Valtap

CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO MEDICINALE

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

VALTAP, 80 mg, compresse rivestite
VALTAP, 160 mg, compresse rivestite

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Valtap, 80 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 80 mg di valsartan.
Valtap, 160 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 160 mg di valsartan.
Sostanze ausiliarie con effetto noto:
Valtap, 80 mg:
Ogni compressa contiene:
sorbitolo......................... 9,25 mg
lattosio monoidrato.... 0,33 mg
Valtap, 160 mg:
Ogni compressa contiene:
sorbitolo......................... 18,50 mg
lattosio monoidrato.... 0,95 mg
Per l'elenco completo delle sostanze ausiliarie, vedere il punto 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compresse rivestite
Valtap, 80 mg, compresse rivestite: compresse rivestite rotonde di colore rosa, con un solco di divisione su un lato.
Valtap, 160 mg, compresse rivestite: compresse rivestite rotonde di colore giallo-brunastro, con un solco di divisione su un lato.
La compressa può essere divisa in dosi uguali.
4. DATI CLINICI DETTAGLIATI
4.1 Indicazioni terapeutiche
Ipertensione arteriosa
Trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale negli adulti, nonché nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra i 6 anni e i 18 anni.
Stato post-infarto miocardico recente
Trattamento di pazienti adulti in condizioni cliniche stabili con insufficienza cardiaca sintomatica o con disfunzione sistolica asintomatica del ventricolo sinistro dopo un infarto miocardico recente (da 12 ore a 10 giorni) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Insufficienza cardiaca
Trattamento di pazienti adulti con insufficienza cardiaca sintomatica, quando gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) non sono tollerati, oppure nei pazienti che non tollerano i beta-bloccanti, come terapia aggiuntiva agli inibitori dell'ACE, qualora non sia possibile utilizzare antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.5 e 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia
Ipertensione arteriosa
La dose raccomandata iniziale del medicinale Valtap è di 80 mg una volta al giorno. L'effetto antipertensivo è chiaramente evidente entro 2 settimane e raggiunge il massimo entro 4 settimane. Nei pazienti in cui non si ottiene un adeguato controllo della pressione arteriosa, la dose può essere aumentata fino a 160 mg e, al massimo, fino a 320 mg.
Il medicinale Valtap può essere utilizzato contemporaneamente ad altri farmaci antipertensivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). L'aggiunta di un diuretico tiazidico, come l'idroclorotiazide, determina una maggiore riduzione della pressione arteriosa in questi pazienti.
Condizione post infarto miocardico acuto
Nei pazienti clinicamente stabili, il trattamento può essere iniziato già dopo 12 ore dalla diagnosi di infarto miocardico. Dopo una dose iniziale di 20 mg due volte al giorno, la dose di valsartan deve essere aumentata gradualmente nei successivi settimane fino a 40 mg, 80 mg e 160 mg, due volte al giorno. La dose iniziale è garantita da una compressa divisibile da 40 mg.
La dose massima raccomandata è di 160 mg due volte al giorno. Generalmente si raccomanda che, dopo l'inizio del trattamento, i pazienti ricevano per 2 settimane una dose di 80 mg due volte al giorno, e che la dose massima raccomandata di 160 mg due volte al giorno sia raggiunta entro 3 mesi, in base alla tollerabilità del farmaco da parte del paziente. In caso di ipotensione sintomatica o alterazione della funzionalità renale, si deve considerare una riduzione della dose.
Il valsartan può essere utilizzato nei pazienti che assumono altri farmaci impiegati nel trattamento dell'infarto miocardico, come trombolitici, acido acetilsalicilico, beta-bloccanti, statine e diuretici. Non è raccomandata la somministrazione concomitante con inibitori dell'ACE (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
La valutazione del paziente dopo infarto miocardico deve sempre includere una valutazione della funzionalità renale.
Scompenso cardiaco
La dose iniziale raccomandata del medicinale Valtap è di 40 mg due volte al giorno. L'aumento della dose, progressivamente fino a 80 mg e 160 mg due volte al giorno, deve essere effettuato a intervalli di almeno due settimane, fino a raggiungere la dose più elevata tollerata dal paziente. In caso di terapia concomitante con un diuretico, si deve considerare una riduzione della sua dose. La dose giornaliera massima utilizzata negli studi clinici è stata di 320 mg di valsartan, somministrati in dosi frazionate.
Il valsartan può essere somministrato contemporaneamente ad altri farmaci utilizzati nello scompenso cardiaco. Tuttavia, non è raccomandato un trattamento combinato triplice con inibitore dell'ACE, valsartan e beta-bloccante o diuretico risparmiatore di potassio (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). La valutazione dei pazienti con scompenso cardiaco deve sempre includere una valutazione della funzionalità renale.
Gruppi di pazienti particolari
Anziani
Non è necessario modificare la posologia nei pazienti anziani.
Alterazioni della funzionalità renale
Non è necessario adattare la dose nei pazienti adulti con clearance della creatinina >10 ml/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Alterazioni della funzionalità epatica
L'uso del medicinale Valtap è controindicato nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica, cirrosi biliare e colestasi (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica da lievi a moderate senza colestasi, non si devono utilizzare dosi superiori a 80 mg di valsartan al giorno.
Bambini e adolescenti
Ipertensione arteriosa in bambini e adolescenti
Nei bambini e adolescenti che non possono deglutire le compresse, si raccomanda l'uso di altre formulazioni del farmaco disponibili sul mercato. L'esposizione sistemica e la concentrazione plasmatica massima di valsartan sono circa 1,7 e 2,2 volte più elevate con la soluzione rispetto alle compresse.
Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e meno di 18 anni
La dose iniziale è di 40 mg una volta al giorno nei bambini con peso corporeo inferiore a 35 kg e di 80 mg una volta al giorno nei bambini con peso corporeo di 35 kg o superiore. La dose del medicinale deve essere adattata in base all'effetto antipertensivo ottenuto e alla tollerabilità. Le dosi massime valutate negli studi clinici sono riportate nella seguente tabella.
Dosi superiori a quelle indicate non sono state valutate negli studi clinici e pertanto non sono raccomandate.

Bambini di età inferiore a 6 anni
Nei bambini di età compresa tra 1 e 5 anni e nei pazienti con difficoltà di deglutizione delle compresse si raccomanda l’uso di altre formulazioni del medicinale disponibili in commercio. I dati disponibili sono riportati nei punti 4.8, 5.1 e 5.2. L’efficacia e la sicurezza dell’uso del valsartan nei bambini di età inferiore a 1 anno non sono state stabilite.

Sostituzione del valsartan in forma di soluzione orale con il medicinale Valtap in compresse
Se la sostituzione della soluzione orale con le compresse è considerata clinicamente necessaria, inizialmente deve essere somministrata la stessa dose espressa in milligrammi. Successivamente, la pressione arteriosa deve essere monitorata, considerando la possibilità di una dose eccessivamente bassa, e la dose deve essere aggiustata in base all’effetto antipertensivo ottenuto e alla tollerabilità del prodotto.

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e meno di 18 anni con alterazioni della funzionalità renale
L’uso del medicinale non è stato studiato nei bambini e negli adolescenti con clearance della creatinina <30 ml/min e in quelli sottoposti a dialisi; pertanto, in questi gruppi di pazienti, l’uso del valsartan non è raccomandato. Non è necessario aggiustare la dose nei bambini e negli adolescenti con clearance della creatinina superiore a 30 ml/min. La funzionalità renale e la concentrazione sierica di potassio devono essere attentamente monitorate (vedere punti 4.4 e 5.2).

