Валтап

ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

1. НАЗВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

ВАЛТАП, 80 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой
ВАЛТАП, 160 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Вальтап, 80 мг: Каждая таблетка, покрытая оболочкой, содержит 80 мг валсартана.
Вальтап, 160 мг: Каждая таблетка, покрытая оболочкой, содержит 160 мг валсартана.

Вспомогательные вещества с известным действием:
Вальтап, 80 мг:
Каждая таблетка содержит:
сорбитол ......................... 9,25 мг
лактоза моногидрат .... 0,33 мг

Вальтап, 160 мг:
Каждая таблетка содержит:
сорбитол ......................... 18,50 мг
лактоза моногидрат .... 0,95 мг

Полный перечень вспомогательных веществ, см. пункт 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Вальтап, 80 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой: розовые, круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с риской деления на одной стороне.
Вальтап, 160 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой: желтовато-коричневые, круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с риской деления на одной стороне.
Таблетку можно разделить на равные дозы.
4. ПОДРОБНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
4.1 Показания к применению
Артериальная гипертензия
Лечение эссенциальной артериальной гипертензии у взрослых пациентов, а также у детей и подростков в возрасте от 6 до 18 лет.
Состояние после недавно перенесенного инфаркта миокарда
Лечение взрослых пациентов в стабильном клиническом состоянии с симптоматической сердечной недостаточностью или бессимптомной систолической дисфункцией левого желудочка после недавно перенесенного (в течение 12 часов — 10 дней) инфаркта миокарда (см. разделы 4.4 и 5.1).
Сердечная недостаточность
Лечение взрослых пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью, если ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) не переносятся, или у пациентов, не переносящих бета-адреноблокаторы, в качестве дополнительной терапии к ингибиторам АПФ, если не могут быть применены антагонисты рецепторов минералокортикоидов (см. разделы 4.2, 4.4, 4.5 и 5.1).

4.2 Дозировка и способ применения

Дозировка
Артериальная гипертензия
Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства Valtap — 80 мг один раз в сутки. Гипотензивное действие чётко проявляется в течение 2 недель, а максимальный эффект достигается в течение 4 недель. У некоторых пациентов, у которых не удаётся достичь адекватного контроля артериального давления, дозу можно увеличить до 160 мг, а максимально — до 320 мг.
Лекарственное средство Valtap может применяться одновременно с другими антигипертензивными препаратами (см. пункты 4.3, 4.4, 4.5 и 5.1). Дополнительное применение диуретика, такого как гидрохлоротиазид, приводит к более выраженному снижению артериального давления у этих пациентов.

Состояние после недавно перенесённого инфаркта миокарда
У пациентов в стабильном клиническом состоянии лечение можно начинать уже через 12 часов после диагностики инфаркта миокарда. После применения начальной дозы 20 мг два раза в сутки, в течение последующих нескольких недель дозу валсартана следует постепенно увеличивать до 40 мг, 80 мг и 160 мг два раза в сутки. Начальную дозу обеспечивает делёная таблетка мощностью 40 мг.
Максимальной целевой дозой является 160 мг, принимаемых два раза в сутки. Обычно рекомендуется, чтобы пациенты в течение 2 недель после начала лечения получали дозу 80 мг два раза в сутки, а максимальную целевую дозу 160 мг два раза в сутки вводили в течение 3 месяцев, в зависимости от переносимости препарата пациентом. При развитии симптоматической артериальной гипотензии или нарушении функции почек следует рассмотреть возможность снижения дозы.
Валсартан может применяться у пациентов, принимающих другие препараты, используемые при лечении инфаркта миокарда, такие как тромболитики, ацетилсалициловая кислота, бета-адреноблокаторы, статины и диуретики. Одновременное применение с ингибиторами АПФ не рекомендуется (см. пункты 4.4 и 5.1).
Оценка состояния пациента после перенесённого инфаркта миокарда должна всегда включать оценку функции почек.

Сердечная недостаточность
Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства Valtap — 40 мг два раза в сутки. Увеличение дозы последовательно до 80 мг и 160 мг, принимаемых два раза в сутки, следует проводить с интервалами не менее двух недель, до достижения наибольшей дозы, переносимой пациентом. При одновременном применении диуретика следует рассмотреть возможность снижения его дозы. Максимальная суточная доза, применённая в клинических исследованиях, составляла 320 мг валсартана, разделённых на приёмы.
Валсартан может применяться одновременно с другими препаратами, используемыми при сердечной недостаточности. Однако не рекомендуется трёхкомпонентная комбинированная терапия, включающая ингибитор АПФ, валсартан и бета-адреноблокатор или калийсберегающий диуретик (см. пункты 4.4 и 5.1). Оценка пациентов с сердечной недостаточностью должна всегда включать оценку функции почек.

Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Не требуется корректировка дозы у пожилых пациентов.

Нарушение функции почек
Не требуется корректировка дозы у взрослых пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин (см. пункты 4.4 и 5.2).

Нарушение функции печени
Применение лекарственного средства Valtap противопоказано у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени, билиарным циррозом печени, а также у пациентов с холестазом (см. пункты 4.3, 4.4 и 5.2). У пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени без холестаза не следует применять дозы, превышающие 80 мг валсартана в сутки.

Дети и подростки
Артериальная гипертензия у детей и подростков
При невозможности проглатывания таблеток у детей и подростков рекомендуется применение других, доступных на рынке подходящих лекарственных форм. Системное воздействие и максимальная концентрация валсартана в плазме при применении раствора примерно в 1,7 и 2,2 раза выше, чем при применении таблеток.

