Valtap

CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO MEDICAMENTAL

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

VALTAP, 80 mg, comprimidos recubiertos
VALTAP, 160 mg, comprimidos recubiertos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Valtap, 80 mg: Cada comprimido recubierto contiene 80 mg de valsartán.
Valtap, 160 mg: Cada comprimido recubierto contiene 160 mg de valsartán.

Sustancias auxiliares con efecto conocido:
Valtap, 80 mg:
Cada comprimido contiene:
sorbitol......................... 9,25 mg
lactosa monohidrato.... 0,33 mg
Valtap, 160 mg:
Cada comprimido contiene:
sorbitol......................... 18,50 mg
lactosa monohidrato.... 0,95 mg
Para la lista completa de sustancias auxiliares, ver punto 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Tableta recubierta
Valtap, 80 mg, comprimidos recubiertos: comprimidos recubiertos redondos, rosados, con ranura en un lado.
Valtap, 160 mg, comprimidos recubiertos: comprimidos recubiertos redondos, marrón amarillentos, con ranura en un lado.
La tableta puede dividirse en dosis iguales.

4. DATOS CLÍNICOS DETALLADOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Hipertensión arterial
Tratamiento de la hipertensión arterial esencial en pacientes adultos, así como en niños y adolescentes de 6 a menos de 18 años.

Estado tras infarto agudo de miocardio
Tratamiento de pacientes adultos en estado clínico estable con insuficiencia cardíaca sintomática o disfunción sistólica asintomática del ventrículo izquierdo tras un infarto agudo de miocardio reciente (entre 12 horas y 10 días desde el evento) (ver secciones 4.4 y 5.1).

Insuficiencia cardíaca
Tratamiento de pacientes adultos con insuficiencia cardíaca sintomática, cuando no se toleran los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), o en pacientes que no toleran betabloqueantes como tratamiento añadido a los IECA, cuando no pueden utilizarse antagonistas del receptor de mineralocorticoides (ver secciones 4.2, 4.4, 4.5 y 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Posología
Hipertensión arterial
La dosis inicial recomendada del medicamento Valtap es de 80 mg una vez al día. El efecto antihipertensivo es claramente observable en 2 semanas y se alcanza el máximo efecto en 4 semanas. En algunos pacientes en los que no se logre un control adecuado de la presión arterial, la dosis puede aumentarse hasta 160 mg e incluso hasta un máximo de 320 mg.
El medicamento Valtap puede utilizarse simultáneamente con otros medicamentos antihipertensivos (ver secciones 4.3, 4.4, 4.5 y 5.1). La administración adicional de un diurético, como la hidroclorotiazida, produce una mayor reducción de la presión arterial en estos pacientes.

Estado tras infarto agudo de miocardio
En pacientes clínicamente estables, el tratamiento puede iniciarse ya a las 12 horas tras el diagnóstico de infarto de miocardio. Tras la administración de una dosis inicial de 20 mg dos veces al día, durante las siguientes semanas se debe aumentar progresivamente la dosis de valsartán a 40 mg, 80 mg y 160 mg, dos veces al día. La dosis inicial se consigue mediante la división del comprimido de 40 mg.
La dosis máxima recomendada es de 160 mg administrados dos veces al día. Habitualmente se recomienda que tras el inicio del tratamiento, los pacientes reciban durante 2 semanas una dosis de 80 mg dos veces al día, y que la dosis máxima recomendada de 160 mg dos veces al día se alcance en un período de hasta 3 meses, según la tolerancia del paciente al fármaco. Si aparece hipotensión sintomática o alteración de la función renal, se debe considerar la reducción de la dosis.
El valsartán puede administrarse en pacientes que toman otros medicamentos utilizados en el tratamiento del infarto de miocardio, como trombolíticos, ácido acetilsalicílico, betabloqueantes, estatinas y diuréticos. No se recomienda la administración concomitante con inhibidores de la ECA (ver secciones 4.4 y 5.1).
La evaluación del paciente tras un infarto de miocardio debe incluir siempre la evaluación de la función renal.

Insuficiencia cardíaca
La dosis inicial recomendada del medicamento Valtap es de 40 mg dos veces al día. El aumento de la dosis, sucesivamente a 80 mg y 160 mg administrados dos veces al día, debe realizarse en intervalos de al menos dos semanas, hasta alcanzar la dosis más alta tolerada por el paciente. En caso de administración concomitante de un diurético, se debe considerar la reducción de su dosis. La dosis diaria máxima utilizada en estudios clínicos fue de 320 mg de valsartán en dosis fraccionadas.
El valsartán puede administrarse simultáneamente con otros medicamentos utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Sin embargo, no se recomienda el tratamiento triple combinado con un inhibidor de la ECA, valsartán y un betabloqueante o un diurético ahorrador de potasio (ver secciones 4.4 y 5.1). La evaluación de los pacientes con insuficiencia cardíaca debe incluir siempre la evaluación de la función renal.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada
No es necesaria ninguna modificación de la posología en pacientes de edad avanzada.

Alteraciones de la función renal
No es necesaria la adaptación de la dosis en adultos con aclaramiento de creatinina >10 ml/min (ver secciones 4.4 y 5.2).

Alteraciones de la función hepática
La administración del medicamento Valtap está contraindicada en pacientes con alteraciones graves de la función hepática, cirrosis biliar y en pacientes con colestasis (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2). En pacientes con alteraciones hepáticas de leve a moderada sin colestasis, no se deben utilizar dosis superiores a 80 mg de valsartán al día.

Niños y adolescentes
Hipertensión arterial en niños y adolescentes
En niños y adolescentes que no puedan tragar comprimidos, se recomienda el uso de otras formas farmacéuticas adecuadas disponibles en el mercado. La exposición sistémica y la concentración máxima de valsartán en plasma son aproximadamente 1,7 y 2,2 veces más altas, respectivamente, con la solución en comparación con los comprimidos.

Niños y adolescentes de 6 a menos de 18 años
La dosis inicial es de 40 mg una vez al día en niños con un peso corporal inferior a 35 kg y de 80 mg una vez al día en niños con un peso corporal de 35 kg o más. La dosis del medicamento debe ajustarse según la respuesta antihipertensiva obtenida y la tolerancia.
Las dosis máximas evaluadas en estudios clínicos se indican en la siguiente tabla.
No se han evaluado dosis superiores a las mencionadas en estudios clínicos y, por lo tanto, no se recomiendan.

niños menores de 6 años
En niños de 1 a 5 años de edad y en pacientes con dificultad para tragar tabletas, se recomienda el uso de otras formas farmacéuticas adecuadas disponibles en el mercado. Los datos disponibles se presentan en los apartados 4.8, 5.1 y 5.2. No se ha establecido la eficacia y seguridad del uso de valsartán en niños menores de 1 año.
Sustitución de la solución oral de valsartán por el medicamento Valtap en forma de comprimidos
Si se considera clínicamente necesario sustituir la solución oral por comprimidos, inicialmente debe administrarse la misma dosis expresada en miligramos. A continuación, debe monitorizarse la presión arterial, teniendo en cuenta la posibilidad de que la dosis sea demasiado baja, y la dosis debe ajustarse según la respuesta antihipertensiva obtenida y la tolerancia al producto.
niños y adolescentes de 6 a menos de 18 años con alteraciones de la función renal
No se ha estudiado el uso del medicamento en niños y adolescentes con aclaramiento de creatinina <30 ml/min ni en aquellos sometidos a diálisis, por lo que no se recomienda el uso de valsartán en este grupo de pacientes. No es necesario ajustar la dosis en niños y adolescentes con aclaramiento de creatinina superior a 30 ml/min. Debe vigilarse estrechamente la función renal y la concentración sérica de potasio (ver apartados 4.4 y 5.2).
niños y adolescentes de 6 a menos de 18 años con alteraciones de la función hepática
Como en los pacientes adultos, el medicamento Valtap está contraindicado en pacientes con alteraciones graves de la función hepática, cirrosis biliar y en aquellos con colestasis (ver apartados 4.3, 4.4 y 5.2). La experiencia clínica con la administración de valsartán a niños y adolescentes con alteraciones hepáticas leves a moderadas es limitada. En estos pacientes, la dosis de valsartán no debe superar los 80 mg.
Insuficiencia cardíaca y estado tras infarto agudo de miocardio en niños y adolescentes
El medicamento Valtap no se recomienda para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca ni del infarto agudo de miocardio en niños y adolescentes menores de 18 años, debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia.
Forma de administración
El medicamento Valtap puede tomarse con independencia de las comidas y debe administrarse con agua.