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e meno di 18 anni con alterazioni della funzionalità epatica
Come negli adulti, il medicinale Valtap è controindicato nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica, cirrosi biliare e colestasi (vedere punti 4.3, 4.4 e 5.2). L’esperienza clinica relativa all’uso del valsartan nei bambini e negli adolescenti con alterazioni della funzionalità epatica da lievi a moderate è limitata. In questi pazienti, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg.

Insufficienza cardiaca e condizione post-infarto miocardico recente nei bambini e negli adolescenti
Il medicinale Valtap non è raccomandato per il trattamento dell’insufficienza cardiaca o dell’infarto miocardico recente nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni, a causa della mancanza di dati relativi alla sicurezza e all’efficacia.

Modalità di somministrazione
Il medicinale Valtap può essere assunto indipendentemente dai pasti e deve essere assunto con acqua.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al punto 6.1.
• Gravi disturbi della funzionalità epatica, cirrosi epatica biliare e colestasi.
• Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere punti 4.4 e 4.6).
• L'associazione contemporanea di valsartan con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete o alterazione della funzionalità renale (clearance glomerulare, GFR <60 ml/min/1,73 m²) (vedere punti 4.5 e 5.1).

4.4 Avvertenze e precauzioni particolari relative all'uso

Iperkaliemia
Non si raccomanda l'uso concomitante con integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono causare un aumento della concentrazione di potassio (eparina, ecc.). È necessario monitorare la concentrazione di potassio.

Alterazioni della funzionalità renale
Poiché finora non esistono esperienze riguardo alla sicurezza dell'uso di questo medicinale in pazienti con clearance della creatinina <10 ml/min e in pazienti sottoposti a dialisi, si raccomanda cautela nell'uso di valsartan in questo gruppo. Non è necessario adattare la dose nei pazienti adulti con clearance della creatinina >10 ml/min (vedere punti 4.2 e 5.2).

Alterazioni della funzionalità epatica
Valsartan deve essere usato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica da lievi a moderate, in assenza di colestasi (vedere punti 4.2 e 5.2).

Pazienti con carenza di sodio e (o) disidratazione
In rari casi, all'inizio del trattamento con valsartan, in pazienti con marcata carenza di sodio e (o) disidratazione, ad esempio a causa dell'assunzione di alte dosi di diuretici, può verificarsi ipotensione sintomatica. Prima di iniziare il trattamento con valsartan, si raccomanda di correggere la carenza di sodio e (o) il volume ematico circolante, ad esempio riducendo la dose del diuretico.

Stenosi dell'arteria renale
Nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un unico rene funzionante, la sicurezza d'uso di valsartan non è stata stabilita.
La somministrazione a breve termine di valsartan a 12 pazienti con ipertensione renale secondaria dovuta a stenosi unilaterale dell'arteria renale non ha causato variazioni emodinamiche significative nei reni né ha influenzato la concentrazione di creatinina nel siero o l'azoto ureico nel sangue (BUN). Tuttavia, poiché altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina possono causare un aumento dell'azoto ureico nel sangue e della creatinina nel siero, nei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale trattati con valsartan si raccomanda, come misura precauzionale, un controllo regolare della funzionalità renale.

Stato post-trapianto renale
Attualmente non esistono esperienze riguardo alla sicurezza dell'uso di valsartan in pazienti a cui è stato recentemente trapiantato un rene.

Iperaldosteronismo primario
Valsartan non deve essere usato in pazienti con iperaldosteronismo primario, a causa dell'inibizione dell'attività del sistema renina-angiotensina in questi soggetti.

Stenosi della valvola aortica e della valvola mitrale, cardiomiopatia ipertrofica con ostruzione del tratto di efflusso dal ventricolo sinistro
Come con altri farmaci vasodilatatori, è necessaria particolare cautela nei pazienti con stenosi della valvola aortica o della valvola mitrale, o con cardiomiopatia ipertrofica con ostruzione del tratto di efflusso dal ventricolo sinistro.

Gravidanza
Non si deve iniziare il trattamento con antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA) durante la gravidanza. Se non è necessario continuare il trattamento con AIIRA, alle pazienti che pianificano una gravidanza si deve prescrivere un trattamento antipertensivo alternativo con profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza.
Se si verifica una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziato un trattamento alternativo (vedere punti 4.3 e 4.6).

Stato post-infarto miocardico acuto
L'uso concomitante di captopril con valsartan non ha mostrato alcun beneficio clinico aggiuntivo, ma ha aumentato il rischio di effetti indesiderati rispetto all'uso di uno solo dei due farmaci in monoterapia (vedere punti 4.2 e 5.1). Pertanto, non si raccomanda l'uso concomitante di valsartan e di un ACE-inibitore.
Si raccomanda cautela all'inizio del trattamento in pazienti con infarto miocardico recente. La valutazione dello stato del paziente dopo infarto miocardico deve sempre includere una valutazione della funzionalità renale (vedere punto 4.2).
L'uso di valsartan nei pazienti dopo infarto miocardico determina generalmente una certa riduzione della pressione arteriosa, ma l'interruzione del trattamento a causa di ipotensione sintomatica persistente non è di solito necessaria, purché il paziente rispetti le raccomandazioni relative alla dose (vedere punto 4.2).

Insufficienza cardiaca
Il rischio di effetti indesiderati, in particolare ipotensione, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) può aumentare quando valsartan viene usato contemporaneamente a un ACE-inibitore. In pazienti con insufficienza cardiaca, l'associazione tripla di un ACE-inibitore, un beta-bloccante e valsartan non ha mostrato alcun beneficio clinico (vedere punto 5.1). Tale associazione aumenta notevolmente il rischio di effetti indesiderati e pertanto non è raccomandata.
Anche l'associazione tripla di un ACE-inibitore, un antagonista del recettore dei mineralcorticoidi e valsartan non è raccomandata. Tale associazione deve essere utilizzata solo sotto supervisione specialistica, con stretto monitoraggio della funzionalità renale, della concentrazione degli elettroliti e della pressione arteriosa.
Si raccomanda cautela all'inizio del trattamento in pazienti con insufficienza cardiaca. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere una valutazione della funzionalità renale (vedere punto 4.2).
L'uso di valsartan in pazienti con insufficienza cardiaca determina generalmente una riduzione della pressione arteriosa, ma l'interruzione del trattamento a causa di ipotensione sintomatica persistente non è di solito necessaria, purché il paziente rispetti le raccomandazioni relative alla dose (vedere punto 4.2).
In pazienti la cui funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad es. pazienti con insufficienza cardiaca congestizia grave), il trattamento con ACE-inibitori è stato associato a oliguria e (o) azotemia progressiva e, raramente, a insufficienza renale acuta e (o) decesso. Non si può escludere che l'uso di valsartan possa essere associato a disturbi della funzionalità renale, poiché valsartan blocca il recettore dell'angiotensina II.
Non si deve usare contemporaneamente un ACE-inibitore e un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con nefropatia diabetica.

Angioedema anamnestico
In pazienti trattati con valsartan sono stati riportati casi di angioedema, compreso angioedema della laringe e delle corde vocali, con conseguente ostruzione delle vie aeree e (o) edema del viso, delle labbra, della gola e (o) della lingua; in alcuni di questi pazienti, l'angioedema si era verificato in precedenza durante il trattamento con altri farmaci, inclusi gli ACE-inibitori. In caso di angioedema in pazienti in trattamento con valsartan, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e non deve mai essere ripreso.

Angioedema intestinale
In pazienti trattati con antagonisti del recettore dell'angiotensina II, incluso valsartan, è stato osservato angioedema intestinale (vedere punto 4.8). In questi pazienti si sono manifestati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono scomparsi dopo l'interruzione del trattamento con antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato angioedema intestinale, si deve interrompere l'uso di valsartan e iniziare un'adeguata sorveglianza fino alla completa risoluzione dei sintomi.