Дети и подростки в возрасте от 6 до 18 лет включительно
Начальная доза составляет 40 мг один раз в сутки для детей с массой тела менее 35 кг и 80 мг один раз в сутки для детей с массой тела 35 кг и более. Дозу лекарственного средства следует корректировать в зависимости от достигнутого гипотензивного эффекта и переносимости. Максимальные дозы, оценённые в клинических исследованиях, приведены в следующей таблице.
Дозы, превышающие указанные, в клинических исследованиях не изучались и поэтому не рекомендуются.

Дети в возрасте до 6 лет
Детям в возрасте от 1 года до 5 лет и пациентам, имеющим трудности с проглатыванием таблеток, рекомендуется применение других доступных на рынке подходящих лекарственных форм. Данные, имеющиеся в настоящее время, представлены в пунктах 4.8, 5.1 и 5.2. Эффективность и безопасность применения валсартана у детей в возрасте до 1 года не установлены.

Замена раствора валсартана для приема внутрь на лекарственное средство Вальтап в форме таблеток
Если замена раствора для приема внутрь на таблетки клинически обоснована, изначально следует назначать ту же дозу, пересчитанную в миллиграммах. Затем необходимо контролировать артериальное давление, учитывая возможность назначения слишком низкой дозы, и корректировать дозу в зависимости от достигнутого антигипертензивного эффекта и переносимости препарата.

Дети и подростки в возрасте от 6 до младше 18 лет с нарушениями функции почек
Применение лекарственного средства у детей и подростков с клиренсом креатинина <30 мл/мин, а также у пациентов, получающих диализ, не изучалось, поэтому в данной группе пациентов применение валсартана не рекомендуется. Коррекция дозы не требуется у детей и подростков с клиренсом креатинина более 30 мл/мин. Необходимо тщательно контролировать функцию почек и концентрацию калия в сыворотке (см. пункты 4.4 и 5.2).

Дети и подростки в возрасте от 6 до младше 18 лет с нарушениями функции печени
Как и у взрослых пациентов, лекарственное средство Вальтап противопоказано к применению у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, билиарным циррозом печени и при холестазе (см. пункты 4.3, 4.4 и 5.2). Клинический опыт применения валсартана детям и подросткам с легкими и умеренными нарушениями функции печени ограничен. У этих пациентов доза валсартана не должна превышать 80 мг.

Сердечная недостаточность и состояние после недавнего инфаркта миокарда у детей и подростков
Лекарственное средство Вальтап не рекомендуется для лечения сердечной недостаточности или недавнего инфаркта миокарда у детей и подростков в возрасте до 18 лет из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности применения.

Способ применения
Лекарственное средство Вальтап можно принимать независимо от приема пищи и следует запивать водой.

4.3 Противопоказания

• Повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному веществу, перечисленному в пункте 6.1.
• Тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз и холестаз.
• Второй и третий триместры беременности (см. пункты 4.4 и 4.6).
• Совместное применение валсартана с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации, СКФ <60 мл/мин/1,73 м²) (см. пункты 4.5 и 5.1).

4.4 Специальные предупреждения и меры предосторожности при применении

Гиперкалиемия
Не рекомендуется одновременное применение с калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, заменителями поваренной соли, содержащими калий, или другими лекарственными средствами, которые могут вызывать повышение концентрации калия (гепарин и др.). Необходимо контролировать концентрацию калия.

Нарушения функции почек
Поскольку на данный момент отсутствует опыт применения вальсартана у пациентов со скоростью клиренса креатинина <10 мл/мин и у пациентов, проходящих диализ, применение вальсартана в этих группах следует осуществлять с осторожностью. Нет необходимости корректировать дозу у взрослых пациентов со скоростью клиренса креатинина >10 мл/мин (см. пункты 4.2 и 5.2).

Нарушения функции печени
Вальсартан следует применять с осторожностью у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени, протекающими без холестаза (см. пункты 4.2 и 5.2).

Пациенты с дефицитом натрия и (или) обезвоживанием
В редких случаях в начале лечения вальсартаном у пациентов со значительным дефицитом натрия и (или) обезвоживанием, например, вследствие приема высоких доз диуретиков, может развиться симптоматическая артериальная гипотензия. Перед началом лечения вальсартаном необходимо скорректировать дефицит натрия и (или) объем циркулирующей крови, например, путем снижения дозы диуретика.

Сужение почечной артерии
У пациентов с двусторонним сужением почечной артерии или сужением артерии единственной функционирующей почки безопасность применения вальсартана не установлена.
Кратковременное применение вальсартана у 12 пациентов с вторичной реноваскулярной гипертензией, вызванной односторонним сужением почечной артерии, не вызвало существенных изменений гемодинамики в почках и не повлияло на концентрацию креатинина в сыворотке или уровень азота мочевины в крови (BUN). Однако, поскольку другие препараты, действующие на систему ренин-ангиотензин, могут вызывать повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке, пациентам с односторонним сужением почечной артерии, получающим вальсартан, в качестве меры предосторожности рекомендуется регулярно контролировать функцию почек.

Состояние после трансплантации почки
На данный момент отсутствует опыт применения вальсартана у пациентов, которым недавно была проведена трансплантация почки.

Первичный гиперальдостеронизм
Вальсартан не следует применять у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом из-за подавления активности системы ренин-ангиотензин у этих пациентов.

Аортальный и митральный стеноз, гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией выходного тракта левого желудочка
Как и при применении других сосудорасширяющих средств, необходимо соблюдать особую осторожность у пациентов с аортальным или митральным стенозом, а также при гипертрофической кардиомиопатии с обструкцией выходного тракта левого желудочка.