4.3 Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes mencionados en el apartado 6.1.
• Trastornos graves de la función hepática, cirrosis biliar y colestasis.
• Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver apartados 4.4 y 4.6).
• La administración concomitante de valsartán con medicamentos que contienen aliskiren está contraindicada en pacientes con diabetes o alteración de la función renal (tasa de filtración glomerular, TFG <60 ml/min/1,73 m²) (ver apartados 4.5 y 5.1).

4.4 Precauciones y advertencias especiales sobre el uso

Hiperkalemia
No se recomienda la administración concomitante con suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio o con otros medicamentos que puedan provocar un aumento de la concentración sérica de potasio (heparina, etc.). Se debe monitorizar la concentración de potasio.

Alteraciones de la función renal
Dado que no existen experiencias sobre la seguridad del uso de este medicamento en pacientes con aclaramiento de creatinina <10 ml/min ni en pacientes sometidos a diálisis, se debe tener precaución al utilizar el valsartán en estos grupos. No es necesario ajustar la dosis en pacientes adultos con aclaramiento de creatinina >10 ml/min (ver secciones 4.2 y 5.2).

Alteraciones de la función hepática
El valsartán debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones hepáticas leves a moderadas sin colestasis (ver secciones 4.2 y 5.2).

Pacientes con déficit de sodio y/o deshidratación
En casos raros, al inicio del tratamiento con valsartán en pacientes con déficit significativo de sodio y/o deshidratación (por ejemplo, debido al uso de altas dosis de diuréticos), puede presentarse hipotensión sintomática. Antes de iniciar el tratamiento con valsartán, se debe corregir el déficit de sodio y/o el volumen sanguíneo circulante, por ejemplo, reduciendo la dosis del diurético.

Estenosis de la arteria renal
En pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o con estenosis de la arteria de un único riñón funcional, la seguridad del uso de valsartán no ha sido establecida.
La administración a corto plazo de valsartán a 12 pacientes con hipertensión renovascular secundaria a estenosis unilateral de la arteria renal no provocó cambios hemodinámicos renales significativos ni alteraciones en la concentración sérica de creatinina o en el nitrógeno ureico en sangre (BUN). Sin embargo, dado que otros fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina pueden aumentar la concentración de urea en sangre y la creatinina sérica, como medida de precaución se recomienda realizar controles periódicos de la función renal en pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal tratados con valsartán.

Estado tras trasplante renal
Actualmente no existen datos sobre la seguridad del uso de valsartán en pacientes que recientemente han sido sometidos a trasplante renal.

Hiperaldosteronismo primario
El valsartán no debe administrarse a pacientes con hiperaldosteronismo primario debido a la supresión de la actividad del sistema renina-angiotensina en estos pacientes.

Estenosis de la válvula aórtica y de la válvula mitral, miocardiopatía hipertrófica con obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo
Al igual que con otros medicamentos vasodilatadores, se debe tener especial precaución en pacientes con estenosis de la válvula aórtica o mitral o con miocardiopatía hipertrófica con obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo.

Embarazo
No se debe iniciar el tratamiento con antagonistas del receptor de la angiotensina II (AIIRA) durante el embarazo. Si no es necesario continuar el tratamiento con AIIRA, en mujeres que planeen quedarse embarazadas se debe considerar un tratamiento antihipertensivo alternativo con un perfil de seguridad establecido durante el embarazo.
Si se diagnostica un embarazo, el tratamiento con AIIRA debe interrumpirse inmediatamente y, si procede, iniciarse un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Estado tras infarto agudo de miocardio
La administración concomitante de captopril con valsartán no mostró beneficios clínicos adicionales, pero aumentó el riesgo de efectos adversos en comparación con el uso de cualquiera de los fármacos en monoterapia (ver secciones 4.2 y 5.1). Por tanto, no se recomienda la administración concomitante de valsartán e inhibidores de la ECA.
Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento en pacientes tras un infarto de miocardio. La evaluación del paciente tras un infarto de miocardio debe incluir siempre una evaluación de la función renal (ver sección 4.2).
El uso de valsartán tras un infarto de miocardio generalmente provoca una cierta reducción de la presión arterial, pero la interrupción del tratamiento debido a hipotensión sintomática mantenida no suele ser necesaria, siempre que el paciente siga las recomendaciones sobre la dosificación (ver sección 4.2).

Insuficiencia cardíaca
El riesgo de efectos adversos, especialmente hipotensión, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), puede aumentar cuando el valsartán se administra concomitantemente con un inhibidor de la ECA. En pacientes con insuficiencia cardíaca, la combinación triple de un inhibidor de la ECA, un betabloqueante y valsartán no ha demostrado beneficios clínicos (ver sección 5.1). Esta combinación aumenta considerablemente el riesgo de efectos adversos y, por tanto, no se recomienda.
Tampoco se recomienda la combinación triple de un inhibidor de la ECA, un antagonista del receptor de mineralocorticoides y valsartán. La administración de esta combinación debe realizarse bajo supervisión de un especialista, y la función renal, la concentración de electrolitos y la presión arterial del paciente deben monitorizarse estrechamente.
Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento en pacientes con insuficiencia cardíaca. La evaluación de estos pacientes debe incluir siempre una evaluación de la función renal (ver sección 4.2).
El uso de valsartán en pacientes con insuficiencia cardíaca generalmente provoca una reducción de la presión arterial, pero la interrupción del tratamiento debido a hipotensión sintomática mantenida no suele ser necesaria, siempre que el paciente siga las recomendaciones sobre la dosificación (ver sección 4.2).
En pacientes cuya función renal dependa de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave), el tratamiento con inhibidores de la ECA se ha asociado con oliguria y/o progresión de la azotemia, y en casos raros con insuficiencia renal aguda y/o muerte. No puede descartarse que el uso de valsartán pueda provocar alteraciones de la función renal, ya que el valsartán bloquea el receptor de la angiotensina II.
No se debe administrar conjuntamente inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de la angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

Antecedentes de angioedema
Se han notificado casos de angioedema en pacientes tratados con valsartán, incluyendo edema de laringe y epiglotis que puede provocar obstrucción de las vías respiratorias y/o edema facial, de labios, garganta y/o lengua; en algunos de estos pacientes, el angioedema se había presentado previamente durante el tratamiento con otros medicamentos, incluyendo inhibidores de la ECA. Si un paciente desarrolla angioedema, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con valsartán y no debe volver a administrarse en ningún caso.

