), лікування інгібіторами ангіотензинперевертаючого ферменту було пов’язане з олігурією та (або) прогресуючою азотемією, а в рідкісних випадках — з гострою недостатністю нирок і (або) смертю. Оскільки валсартан є антагоністом ангіотензину II, не можна виключити, що застосування валсартану може бути пов’язане з порушенням функції нирок.
Подвійна блокада системи ренін-ангіотензин-альдостерон (РАА)
Існують докази, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II (АІІРА) або алискірену збільшує ризик гіпотензії, гіперкаліємії та порушення функції нирок (включаючи гостру недостатність нирок). Тому не рекомендується подвійна блокада системи РАА шляхом одночасного застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або алискірену (див. пункти 4.5 і 5.1).
Якщо застосування подвійної блокади системи РАА є абсолютно необхідним, воно повинно проводитися виключно під наглядом фахівця, а життєві показники пацієнта, такі як функція нирок, концентрація електролітів та артеріальний тиск, повинні ретельно контролюватися.
У пацієнтів із цукровим нефропатієм не слід одночасно застосовувати інгібітори АПФ та антагоністи рецепторів ангіотензину II.
Діти та підлітки
Порушення функції нирок
Застосування лікарського засобу не досліджувалося у дітей та підлітків із кліренсом креатиніну <30 мл/хв та тих, яким проводиться діалізотерапія, тому в цій групі пацієнтів не рекомендується застосовувати валсартан. Немає необхідності коригувати дозу у дітей та підлітків із кліренсом креатиніну понад 30 мл/хв (див. пункти 4.2 і 5.2). Необхідно ретельно контролювати функцію нирок та концентрацію калію в сироватці під час лікування валсартаном. Це стосується особливо ситуацій, коли валсартан застосовується під час інших порушень (наприклад, лихоманка, дегідратація), які можуть впливати на функцію нирок.
Порушення функції печінки
Подібно до дорослих пацієнтів, валсартан є протипоказаним для застосування у дітей та підлітків із тяжкими порушеннями функції печінки, жовтяничною цирозом печінки та пацієнтів із холестазом (див. пункти 4.3 і 5.2). Клінічний досвід застосування валсартану дітям та підліткам із легкими до помірних порушеннями функції печінки обмежений. У цих пацієнтів доза валсартану не повинна перевищувати 80 мг.
Попередження щодо допоміжних речовин
Валтап, 80 мг: Цей продукт містить 9,25 мг сорбітолу в кожній таблетці.
Валтап, 160 мг: Цей продукт містить 18,50 мг сорбітолу в кожній таблетці.
Пацієнти з спадковою непереносимістю фруктози не повинні приймати цей лікарський засіб.
Продукт містить лактозу моногідрат. Продукт не повинен застосовуватися у пацієнтів із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, відсутністю лактази або синдромом поганого всмоктування глюкози-галактози.
Продукт містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію в одній таблетці, тобто вважається «вільним від натрію».

4.5 Взаємодії з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) за допомогою інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), блокаторів рецепторів ангіотензину II (БРАІІ) або аліскірену
Клінічні дослідження показали, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену пов’язана з більш високою частотою небажаних явищ, таких як: гіпотензія, гіперкаліємія та порушення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), порівняно з застосуванням одного лікарського засобу, що впливає на РААС, у монотерапії (див. пункти 4.3, 4.4 та 5.1).

Одночасне застосування, яке не рекомендоване
Літій
Повідомлялося про випадки оборотного підвищення концентрації літію в сироватці крові та посилення його токсичності при одночасному застосуванні літію з інгібіторами АПФ або блокаторами рецепторів ангіотензину II, у тому числі з валсартаном. Якщо таке поєднане лікування необхідне, рекомендується ретельно контролювати концентрацію літію в сироватці крові. При одночасному застосуванні з діуретиками ризик розвитку токсичної дії літію може бути ще більшим.

Калійзберігаючі діуретики, добавки калію, замінники кухонної солі, що містять калій, та інші речовини, які можуть підвищувати концентрацію калію
Якщо одночасно з валсартаном необхідно застосовувати засоби, що впливають на рівень калію, рекомендується контролювати концентрацію калію в плазмі крові.

Одночасне застосування, що вимагає обережності
Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), у тому числі селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилова кислота в дозі >3 г на добу та неселективні НПЗЗ
При одночасному застосуванні блокаторів рецепторів ангіотензину II з НПЗЗ може спостерігатися послаблення гіпотензивної дії. Крім того, одночасне застосування блокаторів рецепторів ангіотензину II та НПЗЗ може призводити до підвищеного ризику погіршення функції нирок і підвищення концентрації калію в сироватці крові. З цієї причини рекомендується контролювати функцію нирок на початку лікування, а також забезпечити відповідне зволоження пацієнта.

Транспортні білки
Результати досліджень in vitro показують, що валсартан є субстратом печінкового транспортера поглинання OATP1B1/OATP1B3 та печінкового експортного транспортера MRP2. Клінічне значення цих даних невідоме. Одночасне застосування інгібіторів транспортера поглинання (наприклад, рифампіцину, циклоспорину) або транспортера експульсії (наприклад, ритонавіру) може збільшувати системну експозицію валсартану. Слід бути обережним при початку або припиненні одночасного лікування цими препаратами.

Інше
У дослідженнях взаємодії не було виявлено клінічно значущих взаємодій валсартану з жодною з наступних речовин: циметидин, варфарин, фуросемід, дигоксин, атенолол, індометацин, гідрохлоротіазид, амлодипін та глібенкламід.

Діти та підлітки
При артеріальній гіпертензії у дітей та підлітків, у яких часто спостерігаються порушення функції нирок, слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні валсартану та інших речовин, що пригнічують ренін-ангіотензин-альдостеронову систему і можуть підвищувати концентрацію калію в сироватці крові. Необхідно ретельно контролювати функцію нирок та рівень калію в сироватці крові.