Altre condizioni associate all'attivazione del sistema renina-angiotensina (riguarda solo la dose da 320 mg)
In pazienti la cui funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina (ad es. pazienti con insufficienza cardiaca congestizia grave), il trattamento con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina è stato associato a oliguria e (o) azotemia progressiva e, raramente, a insufficienza renale acuta e (o) decesso. Poiché valsartan è un antagonista dell'angiotensina II, non si può escludere che il suo uso possa essere associato a disturbi della funzionalità renale.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAA)
Esistono evidenze che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA) o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, non si raccomanda il blocco doppio del sistema RAA mediante l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren (vedere punti 4.5 e 5.1).
Se l'uso di un doppio blocco del sistema RAA è assolutamente necessario, deve essere effettuato esclusivamente sotto supervisione specialistica, con stretto monitoraggio della funzionalità renale, della concentrazione degli elettroliti e della pressione arteriosa.
Nei pazienti con nefropatia diabetica non si devono usare contemporaneamente inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

Bambini e adolescenti

Alterazioni della funzionalità renale
L'uso di questo medicinale non è stato studiato in bambini e adolescenti con clearance della creatinina <30 ml/min e in quelli sottoposti a dialisi; pertanto, in questo gruppo di pazienti non si raccomanda l'uso di valsartan. Non è necessario adattare la dose in bambini e adolescenti con clearance della creatinina superiore a 30 ml/min (vedere punti 4.2 e 5.2). Durante il trattamento con valsartan è necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e la concentrazione di potassio nel siero, in particolare in presenza di altre condizioni (febbre, disidratazione) che possono influenzare la funzionalità renale.

Alterazioni della funzionalità epatica
Come negli adulti, valsartan è controindicato nei bambini e negli adolescenti con gravi alterazioni della funzionalità epatica, cirrosi biliare e colestasi (vedere punti 4.3 e 5.2). L'esperienza clinica con l'uso di valsartan in bambini e adolescenti con alterazioni della funzionalità epatica da lievi a moderate è limitata. In questi pazienti, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg.

Avvertenze relative agli eccipienti
Valtap, 80 mg: Questo prodotto contiene 9,25 mg di sorbitolo in ogni compressa.
Valtap, 160 mg: Questo prodotto contiene 18,50 mg di sorbitolo in ogni compressa.
I pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non devono assumere questo medicinale.
Il prodotto contiene lattosio monoidrato. Il prodotto non deve essere usato in pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.
Il prodotto contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, pertanto è considerato "privo di sodio".

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Doppia blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAA) con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA) o aliskiren
I dati di uno studio clinico hanno dimostrato che il doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAA) mediante l'uso contemporaneo di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren è associato a una maggiore frequenza di eventi avversi, come ipotensione, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo agente RAA in monoterapia (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Associazione non raccomandata
Liti
Sono stati segnalati casi di aumento reversibile della concentrazione sierica del litio e di potenziamento della sua tossicità durante l'associazione contemporanea di litio con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina o antagonisti del recettore dell'angiotensina II, inclusi il valsartano. Se un tale trattamento combinato dovesse risultare necessario, si raccomanda un rigoroso monitoraggio della concentrazione sierica del litio. L'associazione con un diuretico può ulteriormente aumentare il rischio di effetti tossici del litio.

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale da cucina contenenti potassio e altre sostanze che possono aumentare la concentrazione di potassio
Se necessario somministrare contemporaneamente al valsartano prodotti che influenzano la concentrazione di potassio, si raccomanda di monitorare la concentrazione plasmatica di potassio.

Associazione che richiede cautela
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico in dosi >3 g al giorno e FANS non selettivi
L'associazione di antagonisti del recettore dell'angiotensina II con FANS può ridurre l'effetto antipertensivo. Inoltre, l'uso contemporaneo di antagonisti del recettore dell'angiotensina II e FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale e di aumento della concentrazione sierica di potassio. Pertanto, si raccomanda di monitorare la funzionalità renale all'inizio del trattamento e di garantire un'adeguata idratazione del paziente.

Proteine trasportatrici
Studi in vitro indicano che il valsartano è un substrato del trasportatore epatico di uptake OATP1B1/OATP1B3 e del trasportatore epatico di efflusso MRP2. Il significato clinico di questi dati è sconosciuto. L'associazione contemporanea con inibitori del trasportatore di uptake (es. rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (es. ritonavir) potrebbe aumentare l'esposizione sistemica al valsartano. Si raccomanda cautela nell'iniziare o interrompere il trattamento concomitante con questi medicinali.

Altri
Studi di interazione non hanno evidenziato interazioni clinicamente significative tra valsartano e nessuna delle seguenti sostanze: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina e glibenclamide.

Popolazione pediatrica e adolescenti
Nell'ipertensione arteriosa nei bambini e negli adolescenti, nei quali spesso coesistono alterazioni della funzionalità renale, si raccomanda cautela nell'associazione del valsartano con altre sostanze che inibiscono il sistema renina-angiotensina-aldosterone e che possono aumentare la concentrazione sierica di potassio. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e la concentrazione sierica di potassio.

4.6 Influenza sulla fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza
Non si raccomanda l'uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA) durante il primo trimestre di gravidanza (vedere punto 4.4). L'uso di AIIRA è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere punti 4.3 e 4.4).
I dati epidemiologici riguardanti il rischio di teratogenicità dopo somministrazione di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) durante il primo trimestre di gravidanza non sono conclusivi, tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Non esistono dati da studi epidemiologici controllati riguardo al rischio associato all'uso di AIIRA, anche se tale rischio potrebbe essere presente per questa classe di farmaci. Se la prosecuzione del trattamento con AIIRA non è necessaria, nei pazienti che pianificano una gravidanza si deve ricorrere a un trattamento alternativo antipertensivo con un profilo di sicurezza ben stabilito durante la gravidanza. In caso di diagnosi di gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere iniziato un trattamento alternativo.
È stato dimostrato che l'assunzione di AIIRA durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza provoca effetti tossici sul feto (compromissione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella calcificazione del cranio) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere anche punto 5.3).
In caso di esposizione ad AIIRA a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomandano controlli ecografici della funzionalità renale e dello sviluppo cranico del feto.
I neonati le cui madri hanno assunto AIIRA devono essere attentamente monitorati per il possibile rischio di ipotensione (vedere anche punti 4.3 e 4.4).

Allattamento
Non si raccomanda l'uso di valsartan durante l'allattamento, poiché mancano informazioni sull'uso di valsartan in questo periodo. Si raccomanda l'uso di farmaci con un profilo di sicurezza meglio definito durante l'allattamento, specialmente quando si allatta un neonato o un bambino prematuro.

Fertilità
Il valsartan non ha influenzato negativamente la funzione riproduttiva di maschi e femmine di ratto alla dose orale di fino a 200 mg/kg/die. Tale dose corrisponde a 6 volte la dose massima raccomandata nell'uomo, calcolata in mg/m² (considerando una dose orale di 320 mg al giorno per un paziente di 60 kg di peso corporeo).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sull'effetto del valsartan sulla capacità di guidare veicoli. Durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari, va considerata la possibilità che si verifichino capogiri o sensazione di affaticamento.