Angioedema intestinal
En pacientes tratados con antagonistas del receptor de la angiotensina II, incluyendo valsartán, se han notificado casos de angioedema intestinal (ver sección 4.8). Estos pacientes presentaron dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea. Los síntomas desaparecieron tras la interrupción del tratamiento con antagonistas del receptor de la angiotensina II. Si se diagnostica angioedema intestinal, se debe interrumpir el tratamiento con valsartán y se debe iniciar una observación adecuada hasta la resolución completa de los síntomas.

Otras condiciones relacionadas con la activación del sistema renina-angiotensina (solo para la dosis de 320 mg)
En pacientes cuya función renal dependa de la actividad del sistema renina-angiotensina (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave), el tratamiento con inhibidores de la ECA se ha asociado con oliguria y/o progresión de la azotemia, y en casos raros con insuficiencia renal aguda y/o muerte. Dado que el valsartán es un antagonista de la angiotensina II, no puede descartarse que su uso pueda provocar alteraciones de la función renal.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAA)
Existen evidencias de que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II (AIIRA) o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión, hiperkalemia y alteraciones de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por ello, no se recomienda el bloqueo dual del sistema RAA mediante la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II o aliskirén (ver secciones 4.5 y 5.1).
Si la administración de un bloqueo dual del sistema RAA es absolutamente necesaria, debe realizarse exclusivamente bajo supervisión de un especialista, y los parámetros vitales del paciente, como la función renal, la concentración de electrolitos y la presión arterial, deben monitorizarse estrechamente.
En pacientes con nefropatía diabética no se debe administrar conjuntamente inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de la angiotensina II.

Niños y adolescentes

Alteraciones de la función renal
No se ha estudiado el uso del medicamento en niños y adolescentes con aclaramiento de creatinina <30 ml/min ni en aquellos sometidos a diálisis, por lo que no se recomienda el uso de valsartán en estos grupos. No es necesario ajustar la dosis en niños y adolescentes con aclaramiento de creatinina superior a 30 ml/min (ver secciones 4.2 y 5.2). Se debe controlar cuidadosamente la función renal y la concentración sérica de potasio durante el tratamiento con valsartán, especialmente en situaciones asociadas a otras alteraciones (fiebre, deshidratación) que puedan afectar a la función renal.

Alteraciones de la función hepática
Al igual que en adultos, el valsartán está contraindicado en niños y adolescentes con alteraciones hepáticas graves, cirrosis biliar y colestasis (ver secciones 4.3 y 5.2). La experiencia clínica con valsartán en niños y adolescentes con alteraciones hepáticas leves a moderadas es limitada. En estos pacientes, la dosis de valsartán no debe exceder los 80 mg.

Advertencias sobre excipientes

Valtap, 80 mg: Este producto contiene 9,25 mg de sorbitol en cada comprimido.
Valtap, 160 mg: Este producto contiene 18,50 mg de sorbitol en cada comprimido.
Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomar este medicamento.
El producto contiene lactosa monohidrato. No debe utilizarse en pacientes con galactosemia hereditaria rara, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.
El producto contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por comprimido, por lo que se considera "exento de sodio".

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), antagonistas del receptor de la angiotensina II (BRAA) o aliskireno
Los datos de un estudio clínico han demostrado que el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II o aliskireno se asocia con una mayor frecuencia de eventos adversos tales como: hipotensión, hiperkalemia y alteraciones de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo medicamento del grupo de antagonistas del SRAA en monoterapia (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1).

Asociación no recomendada
Litio
Se han notificado casos de aumento reversible de las concentraciones séricas de litio y de toxicidad potenciada cuando se administra conjuntamente con inhibidores de la ECA o antagonistas del receptor de la angiotensina II, incluido el valsartán. Si fuera necesario utilizar esta combinación terapéutica, se recomienda un control estricto de las concentraciones séricas de litio. Cuando se asocia con un diurético, el riesgo de efectos tóxicos del litio puede aumentar aún más.

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutivos de la sal que contienen potasio y otras sustancias que pueden aumentar la concentración de potasio
Si fuera necesario administrar conjuntamente productos que afectan a la concentración de potasio con valsartán, se recomienda el control de la concentración de potasio en plasma.

Asociación que requiere precaución
Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico en dosis de >3 g por día y AINE no selectivos
La administración concomitante de antagonistas del receptor de la angiotensina II con AINE puede atenuar el efecto antihipertensivo. Además, la administración conjunta de antagonistas del receptor de la angiotensina II y AINE puede aumentar el riesgo de deterioro de la función renal y de hiperkalemia. Por este motivo, se recomienda controlar la función renal al inicio del tratamiento y asegurar una adecuada hidratación del paciente.

Proteínas de transporte
Los resultados de estudios in vitro indican que el valsartán es sustrato del transportador hepático de captación OATP1B1/OATP1B3 y del transportador hepático de eflujo MRP2. La relevancia clínica de estos datos es desconocida. La administración concomitante de inhibidores del transportador de captación (por ejemplo, rifampicina, ciclosporina) o del transportador de eflujo (por ejemplo, ritonavir) podría aumentar la exposición sistémica al valsartán. Se debe tener precaución al iniciar o finalizar el tratamiento concomitante con estos medicamentos.

Otros
En estudios de interacción no se observaron interacciones clínicamente relevantes entre el valsartán y cualquiera de las siguientes sustancias: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino y glibenclamida.

Niños y adolescentes
En niños y adolescentes con hipertensión arterial, en quienes con frecuencia coexisten alteraciones de la función renal, se recomienda precaución al administrar conjuntamente valsartán y otras sustancias que inhiben el sistema renina-angiotensina-aldosterona y que pueden aumentar la concentración sérica de potasio. Se debe realizar un control riguroso de la función renal y de la concentración sérica de potasio.

4.6 Influencia sobre la fertilidad, el embarazo y la lactancia

Embarazo
No se recomienda el uso de antagonistas del receptor de la angiotensina II (AIIRA) durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). El uso de AIIRA está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).
Los datos epidemiológicos sobre el riesgo de teratogenicidad tras la administración de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no son concluyentes, aunque no puede descartarse un ligero aumento del riesgo. No existen datos procedentes de estudios epidemiológicos controlados sobre el riesgo asociado al uso de AIIRA, aunque dicho riesgo podría existir para esta clase de fármacos. Si el tratamiento continuado con AIIRA no es necesario, en pacientes que planeen quedarse embarazadas debe considerarse un tratamiento antihipertensivo alternativo con un perfil de seguridad bien establecido durante el embarazo. Si se diagnostica un embarazo, el tratamiento con AIIRA debe interrumpirse inmediatamente y, si procede, iniciarse un tratamiento alternativo.
Se ha demostrado que la administración de AIIRA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo produce efectos tóxicos sobre el feto (deterioro de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación del cráneo) y sobre el recién nacido (insuficiencia renal, hipotensión, hiperkalemia) (ver también sección 5.3).
En caso de exposición a AIIRA a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar controles ecográficos de la función renal y del desarrollo craneal fetal.
Los recién nacidos cuyas madres hayan tomado AIIRA deben vigilarse cuidadosamente por posible hipotensión (ver también secciones 4.3 y 4.4).

Lactancia
No se recomienda el uso de valsartán durante la lactancia, ya que no existen datos sobre su uso en este período. Se recomienda utilizar fármacos con un perfil de seguridad mejor establecido durante la lactancia, especialmente cuando se amamanta a un recién nacido o a un prematuro.

Fertilidad
El valsartán no tuvo efectos adversos sobre la capacidad reproductiva de machos y hembras de rata tras la administración oral de dosis de hasta 200 mg/kg de peso corporal/día. Esta dosis representa 6 veces la dosis máxima recomendada en humanos, ajustada por metro cuadrado de superficie corporal (los cálculos asumen una dosis oral de 320 mg/día en un paciente de 60 kg de peso).