4.6 Вплив на фертильність, вагітність і годування грудьми

Вагітність
Застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ (АРАІІ) не рекомендується протягом першого триместру вагітності (див. розділ 4.4). Застосування АРАІІ протипоказане під час другого та третього триместрів вагітності (див. розділи 4.3 і 4.4).
Епідеміологічні дані щодо ризику тератогенності після застосування інгібіторів АПФ у першому триместрі вагітності є неоднозначними, проте не можна виключити незначного підвищення ризику. Відсутні дані з контрольованих епідеміологічних досліджень щодо ризику, пов’язаного з застосуванням АРАІІ, однак такий ризик може існувати для цієї групи лікарських засобів. Якщо подальше лікування АРАІІ не є необхідним, пацієнткам, які планують вагітність, слід призначити альтернативну антигіпертензивну терапію з встановленим профілем безпеки під час вагітності. У разі встановлення вагітності лікування АРАІІ слід негайно припинити та, якщо це доцільно, розпочати альтернативну терапію.
Встановлено, що застосування АРАІІ під час другого та третього триместрів викликає токсичну дію на плід (порушення функції нирок, олігогідрамніон, затримка окостеніння черепа) та новонародженого (недостатність нирок, артеріальна гіпотонія, гіперкаліємія) (див. також розділ 5.3).
У разі впливу АРАІІ, починаючи з другого триместру вагітності, рекомендується проводити контрольні ультразвукові дослідження функції нирок та розвитку черепа плода.
Новонароджених, матері яких застосовували АРАІІ, слід уважно спостерігати щодо можливості виникнення артеріальної гіпотонії (див. також розділи 4.3 і 4.4).

Годування грудьми
Застосування валсартану не рекомендується під час годування грудьми, оскільки відсутня інформація щодо застосування валсартану в цей період. Рекомендується застосовувати лікарські засоби з краще встановленим профілем безпеки під час годування грудьми, особливо під час годування новонародженого або недоношеного дитини.

Фертильність
Валсартан не впливав несприятливо на репродуктивну здатність самців і самок щурів при пероральному застосуванні доз до 200 мг/кг маси тіла/добу. Ця доза становить 6-кратну максимальну рекомендовану дозу для застосування у людей, перераховану на мг/м² площі поверхні тіла (розрахунки передбачають пероральне застосування дози 320 мг на добу пацієнтові з масою тіла 60 кг).

4.7 Вплив на здатність керувати транспортними засобами та обслуговувати механізми

Досліджень впливу валсартану на здатність керувати транспортними засобами не проводилося. Під час керування транспортними засобами або обслуговування механізмів слід враховувати можливість виникнення запаморочення або відчуття втоми.

4.8 Побічні ефекти

У контрольованих клінічних дослідженнях із залученням дорослих пацієнтів із артеріальною гіпертензією
загальна частота побічних ефектів у групі, яка отримувала вальсартан, була порівняною
з частотою в групі, яка отримувала плацебо, і відповідала його
фармакологічним властивостям. Здається, що частота побічних ефектів не залежала
від дози чи тривалості лікування; не було виявлено зв’язку також зі статтю, віком чи расою пацієнтів.
Побічні ефекти, повідомлені під час клінічних досліджень, після виходу лікарського засобу на ринок і виявлені в лабораторних дослідженнях, перераховані в таблиці нижче відповідно до класифікації
систем і органів.
Побічні ефекти класифіковано за частотою їх виникнення (найпоширеніші наведено першими), наступним чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1 000 до <1/100), рідко (≥1/10 000 до <1/1 000), дуже рідко (<1/10 000), невідомо (частоту неможливо встановити на підставі наявних даних). У межах кожної групи з певною частотою побічні ефекти перераховано в порядку зменшення їх тяжкості.
Не для всіх побічних ефектів, повідомлених після виходу лікарського засобу на ринок і виявлених у лабораторних дослідженнях, можливо встановити частоту виникнення, тому вони перераховані з позначенням частоти як «невідомо».
Артеріальна гіпертензія