4.8 Effetti indesiderati

Negli studi clinici controllati condotti su pazienti adulti con ipertensione arteriosa, la frequenza complessiva degli effetti indesiderati nel gruppo trattato con valsartan era comparabile a quella del gruppo trattato con placebo e corrispondeva alle sue proprietà farmacologiche. La frequenza degli effetti indesiderati sembra non essere correlata alla dose né alla durata del trattamento; non è stato inoltre dimostrato alcun legame con il sesso, l'età o la razza dei pazienti. Gli effetti indesiderati riportati durante gli studi clinici, dopo l'immissione in commercio del medicinale e derivanti da indagini di laboratorio sono elencati nella tabella sottostante secondo la classificazione per sistemi e organi.
Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza di comparsa (i più comuni sono elencati per primi), nel seguente modo: molto frequenti (≥1/10), frequenti (≥1/100 a <1/10), non comuni (≥1/1 000 a <1/100), rari (≥1/10 000 a <1/1 000), molto rari (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni gruppo con una specifica frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.
Per alcuni effetti indesiderati riportati dopo l'immissione in commercio del medicinale e derivanti da indagini di laboratorio non è possibile stabilire la frequenza, pertanto sono elencati con la frequenza indicata come "non nota".
Ipertensione arteriosa

Bambini e adolescenti
Ipertensione arteriosa
L’effetto antipertensivo del valsartan è stato valutato in due studi clinici randomizzati in doppio cieco (ciascuno con un periodo successivo di estensione o uno studio) e in uno studio aperto. In questi studi hanno partecipato 711 pazienti pediatrici di età compresa tra i 6 anni e i 18 anni, con malattia renale cronica (chronic kidney disease, CKD) o senza. Tra questi pazienti, 560 hanno ricevuto valsartan. A parte rari casi di disturbi gastrointestinali (come dolore addominale, nausea, vomito) e capogiri, non sono state osservate differenze significative riguardo al tipo, alla frequenza e all’intensità degli effetti indesiderati tra il profilo di sicurezza nella popolazione pediatrica di età compresa tra i 6 e i 18 anni e il profilo di sicurezza precedentemente riportato nei pazienti adulti.
La valutazione delle funzioni neurocognitive e dello sviluppo nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 6 e i 16 anni ha mostrato che un trattamento con valsartan della durata fino a un anno non ha avuto un impatto globalmente clinicamente significativo negativo su tali funzioni.
È stata effettuata un’analisi aggregata di 560 pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa (di età compresa tra i 6 e i 17 anni) che ricevevano valsartan in monoterapia [n=483] o un trattamento antipertensivo combinato contenente valsartan [n=77]. Tra questi 560 pazienti, 85 (15,2%) presentavano una malattia renale cronica (GFR basale < 90 ml/min/1,73m²). Nel complesso, 45 (8,0%) pazienti hanno interrotto lo studio a causa di eventi avversi. In totale, effetti indesiderati si sono verificati in 111 (19,8%) pazienti. I più comuni sono stati: cefalea (5,4%), capogiri (2,3%) e iperkaliemia (2,3%).
Nei pazienti con malattia renale cronica, gli effetti indesiderati più comuni sono stati iperkaliemia (12,9%), cefalea (7,1%), aumento della creatininemia (5,9%) e ipotensione (4,7%).
Nei pazienti senza malattia renale cronica, gli effetti indesiderati più comuni sono stati cefalea (5,1%) e capogiri (2,7%). Gli effetti indesiderati si sono verificati più frequentemente nei pazienti che assumevano valsartan in associazione con un altro farmaco antipertensivo rispetto a quelli che assumevano valsartan in monoterapia.
L’effetto antipertensivo del valsartan nei bambini di età compresa tra 1 anno e i 6 anni è stato valutato in tre studi clinici randomizzati in doppio cieco (ciascuno seguito da uno studio di estensione). Nel primo studio, che ha coinvolto 90 bambini di età compresa tra 1 anno e i 6 anni, sono stati registrati due decessi e alcuni casi isolati di marcato aumento dell’attività delle transaminasi epatiche. Questi eventi si sono verificati in una popolazione di pazienti con gravi malattie concomitanti. Non è stato stabilito un nesso causale con il trattamento con valsartan.
In due studi successivi, ai quali sono stati arruolati 202 bambini di età compresa tra 1 anno e i 6 anni, non sono stati osservati casi di marcato aumento dell’attività delle transaminasi epatiche né decessi correlati al trattamento con valsartan.
Nell’analisi combinata dei due studi successivi, che ha coinvolto 202 bambini con ipertensione arteriosa (di età compresa tra 1 anno e i 6 anni), tutti i pazienti hanno ricevuto valsartan in monoterapia durante i periodi di trattamento in doppio cieco (escluso il periodo di washout del placebo). Di questi, 186 bambini hanno successivamente partecipato a uno studio di estensione o a un periodo di trattamento in aperto. In 33 (16,3%) dei 202 pazienti è stata diagnosticata una malattia renale cronica (eGFR basale <90 ml/min). Durante il periodo di trattamento in doppio cieco, 2 (1%) pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di un evento avverso. Durante il periodo di trattamento in aperto o lo studio di estensione, 4 pazienti (2,1%) hanno interrotto il trattamento per lo stesso motivo. Nel periodo di trattamento in doppio cieco, in 13 (7,0%) pazienti si è verificato almeno un effetto indesiderato. Gli effetti indesiderati più comuni sono stati vomito n=3 (1,6%) e diarrea n=2 (1,1%).
Nel gruppo di pazienti con malattia renale cronica è stato osservato un solo effetto indesiderato (diarrea). Nel periodo di trattamento in aperto, almeno un effetto indesiderato si è verificato nel 5,4% (10/186) dei pazienti. L’effetto indesiderato più comune è stata riduzione dell’appetito, riportata da 2 (1,1%) pazienti. Durante i periodi di trattamento in doppio cieco e in aperto è stata osservata iperkaliemia in un paziente per ciascun periodo. Non sono stati osservati casi di ipotensione né di capogiri durante i periodi di trattamento in doppio cieco e in aperto.
Nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 1 anno e i 18 anni con malattia renale cronica concomitante, l’iperkaliemia è stata osservata più frequentemente. Il rischio di iperkaliemia può essere maggiore nei bambini di età compresa tra 1 e 5 anni rispetto ai bambini di età compresa tra i 6 e i 18 anni.
Il profilo di sicurezza osservato negli studi clinici controllati nei pazienti adulti in stato post-infarto miocardico e/o con insufficienza cardiaca differisce dal profilo generale di sicurezza osservato nei pazienti con ipertensione arteriosa. Questa differenza potrebbe essere legata alla patologia di base del paziente. Gli effetti indesiderati osservati nei pazienti adulti in stato post-infarto miocardico e/o con insufficienza cardiaca sono elencati di seguito:
Stato post-infarto miocardico e/o insufficienza cardiaca (valutato esclusivamente in pazienti adulti)

Segnalazione delle reazioni avverse sospette
Dopo l'autorizzazione all'immissione in commercio del medicinale, è importante segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Ciò consente un monitoraggio continuo del rapporto tra benefici e rischi derivanti dall'uso del medicinale. Il personale sanitario specializzato deve segnalare tutte le reazioni avverse sospette tramite il Dipartimento di Monitoraggio delle Reazioni Avverse ai Medicinali dell'Ufficio per la Registrazione dei Medicinali, Dispositivi Medici e Prodotti Biocidi, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Varsavia.
Tel.: + 48 22 49 21 301, fax: + 48 22 49 21 309, sito web: https://smz.ezdrowie.gov.pl

4.9 Sovradosaggio

Sintomi
Il sovradosaggio di valsartan può causare una marcata ipotensione arteriosa, che può portare a
disturbi della coscienza, instabilità emodinamica e (o) shock.

Trattamento
La gestione del sovradosaggio dipende dal tempo trascorso dall'assunzione del medicinale e dal tipo e dalla gravità dei sintomi; l'obiettivo principale è stabilizzare l'ematocrito.
In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posizionato in posizione supina e deve essere corretto il volume ematico circolante.
L'uso di emodialisi per rimuovere il valsartan dalla circolazione è poco efficace.