4.7 Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre el efecto del valsartán sobre la capacidad para conducir vehículos. Durante la conducción de vehículos o el manejo de máquinas, debe tenerse en cuenta la posibilidad de aparición de mareo o sensación de fatiga.

4.8 Reacciones adversas

En estudios clínicos controlados con participación de adultos hipertensos, la frecuencia general de reacciones adversas en el grupo tratado con valsartán fue comparable a la del grupo que recibió placebo y correspondió a su perfil farmacológico. Parece que la frecuencia de reacciones adversas no estuvo relacionada con la dosis ni con la duración del tratamiento; tampoco se demostró relación con el sexo, la edad o la raza de los pacientes. Las reacciones adversas notificadas durante los estudios clínicos, tras la comercialización del medicamento y procedentes de análisis de laboratorio se enumeran en la siguiente tabla según la clasificación por órganos y sistemas.
Las reacciones adversas se han clasificado según la frecuencia de aparición (las más frecuentes aparecen primero) del siguiente modo: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia desconocida (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.
No fue posible determinar la frecuencia de aparición de todas las reacciones adversas notificadas tras la comercialización del medicamento ni de las derivadas de análisis de laboratorio; por ello, se indican con una frecuencia clasificada como «desconocida».
Hipertensión arterial

Niños y adolescentes
Hipertensión arterial
El efecto antihipertensivo del valsartán se evaluó en dos estudios clínicos aleatorizados y doble ciego (cada uno seguido por un período de extensión o estudio) y un estudio abierto. En estos estudios participaron 711 pacientes pediátricos de 6 a menos de 18 años de edad con enfermedad renal crónica (chronic kidney disease, CKD) o sin ella. De estos pacientes, 560 recibieron valsartán. Con excepción de casos aislados de trastornos gastrointestinales (como dolor abdominal, náuseas, vómitos) y mareos, no se observaron diferencias significativas en cuanto al tipo, frecuencia e intensidad de los efectos adversos entre el perfil de seguridad en la población pediátrica de 6 a menos de 18 años y el perfil de seguridad previamente reportado en adultos.
La evaluación de la función cognitiva y el desarrollo en pacientes pediátricos de 6 a 16 años mostró que el tratamiento con valsartán durante hasta un año no tuvo un impacto global clínicamente significativo ni perjudicial sobre estas funciones.
Se realizó un análisis conjunto de 560 pacientes pediátricos con hipertensión arterial (de 6 a 17 años) que recibieron valsartán en monoterapia [n=483] o tratamiento combinado antihipertensivo que incluía valsartán [n=77]. De estos 560 pacientes, 85 (15,2%) tenían enfermedad renal crónica (FG estimado < 90 ml/min/1,73 m²). En total, 45 (8,0%) pacientes interrumpieron el estudio debido a eventos adversos. Globalmente, se presentaron efectos adversos en 111 (19,8%) pacientes. Los más frecuentes fueron: cefalea (5,4%), mareos (2,3%) e hiperkalemia (2,3%).
En pacientes con enfermedad renal crónica, los efectos adversos más frecuentes fueron hiperkalemia (12,9%), cefalea (7,1%), aumento de la creatinina sérica (5,9%) e hipotensión (4,7%).
En pacientes sin enfermedad renal crónica, los efectos adversos más frecuentes fueron cefalea (5,1%) y mareos (2,7%). Los efectos adversos se observaron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron valsartán en combinación con otro medicamento antihipertensivo que en aquellos que recibieron valsartán en monoterapia.
El efecto antihipertensivo del valsartán en niños de 1 año a menos de 6 años se evaluó en tres estudios clínicos aleatorizados doble ciego (cada uno seguido por un estudio de extensión). En el primer estudio, que incluyó a 90 niños de 1 año a menos de 6 años, se registraron dos defunciones y casos aislados de marcado aumento de la actividad de las transaminasas hepáticas. Estos eventos ocurrieron en una población de pacientes con enfermedades concomitantes significativas. No se estableció una relación causal con el tratamiento con valsartán.
En dos estudios posteriores, que incluyeron a 202 niños de 1 año a menos de 6 años, no se observaron casos de aumento significativo de la actividad de las transaminasas hepáticas ni defunciones relacionadas con el tratamiento con valsartán.
En el análisis conjunto de los dos estudios posteriores, que incluyeron a 202 niños con hipertensión arterial (de 1 año a menos de 6 años), todos los pacientes recibieron valsartán en monoterapia durante los períodos de tratamiento doble ciego (excluyendo el período de retirada del placebo). De ellos, 186 niños participaron posteriormente en un estudio de extensión o en un período de tratamiento abierto. De los 202 pacientes, 33 (16,3%) tenían enfermedad renal crónica (FG estimado basal < 90 ml/min). Durante el período de tratamiento doble ciego, dos pacientes (1%) interrumpieron el tratamiento debido a un evento adverso. Durante el período de tratamiento abierto o el estudio de extensión, cuatro pacientes (2,1%) interrumpieron el tratamiento por eventos adversos. Durante el período de tratamiento doble ciego, 13 (7,0%) pacientes presentaron al menos un efecto adverso. Los efectos adversos más frecuentes fueron vómitos n=3 (1,6%) y diarrea n=2 (1,1%).
En el grupo de pacientes con enfermedad renal crónica se reportó un solo efecto adverso (diarrea). Durante el período de tratamiento abierto, se presentó al menos un efecto adverso en el 5,4% (10/186) de los pacientes. El efecto adverso más frecuente fue la disminución del apetito, reportada por dos pacientes (1,1%). Durante los períodos de tratamiento doble ciego y abierto, se observó hiperkalemia en un paciente en cada período. No se observó hipotensión ni mareos durante los períodos de tratamiento doble ciego ni abierto.
En niños y adolescentes de 1 año a menos de 18 años con enfermedad renal crónica concomitante, se observó hiperkalemia con mayor frecuencia. El riesgo de hiperkalemia puede ser mayor en niños de 1 a 5 años en comparación con niños de 6 a menos de 18 años.
El perfil de seguridad observado en estudios clínicos controlados en adultos con insuficiencia cardíaca y/o estado tras infarto de miocardio difiere del perfil general de seguridad observado en pacientes con hipertensión arterial. Esto podría estar relacionado con la enfermedad de base del paciente. Los efectos adversos que se presentaron en adultos con insuficiencia cardíaca y/o estado tras infarto de miocardio se enumeran a continuación:
Estado tras infarto de miocardio y/o insuficiencia cardíaca (evaluado exclusivamente en adultos)

Notificación de sospechas de reacciones adversas
Una vez que el medicamento haya sido autorizado para su comercialización, es importante notificar cualquier sospecha de reacciones adversas. Esto permite un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. El personal sanitario cualificado debe notificar todas las sospechas de reacciones adversas a través del Departamento de Vigilancia de Reacciones Adversas a Medicamentos de la Oficina de Registro de Medicamentos, Productos Médicos y Productos Biocidas, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Varsovia.
Tel.: + 48 22 49 21 301, fax: + 48 22 49 21 309, página web: https://smz.ezdrowie.gov.pl

4.9 Sobredosificación

Síntomas
La sobredosificación de valsartán puede provocar una hipotensión arterial marcada, que puede llevar a
alteraciones de la conciencia, colapso circulatorio y (o) shock.