Беременность
Не следует начинать лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) во время беременности. Если дальнейшее лечение АРА II не является необходимым, пациенткам, планирующим беременность, следует назначить альтернативную антигипертензивную терапию с установленным профилем безопасности при беременности.
При наступлении беременности лечение АРА II следует немедленно прекратить и, если необходимо, начать альтернативную терапию (см. пункты 4.3 и 4.6).

Состояние после недавнего инфаркта миокарда
Одновременное применение каптоприла и вальсартана не показало дополнительной клинической пользы, но увеличивало риск развития нежелательных явлений по сравнению с монотерапией одним из этих препаратов (см. пункты 4.2 и 5.1). Поэтому не рекомендуется одновременное применение вальсартана и ингибитора АПФ.
Следует соблюдать осторожность при начале лечения у пациентов после инфаркта миокарда. Оценка состояния пациента после перенесенного инфаркта миокарда должна всегда включать оценку функции почек (см. пункт 4.2).
Применение вальсартана у пациентов после инфаркта миокарда обычно приводит к некоторому снижению артериального давления, однако прекращение лечения из-за сохраняющейся симптоматической артериальной гипотензии обычно не требуется, при условии соблюдения пациентом рекомендаций по дозировке (см. пункт 4.2).

Сердечная недостаточность
Риск нежелательных явлений, особенно артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность), может увеличиваться при одновременном применении вальсартана и ингибитора АПФ. У пациентов с сердечной недостаточностью применение тройной комбинации — ингибитора АПФ, бета-адреноблокатора и вальсартана — не показало клинической пользы (см. пункт 5.1). Такая комбинация значительно увеличивает риск нежелательных явлений и поэтому не рекомендуется.
Также не рекомендуется тройная комбинация ингибитора АПФ, антагониста минералокортикоидных рецепторов и вальсартана. Применение такой комбинации должно осуществляться под наблюдением специалиста, а функция почек, концентрация электролитов и артериальное давление пациента должны тщательно контролироваться.
Следует соблюдать осторожность при начале лечения у пациентов с сердечной недостаточностью. Оценка пациентов с сердечной недостаточностью должна всегда включать оценку функции почек (см. пункт 4.2).
Применение вальсартана у пациентов с сердечной недостаточностью обычно приводит к снижению артериального давления, однако прекращение лечения из-за сохраняющейся симптоматической гипотензии обычно не требуется, при условии соблюдения пациентом рекомендаций по дозировке (см. пункт 4.2).
У пациентов, у которых функция почек может зависеть от активности системы ренин-ангиотензин-альдостерон (например, пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью), лечение ингибиторами АПФ ассоциировалось с олигурией и (или) прогрессирующей азотемией, а в редких случаях — с острой почечной недостаточностью и (или) летальным исходом. Нельзя исключить, что применение вальсартана может быть связано с нарушением функции почек, поскольку вальсартан блокирует рецептор ангиотензина II.
Не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией.

Ангионевротический отек в анамнезе
При лечении вальсартаном сообщалось о случаях ангионевротического отека, включая отек гортани и голосовых складок, приводящий к сужению дыхательных путей и (или) отеку лица, губ, глотки и (или) языка; у некоторых из этих пациентов ангионевротический отек ранее возникал при применении других лекарственных средств, включая ингибиторы АПФ. При развитии ангионевротического отека необходимо немедленно прекратить применение вальсартана и в дальнейшем никогда его не применять.

Ангионевротический отек кишечника
При лечении антагонистами рецепторов ангиотензина II, включая вальсартан, отмечались случаи ангионевротического отека кишечника (см. пункт 4.8). У таких пациентов наблюдались боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы исчезали после прекращения лечения антагонистами рецепторов ангиотензина II. При подозрении на ангионевротический отек кишечника необходимо прекратить применение вальсартана и начать соответствующее наблюдение до полного исчезновения симптомов.

Другие состояния, связанные с активацией системы ренин-ангиотензин (касается только дозы 320 мг)
У пациентов, у которых функция почек может зависеть от активности системы ренин-ангиотензин (например, пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью), лечение ингибиторами АПФ ассоциировалось с олигурией и (или) прогрессирующей азотемией, а в редких случаях — с острой почечной недостаточностью и (или) смертью. Поскольку вальсартан является антагонистом ангиотензина II, нельзя исключить, что его применение может быть связано с нарушением функции почек.

Двойная блокада системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РАА)
Имеются данные, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II) или алискирена увеличивает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому не рекомендуется двойная блокада системы РАА путем одновременного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена (см. пункты 4.5 и 5.1).
Если двойная блокада системы РАА абсолютно необходима, она должна проводиться исключительно под наблюдением специалиста, а жизненно важные показатели пациента, такие как функция почек, концентрация электролитов и артериальное давление, должны тщательно контролироваться.
У пациентов с диабетической нефропатией не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II.

Дети и подростки

Нарушения функции почек
Применение препарата у детей и подростков со скоростью клиренса креатинина <30 мл/мин и у пациентов, получающих диализ, не изучалось, поэтому в этих группах применение вальсартана не рекомендуется. Нет необходимости корректировать дозу у детей и подростков со скоростью клиренса креатинина более 30 мл/мин (см. пункты 4.2 и 5.2). Во время лечения вальсартаном необходимо тщательно контролировать функцию почек и концентрацию калия в сыворотке. Это особенно важно в случаях, когда вальсартан применяется при наличии других нарушений (например, лихорадка, обезвоживание), которые могут влиять на функцию почек.