5 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: Farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina, bloccanti del recettore dell'angiotensina II, preparati semplici,
codice ATC: C09CA03
Il valsartan è un antagonista specifico, potente e attivo per via orale del recettore dell'angiotensina II (Ang II). Agisce in modo selettivo sul sottotipo del recettore AT₁, responsabile degli effetti noti dell'angiotensina II. L'aumento della concentrazione plasmatica di angiotensina II, in seguito al blocco del recettore AT₁ da parte del valsartan, può stimolare il recettore AT₂ non bloccato, che sembra esercitare un'azione antagonista rispetto all'azione del recettore AT₁. Il valsartan non mostra alcuna attività agonistica parziale sul recettore AT₁ e presenta un'affinità circa 20.000 volte maggiore per il recettore AT₁ rispetto al recettore AT₂. Non è stato osservato che il valsartan si leghi o blocchi altri recettori ormonali o canali ionici noti per essere coinvolti nella regolazione cardiovascolare.
Il valsartan non inibisce l'attività della enzima convertitore dell'angiotensina (ACE, noto anche come kinasi II), che trasforma l'Ang I in Ang II e degrada la bradichinina. A causa della mancata influenza sull'ACE e dell'assenza di potenziamento dell'azione della bradichinina o della sostanza P, la probabilità di sviluppare tosse durante il trattamento con antagonisti del recettore dell'angiotensina II è molto bassa. Negli studi clinici in cui il valsartan è stato confrontato con un inibitore dell'ACE, l'incidenza di tosse secca è risultata significativamente inferiore (p<0,05) nei pazienti trattati con valsartan rispetto a quelli trattati con inibitore dell'ACE (2,6% e 7,9%, rispettivamente). In uno studio clinico su pazienti con tosse secca durante il trattamento con inibitori dell'ACE, il 19,5% dei pazienti trattati con valsartan e il 19,0% di quelli trattati con diuretici tiazidici hanno riferito tosse, rispetto al 68,5% dei pazienti trattati con inibitori dell'ACE (p<0,05).

Ipertensione arteriosa
L'assunzione di valsartan nei pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa senza influire sulla frequenza cardiaca.
Nella maggior parte dei pazienti, dopo una singola dose orale, l'effetto antipertensivo inizia entro 2 ore e la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge entro 4-6 ore. L'effetto antipertensivo persiste per 24 ore dopo l'assunzione della dose. Con l'assunzione ripetuta, l'effetto antipertensivo è chiaramente evidente entro 2 settimane e l'effetto massimo si ottiene entro 4 settimane, mantenendosi durante un trattamento prolungato. La terapia combinata con idroclorotiazide aumenta significativamente l'effetto antipertensivo del medicinale.
L'interruzione improvvisa del trattamento con valsartan non è stata associata all'insorgenza di ipertensione da rimbalzo né ad eventi avversi di rilevanza clinica.
Nei pazienti con ipertensione arteriosa, diabete mellito di tipo 2 e microalbuminuria, è stato dimostrato che il valsartan riduce l'escrezione urinaria di albumina. Nello studio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan), è stata valutata la riduzione dell'escrezione urinaria di albumina (UAE) durante il trattamento con valsartan (80-160 mg/giorno) rispetto all'amlodipina (5-10 mg/giorno) in 332 pazienti con diabete di tipo 2 (età media: 58 anni; 265 uomini) con microalbuminuria (valsartan: 58 μg/min; amlodipina: 55,4 μg/min), pressione arteriosa normale o elevata e funzionalità renale conservata (concentrazione ematica di creatinina <120 μmol/l). Dopo 24 settimane, l'UAE si è ridotta (p<0,001) del 42% (-24,2 μg/min; intervallo di confidenza al 95%: -40,4 a -19,1) nei pazienti trattati con valsartan e di circa il 3% (-1,7 μg/min; intervallo di confidenza al 95%: -5,6 a 14,9) nei pazienti trattati con amlodipina, nonostante una riduzione simile della pressione arteriosa nei due gruppi.
Nello studio DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) è stata ulteriormente valutata l'efficacia del valsartan nel ridurre l'UAE in 391 pazienti con ipertensione arteriosa (pressione arteriosa =150/88 mmHg), diabete di tipo 2, albuminuria (media = 102 μg/min; 20-700 μg/min) e funzionalità renale conservata (concentrazione media di creatinina sierica = 80 μmol/l). I pazienti sono stati randomizzati in uno dei gruppi che assumevano valsartan in tre dosi (160, 320 e 640 mg/giorno). Il trattamento è proseguito per 30 settimane. L'obiettivo dello studio era determinare la dose ottimale di valsartan per ridurre l'UAE nei pazienti con ipertensione arteriosa e diabete di tipo 2. Dopo 30 settimane, si è osservata una riduzione percentuale significativa dell'UAE del 36% rispetto ai valori iniziali nel gruppo trattato con valsartan 160 mg (intervallo di confidenza al 95%: 22% a 47%) e del 44% nel gruppo trattato con valsartan 320 mg (intervallo di confidenza al 95%: 31% a 54%). È stato dimostrato che la dose di 160-320 mg di valsartan determina una riduzione clinicamente significativa dell'UAE nei pazienti con ipertensione arteriosa e diabete di tipo 2.

Stato post-infarto miocardico acuto
Lo studio VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) è stato uno studio clinico internazionale, randomizzato, controllato, in doppio cieco, condotto su 14.703 pazienti con infarto miocardico acuto e con segni oggettivi, sintomi soggettivi o conferma radiologica di insufficienza cardiaca congestizia e/o conferma di disfunzione sistolica del ventricolo sinistro (espressa da una frazione di eiezione cardiaca ≤40% in ventricolografia radioisotopica o ≤35% in ecocardiografia o angiografia di contrasto). I pazienti, nei 12 ore fino a 10 giorni dall'insorgenza dei sintomi di infarto miocardico, sono stati assegnati casualmente a uno dei tre gruppi terapeutici: valsartan, captopril o valsartan in associazione con captopril. La durata media del trattamento è stata di due anni. Il punto primario di valutazione è stato il tempo fino alla morte per qualsiasi causa.
Il valsartan si è dimostrato efficace quanto il captopril nel ridurre la mortalità per qualsiasi causa dopo infarto miocardico. La percentuale di decessi per qualsiasi causa è risultata simile in tutti i gruppi (valsartan: 19,9%, captopril: 19,5%, valsartan + captopril: 19,3%). L'aggiunta di valsartan al captopril non ha portato benefici aggiuntivi rispetto al captopril da solo. Non sono state osservate differenze tra valsartan e captopril riguardo alla mortalità per qualsiasi causa in base a età, sesso, razza, terapia di base o malattia sottostante. Il valsartan ha inoltre aumentato il tempo di sopravvivenza, ridotto la mortalità per cause cardiovascolari e abbreviato la durata di ricovero per scompenso cardiaco, infarto miocardico ricorrente, rianimazione cardiopolmonare e ictus non fatale (punto secondario complesso).
Nei pazienti trattati dopo infarto miocardico, il profilo di sicurezza del valsartan corrispondeva al decorso clinico. Per quanto riguarda la funzionalità renale, si è osservato un raddoppio della concentrazione sierica di creatinina nel 4,2% dei pazienti trattati con valsartan, nel 4,8% di quelli trattati con associazione di valsartan e captopril e nel 3,4% di quelli trattati con captopril. Il trattamento è stato interrotto a causa di disturbi renali di vario tipo nell'1,1% dei pazienti trattati con valsartan, nell'1,3% di quelli trattati con valsartan e captopril e nello 0,8% di quelli trattati con captopril. Nell'ambito della valutazione dei pazienti dopo infarto miocardico, è necessario effettuare una valutazione della funzionalità renale.
Non sono state osservate differenze nella mortalità totale, mortalità per cause cardiovascolari e morbilità durante la somministrazione concomitante di beta-bloccanti con valsartan e captopril, rispetto alla somministrazione di solo valsartan o solo captopril. Indipendentemente dal farmaco utilizzato, la mortalità è risultata inferiore nel gruppo di pazienti trattati con beta-bloccanti, confermando i noti benefici dell'uso di beta-bloccanti in questa popolazione di pazienti.