Діти та молодь
Гіпертензія
Протигіпертензивну дію валсартану оцінювали у двох рандомізованих подвійно сліпих клінічних дослідженнях (кожне з наступним періодом подовження або дослідженням) та одному відкритому дослідженні. У цих дослідженнях брали участь 711 педіатричних пацієнтів у віці від 6 до менше 18 років із хронічним захворюванням нирок (англ. chronic kidney disease, ХХН) або без нього. Серед цих пацієнтів 560 отримували валсартан. За винятком окремих випадків розладів шлунково-кишкового тракту (таких як болі в животі, нудота, блювота) та запаморочення, істотних відмінностей щодо виду, частоти та тяжкості побічних ефектів між профілем безпеки в популяції педіатричних пацієнтів у віці від 6 до менше 18 років та раніше повідомленим профілем безпеки у дорослих пацієнтів не виявлено.
Оцінка нейрокогнітивних функцій та розвитку педіатричних пацієнтів у віці від 6 до 16 років показала, що лікування валсартаном тривалістю до одного року не мало загального клінічно значущого негативного впливу на ці функції.
Було проведено зведений аналіз 560 педіатричних пацієнтів із артеріальною гіпертензією (у віці 6–17 років), які отримували валсартан монотерапією [n=483] або комбіноване антигіпертензивне лікування, що включало валсартан [n=77]. Серед цих 560 пацієнтів у 85 (15,2%) було хронічне захворювання нирок (початковий GFR < 90 мл/хв/1,73 м²). У цілому, 45 (8,0%) пацієнтів припинили участь у дослідженні через виникнення небажаних явищ. Загалом у 111 (19,8%) пацієнтів виникли небажані ефекти. Найпоширеніші з них: головний біль (5,4%), запаморочення (2,3%) та гіперкаліємія (2,3%).
У пацієнтів із хронічним захворюванням нирок найпоширенішими небажаними ефектами були гіперкаліємія (12,9%), головний біль (7,1%), підвищення рівня креатиніну в крові (5,9%) та гіпотензія (4,7%).
У пацієнтів без хронічного захворювання нирок найпоширенішими небажаними ефектами були головний біль (5,1%) та запаморочення (2,7%). Небажані ефекти спостерігалися частіше у пацієнтів, які отримували валсартан у комбінації з іншим антигіпертензивним засобом, порівняно з тими, хто отримував валсартан монотерапією.
Протигіпертензивну дію валсартану у дітей у віці від 1 року до менше 6 років оцінювали в трьох рандомізованих клінічних дослідженнях, проведених за подвійно сліпим методом (після кожного з них проводилося дослідження подовження). У першому дослідженні з участю 90 дітей у віці від 1 року до менше 6 років було зареєстровано два випадки смерті та окремі випадки значного підвищення активності печінкових трансаміназ. Ці події виникли в популяції пацієнтів із тяжкими супутніми захворюваннями. Причинного зв’язку з лікуванням валсартаном встановлено не було.
У двох наступних дослідженнях, до яких залучили 202 дитини у віці від 1 року до менше 6 років, не було зареєстровано жодних випадків значного підвищення активності печінкових трансаміназ або смертей, пов’язаних із лікуванням валсартаном.
У зведеному аналізі двох наступних досліджень із участю 202 дітей із артеріальною гіпертензією (у віці від 1 року до менше 6 років) усі пацієнти отримували валсартан монотерапією в періодах лікування за подвійно сліпим методом (за винятком періоду відміни плацебо). З них 186 дітей потім брали участь у дослідженні подовження або в періоді лікування за відкритим методом. У 33 (16,3%) із 202 пацієнтів було хронічне захворювання нирок (початковий eGFR <90 мл/хв). У періоді лікування за подвійно сліпим методом двоє (1%) пацієнтів припинили лікування через виникнення небажаної події. У періоді лікування за відкритим методом або під час дослідження подовження чотири пацієнти (2,1%) припинили лікування через виникнення небажаної події. У періоді лікування за подвійно сліпим методом у 13 (7,0%) пацієнтів виникло принаймні одне небажане явище. Найпоширенішими небажаними ефектами були блювота n=3 (1,6%) та діарея n=2 (1,1%).
У групі пацієнтів із хронічним захворюванням нирок було зареєстровано одне небажане явище (діарея). У періоді лікування за відкритим методом у 5,4% (10/186) пацієнтів виникло принаймні одне небажане явище. Найпоширенішим небажаним ефектом було зниження апетиту, про яке повідомили двоє (1,1%) пацієнтів. У періодах лікування за подвійно сліпим методом та відкритим методом гіперкаліємію виявлено у одного пацієнта в кожному з них. Гіпотензію та запаморочення не спостерігали в періодах лікування за подвійно сліпим методом та відкритим методом.
У дітей та молоді у віці від 1 року до менше 18 років із супутнім хронічним захворюванням нирок гіперкаліємію спостерігали частіше. Ризик розвитку гіперкаліємії може бути вищим у дітей у віці від 1 до 5 років порівняно з дітьми у віці від 6 до менше 18 років.
Профіль безпеки, спостережений у контрольованих клінічних дослідженнях у дорослих пацієнтів після інфаркту міокарда та (або) із серцевою недостатністю, відрізняється від загального профілю безпеки, виявленого у пацієнтів із артеріальною гіпертензією. Це може бути пов’язано з основним захворюванням пацієнта. Небажані ефекти, що виникали у дорослих пацієнтів після інфаркту міокарда та (або) із серцевою недостатністю, перераховані нижче:
Післяінфарктний стан та (або) серцева недостатність (досліджувалося виключно у дорослих пацієнтів)

Повідомлення про підозрювані побічні ефекти
Після виходу лікарського засобу на ринок важливо повідомляти про підозрювані побічні ефекти.
Це дозволяє безперервно відстежувати співвідношення користі та ризику від застосування лікарського засобу.
Фаховий медичний персонал повинен повідомляти про всі підозрювані побічні ефекти через Департамент моніторингу побічних ефектів лікарських засобів Управління реєстрації лікарських засобів, медичних виробів та біоцидів, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Варшава.
Тел.: + 48 22 49 21 301, факс: + 48 22 49 21 309, веб-сайт: https://smz.ezdrowie.gov.pl

4.9 Передозування

Симптоми
Передозування валсартаном може призвести до значного артеріального гіпотензію, що може призвести до порушення свідомості, колапсу кровообігу та (або) шоку.

Лікування
Тактика при передозуванні залежить від часу прийому лікарського засобu, виду та тяжкості симптомів; найважливішим є стабілізація кровообігу.
У разі виникнення артеріальної гіпотензії пацієнта слід укласти в положенні на спині та скоригувати об'єм циркулюючої крові.
Застосування гемодіалізу з метою видалення валсартану з кровообігу є малоефективним.
5 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