Tratamiento
El manejo tras una sobredosificación depende del momento de la ingestión del medicamento y del tipo y gravedad de los síntomas; lo más importante es estabilizar la circulación.
En caso de hipotensión arterial, se debe colocar al paciente en posición supina y corregir el volumen sanguíneo circulante.
La hemodiálisis para eliminar el valsartán de la circulación es poco eficaz.

5 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, bloqueantes del receptor de angiotensina II, preparaciones simples,
código ATC: C09CA03
El valsartán es un antagonista potente y específico del receptor de angiotensina II (Ang II), activo tras la administración oral. Actúa selectivamente sobre el subtipo del receptor AT\textsubscript{1}, responsable de los efectos conocidos de la angiotensina II. El aumento de la concentración plasmática de angiotensina II tras la bloqueo del receptor AT\textsubscript{1} por el valsartán puede estimular el receptor AT\textsubscript{2} no bloqueado, que parece tener un efecto antagonista respecto a la acción del receptor AT\textsubscript{1}. El valsartán no presenta ninguna actividad agonista parcial sobre el receptor AT\textsubscript{1} y tiene una afinidad mucho mayor (aproximadamente 20.000 veces) por el receptor AT\textsubscript{1} que por el receptor AT\textsubscript{2}. No se ha observado que el valsartán se una o bloquee otros receptores hormonales o canales iónicos conocidos por ser importantes en la regulación cardiovascular.
El valsartán no inhibe la actividad de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), también conocida como kinasa II, que convierte Ang I en Ang II y provoca la degradación de la bradiquinina. Debido a la falta de efecto sobre la ECA y a la ausencia de potenciación de la acción de la bradiquinina o de la sustancia P, la probabilidad de aparición de tos durante el tratamiento con antagonistas del receptor de angiotensina II es baja. En estudios clínicos en los que el valsartán se comparó con un inhibidor de la ECA, la frecuencia de tos seca fue significativamente menor (p<0,05) en los pacientes tratados con valsartán que en los que recibieron un inhibidor de la ECA (2,6% frente a 7,9%, respectivamente). En un estudio clínico realizado en pacientes con antecedentes de tos seca durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, el 19,5% de los pacientes que recibieron valsartán y el 19,0% de los que tomaron diuréticos tiazídicos informaron de tos, en comparación con el 68,5% de los pacientes tratados con inhibidores de la ECA (p<0,05).

Hipertensión arterial
La administración de valsartán a pacientes con hipertensión arterial reduce la presión arterial sin afectar a la frecuencia cardíaca.
En la mayoría de los pacientes, tras una dosis oral única, el inicio del efecto antihipertensivo se produce dentro de las 2 horas y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza entre las 4 y 6 horas. El efecto antihipertensivo persiste durante 24 horas tras la dosis. Tras la administración repetida, el efecto antihipertensivo es claramente perceptible en 2 semanas y el efecto máximo se alcanza en 4 semanas, manteniéndose durante el tratamiento prolongado. La combinación con hidroclorotiazida aumenta significativamente el efecto antihipertensivo del medicamento.
La interrupción brusca del tratamiento con valsartán no se ha asociado con la aparición de la denominada hipertensión de rebote ni con eventos adversos de importancia clínica.
En pacientes con hipertensión arterial, diabetes tipo 2 y microalbuminuria, se ha demostrado que el valsartán reduce la excreción urinaria de albúmina. En el estudio MARVAL (Reducción de la microalbuminuria con valsartán), se evaluó la reducción de la excreción urinaria de albúmina (UAE) durante el tratamiento con valsartán (80-160 mg/día) en comparación con amlodipino (5-10 mg/día) en 332 pacientes con diabetes tipo 2 (edad media: 58 años; 265 hombres) con microalbuminuria (valsartán: 58 μg/min; amlodipino: 55,4 μg/min), presión arterial normal o elevada y función renal conservada (concentración sérica de creatinina <120 μmol/l). Tras 24 semanas, la UAE disminuyó (p<0,001) un 42% (-24,2 μg/min; IC del 95%: -40,4 a -19,1) en los pacientes tratados con valsartán y aproximadamente un 3% (-1,7 μg/min; IC del 95%: -5,6 a 14,9) en los tratados con amlodipino, a pesar de una reducción similar de la presión arterial en ambos grupos.
En el estudio DROP (Reducción de la proteinuria con Diovan), se evaluó adicionalmente la eficacia del valsartán en la reducción de la UAE en 391 pacientes con hipertensión arterial (presión arterial ≥150/88 mmHg), diabetes tipo 2, albuminuria (media = 102 μg/min; 20-700 μg/min) y función renal conservada (concentración sérica media de creatinina = 80 μmol/l). Los pacientes fueron aleatorizados a recibir valsartán en tres dosis (160, 320 y 640 mg/día). El tratamiento se mantuvo durante 30 semanas. El objetivo del estudio fue determinar la dosis óptima de valsartán para reducir la UAE en pacientes con hipertensión arterial y diabetes tipo 2. Tras 30 semanas, se observó una reducción porcentual significativa de la UAE del 36% respecto a los valores basales en el grupo tratado con valsartán a 160 mg (IC del 95%: 22% a 47%) y del 44% en el grupo tratado con valsartán a 320 mg (IC del 95%: 31% a 54%). Se concluyó que las dosis de 160-320 mg de valsartán producían una reducción clínicamente relevante de la UAE en pacientes con hipertensión arterial y diabetes tipo 2.

Estado tras infarto agudo de miocardio
El estudio VALIANT (VALsartán en Infarto Agudo de Miocardio) fue un ensayo internacional, aleatorizado, controlado, doble ciego, realizado con 14.703 pacientes con infarto agudo de miocardio y signos objetivos, síntomas o confirmación radiológica de insuficiencia cardíaca congestiva y (o) confirmación de disfunción sistólica ventricular izquierda (definida como fracción de eyección cardíaca ≤40% en ventriculografía isotópica o ≤35% en ecocardiografía o angiografía de contraste). Los pacientes, entre 12 horas y 10 días tras el inicio de los síntomas del infarto de miocardio, fueron aleatorizados a uno de tres grupos terapéuticos: valsartán, captopril o valsartán en combinación con captopril. La duración media del tratamiento fue de dos años. El criterio principal de valoración fue el tiempo hasta la muerte por cualquier causa.
El valsartán fue tan eficaz como el captopril en la reducción de la mortalidad por cualquier causa tras el infarto de miocardio. El porcentaje de muertes por cualquier causa fue similar en todos los grupos (valsartán: 19,9%, captopril: 19,5% y valsartán + captopril: 19,3%). La adición de valsartán al captopril no aportó beneficios adicionales en comparación con el captopril solo. No se observaron diferencias entre valsartán y captopril en cuanto a mortalidad por cualquier causa según edad, sexo, raza, tratamiento basal o enfermedad subyacente. El valsartán también aumentó el tiempo de supervivencia y redujo la mortalidad por trastornos cardiovasculares, así como la duración de la hospitalización por insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio recurrente, reanimación cardíaca y accidente cerebrovascular no fatal (criterio secundario compuesto).
En pacientes tratados tras infarto de miocardio, el perfil de seguridad del valsartán fue coherente con la evolución clínica. En cuanto a la función renal, se observó un aumento del doble de la concentración sérica de creatinina en el 4,2% de los pacientes tratados con valsartán, en el 4,8% de los que recibieron tratamiento combinado con valsartán y captopril y en el 3,4% de los tratados con captopril. El tratamiento fue interrumpido debido a alteraciones de la función renal de diverso tipo en el 1,1% de los pacientes tratados con valsartán, en el 1,3% de los tratados con valsartán y captopril y en el 0,8% de los tratados con captopril. En la evaluación de pacientes tras infarto de miocardio, debe realizarse una evaluación de la función renal.
No se observaron diferencias en la mortalidad total, mortalidad por trastornos cardiovasculares ni morbilidad durante la administración concomitante de betabloqueantes con valsartán y captopril, en comparación con valsartán solo o captopril solo. Independientemente del fármaco utilizado, la mortalidad fue menor en el grupo de pacientes tratados con betabloqueantes, lo que confirma los beneficios conocidos del uso de betabloqueantes en esta población de pacientes.