Insufficienza cardiaca
Lo studio Val-HeFT è stato uno studio clinico internazionale, randomizzato, controllato, che ha confrontato il valsartan con placebo riguardo a morbilità e mortalità in 5.010 pazienti con insufficienza cardiaca (62% classe II, 36% classe III e 2% classe IV secondo la classificazione NYHA), in trattamento standard, con frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) <40% e diametro interno del ventricolo sinistro in diastole (LVIDD) >2,9 cm/m². La terapia di base comprendeva inibitori dell'ACE (93%), diuretici (86%), digossina (67%) e beta-bloccanti (36%). Il periodo medio di osservazione è stato di quasi due anni. La dose giornaliera media di valsartan nello studio Val-HeFT è stata di 254 mg. Nello studio sono stati valutati due punti primari: mortalità per qualsiasi causa (tempo di sopravvivenza) e un punto complesso di mortalità e morbilità legato all'insufficienza cardiaca (tempo fino al primo evento morboso), definito come morte, morte improvvisa con rianimazione, ricovero per insufficienza cardiaca o somministrazione endovenosa di farmaci inotropi o vasodilatatori per almeno 4 ore senza ricovero.
La mortalità per qualsiasi causa è risultata simile (p=NS) nel gruppo trattato con valsartan (19,7%) e in quello trattato con placebo (19,4%). Il principale beneficio è stato una riduzione del 27,5% (intervallo di confidenza al 95%: 17% a 37%) del rischio di tempo fino al primo ricovero per insufficienza cardiaca (rispettivamente 13,9% e 18,5%). Sono stati osservati risultati favorevoli al placebo (il punto complesso di mortalità e morbilità era del 21,9% nel gruppo placebo e del 25,4% nel gruppo trattato con valsartan) in quei pazienti ai quali è stata somministrata una terapia combinata con tre farmaci: inibitore dell'ACE, beta-bloccante e valsartan.
I benefici in termini di morbilità sono stati maggiori nel sottogruppo di pazienti che non assumevano inibitori dell'ACE (n=366). In questo sottogruppo, la mortalità per qualsiasi causa è risultata significativamente inferiore, del 33%, con il trattamento con valsartan rispetto al placebo (intervallo di confidenza al 95%: -6% a 58%) (rispettivamente 17,3% per valsartan e 27,1% per placebo), e il rischio complessivo di mortalità e morbilità è risultato inferiore del 44% (rispettivamente 24,9% per valsartan e 42,5% per placebo).
Tra i pazienti che assumevano inibitori dell'ACE senza beta-bloccanti, la mortalità per qualsiasi causa è risultata simile (p=NS) nel gruppo trattato con valsartan (21,8%) e nel gruppo placebo (22,5%). Il rischio complessivo di mortalità e morbilità è risultato significativamente inferiore del 18,3% (intervallo di confidenza al 95%: 8% a 28%) con valsartan rispetto al placebo (rispettivamente 31,0% e 36,3%).
Nell'intera popolazione dello studio Val-HeFT, nei pazienti trattati con valsartan si è osservato un miglioramento significativo secondo i criteri NYHA, nonché nei sintomi oggettivi e soggettivi di insufficienza cardiaca, inclusi dispnea, affaticamento, edemi e crepitii polmonari, rispetto ai pazienti trattati con placebo. La qualità della vita nei pazienti trattati con valsartan è risultata migliore, come dimostrato dal cambiamento nel punteggio del questionario Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life rispetto allo stato iniziale, rispetto al placebo. La frazione di eiezione finale nei pazienti trattati con valsartan è aumentata significativamente, mentre il diametro interno del ventricolo sinistro in diastole (LVIDD) si è ridotto significativamente rispetto allo stato iniziale, rispetto al placebo.

Altro: doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
In due grandi studi clinici randomizzati e controllati, ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), è stata valutata la somministrazione concomitante di un inibitore dell'ACE con antagonisti del recettore dell'angiotensina II.
Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con malattie cardiovascolari, patologie vascolari cerebrali in anamnesi o diabete di tipo 2 con danni d'organo dimostrati. Lo studio VA NEPHRON-D è stato condotto su pazienti con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi hanno dimostrato l'assenza di un effetto benefico significativo sui parametri renali e/o sui risultati in termini di morbilità e mortalità cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione, rispetto alla monoterapia. A causa delle somiglianze nelle proprietà farmacodinamiche di questi farmaci, i risultati citati sono rilevanti anche per altri inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Pertanto, nei pazienti con nefropatia diabetica non deve essere somministrata contemporaneamente una terapia con inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina II.
Lo studio ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato progettato per valutare i benefici dell'aggiunta di aliskiren al trattamento standard con inibitore dell'ACE o antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica e/o malattia cardiovascolare. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa dell'aumentato rischio di eventi avversi. I decessi cardiovascolari e gli ictus si sono verificati più frequentemente nel gruppo che assumeva aliskiren rispetto al gruppo placebo. Nel gruppo che assumeva aliskiren si sono verificati anche eventi avversi più frequenti, inclusi eventi avversi gravi (iperkaliemia, ipotensione e insufficienza renale), rispetto al gruppo placebo.

Bambini e adolescenti
Ipertensione arteriosa
L'effetto antipertensivo del valsartan è stato valutato in quattro studi clinici randomizzati, in doppio cieco, su 561 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 anni e meno di 18 anni e su 165 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni. Tra le patologie concomitanti più comuni che potrebbero influenzare l'insorgenza di ipertensione arteriosa nei partecipanti allo studio vi erano disturbi renali e del tratto urinario e obesità.

Esperienza clinica in bambini di età pari o superiore a 6 anni
In uno studio clinico su 261 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 16 anni con ipertensione arteriosa, i pazienti con peso corporeo <35 kg hanno ricevuto compresse di valsartan alle dosi di 10, 40 o 80 mg al giorno (dosi basse, medie e alte), mentre i pazienti con peso corporeo ≥35 kg hanno ricevuto compresse di valsartan alle dosi di 20, 80 o 160 mg al giorno (dosi basse, medie e alte). Alla fine del periodo di trattamento di 2 settimane, il valsartan ha determinato una riduzione dose-dipendente sia della pressione sistolica che diastolica. In sintesi, le tre dosi di valsartan (bassa, media e alta) hanno determinato una riduzione significativa della pressione sistolica rispetto ai valori iniziali, rispettivamente di 8, 10 e 12 mmHg. I pazienti sono stati quindi riassegnati casualmente a un gruppo che continuava con la stessa dose di valsartan o a un gruppo placebo. Nei pazienti che hanno continuato con dosi medie o alte di valsartan, i valori più bassi di pressione sistolica sono risultati rispettivamente 4 e 7 mmHg inferiori rispetto a quelli del gruppo placebo. Nei pazienti trattati con basse dosi di valsartan, la pressione sistolica più bassa è risultata simile a quella osservata nel gruppo placebo. In sintesi, il valsartan ha esercitato in modo costante un effetto antipertensivo dose-dipendente in tutte le sottopopolazioni demografiche.