Нарушения функции печени
Как и у взрослых пациентов, вальсартан противопоказан детям и подросткам с тяжелыми нарушениями функции печени, желчной циррозом печени и при холестазе (см. пункты 4.3 и 5.2). Клинический опыт применения вальсартана детям и подросткам с легкими и умеренными нарушениями функции печени ограничен. У этих пациентов доза вальсартана не должна превышать 80 мг.

Предупреждения, касающиеся вспомогательных веществ

Вальтап, 80 мг: Этот препарат содержит 9,25 мг сорбитола в каждой таблетке.
Вальтап, 160 мг: Этот препарат содержит 18,50 мг сорбитола в каждой таблетке.
Пациенты с наследственной непереносимостью фруктозы не должны принимать этот препарат.
Препарат содержит моногидрат лактозы. Препарат не следует применять у пациентов с редким наследственным синдромом непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в одной таблетке, то есть считается «без содержания натрия».

4.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с применением ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II) или алискирена
Данные клинических исследований показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при одновременном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с более высокой частотой нежелательных явлений, таких как: артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного препарата, действующего на систему РААС, в монотерапии (см. разделы 4.3, 4.4 и 5.1).

Одновременное применение, которое не рекомендуется

Литий
Сообщалось о случаях обратимого повышения концентрации лития в сыворотке крови и усиления его токсичности при одновременном применении лития с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, включая валсартан. Если комбинированная терапия всё же необходима, рекомендуется тщательно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови. При одновременном применении мочегонных средств риск токсического действия лития может дополнительно увеличиваться.

Калийсберегающие диуретики, добавки калия, заменители поваренной соли, содержащие калий, и другие вещества, способные повышать концентрацию калия

Если необходимо применение препаратов, влияющих на уровень калия, одновременно с валсартаном, рекомендуется контролировать концентрацию калия в плазме крови.

Одновременное применение, требующее соблюдения осторожности

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая избирательные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту в дозе >3 г в сутки и неизбирательные НПВП
При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВП может наблюдаться ослабление антигипертензивного эффекта. Кроме того, одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВП может привести к увеличению риска ухудшения функции почек и повышению концентрации калия в сыворотке крови. В связи с этим рекомендуется контролировать функцию почек в начале лечения, а также обеспечить адекватную гидратацию пациента.

Транспортные белки
Результаты in vitro исследований указывают на то, что валсартан является субстратом печеночного транспортера поглощения OATP1B1/OATP1B3 и печеночного транспортера выведения MRP2. Клиническое значение этих данных неизвестно. Одновременное применение ингибиторов транспортеров поглощения (например, рифампицин, циклоспорин) или транспортеров выведения (например, ритонавир) может увеличить системное воздействие валсартана. Следует соблюдать осторожность при начале или прекращении одновременного лечения этими препаратами.

Прочие
В исследованиях взаимодействий не было выявлено клинически значимых взаимодействий валсартана ни с одним из следующих веществ: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин и глибенкламид.

Дети и подростки
При артериальной гипертензии у детей и подростков, у которых часто сопутствующими являются нарушения функции почек, следует соблюдать осторожность при одновременном применении валсартана и других веществ, ингибирующих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и способных повышать концентрацию калия в сыворотке крови. Необходимо тщательно контролировать функцию почек и концентрацию калия в сыворотке крови.

4.6 Влияние на фертильность, беременность и лактацию

Беременность
Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II) не рекомендуется в течение первого триместра беременности (см. раздел 4.4). Применение АРА II противопоказано во втором и третьем триместрах беременности (см. разделы 4.3 и 4.4).
Эпидемиологические данные о риске тератогенности при применении ингибиторов АПФ в первом триместре беременности неоднозначны, однако нельзя исключить незначительное повышение риска. Отсутствуют данные контролируемых эпидемиологических исследований о риске, связанном с применением АРА II, однако такой риск может существовать для данной группы препаратов. Если дальнейшее лечение АРА II не является необходимым, пациенткам, планирующим беременность, следует назначить альтернативную антигипертензивную терапию с установленным профилем безопасности при беременности. При подтверждении беременности лечение АРА II следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию.
Установлено, что применение АРА II во втором и третьем триместрах беременности вызывает токсическое действие на плод (нарушение функции почек, маловодие, задержка окостенения черепа) и новорождённого (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия) (см. также раздел 5.3).
При воздействии АРА II, начиная со второго триместра беременности, рекомендуется проведение контрольных ультразвуковых исследований функции почек и развития черепа плода.
Новорождённых, чьи матери принимали АРА II, необходимо тщательно наблюдать в связи с возможностью развития артериальной гипотензии (см. также разделы 4.3 и 4.4).

Грудное вскармливание
Применение валсартана в период грудного вскармливания не рекомендуется, поскольку отсутствует информация о его применении в этот период. Рекомендуется применение препаратов с более установленным профилем безопасности при грудном вскармливании, особенно при кормлении новорождённого или недоношенного ребёнка.

Фертильность
Валсартан не оказывал неблагоприятного влияния на репродуктивную функцию самцов и самок крыс при пероральном введении доз до 200 мг/кг массы тела в сутки. Эта доза в 6 раз превышает максимальную рекомендуемую дозу для применения у человека, пересчитанную на мг/м² площади поверхности тела (расчёты основаны на пероральном приёме дозы 320 мг в сутки пациентом с массой тела 60 кг).