5.1 Фармакодинамічні властивості

Фармакотерапевтична група: Засоби, що впливають на систему ренін-ангіотензин, блокатори рецепторів ангіотензину II, прості препарати,
код АТС: C09CA03
Валсартан є активною речовиною після перорального застосування, потужним і специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину II (Ang II). Він селективно діє на підтип рецепторів AT₁, який відповідає за відомі ефекти ангіотензину II. Підвищення концентрації ангіотензину II у плазмі крові після блокування рецепторів AT₁ валсартаном може стимулювати неблоковані рецептори AT₂, які, як вважають, мають антагоністичний ефект щодо дії рецепторів AT₁. Валсартан не проявляє навіть часткової агоністичної активності щодо рецепторів AT₁ і має значно вищу (приблизно в 20 000 разів) спорідненість до рецепторів AT₁, ніж до рецепторів AT₂. Не виявлено, щоб валсартан зв’язувався або блокував інші рецептори гормонів або іонні канали, які мають значення в регуляції серцево-судинної системи.
Валсартан не пригнічує активність ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ, відомого також як кініназа II), який перетворює Ang I на Ang II і сприяє розпаду брадикініну. Через відсутність впливу на АПФ і відсутність посилення дії брадикініну чи субстанції Р, ймовірність виникнення кашлю під час застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II є незначною. У клінічних дослідженнях, у яких валсартан порівнювався з інгібітором АПФ, частота виникнення сухого кашлю була значно нижчою (p<0,05) у пацієнтів, які отримували валсартан, порівняно з пацієнтами, які отримували інгібітор АПФ (відповідно 2,6% і 7,9%). У клінічному дослідженні пацієнтів із сухим кашлем під час лікування інгібіторами АПФ в анамнезі, 19,5% осіб, які отримували валсартан, і 19,0% осіб, які приймали тіазидні діуретики, скаржилися на кашель порівняно з 68,5% пацієнтів, які лікувалися інгібіторами АПФ (p<0,05).
Артеріальна гіпертензія
Застосування валсартану пацієнтам з артеріальною гіпертензією призводить до зниження артеріального тиску без впливу на частоту серцевих скорочень.
У більшості пацієнтів після прийому однієї дози перорально, початок антигіпертензивної дії настає протягом 2 годин, а максимальне зниження артеріального тиску досягається протягом 4–6 годин. Антигіпертензивна дія триває протягом 24 годин після прийому дози. Під час багаторазового застосування антигіпертензивна дія стає чітко помітною протягом 2 тижнів, а максимальний ефект досягається протягом 4 тижнів і зберігається під час тривалого лікування. Спільне лікування з гідрохлоротіазидом значно посилює антигіпертензивну дію лікарського засобу.
Раптова відміна лікування валсартаном не була пов’язана з виникненням так званого «реактивного підвищення тиску» або клінічно значущих небажаних явищ.
У пацієнтів з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом 2 типу та мікроальбумінурією встановлено, що валсартан зменшує виведення альбуміну з сечею. У дослідженні MARVAL (англ. Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) оцінювалося зниження виведення альбуміну з сечею (UAE) під час лікування валсартаном (80–160 мг/добу) порівняно з амлодипіном (5–10 мг/добу) у 332 пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу (середній вік: 58 років; 265 чоловіків) з мікроальбумінурією (валсартан: 58 мкг/хв; амлодипін: 55,4 мкг/хв), нормальним або підвищеним артеріальним тиском та збереженою функцією нирок (концентрація креатиніну в крові <120 мкмоль/л). Через 24 тижні UAE знизилося (p<0,001) на 42% (–24,2 мкг/хв; 95% довірчий інтервал: від –40,4 до –19,1) у пацієнтів, які отримували валсартан, і на приблизно 3% (–1,7 мкг/хв; 95% довірчий інтервал: від –5,6 до 14,9) у пацієнтів, які отримували амлодипін, незважаючи на подібні показники зниження артеріального тиску в обох групах.
У дослідженні DROP (англ. Diovan Reduction of Proteinuria) була проведена подальша оцінка ефективності валсартану щодо зниження UAE у 391 пацієнта з артеріальною гіпертензією (артеріальний тиск =150/88 мм рт. ст.) з цукровим діабетом 2 типу, альбумінурією (середнє = 102 мкг/хв; 20–700 мкг/хв) та збереженою функцією нирок (середня концентрація креатиніну в сироватці = 80 мкмоль/л). Пацієнтів рандомізували до однієї з груп, які отримували валсартан у трьох дозах (160, 320 і 640 мг/добу). Лікування проводили протягом 30 тижнів. Метою дослідження було встановлення оптимальної дози валсартану щодо зниження UAE у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом 2 типу. Через 30 тижнів відзначалося значне відсоткове зниження UAE на 36% порівняно з вихідними значеннями в групі, яка отримувала валсартан у дозі 160 мг (95% довірчий інтервал: від 22% до 47%) і на 44% у групі, яка отримувала валсартан у дозі 320 мг (95% довірчий інтервал: від 31% до 54%). Встановлено, що доза 160–320 мг валсартану призводила до клінічно значущого зниження UAE у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом 2 типу.
Стан після недавно перенесеного інфаркту міокарда
Дослідження VALIANT (англ. VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) було рандомізованим, контрольованим, міжнародним дослідженням з подвійним сліпим методом, яке проводилося з участю 14 703 пацієнтів з гострим інфарктом міокарда та клінічними симптомами, суб’єктивними симптомами або рентгенологічним підтвердженням застійної серцевої недостатності та (або) підтвердженням лівокоморової систолічної недостатності (що проявляється фракцією викиду серця ≤40% у радіоізотопній вентрикулографії або ≤35% у ехокардіографії або контрастній ангіографії). Пацієнтів у період від 12 годин до 10 днів після появи симптомів інфаркту міокарда рандомно розподіляли до однієї з трьох терапевтичних груп: валсартан, каптоприл або валсартан у поєднанні з каптоприлом. Середній термін лікування становив два роки.
Первинною кінцевою точкою був час до смерті від будь-якої причини.
Валсартан був так само ефективним, як каптоприл, у зниженні смертності від будь-якої причини після інфаркту міокарда. Відсоток смертей від будь-якої причини був подібним у всіх групах (валсартан: 19,9%, каптоприл: 19,5% і валсартан + каптоприл: 19,3%). Додавання валсартану до каптоприлу не дало додаткових переваг порівняно з застосуванням лише каптоприлу. Не виявлено жодних відмінностей між валсартаном і каптоприлом щодо смертності від будь-якої причини залежно від віку, статі, раси, базової терапії чи основного захворювання. Валсартан також збільшував тривалість життя, зменшував смертність від серцево-судинних порушень і скорочував час госпіталізації через серцеву недостатність, повторний інфаркт міокарда, кардіоресусцитацію та інсульт, що не призвів до смерті (вторинна складна кінцева точка).