In un secondo studio clinico su 300 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e meno di 18 anni con ipertensione arteriosa, i soggetti che soddisfacevano i criteri di inclusione sono stati randomizzati a ricevere compresse di valsartan o enalapril per 12 settimane. I bambini con peso corporeo compreso tra ≥18 kg e <35 kg hanno ricevuto 80 mg di valsartan o 10 mg di enalapril; i bambini con peso corporeo da ≥35 kg a <80 kg hanno ricevuto 160 mg di valsartan o 20 mg di enalapril, e i bambini con peso corporeo ≥80 kg hanno ricevuto 320 mg di valsartan o 40 mg di enalapril. Nei pazienti trattati con valsartan, la riduzione della pressione sistolica è risultata paragonabile a quella ottenuta con enalapril (rispettivamente 15 mmHg e 14 mmHg) (valore p <0,0001 nello studio di equivalenza).
Risultati simili sono stati ottenuti per la pressione diastolica, con una riduzione di 9,1 mmHg nel gruppo valsartan e di 8,5 mmHg nel gruppo enalapril.

In un terzo studio clinico aperto su 150 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni con ipertensione arteriosa, i pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione (pressione sistolica ≥95° percentile rispetto a età, sesso e altezza) hanno ricevuto valsartan per 18 mesi per valutare la sicurezza e la tollerabilità del farmaco. Tra i 150 pazienti inclusi nello studio, 41 assumevano contemporaneamente un altro farmaco antipertensivo. I pazienti hanno ricevuto dosi in base alla categoria di peso per dosi iniziali e di mantenimento. I pazienti con peso >18 a <35 kg, ≥35 a <80 kg e ≥80 a <160 kg hanno ricevuto rispettivamente 40 mg, 80 mg e 160 mg. Dopo una settimana le dosi sono state aumentate rispettivamente a 80 mg, 160 mg e 320 mg. Nella metà dei pazienti inclusi nello studio (50,0%, n=75) era presente una malattia renale cronica, di cui nel 29,3% (44) pazienti si trattava di malattia renale cronica di grado 2 (GFR 60-89 ml/min/1,73m²) o grado 3 (GFR 30-59 ml/min/1,73m²). La riduzione media della pressione sistolica è stata di 14,9 mmHg in tutti i pazienti (rispetto al valore iniziale di 133,5 mmHg), di 18,4 mmHg nei pazienti con malattia renale cronica (rispetto al valore iniziale di 131,9 mmHg) e di 11,5 mmHg nei pazienti senza malattia renale cronica (rispetto al valore iniziale di 135,1 mmHg). La percentuale di pazienti che ha raggiunto una pressione arteriosa stabilizzata (pressione sistolica e diastolica entrambe <95° percentile) è risultata leggermente più alta nel gruppo con malattia renale cronica concomitante (79,5%) rispetto al gruppo senza malattia renale cronica (72,2%).

Esperienza clinica in bambini di età inferiore a 6 anni
Sono stati condotti tre studi clinici su 291 pazienti di età compresa tra 1 e 5 anni. I bambini di età inferiore a 1 anno non sono stati inclusi negli studi. Nel primo studio su 90 pazienti non è stato possibile dimostrare una relazione dose-risposta, ma nel secondo studio su 75 pazienti dosi più elevate di valsartan sono state associate a una maggiore riduzione della pressione arteriosa.
Il terzo studio è stato uno studio randomizzato di 6 settimane, in doppio cieco, per valutare la risposta alla dose di valsartan in 126 bambini con ipertensione arteriosa di età compresa tra 1 e 5 anni, con o senza malattia renale cronica, randomizzati a ricevere 0,25 mg/kg/die o 4 mg/kg/die. Al termine dello studio, la riduzione della pressione sistolica media/pressione diastolica media durante il trattamento con valsartan 4,0 mg/kg/die rispetto a 0,25 mg/kg/die è stata rispettivamente di 8,5/6,8 mmHg e 4,1/0,3 mmHg (p=0,0157/p<0,0001). Anche nel sottogruppo con malattia renale cronica è stata osservata una riduzione della pressione sistolica media/pressione diastolica media durante il trattamento con valsartan 4,0 mg/kg/die rispetto a 0,25 mg/kg/die (rispettivamente 9,2/6,5 mmHg e 1,2/+1,3 mmHg).

L'Agenzia Europea dei Medicinali ha esonerato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con valsartan in tutte le sottopopolazioni pediatriche con insufficienza cardiaca e insufficienza cardiaca post-infarto miocardico acuto. Vedere punto 4.2, informazioni sull'uso del medicinale in pazienti pediatrici.

5.2. Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento
Dopo somministrazione orale di walsartan da solo, la concentrazione massima di walsartan nel plasma si verifica dopo 2-4 ore nel caso delle compresse e dopo 1-2 ore nel caso della soluzione. La biodisponibilità assoluta media del farmaco è del 23% e del 39% rispettivamente dopo somministrazione di compresse e soluzione. L'esposizione sistemica e la concentrazione massima di walsartan nel plasma sono rispettivamente circa 1,7 e 2,2 volte superiori nel caso della soluzione rispetto alle compresse.
Quando il walsartan viene somministrato con cibo, l'area sotto la curva (AUC) per il walsartan è ridotta di circa il 40% e la concentrazione massima nel plasma (C_max) di circa il 50%, anche se a partire da circa 8 ore dopo la somministrazione della dose, le concentrazioni di walsartan nel plasma sono simili nei gruppi che assumono il farmaco con il pasto e a digiuno. Tuttavia, nonostante la riduzione dell'AUC, non si osserva un attenuazione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico; pertanto il walsartan può essere somministrato con o senza cibo.

Distribuzione
Il volume di distribuzione allo stato stazionario del walsartan dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando che non vi è una diffusa distribuzione del farmaco nei tessuti. Il walsartan si lega in larga misura alle proteine plasmatiche (94-97%), principalmente all'albumina.

Metabolismo
Il walsartan non subisce una biotrasformazione significativa, poiché solo circa il 20% della dose viene rilevato sotto forma di metaboliti. Un metabolito idrossilato è stato rilevato nel plasma a basse concentrazioni (inferiori al 10% dell'area sotto la curva - AUC del walsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione
Il walsartan mostra una cinetica di eliminazione multi-esponenziale (t_1/2 <1 ora e t_1/2 di circa 9 ore). Il walsartan viene eliminato principalmente attraverso la bile nelle feci (circa l'83% della dose) e attraverso i reni nell'urina (circa il 13% della dose), principalmente in forma invariata. Dopo somministrazione endovenosa, il clearance plasmatico del walsartan è di circa 2 l/ora e il clearance renale di circa 0,62 l/ora (circa il 30% del clearance totale). L'emivita del walsartan è di 6 ore.

Pazienti con insufficienza cardiaca
Il tempo medio per raggiungere la concentrazione massima e l'emivita di eliminazione del walsartan nei pazienti con insufficienza cardiaca e nei volontari sani sono simili. I valori di AUC e C_max del walsartan sono quasi proporzionali all'aumento della dose nell'intervallo clinico di dosaggio (40 mg fino a 160 mg di walsartan due volte al giorno). Il coefficiente medio di accumulo è di circa 1,7. Il clearance del walsartan dopo somministrazione orale è di circa 4,5 l/ora. L'età non influenza il clearance osservato nei pazienti con insufficienza cardiaca.

Gruppi speciali di pazienti
Pazienti anziani
In alcuni pazienti anziani è stato osservato un leggero aumento dell'esposizione sistemica al walsartan rispetto ai soggetti giovani, tuttavia non è stato dimostrato che ciò abbia rilevanza clinica.