Insuficiencia cardíaca
El estudio Val-HeFT fue un ensayo clínico internacional, aleatorizado y controlado que comparó valsartán frente a placebo en cuanto a morbilidad y mortalidad en 5.010 pacientes con insuficiencia cardíaca (62% clase II, 36% clase III y 2% clase IV según la NYHA), que recibían tratamiento estándar, con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) <40% y diámetro interno del ventrículo izquierdo en diástole (LVIDD) >2,9 cm/m². El tratamiento basal incluyó inhibidores de la ECA (93%), diuréticos (86%), digoxina (67%) y betabloqueantes (36%). El período medio de observación fue de casi dos años. La dosis diaria media de valsartán en el estudio Val-HeFT fue de 254 mg. En el estudio se evaluaron dos criterios principales: mortalidad por cualquier causa (tiempo de supervivencia) y un criterio compuesto de mortalidad y morbilidad relacionado con insuficiencia cardíaca (tiempo hasta el primer evento clínico), definido como muerte, muerte súbita con reanimación, hospitalización por insuficiencia cardíaca o administración intravenosa de fármacos inotrópicos o vasodilatadores durante al menos 4 horas sin hospitalización.
La mortalidad por cualquier causa fue similar (p=NS) en el grupo tratado con valsartán (19,7%) y en el grupo placebo (19,4%). El beneficio principal fue una reducción del 27,5% (IC del 95%: 17% a 37%) en el riesgo de tiempo hasta la primera hospitalización por insuficiencia cardíaca (13,9% frente a 18,5%, respectivamente). Se observaron resultados que favorecieron al placebo (el criterio compuesto de mortalidad y morbilidad fue del 21,9% en el grupo placebo y del 25,4% en el grupo tratado con valsartán) en pacientes que recibieron tratamiento combinado con tres fármacos: inhibidor de la ECA, betabloqueante y valsartán.
Los beneficios en cuanto a morbilidad fueron mayores en el subgrupo de pacientes que no recibieron inhibidor de la ECA (n=366). En este subgrupo, la mortalidad por cualquier causa fue significativamente menor, un 33%, con valsartán en comparación con placebo (IC del 95%: -6% a 58%) (17,3% para valsartán y 27,1% para placebo), y el riesgo compuesto de mortalidad y morbilidad fue menor en un 44% (24,9% frente a 42,5%, respectivamente).
Entre los pacientes que recibieron inhibidor de la ECA sin betabloqueante, la mortalidad por cualquier causa fue similar (p=NS) en el grupo tratado con valsartán (21,8%) y en el grupo placebo (22,5%). El riesgo compuesto de mortalidad y morbilidad fue significativamente menor, un 18,3% (IC del 95%: 8% a 28%) con valsartán frente a placebo (31,0% frente a 36,3%, respectivamente).
En toda la población del estudio Val-HeFT, los pacientes tratados con valsartán mostraron una mejora significativa según los criterios NYHA, así como en los síntomas objetivos y subjetivos de insuficiencia cardíaca, incluyendo disnea, fatiga, edemas y crepitaciones pulmonares, en comparación con los que recibieron placebo. La calidad de vida de los pacientes tratados con valsartán fue mejor, según se evaluó mediante el cambio en la puntuación del cuestionario Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life respecto al valor basal, en comparación con placebo. La fracción de eyección final en los pacientes tratados con valsartán aumentó significativamente, y el diámetro interno del ventrículo izquierdo en diástole (LVIDD) disminuyó significativamente respecto al valor basal en comparación con placebo.

Otros: doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS)
En dos grandes ensayos clínicos aleatorizados y controlados, ONTARGET (Telmisartán en curso solo y en combinación con Ramipril: Ensayo de Resultados Globales) y VA NEPHRON-D (Nefropatía en Diabetes del Departamento de Asuntos de Veteranos), se evaluó la administración concomitante de un inhibidor de la ECA con antagonistas del receptor de angiotensina II.
El estudio ONTARGET se realizó en pacientes con enfermedades cardiovasculares, antecedentes de enfermedad cerebrovascular o diabetes tipo 2 con daño orgánico objetivo demostrado. El estudio VA NEPHRON-D se realizó en pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía diabética.
Estos estudios mostraron ausencia de beneficios significativos en parámetros renales y (o) resultados de morbilidad y mortalidad cardiovascular, mientras que se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, daño renal agudo y (o) hipotensión, en comparación con la monoterapia. Debido a las similitudes en las propiedades farmacodinámicas de estos fármacos, los resultados mencionados también son relevantes para otros inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de angiotensina II. Por lo tanto, en pacientes con nefropatía diabética no se deben administrar conjuntamente inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de angiotensina II.
El estudio ALTITUDE (Ensayo de Aliskiren en Diabetes tipo 2 con Resultados Cardiovasculares y Renales) fue diseñado para evaluar los beneficios de añadir aliskiren al tratamiento estándar con un inhibidor de la ECA o un antagonista del receptor de angiotensina II en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica y (o) enfermedad cardiovascular. El estudio fue interrumpido prematuramente debido al mayor riesgo de efectos adversos. Las muertes cardiovasculares y los accidentes cerebrovasculares fueron más frecuentes en el grupo que recibió aliskiren en comparación con el grupo placebo. En el grupo que recibió aliskiren también se observó una mayor frecuencia de eventos adversos, incluyendo eventos adversos graves (hiperkalemia, hipotensión e insuficiencia renal), en comparación con el grupo placebo.

Niños y adolescentes
Hipertensión arterial
El efecto antihipertensivo del valsartán se evaluó en cuatro estudios clínicos aleatorizados y doble ciego con 561 pacientes pediátricos de 6 a menos de 18 años y 165 niños de 1 a 6 años. Entre las enfermedades concomitantes más frecuentes con posible influencia sobre la hipertensión arterial en los participantes se incluyeron alteraciones renales y del tracto urinario y obesidad.