У пацієнтів, які лікувалися після перенесеного інфаркту міокарда, профіль безпеки валсартану відповідав клінічному перебігу. Щодо функції нирок спостерігалося двократне збільшення концентрації креатиніну в сироватці у 4,2% пацієнтів, які отримували валсартан, у 4,8% пацієнтів, які отримували комбіноване лікування валсартаном і каптоприлом, і у 3,4% пацієнтів, які отримували каптоприл. Лікування було припинене через різноманітні порушення функції нирок у 1,1% пацієнтів, які отримували валсартан, у 1,3% пацієнтів, які отримували валсартан і каптоприл, і у 0,8% пацієнтів, які отримували каптоприл. У рамках оцінки пацієнтів після перенесеного інфаркту міокарда необхідно проводити оцінку функції нирок.
Не виявлено відмінностей у загальній смертності, смертності від серцево-судинних порушень і захворюваності під час одночасного застосування β-адреноблокаторів разом з валсартаном і каптоприлом, лише валсартаном або лише каптоприлом. Незалежно від застосованого препарату, смертність була нижчою в групі пацієнтів, які отримували β-адреноблокатори, що підтверджує відомі переваги від застосування β-адреноблокаторів у цій пацієнтській популяції.
Серцева недостатність
Дослідження Val-HeFT було рандомізованим, контрольованим, міжнародним клінічним дослідженням, у якому порівнювали валсартан і плацебо щодо захворюваності та смертності у 5010 пацієнтів із серцевою недостатністю (62% клас II, 36% клас III і 2% клас IV за NYHA), які отримували стандартну терапію, з фракцією викиду лівого шлуночка LVEF <40% і внутрішнім діаметром лівого шлуночка у діастолі LVIDD >2,9 см/м². Базова терапія включала інгібітори АПФ (93%), діуретики (86%), дигоксин (67%) і β-адреноблокатори (36%). Середній період спостереження пацієнтів становив майже два роки. Середня добова доза валсартану в дослідженні Val-HeFT становила 254 мг. У дослідженні оцінювали дві первинні кінцеві точки: смертність від будь-якої причини (час виживання) і складну кінцеву точку смертності та захворюваності, пов’язану з серцевою недостатністю (час до першої події), визначену як смерть, раптова смерть із реанімацією, госпіталізація через серцеву недостатність або внутрішньовенне введення інотропних або судинорозширювальних засобів протягом щонайменше 4 годин без госпіталізації.
Смертність від будь-якої причини була подібною (p=NS) у групі, яка отримувала валсартан (19,7%), і групі плацебо (19,4%). Основною перевагою було зниження на 27,5% (95% довірчий інтервал: від 17% до 37%) ризику часу до першої госпіталізації через серцеву недостатність (відповідно 13,9% і 18,5%). Результати, що вказують на перевагу плацебо (складна кінцева точка смертності та захворюваності становила 21,9% у групі плацебо і 25,4% у групі, яка отримувала валсартан), спостерігалися у тих пацієнтів, яким застосовували комбіноване лікування трьома препаратами: інгібітором АПФ, β-адреноблокатором і валсартаном.
Переваги щодо захворюваності були найбільшими в підгрупі пацієнтів, які не отримували інгібітор АПФ (n=366). У цій підгрупі пацієнтів смертність від будь-якої причини була значно нижчою, на 33%, під час лікування валсартаном порівняно з плацебо (95% довірчий інтервал: від –6% до 58%) (відповідно 17,3% для валсартану і 27,1% для плацебо), а складний ризик смертності та захворюваності був нижчим на 44% (відповідно 24,9% для валсартану і 42,5% для плацебо).
Серед пацієнтів, які отримували інгібітор АПФ без β-адреноблокатора, смертність від будь-якої причини була подібною (p=NS) у групі, яка отримувала валсартан (21,8%) і групі плацебо (22,5%). Складний ризик смертності та захворюваності був значно нижчим на 18,3% (95% довірчий інтервал: від 8% до 28%) для валсартану порівняно з плацебо (відповідно 31,0% і 36,3%).
У всій популяції, яка брала участь у дослідженні Val-HeFT, у пацієнтів, які отримували валсартан, відзначалися значні покращення за критеріями NYHA, а також об’єктивних і суб’єктивних симптомів серцевої недостатності, зокрема задишки, втоми, набряків і хрипів, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Якість життя пацієнтів, які отримували валсартан, була кращою, що підтверджено зміною балів за шкалою Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life порівняно з вихідним станом, порівняно з плацебо. Фракція викиду у кінцевій точці у пацієнтів, які отримували валсартан, значно збільшилася, а внутрішній діаметр лівого шлуночка у діастолі (LVIDD) значно зменшився порівняно з вихідним станом порівняно з плацебо.
Інше: подвійна блокада системи ренін-ангіотензин-альдостерон (RAA)
У двох великих, рандомізованих, контрольованих клінічних дослідженнях ONTARGET (англ. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) і VA NEPHRON-D (англ. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) оцінювалося одночасне застосування інгібітора АПФ з антагоністами рецепторів ангіотензину II.
Дослідження ONTARGET проводилося з участю пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями, захворюваннями судин головного мозку в анамнезі або цукровим діабетом 2 типу з супутніми підтвердженими ураженнями цільових органів. Дослідження VA NEPHRON-D проводилося з участю пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та діабетичною нефропатією.
Ці дослідження показали відсутність клінічно значущого корисного впливу на ниркові параметри та (або) результати щодо захворюваності та серцево-судинної смертності, тоді як спостерігалося збільшення ризику гіперкаліємії, гострого ураження нирок і (або) гіпотензії порівняно з монотерапією. Через подібність фармакодинамічних властивостей цих препаратів, наведені результати також мають значення для інших інгібіторів АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензину II.
Тому пацієнтам із діабетичною нефропатією не слід одночасно застосовувати інгібітори АПФ та антагоністи рецепторів ангіотензину II.
Дослідження ALTITUDE (англ. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) було розроблене з метою вивчення переваг додавання аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ або антагоністом рецепторів ангіотензину II у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та хронічним захворюванням нирок і (або) серцево-судинним захворюванням. Дослідження було припинене достроково через збільшений ризик небажаних явищ. Серцево-судинні смерті та інсульти траплялися частіше в групі, яка отримувала аліскірен, порівняно з групою плацебо. У групі, яка отримувала аліскірен, також спостерігалося частіше виникнення небажаних подій, зокрема серйозних небажаних подій (гіперкаліємія, гіпотензія та серцева недостатність), порівняно з групою плацебо.