4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Не проводились исследования влияния валсартана на способность управлять транспортными средствами. При управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует учитывать возможность возникновения головокружения или ощущения усталости.

4.8 Нежелательные явления

В контролируемых клинических исследованиях с участием взрослых пациентов с артериальной гипертензией общая частота нежелательных явлений в группе, получавшей валсартан, была сопоставима с частотой в группе, получавшей плацебо, и соответствовала его фармакологическим свойствам. По-видимому, частота нежелательных явлений не зависела от дозы и продолжительности лечения; связь с полом, возрастом или расой пациентов также не была установлена. Нежелательные явления, сообщавшиеся во время клинических исследований, после введения лекарственного средства в обращение и выявленные в лабораторных исследованиях, перечислены в таблице ниже в соответствии с классификацией по органам и системам.

Нежелательные явления были классифицированы по частоте их возникновения (наиболее частые — в первую очередь) следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1 000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). В пределах каждой группы с определённой частотой нежелательные явления перечислены в порядке уменьшения тяжести.

Не для всех нежелательных явлений, сообщённых после введения лекарственного средства в обращение и выявленных в лабораторных исследованиях, возможно установить частоту возникновения, поэтому они указаны с частотой «неизвестно».

Артериальная гипертензия

Дети и подростки
Артериальная гипертензия
Антигипертензивное действие валсартана оценивали в двух рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях (каждое с последующим периодом продления или исследованием) и одном открытом исследовании. В этих исследованиях приняли участие 711 педиатрических пациентов в возрасте от 6 до младше 18 лет с хроническим заболеванием почек (англ. chronic kidney disease, ХЗП) или без него. Среди этих пациентов 560 получали валсартан. За исключением единичных случаев желудочно-кишечных расстройств (таких как боли в животе, тошнота, рвота) и головокружения, существенных различий в типах, частоте и степени выраженности нежелательных явлений между профилем безопасности в педиатрической популяции в возрасте от 6 до младше 18 лет и ранее сообщавшимся профилем безопасности у взрослых пациентов не отмечалось.
Оценка когнитивных функций и развития педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 16 лет показала, что лечение валсартаном продолжительностью до одного года не оказывало клинически значимого неблагоприятного влияния на эти функции.
Был проведен объединённый анализ данных 560 педиатрических пациентов с артериальной гипертензией (в возрасте 6–17 лет), получавших валсартан в монотерапии [n=483] или комбинированную антигипертензивную терапию, включающую валсартан [n=77]. Среди этих 560 пациентов у 85 (15,2%) имело место хроническое заболевание почек (исходная СКФ < 90 мл/мин/1,73 м²). В целом, 45 (8,0%) пациентов прекратили участие в исследовании из-за возникновения нежелательных явлений. Всего у 111 (19,8%) пациентов возникли нежелательные явления. Наиболее частые из них: головная боль (5,4%), головокружение (2,3%) и гиперкалиемия (2,3%).
У пациентов с хроническим заболеванием почек наиболее частыми нежелательными явлениями были гиперкалиемия (12,9%), головная боль (7,1%), повышение концентрации креатинина в крови (5,9%) и гипотензия (4,7%).
У пациентов без хронического заболевания почек наиболее частыми нежелательными явлениями были головная боль (5,1%) и головокружение (2,7%). Нежелательные явления наблюдались чаще у пациентов, получавших валсартан в комбинации с другими антигипертензивными препаратами, по сравнению с пациентами, получавшими валсартан в монотерапии.
Антигипертензивное действие валсартана у детей в возрасте от 1 года до младше 6 лет оценивалось в трёх рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях (после каждого из которых проводилось исследование с продлением). В первом исследовании с участием 90 детей в возрасте от 1 года до младше 6 лет были зарегистрированы два случая смерти и единичные случаи значительного повышения активности печеночных трансаминаз. Эти события произошли в популяции пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями. Причинная связь с лечением валсартаном не была установлена.
В двух последующих исследованиях, в которые были включены 202 ребёнка в возрасте от 1 года до младше 6 лет, случаев значительного повышения активности печеночных трансаминаз или смертей, связанных с лечением валсартаном, зарегистрировано не было.
В объединённом анализе двух последующих исследований с участием 202 детей с артериальной гипертензией (в возрасте от 1 года до младше 6 лет) все пациенты получали валсартан в монотерапии в периоды двойного слепого исследования (за исключением периода отмены плацебо). Из них 186 детей затем участвовали в исследовании с продлением или в периоде лечения по открытой схеме. У 33 (16,3%) из 202 пациентов была диагностирована хроническая болезнь почек (исходная СКФ <90 мл/мин). В периоде двойного слепого лечения двое (1%) пациентов прекратили лечение из-за возникновения нежелательного явления. В периоде открытого лечения или в ходе исследования с продлением четыре пациента (2,1%) прекратили лечение из-за возникновения нежелательного явления. В периоде двойного слепого лечения у 13 (7,0%) пациентов возникло по меньшей мере одно нежелательное явление. Наиболее частыми нежелательными явлениями были рвота n=3 (1,6%) и диарея n=2 (1,1%).
В группе пациентов с хроническим заболеванием почек было зарегистрировано одно нежелательное явление (диарея). В периоде открытого лечения у 5,4% (10/186) пациентов возникло по меньшей мере одно нежелательное явление. Наиболее частым нежелательным явлением было снижение аппетита, о котором сообщили двое (1,1%) пациентов. В периоде двойного слепого и открытого лечения гиперкалиемия была зарегистрирована у одного пациента в каждом из периодов. Недотяжение и головокружение в периоде двойного слепого и открытого лечения не отмечались.
У детей и подростков в возрасте от 1 года до младше 18 лет с сопутствующим хроническим заболеванием почек чаще наблюдалась гиперкалиемия. Риск развития гиперкалиемии может быть выше у детей в возрасте от 1 года до 5 лет по сравнению с детьми в возрасте от 6 до младше 18 лет.
Профиль безопасности, наблюдавшийся в контролируемых клинических исследованиях у взрослых пациентов в состоянии после инфаркта миокарда и (или) с сердечной недостаточностью, отличается от общего профиля безопасности, установленного у пациентов с артериальной гипертензией. Это может быть связано с основным заболеванием пациента. Нежелательные явления, возникавшие у взрослых пациентов в состоянии после инфаркта миокарда и (или) с сердечной недостаточностью, перечислены ниже:
Состояние после инфаркта миокарда и (или) сердечная недостаточность (исследовалось исключительно у взрослых пациентов)