Alterazioni della funzionalità renale
Come previsto per una sostanza il cui clearance renale rappresenta solo il 30% del clearance plasmatico totale, non è stata osservata correlazione tra funzionalità renale ed esposizione sistemica al walsartan. Pertanto non è necessario modificare il dosaggio del farmaco nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina >10 ml/min). Attualmente non vi sono esperienze riguardo all'uso sicuro del farmaco nei pazienti con clearance della creatinina <10 ml/min e nei pazienti sottoposti a dialisi; pertanto il walsartan deve essere usato con cautela in questi gruppi di pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Il walsartan si lega in larga misura alle proteine plasmatiche, quindi l'uso della dialisi per rimuovere il walsartan dalla circolazione è poco efficace.

Alterazioni della funzionalità epatica
Circa il 70% della dose assorbita viene eliminato con la bile, sostanzialmente in forma invariata. Il walsartan non subisce una biotrasformazione significativa. Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata è stato osservato un raddoppio dell'esposizione (AUC) rispetto ai soggetti sani. Tuttavia, non è stata osservata correlazione tra la concentrazione plasmatica di walsartan e il grado di alterazione della funzionalità epatica. Non sono stati condotti studi sul walsartan in pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Bambini e adolescenti
In uno studio condotto su 26 pazienti pediatrici (età compresa tra 1 e 16 anni) con ipertensione arteriosa, che hanno ricevuto una singola dose di sospensione di walsartan (mediamente da 0,9 a 2 mg/kg di peso corporeo, dose massima 80 mg), il clearance (l/ora/kg) del walsartan è risultato comparabile in tutta la fascia d'età da 1 a 16 anni ed è risultato simile al clearance osservato in pazienti adulti che ricevono il medicinale nella stessa formulazione (vedere le informazioni sull'assorbimento riportate nel paragrafo 5.2).

Alterazioni della funzionalità renale
L'uso del medicinale non è stato studiato nei bambini e negli adolescenti con clearance della creatinina <30 ml/min e in quelli sottoposti a dialisi; pertanto, in questi gruppi di pazienti, l'uso del walsartan non è raccomandato. Non è necessario adattare la dose nei bambini e negli adolescenti con clearance della creatinina >30 ml/min. Durante il trattamento con walsartan, è necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e la concentrazione di potassio nel siero (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

5.3. Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici ottenuti da studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità dopo somministrazione ripetuta, genotossicità e potenziale attività cancerogena non evidenziano particolari rischi per l'uomo.
Nei ratti, dosi tossiche per la madre (600 mg/kg di peso corporeo/die) somministrate negli ultimi giorni di gravidanza e durante l’allattamento hanno determinato un ridotto indice di sopravvivenza, un minore aumento di peso corporeo e un ritardo dello sviluppo (apertura del padiglione auricolare e del canale uditivo) nella prole (vedi punto 4.6).
Tali dosi nei ratti (600 mg/kg di peso corporeo/die) sono circa 18 volte superiori alla dose massima raccomandata nell’uomo, calcolata in mg/m² di superficie corporea (si è considerata una dose orale di 320 mg al giorno e un paziente con peso corporeo di 60 kg).
Negli studi preclinici di sicurezza, alte dosi di valsartan (da 200 a 600 mg/kg di peso corporeo) hanno causato nei ratti una riduzione dei parametri eritrocitari (globuli rossi, emoglobina, ematocrito) e alterazioni emodinamiche renali (lieve aumento della concentrazione di urea nel plasma, ipertrofia dei tubuli renali e basofilia nei maschi). Le dosi utilizzate nei ratti (da 200 a 600 mg/kg di peso corporeo/die) sono rispettivamente circa 6 e 18 volte superiori alla dose massima raccomandata nell’uomo, calcolata in mg/m² di superficie corporea (si è considerata una dose orale di 320 mg al giorno e un paziente con peso corporeo di 60 kg).
Nei babbuini, con dosi simili, le alterazioni erano analoghe ma più gravi, in particolare a livello renale, dove si è sviluppata una nefropatia associata ad aumento delle concentrazioni di urea e creatinina.
In entrambe le specie è stato osservato anche un ipertrofia delle cellule dell'apparato iuxtaglomerulare.
Si è ritenuto che tutti questi effetti siano dovuti all'azione farmacologica del valsartan, che induce una prolungata ipotensione arteriosa, in particolare nei babbuini. Nell'uomo, con dosi terapeutiche di valsartan, l'ipertrofia delle cellule dell'apparato iuxtaglomerulare sembra non verificarsi.

Bambini e adolescenti
La somministrazione orale giornaliera di valsartan a una dose di 1 mg/kg di peso corporeo/die (pari a circa il 10-35% della dose massima raccomandata nei pazienti pediatrici di 4 mg/kg di peso corporeo/die, calcolata in base all'esposizione sistemica) a neonati o ratti giovani (dal 7° al 70° giorno di vita) ha causato un danno renale permanente e irreversibile.
Tali effetti rappresentano un'intensificazione prevedibile degli effetti farmacologici degli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina e dei antagonisti del recettore di tipo 1 per l'angiotensina II; questi effetti si osservano quando i ratti vengono trattati nei primi 13 giorni di vita. Questo periodo corrisponde alla 36ª settimana di gravidanza nell'uomo e talvolta può estendersi fino alla 44ª settimana dall'atto del concepimento. In uno studio con valsartan su soggetti giovani, i ratti sono stati trattati fino al 70° giorno di vita e non si può escludere un effetto del trattamento con valsartan sulla maturazione renale (4-6 settimane di vita). La maturazione funzionale dei reni è un processo che si verifica nel primo anno di vita umana. Per questo motivo non si può escludere che questi dati abbiano rilevanza clinica nei bambini di età inferiore a 1 anno, mentre i dati preclinici non sollevano preoccupazioni riguardo alla sicurezza dell'uso del medicinale nei bambini di età superiore a 1 anno.

6. DATI FARMACEUTICI
6.1 Elenco degli eccipienti
Anima della compressa:
Cellulosa microcristallina
Biossido di silicio colloidale anidro
Sorbitolo (E 420)
Carbonato di magnesio
Amido pregelatinizzato di mais
Povidone K-25
Stearilofumarato sodico
Laurosolfato sodico
Crospovidone (tipo A)
Rivestimento della compressa:
Lattosio monoidrato
Idrossipropilmetilcellulosa
Talc
Macrogol 6000
Valtap 80 mg, ulteriormente: ossido di ferro rosso (E 172).
Valtap 160 mg, ulteriormente: ossido di ferro giallo e marrone (E 172) e indigotina (E 132).

6.2 Incompatibilità farmaceutiche

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Misure speciali per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25ºC. Conservare nell'imballaggio originale per proteggere
dall'umidità.

6.5 Tipo e contenuto della confezione

Blister in PVC-PE-PVDC/Alluminio o blister in PVC-PVDC/Alluminio
Dimensioni della confezione: 28, 30, 56, 84, 90 compresse rivestite.
Non tutte le dimensioni delle confezioni possono essere in commercio.

6.6 Misure speciali di precauzione per l'eliminazione e la preparazione del medicinale

per l'uso
Nessun requisito particolare.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Zentiva k.s., U kabelovny 130, Dolni Měcholupy, 102 37 Praga 10, Repubblica Ceca.

8. NUMERI DI AUTORIZZAZIONE ALLA COMMERCIALIZZAZIONE

Valtap, 80 mg: Autorizzazione n.: 17186
Valtap, 160 mg: Autorizzazione n.: 17187

9. DATA DI RILASCIO DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE ALLA COMMERCIALIZZAZIONE

E DATA DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
Data di rilascio della prima autorizzazione alla commercializzazione: 10 agosto 2010
Data dell'ultimo rinnovo dell'autorizzazione: 26 ottobre 2015

10. DATA DI APPROVAZIONE O DI MODIFICA PARZIALE DEL TESTO

CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO FARMACEUTICO
06/2025