Діти та підлітки
Артеріальна гіпертензія
Антигіпертензивну дію валсартану оцінювали в чотирьох рандомізованих, подвійно сліпих клінічних дослідженнях із участю 561 педіатричного пацієнта віком від 6 до менше 18 років та 165 дітей віком від 1 до 6 років. До найпоширеніших супутніх захворювань, які потенційно впливають на розвиток артеріальної гіпертензії у учасників дослідження, належали захворювання нирок і сечовидільної системи та ожиріння.
Клінічний досвід у дітей віком 6 років і старше
У клінічному дослідженні із участю 261 педіатричного пацієнта віком від 6 до 16 років з артеріальною гіпертензією, пацієнти з масою тіла <35 кг отримували таблетки валсартану в дозі 10, 40 або 80 мг на добу (малі, середні та великі дози), а пацієнти з масою тіла ≥ 35 кг отримували таблетки валсартану в дозі 20, 80 або 160 мг на добу (малі, середні та великі дози). У кінці 2-тижневого періоду лікування валсартан спричинив зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску, що залежало від дози. Узагальнюючи, три розміри доз валсартану (малі, середні та великі) спричинили значне зниження систолічного артеріального тиску порівняно з вихідними значеннями, відповідно на 8, 10 і 12 мм рт. ст. Пацієнтів знову рандомізували до групи, яка продовжувала лікування тією ж дозою валсартану, або до групи плацебо. У пацієнтів, які продовжували лікування середніми або великими дозами валсартану, найнижчі значення систолічного артеріального тиску були на –4 і –7 мм рт. ст. нижчі, ніж у групі плацебо. У пацієнтів, які отримували малі дози валсартану, найнижчий систолічний артеріальний тиск був подібним до спостереженого в групі плацебо. Узагальнюючи, валсартан послідовно проявляв дозозалежну антигіпертензивну дію у всіх демографічно різних підгрупах.
У другому клінічному дослідженні із участю 300 педіатричних пацієнтів віком від 6 до менше 18 років з артеріальною гіпертензією, осіб, які відповідали критеріям включення, рандомізували до групи, яка отримувала таблетки валсартану або еналаприлу протягом 12 тижнів. Діти з масою тіла від ≥ 18 кг до <35 кг отримували 80 мг валсартану або 10 мг еналаприлу; діти з масою тіла від ≥ 35 кг до <80 кг отримували 160 мг валсартану або 20 мг еналаприлу, а дітям з масою тіла ≥ 80 кг призначали 320 мг валсартану або 40 мг еналаприлу. У пацієнтів, які отримували валсартан, зниження систолічного артеріального тиску було порівнянним з ефектом, отриманим у пацієнтів, які отримували еналаприл (відповідно 15 мм рт. ст. і 14 мм рт. ст.) (р <0,0001 у дослідженні еквівалентності).
Подібні результати отримано для діастолічного артеріального тиску, із зниженням на 9,1 мм рт. ст. у групі валсартану та 8,5 мм рт. ст. у групі еналаприлу.
У третьому відкритому клінічному дослідженні із участю 150 педіатричних пацієнтів віком від 6 до 17 років з артеріальною гіпертензією, пацієнти, які відповідали критеріям включення (систолічний артеріальний тиск ≥ 95-го перцентиля щодо віку, статі та зросту), отримували валсартан протягом 18 місяців з метою оцінки безпеки та переносимості препарату. З 150 пацієнтів, які брали участь у цьому дослідженні, 41 отримували одночасно інший антигіпертензивний препарат. Пацієнтам призначали дози залежно від вагової категорії для початкових і підтримувальних доз. Пацієнти з масою > 18 до < 35 кг, ≥ 35 до < 80 кг і ≥ 80 до < 160 кг отримували відповідно 40 мг, 80 мг і 160 мг. Через тиждень дози збільшували відповідно до 80 мг, 160 мг і 320 мг. У половини пацієнтів, включених до дослідження (50,0%, n=75), було хронічне захворювання нирок, у тому числі у 29,3% (44) пацієнтів було хронічне захворювання нирок 2 ступеня (ГФР 60–89 мл/хв/1,73 м²) або 3 ступеня (ГФР 30–59 мл/хв/1,73 м²). Середнє зниження систолічного артеріального тиску становило 14,9 мм рт. ст. у всіх пацієнтів (порівняно з вихідним значенням 133,5 мм рт. ст.), 18,4 мм рт. ст. у пацієнтів з хронічним захворюванням нирок (порівняно з вихідним значенням 131,9 мм рт. ст.) і 11,5 мм рт. ст. у пацієнтів без хронічного захворювання нирок (порівняно з вихідним значенням 135,1 мм рт. ст.). Відсоток пацієнтів, які досягли стабілізованого артеріального тиску (і систолічного, і діастолічного артеріального тиску < 95-го перцентиля) був незначно вищим у групі пацієнтів із супутнім хронічним захворюванням нирок (79,5%) порівняно з групою пацієнтів без хронічного захворювання нирок (72,2%).
Клінічний досвід у дітей віком менше 6 років
Було проведено три клінічні дослідження із участю 291 пацієнта віком від 1 року до 5 років. Дітей віком менше 1 року до досліджень не включали. У першому дослідженні із участю 90 пацієнтів не вдалося встановити залежність відгуку на лікування від дози, але в другому дослідженні із участю 75 пацієнтів більші дози валсартану були пов’язані з більшим зниженням артеріального тиску.
Третє дослідження було 6-тижневим, рандомізованим дослідженням із подвійним сліпим методом з метою оцінки відгуку на дозу валсартану у 126 дітей з артеріальною гіпертензією віком від 1 року до 5 років, з хронічним захворюванням нирок або без нього, яких випадково розподілили до групи, яка отримувала 0,25 мг/кг маси тіла або 4 мг/кг маси тіла. У кінцевій точці спад середнього систолічного артеріального тиску/середнього діастолічного артеріального тиску під час лікування валсартаном у дозі 4,0 мг/кг маси тіла порівняно з 0,25 мг/кг маси тіла становив відповідно 8,5/6,8 мм рт. ст. і 4,1/0,3 мм рт. ст. (р=0,0157/р<0,0001). Також у підгрупі з хронічним захворюванням нирок спостерігався спад середнього систолічного артеріального тиску/середнього діастолічного артеріального тиску під час лікування валсартаном у дозі 4,0 мг/кг маси тіла порівняно з 0,25 мг/кг маси тіла (відповідно 9,2/6,5 мм рт. ст. і 1,2/+1,3 мм рт. ст.).
Європейське агентство лікарських засобів звільнило від обов’язку надання результатів досліджень з валсартаном у всіх підгрупах педіатричних пацієнтів із серцевою недостатністю та серцевою недостатністю після недавно перенесеного інфаркту міокарда. Див. пункт 4.2, інформація щодо застосування препарату у педіатричних пацієнтів.