Experiencia clínica en niños de 6 años o más
En un estudio clínico con 261 pacientes pediátricos de 6 a 16 años con hipertensión arterial, los pacientes con peso corporal <35 kg recibieron comprimidos de valsartán en dosis de 10, 40 u 80 mg/día (dosis bajas, medias y altas), y los pacientes con peso corporal ≥35 kg recibieron comprimidos de valsartán en dosis de 20, 80 o 160 mg/día (dosis bajas, medias y altas). Al final del período de tratamiento de 2 semanas, el valsartán provocó una reducción tanto de la presión arterial sistólica como diastólica dependiente de la dosis. En resumen, las tres dosis de valsartán (baja, media y alta) produjeron una reducción significativa de la presión arterial sistólica respecto a los valores basales, de 8, 10 y 12 mmHg, respectivamente. Los pacientes fueron realeatorizados a continuar con la misma dosis de valsartán o a placebo. En los pacientes que continuaron con dosis medias o altas de valsartán, los valores más bajos de presión arterial sistólica fueron 4 y 7 mmHg menores que los obtenidos en el grupo placebo. En los pacientes tratados con dosis bajas de valsartán, la presión arterial sistólica más baja fue similar a la observada en el grupo placebo. En resumen, el valsartán ejerció consistentemente un efecto antihipertensivo dependiente de la dosis en todas las subpoblaciones demográficas.
En un segundo estudio clínico con 300 pacientes pediátricos de 6 a menos de 18 años con hipertensión arterial, los pacientes elegibles fueron aleatorizados a recibir comprimidos de valsartán o enalapril durante 12 semanas. Los niños con peso corporal entre ≥18 kg y <35 kg recibieron 80 mg de valsartán o 10 mg de enalapril; los niños con peso corporal de ≥35 kg a <80 kg recibieron 160 mg de valsartán o 20 mg de enalapril, y los niños con peso corporal ≥80 kg recibieron 320 mg de valsartán o 40 mg de enalapril. En los pacientes tratados con valsartán, la reducción de la presión arterial sistólica fue comparable al efecto obtenido con enalapril (15 mmHg y 14 mmHg, respectivamente) (valor p <0,0001 en el estudio de equivalencia).
Resultados similares se obtuvieron para la presión arterial diastólica, con una reducción de 9,1 mmHg en el grupo valsartán y 8,5 mmHg en el grupo enalapril.
En un tercer estudio clínico abierto con 150 pacientes pediátricos de 6 a 17 años con hipertensión arterial, los pacientes elegibles (presión arterial sistólica ≥ percentil 95 según edad, sexo y altura) recibieron valsartán durante 18 meses para evaluar la seguridad y tolerabilidad del fármaco. De los 150 pacientes incluidos, 41 recibieron simultáneamente otro medicamento antihipertensivo. Los pacientes recibieron dosis según categoría de peso para dosis iniciales y de mantenimiento. Los pacientes con peso >18 a <35 kg, ≥35 a <80 kg y ≥80 a <160 kg recibieron 40 mg, 80 mg y 160 mg, respectivamente. Tras una semana, las dosis se incrementaron a 80 mg, 160 mg y 320 mg, respectivamente. En la mitad de los pacientes incluidos en el estudio (50,0%, n=75) se diagnosticó enfermedad renal crónica, incluyendo estadio 2 (TFG 60-89 ml/min/1,73m²) o estadio 3 (TFG 30-59 ml/min/1,73m²) en el 29,3% (44) de los pacientes. La reducción media de la presión arterial sistólica fue de 14,9 mmHg en todos los pacientes (respecto al valor basal de 133,5 mmHg), 18,4 mmHg en pacientes con enfermedad renal crónica (respecto al valor basal de 131,9 mmHg) y 11,5 mmHg en pacientes sin enfermedad renal crónica (respecto al valor basal de 135,1 mmHg). El porcentaje de pacientes que lograron una presión arterial estabilizada (presión arterial sistólica y diastólica < percentil 95) fue ligeramente mayor en el grupo con enfermedad renal crónica concomitante (79,5%) en comparación con el grupo sin enfermedad renal crónica (72,2%).

Experiencia clínica en niños menores de 6 años
Se realizaron tres estudios clínicos con 291 pacientes de 1 a 5 años. No se incluyeron niños menores de 1 año. En el primer estudio con 90 pacientes no se demostró relación dosis-respuesta, pero en el segundo estudio con 75 pacientes, dosis más altas de valsartán se asociaron con mayor reducción de la presión arterial.
El tercer estudio fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, de 6 semanas de duración, para evaluar la respuesta a la dosis de valsartán en 126 niños con hipertensión arterial de 1 a 5 años, con o sin enfermedad renal crónica, aleatorizados a recibir 0,25 mg/kg de peso corporal o 4 mg/kg de peso corporal. En el punto final, la reducción media de la presión arterial sistólica/media de la presión arterial diastólica durante el tratamiento con valsartán a 4,0 mg/kg de peso corporal en comparación con 0,25 mg/kg de peso corporal fue de 8,5/6,8 mmHg y 4,1/0,3 mmHg, respectivamente (p=0,0157/p<0,0001). También en el subgrupo con enfermedad renal crónica se observó una reducción media de la presión arterial sistólica/media de la presión arterial diastólica con valsartán a 4,0 mg/kg de peso corporal en comparación con 0,25 mg/kg de peso corporal (9,2/6,5 mmHg y 1,2/+1,3 mmHg, respectivamente).
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido del requisito de presentar resultados de estudios con valsartán en todas las subpoblaciones pediátricas con insuficiencia cardíaca y con insuficiencia cardíaca tras infarto agudo de miocardio. Véase el punto 4.2, información sobre el uso del medicamento en población pediátrica.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción
Tras la administración oral de walsartán solo, la concentración máxima de walsartán en plasma se alcanza a las 2-4 horas en el caso de comprimidos y a las 1-2 horas en el caso de la solución. La biodisponibilidad absoluta media del fármaco es del 23 % y del 39 %, respectivamente, tras la administración de comprimidos y solución. La exposición sistémica y la concentración máxima de walsartán en plasma son aproximadamente 1,7 y 2,2 veces más altas, respectivamente, con la solución en comparación con los comprimidos.
Cuando se administra walsartán con alimentos, el área bajo la curva (AUC) para walsartán se reduce en aproximadamente un 40 % y la concentración máxima en plasma (C_máx) en aproximadamente un 50 %, aunque desde aproximadamente la 8.\textordfeminine hora tras la dosis, las concentraciones de walsartán en plasma son similares en el grupo que toma el fármaco con alimentos y en el grupo que lo toma en ayunas. Sin embargo, a pesar de la reducción en la AUC, no se produce una disminución clínicamente significativa del efecto terapéutico, por lo que walsartán puede administrarse con o sin alimentos.

Distribución
El volumen de distribución en estado estacionario de walsartán tras administración intravenosa es de aproximadamente 17 litros, lo que indica una escasa distribución tisular del walsartán. Walsartán se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (94-97 %), principalmente a las albúminas.

Metabolismo
Walsartán no sufre una biotransformación extensa, ya que solo aproximadamente el 20 % de la dosis se detecta en forma de metabolitos. Se ha detectado un metabolito hidroxilado en plasma en concentraciones bajas (por debajo del 10 % del área bajo la curva - AUC de walsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo.

Eliminación
Walsartán presenta una cinética de eliminación poliexponencial (t_1/2 <1 hora y t_1/2 de aproximadamente 9 horas). Walsartán se excreta principalmente por vía biliar en las heces (aproximadamente el 83 % de la dosis) y por vía renal en la orina (aproximadamente el 13 % de la dosis), principalmente en forma inalterada. Tras administración intravenosa, la depuración plasmática de walsartán es de aproximadamente 2 l/h y la depuración renal es de aproximadamente 0,62 l/h (aproximadamente el 30 % de la depuración total). El periodo de semivida de walsartán es de 6 horas.

Pacientes con insuficiencia cardíaca
El tiempo medio para alcanzar la concentración máxima y el periodo de semivida en la fase de eliminación de walsartán en pacientes con insuficiencia cardíaca y voluntarios sanos es similar. Los valores de AUC y C_máx de walsartán son casi proporcionales al aumento de la dosis en el rango clínico de dosificación (40 mg a 160 mg de walsartán dos veces al día). El coeficiente medio de acumulación es de aproximadamente 1,7. La depuración de walsartán tras administración oral es de aproximadamente 4,5 l/h. La edad no influye en la depuración observada en pacientes con insuficiencia cardíaca.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada
En algunos pacientes de edad avanzada se ha observado una ligera elevación de la exposición sistémica a walsartán en comparación con sujetos jóvenes, sin embargo, no se ha demostrado que esto tenga relevancia clínica.