Сообщение о предполагаемых побочных действиях
После разрешения на обращение лекарственного препарата важно сообщать о предполагаемых побочных действиях.
Это позволяет непрерывно отслеживать соотношение пользы и риска при применении лекарственного препарата.
Специалисты медицинского профиля должны сообщать обо всех подозреваемых побочных действиях через Департамент мониторинга нежелательных явлений лекарственных средств Управления регистрации лекарственных препаратов, медицинских изделий и биоцидных продуктов, Ал. Йерозолимские 181C, 02-222 Варшава.
Тел.: + 48 22 49 21 301, факс: + 48 22 49 21 309, веб-сайт: https://smz.ezdrowie.gov.pl

4.9 Передозировка

Симптомы
Передозировка валсартаном может привести к значительному артериальному гипотонии, которая может вызвать нарушения сознания, коллапс и (или) шок.

Лечение
Тактика при передозировке зависит от времени приёма лекарственного средства, а также вида и тяжести симптомов; главная задача — стабилизация кровообращения.
При возникновении артериальной гипотонии пациента следует уложить на спину и скорректировать объём циркулирующей крови.
Гемодиализ для удаления валсартана из кровотока является малоеффективным.

5 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему, блокаторы рецепторов ангиотензина II, простые препараты,
код АТС: C09CA03
Валсартан является активным при пероральном применении, сильным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II (Анг II). Он избирательно действует на подтип рецепторов АТ₁, ответственный за известные эффекты ангиотензина II. Повышенная концентрация ангиотензина II в плазме после блокады рецепторов АТ₁ валсартаном может стимулировать неблокированные рецепторы АТ₂, которые, как представляется, оказывают антагонистическое действие по отношению к эффектам рецепторов АТ₁. Валсартан не проявляет даже частичной агонистической активности в отношении рецепторов АТ₁ и обладает значительно большим (примерно в 20 000 раз) сродством к рецепторам АТ₁, чем к рецепторам АТ₂. Не установлено, чтобы валсартан связывался или блокировал другие рецепторы гормонов или ионные каналы, известные как важные в регуляции сердечно-сосудистой системы.
Валсартан не ингибирует активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), который превращает Анг I в Анг II и вызывает распад брадикинина. В связи с отсутствием влияния на АПФ и отсутствием усиления действия брадикинина или субстанции Р, вероятность возникновения кашля при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II крайне мала. В клинических исследованиях, в которых валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, частота сухого кашля была значительно ниже (p<0,05) у пациентов, получавших валсартан, по сравнению с пациентами, получавшими ингибитор АПФ (соответственно 2,6% и 7,9%). В клиническом исследовании пациентов с сухим кашлем в анамнезе во время лечения ингибиторами АПФ, 19,5% лиц, получавших валсартан, и 19,0% принимавших тиазидные диуретики, жаловались на кашель по сравнению с 68,5% пациентов, получавших ингибиторы АПФ (p<0,05).

Артериальная гипертензия
Применение валсартана у пациентов с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления без влияния на частоту сердечных сокращений.
У большинства пациентов после однократного перорального приёма начало гипотензивного действия наступает в течение 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в течение 4–6 часов. Гипотензивное действие сохраняется в течение 24 часов после приёма дозы. При многократном применении гипотензивный эффект становится явно заметным в течение 2 недель, максимальный эффект достигается в течение 4 недель и сохраняется при длительном лечении. Комбинированная терапия с гидрохлоротиазидом значительно усиливает гипотензивное действие препарата.
Внезапное прекращение лечения валсартаном не сопровождалось развитием так называемого «рефлекторного гипертензивного скачка» или клинически значимых нежелательных явлений.
У пациентов с артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2 типа и микрoальбуминурией установлено, что валсартан уменьшает выделение альбумина с мочой. В исследовании MARVAL (сокр. Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) оценивалось снижение выделения альбумина с мочой (UAE) при лечении валсартаном (80–160 мг/сут) по сравнению с амлодипином (5–10 мг/сут) у 332 пациентов с сахарным диабетом 2 типа (средний возраст: 58 лет; 265 мужчин) с микрoальбуминурией (валсартан: 58 мкг/мин; амлодипин: 55,4 мкг/мин), нормальным или повышенным артериальным давлением и сохранённой функцией почек (концентрация креатинина в крови <120 мкмоль/л). Через 24 недели UAE снизилось (p<0,001) на 42% (-24,2 мкг/мин; 95% доверительный интервал: -40,4 до -19,1) у пациентов, получавших валсартан, и на около 3% (-1,7 мкг/мин; 95% доверительный интервал: -5,6 до 14,9) у пациентов, получавших амлодипин, несмотря на схожее снижение артериального давления в обеих группах.
В исследовании DROP (сокр. Diovan Reduction of Proteinuria) была дополнительно оценена эффективность валсартана в снижении UAE у 391 пациента с артериальной гипертензией (артериальное давление =150/88 мм рт. ст.) с сахарным диабетом 2 типа, альбуминурией (в среднем = 102 мкг/мин; 20–700 мкг/мин) и сохранённой функцией почек (средняя концентрация креатинина в сыворотке = 80 мкмоль/л). Пациенты были рандомизированы в одну из групп, получавших валсартан в трёх дозах (160, 320 и 640 мг/сут). Лечение проводилось в течение 30 недель. Целью исследования было определение оптимальной дозы валсартана для снижения UAE у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа. Через 30 недель наблюдалось значительное процентное снижение UAE на 36% по сравнению с исходными значениями в группе, получавшей валсартан в дозе 160 мг (95% доверительный интервал: 22% до 47%) и на 44% в группе, получавшей валсартан в дозе 320 мг (95% доверительный интервал: 31% до 54%). Было установлено, что доза 160–320 мг валсартана обеспечивает клинически значимое снижение UAE у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа.