5.2. Фармакокінетичні властивості

Всмоктування
Після перорального застосування саме вальсартану максимальна концентрація вальсартану у плазмі досягається через 2–4 години у разі таблеток та через 1–2 години у разі розчину. Середня абсолютна біодоступність препарату становить 23% і 39% відповідно після застосування таблеток і розчину. Експозиція організму та максимальна концентрація вальсартану у плазмі приблизно в 1,7 і 2,2 рази вищі у разі розчину порівняно з таблетками.
При застосуванні вальсартану разом з їжею площа під кривою (AUC) для вальсартану знижується приблизно на 40%, а максимальна концентрація у плазмі (C_max) — на 50%, хоча починаючи з приблизно 8-ї години після прийому дози концентрації вальсартану у плазмі є подібними в групі, що приймала препарат з їжею, і в групі, що приймала препарат натще. Проте, незважаючи на зниження AUC, клінічно значущого послаблення терапевтичної дії не відбувається, тому вальсартан можна застосовувати як з їжею, так і натще.

Розподіл
Об'єм розподілу вальсартану у стані рівноваги після внутрішньовенного введення становить приблизно 17 літрів, що вказує на відсутність широкого розподілу вальсартану в тканинах. Вальсартан у значній мірі зв'язується з білками плазми (94–97%), переважно з альбумінами.

Метаболізм
Вальсартан не піддається значному біотрансформуванню, оскільки лише приблизно 20% дози виявляється у вигляді метаболітів. Гідроксіметаболіт виявлено у плазмі в незначних концентраціях (менше 10% площі під кривою — AUC для вальсартану). Цей метаболіт є фармакологічно неактивним.

Виведення
Вальсартан характеризується багатофазною кінетикою виведення (t_1/2 <1 години і t_1/2 приблизно 9 годин). Вальсартан виводиться переважно з жовчю з калом (приблизно 83% дози) і нирками з сечею (приблизно 13% дози), головним чином у незміненому вигляді. Після внутрішньовенного введення кліренс вальсартану з плазми становить приблизно 2 л/год, а нирковий кліренс — приблизно 0,62 л/год (приблизно 30% загального кліренсу плазми). Період напіввиведення вальсартану становить 6 годин.

Пацієнти із серцевою недостатністю
Середній час досягнення максимальної концентрації та період напіввиведення вальсартану у пацієнтів із серцевою недостатністю та здорових добровольців є подібними. Значення AUC та C_max вальсартану майже пропорційні збільшенню дози в клінічному діапазоні дозування (40 мг до 160 мг вальсартану двічі на добу). Середній коефіцієнт кумуляції становить приблизно 1,7. Кліренс вальсартану після перорального застосування становить приблизно 4,5 л/год. Вік не впливає на спостережуваний кліренс у пацієнтів із серцевою недостатністю.

Особливі групи пацієнтів
Літні пацієнти
У деяких літніх пацієнтів спостерігалося незначне збільшення загальної експозиції організму на вальсартан порівняно з молодшими особами, проте не було виявлено, щоб це мало якесь клінічне значення.

Порушення функції нирок
Як і очікувалося для речовини, нирковий кліренс якої становить лише 30% загального кліренсу плазми, кореляції між функцією нирок та загальною експозицією організму на вальсартан не спостерігалося. Тому немає необхідності у зміні дозування препарату у пацієнтів із порушенням функції нирок (кліренс креатиніну >10 мл/хв). На даний момент немає досвіду щодо безпечного застосування препарату у пацієнтів із кліренсом креатиніну <10 мл/хв та у пацієнтів, які піддаються діалізотерапії, тому вальсартан слід застосовувати з обережністю в цих групах пацієнтів (див. пункти 4.2 і 4.4). Вальсартан у значній мірі зв'язується з білками плазми, тому застосування діалізу для видалення вальсартану з кровообігу є малоефективним.

Порушення функції печінки
Приблизно 70% всмоктаної дози виводиться з жовчю, переважно у незміненому вигляді. Вальсартан не піддається значному біотрансформуванню. У пацієнтів із легким або помірним ураженням печінки спостерігалося подвоєння експозиції (AUC) порівняно зі здоровими особами. Проте не було виявлено кореляції між концентрацією вальсартану в плазмі крові та ступенем порушення функції печінки. Дослідження вальсартану у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки не проводили (див. пункти 4.2, 4.3 і 4.4).

Діти та підлітки
У дослідженні з участю 26 педіатричних пацієнтів (віком від 1 до 16 років) з артеріальною гіпертензією, які отримували одноразову дозу суспензії вальсартану (середньо від 0,9 до 2 мг/кг маси тіла, максимальна доза — 80 мг), кліренс (л/год/кг) вальсартану був порівняльним у всьому віковому діапазоні від 1 до 16 років і був подібним до кліренсу, що спостерігався у дорослих пацієнтів, які отримували лікарський засіб у тій самій формі (див. інформацію щодо всмоктування, наведену в пункті 5.2).

Порушення функції нирок
Застосування лікарського засобу не досліджувалося у дітей і підлітків із кліренсом креатиніну <30 мл/хв та у тих, яким проводиться діалізотерапія, тому у цій групі пацієнтів застосування вальсартану не рекомендовано. Немає необхідності у корекції дози у дітей і підлітків із кліренсом креатиніну >30 мл/хв. Під час лікування вальсартаном слід ретельно контролювати функцію нирок та концентрацію калію в сироватці (див. пункти 4.2 і 4.4).