Alteraciones de la función renal
Tal como se esperaría para una sustancia cuya depuración renal representa solo el 30 % de la depuración plasmática total, no se ha observado correlación entre la función renal y la exposición sistémica a walsartán. Por tanto, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteraciones de la función renal (depuración de creatinina >10 ml/min). Actualmente no existen experiencias sobre la seguridad de uso del fármaco en pacientes con depuración de creatinina <10 ml/min ni en pacientes sometidos a diálisis, por lo que walsartán debe utilizarse con precaución en estos grupos de pacientes (ver secciones 4.2 y 4.4). Walsartán se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, por lo que la utilización de diálisis para eliminar walsartán de la circulación es poco eficaz.

Alteraciones de la función hepática
Aproximadamente el 70 % de la dosis absorbida se excreta por vía biliar, fundamentalmente en forma inalterada. Walsartán no sufre una biotransformación significativa. En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada se ha observado una duplicación de la exposición (AUC) en comparación con sujetos sanos. Sin embargo, no se ha observado correlación entre la concentración de walsartán en plasma sanguíneo y el grado de alteración de la función hepática. No se han realizado estudios con walsartán en pacientes con alteraciones hepáticas graves (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

Niños y adolescentes
En un estudio con 26 pacientes pediátricos (de 1 a 16 años de edad) con hipertensión arterial, que recibieron una dosis única de suspensión de walsartán (entre 0,9 y 2 mg/kg de peso corporal, dosis máxima 80 mg), la depuración (l/h/kg) de walsartán fue comparable en todo el rango de edad de 1 a 16 años y similar a la observada en pacientes adultos que recibieron el medicamento en la misma forma farmacéutica (ver información sobre absorción en el apartado 5.2).

Alteraciones de la función renal
No se ha estudiado el uso del medicamento en niños y adolescentes con depuración de creatinina <30 ml/min ni en aquellos sometidos a diálisis, por lo que no se recomienda el uso de walsartán en este grupo de pacientes. No es necesario ajustar la dosis en niños y adolescentes con depuración de creatinina >30 ml/min. Durante el tratamiento con walsartán debe vigilarse estrechamente la función renal y la concentración sérica de potasio (ver secciones 4.2 y 4.4).

5.3. Datos preclínicos relativos a la seguridad

Los datos no clínicos obtenidos a partir de estudios convencionales sobre seguridad farmacológica, toxicidad tras administración múltiple, genotoxicidad y potencial carcinogénico no revelan riesgos especiales para el ser humano.
En ratas, las dosis tóxicas para la madre (600 mg/kg de peso corporal/día) durante los últimos días de gestación y lactancia provocaron una menor tasa de supervivencia, menor aumento de peso corporal y retraso del desarrollo (apertura tardía del pabellón auricular y del conducto auditivo externo) en la descendencia (ver sección 4.6).
Dichas dosis en ratas (600 mg/kg de peso corporal/día) son aproximadamente 18 veces superiores a la dosis máxima recomendada en humanos, ajustada por superficie corporal (m²) (en los cálculos se consideró una dosis oral de 320 mg por día y un paciente con un peso corporal de 60 kg).
En estudios preclínicos de seguridad, altas dosis de valsartán (de 200 a 600 mg/kg de peso corporal) provocaron en ratas una reducción de los parámetros eritrocíticos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito) y alteraciones en la hemodinámica renal (ligero aumento de la concentración de urea en plasma, hipertrofia de los túbulos renales y basofilia en machos). Las dosis utilizadas en ratas (200 a 600 mg/kg de peso corporal/día) son aproximadamente 6 y 18 veces superiores, respectivamente, a la dosis máxima recomendada en humanos, ajustada por superficie corporal (m²) (en los cálculos se consideró una dosis oral de 320 mg por día y un paciente con un peso corporal de 60 kg).
En monos de nariz ancha, con dosis similares, las alteraciones fueron comparables aunque más graves, especialmente a nivel renal, donde se desarrolló una nefropatía que incluyó aumento de la urea y de la creatinina.
En ambas especies se observó también hipertrofia de las células del aparato yuxtaglomerular.
Se ha determinado que todos estos cambios fueron provocados por el efecto farmacológico del valsartán, que induce una hipotensión arterial prolongada, especialmente en monos de nariz ancha. En el uso humano del valsartán a dosis terapéuticas, parece poco probable que ocurra la hipertrofia de las células del aparato yuxtaglomerular.

Niños y adolescentes
La administración oral diaria de valsartán a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal/día (equivalente al 10-35% de la dosis máxima recomendada en pacientes pediátricos de 4 mg/kg de peso corporal/día, calculada según la exposición sistémica total) a ratas recién nacidas o jóvenes (desde el día 7 hasta el día 70 después del nacimiento) provocó daño renal permanente e irreversible.
Estos efectos observados representan una intensificación previsible de los efectos farmacológicos de los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) y de los antagonistas del receptor de angiotensina II de tipo 1. Dichos efectos se observan tras el tratamiento de ratas durante los primeros 13 días de vida. Este periodo coincide con la semana 36 de gestación en humanos y, en ocasiones, puede extenderse hasta la semana 44 desde la concepción. En el estudio con valsartán en animales jóvenes, los tratamientos se administraron hasta el día 70 después del nacimiento, por lo que no puede descartarse el efecto del tratamiento con valsartán sobre la maduración renal (4-6 semanas después del nacimiento). La maduración funcional del riñón es un proceso que tiene lugar durante el primer año de vida humana. Por este motivo, no puede descartarse que estos datos tengan relevancia clínica en niños menores de 1 año, mientras que los datos preclínicos no plantean objeciones respecto a la seguridad del uso del medicamento en niños mayores de 1 año.

6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo del comprimido:
Celulosa microcristalina
Sílice coloidal anhidra
Sorbitol (E 420)
Carbonato de magnesio
Almidón pregelatinizado de maíz
Povidona K-25
Estearilofumarato sódico
Laurilsulfato sódico
Crospovidona (tipo A)
Recubrimiento del comprimido:
Lactosa monohidrato
Hipromelosa
Talco
Macrogol 6000
Valtap, 80 mg, adicionalmente: óxido de hierro rojo (E 172).
Valtap, 160 mg, adicionalmente: óxido de hierro amarillo y marrón (E 172) e indigotina (E 132).

6.2 Incompatibilidades farmacéuticas

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 25 °C. Conservar en el envase original para protegerlo
de la humedad.

6.5 Tipo y contenido del envase

Blíster PVC-PE-PVDC/Aluminio o blíster PVC-PVDC/Aluminio
Tamaños de envase: 28, 30, 56, 84, 90 comprimidos recubiertos.
No todos los tamaños de envase pueden estar comercializados.

6.6 Medidas especiales de precaución relativas a la eliminación y preparación del medicamento

para uso
Sin requisitos especiales.

7. TITULAR DEL AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

PARA LA COMERCIALIZACIÓN
Zentiva k.s., U kabelovny 130, Dolni Měcholupy, 102 37 Praga 10, República Checa.

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN PARA LA COMERCIALIZACIÓN

Valtap, 80 mg: Número de autorización: 17186
Valtap, 160 mg: Número de autorización: 17187

9. FECHA DE PRIMERA CONCESIÓN DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Y FECHA DE RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de primera concesión de la autorización de comercialización: 10 de agosto de 2010
Fecha de última renovación de la autorización: 26 de octubre de 2015

10. FECHA DE APROBACIÓN O MODIFICACIÓN PARCIAL DEL TEXTO

FICHA TÉCNICA DEL MEDICAMENTO
06/2025