Состояние после недавно перенесённого инфаркта миокарда
Исследование VALIANT (сокр. VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) представляло собой рандомизированное, контролируемое, международное исследование с применением двойного слепого метода, включавшее 14 703 пациента с острым инфарктом миокарда и объективными симптомами, субъективными признаками или рентгенологически подтверждённой застойной сердечной недостаточностью и (или) подтверждённой левожелудочковой систолической дисфункцией (с фракцией выброса ≤40% по радиоизотопной вентрикулографии или ≤35% по эхокардиографии или контрастной ангиографии). Пациенты в период от 12 часов до 10 дней после появления симптомов инфаркта миокарда были случайным образом распределены в одну из трёх терапевтических групп: валсартан, каптоприл или валсартан в сочетании с каптоприлом. Средняя продолжительность лечения составила два года. Первичной конечной точкой было время до смерти от любой причины.
Валсартан был столь же эффективен, как и каптоприл, в снижении смертности от любой причины после инфаркта миокарда. Процент смертей от любой причины был схож во всех группах (валсартан: 19,9%, каптоприл: 19,5% и валсартан + каптоприл: 19,3%). Добавление валсартана к каптоприлу не дало дополнительных преимуществ по сравнению с монотерапией каптоприлом. Не было выявлено различий между валсартаном и каптоприлом по смертности от любой причины в зависимости от возраста, пола, расы, базисной терапии или основного заболевания. Валсартан также увеличивал продолжительность жизни, снижал смертность от сердечно-сосудистых причин и сокращал продолжительность госпитализации из-за сердечной недостаточности, повторного инфаркта миокарда, кардиопульмональной реанимации и нелетального инсульта (вторичная составная конечная точка).
У пациентов, леченных после перенесённого инфаркта миокарда, профиль безопасности валсартана соответствовал клиническому течению. По функции почек наблюдалось двукратное увеличение концентрации креатинина в сыворотке у 4,2% пациентов, получавших валсартан, у 4,8% пациентов, получавших комбинированную терапию валсартаном и каптоприлом, и у 3,4% пациентов, получавших каптоприл. Лечение было прекращено из-за различных нарушений функции почек у 1,1% пациентов, получавших валсартан, у 1,3% пациентов, получавших валсартан и каптоприл, и у 0,8% пациентов, получавших каптоприл. При оценке пациентов после перенесённого инфаркта миокарда необходимо проводить оценку функции почек.
Не было выявлено различий в общей смертности, смертности от сердечно-сосудистых причин и заболеваемости при одновременном применении бета-адреноблокаторов с валсартаном и каптоприлом, а также при монотерапии валсартаном или каптоприлом. Независимо от применяемого препарата, смертность была ниже в группе пациентов, получавших бета-адреноблокаторы, что подтверждает известные преимущества применения бета-адреноблокаторов у данной группы пациентов.