5.3. Передклінічні дані щодо безпеки

Передклінічні дослідження, проведені за допомогою традиційних методів оцінки безпеки,
включаючи фармакологічну безпеку, токсичність при багаторазовому застосуванні, генотоксичність та
потенційну канцерогенну дію, не виявили особливих ризиків для людини.
У щурів токсичні дози для материнського організму (600 мг/кг маси тіла на добу) під час останніх днів вагітності та лактації призводили до зниження виживаності, меншого приросту маси тіла та затримки розвитку (запізнення відкриття вушної раковини та слухового проходу) у потомства (див. пункт 4.6).
Такі дози у щурів (600 мг/кг маси тіла на добу) приблизно в 18 разів перевищують максимальну рекомендовану дозу для людини, перераховану на мг/м² площі поверхні тіла (у розрахунках використовували пероральну дозу 320 мг на добу та пацієнта з масою тіла 60 кг).
У передклінічних дослідженнях безпеки великі дози валсартану (від 200 до 600 мг/кг маси тіла)
призводили у щурів до зниження показників червоного ряду крові (еритроцити, гемоглобін, гематокрит) та змін у нирковій гемодинаміці (незначне підвищення концентрації сечовини в плазмі, гіперплазія ниркових канальців та базофілія у самців). Дози, застосовані щурам (від 200 до 600 мг/кг маси тіла на добу), у 6–18 разів перевищують максимальну рекомендовану дозу для людини, перераховану на мг/м² площі поверхні тіла (у розрахунках використовували пероральну дозу 320 мг на добу та пацієнта з масою тіла 60 кг).
У мавп широконосих при застосуванні подібних доз спостерігалися аналогічні, але більш виражені зміни, особливо з боку нирок, де розвинулася нефропатія, що включала підвищення рівнів сечовини та креатиніну.
У обох видів також спостерігали гіперплазію клітин юкстагломерулярного апарату.
Виявлено, що всі ці зміни були спричинені фармакологічною дією валсартану, який викликає тривалу артеріальну гіпотензію, особливо у мавп широконосих. При застосуванні валсартану у людей у терапевтичних дозах гіперплазія клітин юкстагломерулярного апарату, ймовірно, не виникає.
Діти та підлітки
Щоденне пероральне застосування валсартану в дозі 1 мг/кг маси тіла на добу (що становить приблизно 10–35 % від максимальної рекомендованої дози у дітей — 4 мг/кг маси тіла на добу, розрахованої за загальним системним впливом) новонародженим або молодим щурам (від 7 до 70 дня життя) призводило до стійкого, незворотного ураження нирок.
Зазначені ефекти є передбачуваним посиленням дії інгібіторів АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензину II типу 1; такі ефекти спостерігалися при лікуванні щурів протягом перших 13 днів життя. Цей період відповідає 36 тижню вагітності у людини, а іноді може продовжуватися до 44 тижнів від зачаття. У дослідженні з валсартаном на молодих тваринах щури отримували лікування до 70 дня життя, тому не можна виключити вплив валсартану на дозрівання нирок (4–6 тижнів після народження). Функціональне дозрівання нирок — це процес, що відбувається протягом першого року життя людини. Тому не можна виключити клінічної значущості цих даних для дітей віком <1 року, тоді як передклінічні дані не викликають побоювань щодо безпеки застосування препарату у дітей віком понад 1 рік.
6. ДАНІ ПРО ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ
6.1 Перелік допоміжних речовин
Ядро таблетки:
Целюлоза мікрокристалічна
Діоксид кремнію колоїдний безводний
Сорбітол (Е 420)
Магнію карбонат
Крохмаль поперечнозшитий кукурудзяний
Повідон К-25
Натрію стеарилофумарат
Натрію лаурилсульфат
Кросповідон (тип А)
Оболонка таблетки:
Лактоза моногідрат
Гіпромелоза
Тальк
Макрогол 6000
Валтап, 80 мг, додатково: оксид заліза червоний (Е 172).
Валтап, 160 мг, додатково: оксид заліза жовтий і коричневий (Е 172) та індиготин (Е 132).

6.2 Фармацевтичні несумісності

Не стосується.

6.3 Термін придатності

2 роки

6.4 Спеціальні заходи обережності під час зберігання

Зберігати при температурі нижче 25ºC. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту
від вологи.

6.5 Вид і вміст упаковки

Блістер PVC-PE-PVDC/алюміній або блістер PVC-PVDC/алюміній
Розмір упаковки: 28, 30, 56, 84, 90 таблеток в оболонці.
Не всі розміри упаковок можуть бути в обігу.

6.6 Спеціальні заходи обережності щодо видалення та підготовки лікарського засобу

для застосування
Без спеціальних вимог.

7. СУБ’ЄКТ, ВІДПОВІДАЛЬНИЙ ЗА НАЯВНІСТЬ ДОЗВОЛУ НА ПУСК

В ОБІГ
Zentiva k.s., U kabelovny 130, Dolni Měcholupy, 102 37 Пршы 10, Чеська Республіка.

8. НОМЕРИ ДОЗВОЛІВ НА ДОБРОВІЛЬНЕ ОБІГАННЯ

Валтап, 80 мг: Дозвіл №: 17186
Валтап, 160 мг: Дозвіл №: 17187

9. ДАТА ВИДАННЯ ПЕРШОГО ДОЗВОЛУ НА ПУСК У МЕРЕЖУ

І ДАТА ПРОДОВЖЕННЯ ДОЗВОЛУ
Дата видання першого дозволу на пуск у мережу: 10 серпня 2010 р.
Дата останнього продовження дозволу: 26 жовтня 2015 р.

10. ДАТА ЗАТВЕРДЖЕННЯ АБО ЧАСТКОВОЇ ЗМІНИ ТЕКСТУ

ХАРАКТЕРИСТИКИ ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ
06/2025