Сердечная недостаточность
Исследование Val-HeFT было рандомизированным, контролируемым, международным клиническим исследованием, сравнивавшим валсартан с плацебо по показателям заболеваемости и смертности у 5010 пациентов с сердечной недостаточностью (62% класс II, 36% класс III и 2% класс IV по NYHA), получавших стандартную терапию, с фракцией выброса левого желудочка (LVEF) <40% и внутренним диаметром левого желудочка в диастолу (LVIDD) >2,9 см/м². Базисная терапия включала ингибиторы АПФ (93%), диуретики (86%), дигоксин (67%) и бета-адреноблокаторы (36%). Средняя продолжительность наблюдения составила почти два года. Средняя суточная доза валсартана в исследовании Val-HeFT составляла 254 мг. В исследовании оценивались две первичные конечные точки: смертность от любой причины (время выживания) и составная конечная точка смертности и заболеваемости, связанная с сердечной недостаточностью (время до первого болезненного события), определяемая как смерть, внезапная смерть с реанимацией, госпитализация из-за сердечной недостаточности или внутривенное введение инотропных или вазодилатирующих препаратов в течение не менее 4 часов без госпитализации.
Смертность от любой причины была схожей (p=NS) в группе, получавшей валсартан (19,7%), и в группе плацебо (19,4%). Основным преимуществом было снижение на 27,5% (95% доверительный интервал: 17% до 37%) риска времени до первой госпитализации из-за сердечной недостаточности (соответственно 13,9% и 18,5%). Результаты, указывающие на превосходство плацебо (составная конечная точка смертности и заболеваемости составила 21,9% в группе плацебо и 25,4% в группе, получавшей валсартан), наблюдались у пациентов, получавших комбинированную терапию тремя препаратами: ингибитором АПФ, бета-адреноблокатором и валсартаном.
Преимущества по заболеваемости были наибольшими в подгруппе пациентов, не получавших ингибитор АПФ (n=366). В этой подгруппе смертность от любой причины была значительно ниже — на 33% — при лечении валсартаном по сравнению с плацебо (95% доверительный интервал: -6% до 58%) (соответственно 17,3% для валсартана и 27,1% для плацебо), а составной риск смертности и заболеваемости был ниже на 44% (соответственно 24,9% для валсартана и 42,5% для плацебо).
Среди пациентов, получавших ингибитор АПФ без бета-адреноблокатора, смертность от любой причины была схожей (p=NS) в группе, получавшей валсартан (21,8%), и в группе плацебо (22,5%). Составной риск смертности и заболеваемости был значительно ниже — на 18,3% (95% доверительный интервал: 8% до 28%) — для валсартана по сравнению с плацебо (соответственно 31,0% и 36,3%).
В общей популяции, участвовавшей в исследовании Val-HeFT, у пациентов, получавших валсартан, отмечалось значительное улучшение по критериям NYHA, а также объективных и субъективных симптомов сердечной недостаточности, включая одышку, усталость, отёки и хрипы, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Качество жизни пациентов, получавших валсартан, было лучше, о чём свидетельствовало изменение баллов по опроснику Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life по сравнению с исходным уровнем, по сравнению с плацебо. Фракция выброса в конечной точке у пациентов, получавших валсартан, значительно увеличилась, а внутренний диаметр левого желудочка в диастолу (LVIDD) значительно уменьшился по сравнению с исходным уровнем по сравнению с плацебо.

Другое: двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)
В двух крупных, рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях ONTARGET (сокр. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (сокр. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) оценивалось одновременное применение ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II.
Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа с сопутствующими подтверждёнными поражениями органов-мишеней. Исследование VA NEPHRON-D проводилось с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.
Эти исследования показали отсутствие существенного положительного влияния на показатели функции почек и (или) исходы по заболеваемости и сердечно-сосудистой смертности, в то время как наблюдалось повышенное риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и (или) гипотонии по сравнению с монотерапией. В связи с сходством фармакодинамических свойств этих препаратов, приведённые результаты также имеют значение для других ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II.
Поэтому у пациентов с диабетической нефропатией не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II.
Исследование ALTITUDE (сокр. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) было разработано для оценки преимуществ добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек и (или) сердечно-сосудистым заболеванием. Исследование было преждевременно прекращено из-за повышенного риска нежелательных явлений. Смертельные сердечно-сосудистые события и инсульты происходили чаще в группе, получавшей алискирен, по сравнению с группой плацебо. В группе, получавшей алискирен, также чаще наблюдались нежелательные явления, включая тяжёлые нежелательные явления (гиперкалиемия, гипотония и почечная недостаточность), по сравнению с группой плацебо.

Дети и подростки
Артериальная гипертензия
Гипотензивное действие валсартана оценивалось в четырёх рандомизированных, двойных слепых клинических исследованиях с участием 561 педиатрического пациента в возрасте от 6 до 18 лет и 165 детей в возрасте от 1 до 6 лет. К наиболее частым сопутствующим заболеваниям, потенциально влияющим на развитие артериальной гипертензии у участников исследований, относились заболевания почек и мочевыводящих путей, а также ожирение.

Клинический опыт у детей в возрасте 6 лет и старше
В клиническом исследовании с участием 261 педиатрического пациента в возрасте от 6 до 16 лет с артериальной гипертензией пациенты с массой тела <35 кг получали таблетки валсартана в дозе 10, 40 или 80 мг в сутки (малые, средние и большие дозы), а пациенты с массой тела ≥35 кг получали таблетки валсартана в дозе 20, 80 или 160 мг в сутки (малые, средние и большие дозы). В конце 2-недельного периода лечения валсартан приводил к дозозависимому снижению как систолического, так и диастолического артериального давления. В целом три дозы валсартана (малая, средняя и большая) привели к значительному снижению систолического артериального давления по сравнению с исходными значениями соответственно на 8, 10 и 12 мм рт. ст. Пациенты были повторно рандомизированы в группу, продолжавшую получать ту же дозу валсартана, или в группу плацебо. У пациентов, продолжавших получать средние или большие дозы валсартана, наименьшие значения систолического артериального давления были на -4 и -7 мм рт. ст. ниже, чем в группе плацебо. У пациентов, получавших малые дозы валсартана, наименьшее систолическое артериальное давление было схожим с таковым в группе плацебо. В целом, валсартан последовательно оказывал дозозависимое гипотензивное действие во всех демографически разграниченных подгруппах.
Во втором клиническом исследовании с участием 300 педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 18 лет с артериальной гипертензией, лица, соответствующие критериям включения, были рандомизированы в группу, получавшую таблетки валсартана или эналаприл, на 12 недель. Дети с массой тела от ≥18 кг до <35 кг получали 80 мг валсартана или 10 мг эналаприла; дети с массой тела от ≥35 кг до <80 кг получали 160 мг валсартана или 20 мг эналаприла, а детям с массой тела ≥80 кг назначали 320 мг валсартана или 40 мг эналаприла. У пациентов, получавших валсартан, снижение систолического артериального давления было сопоставимо с эффектом, полученным у пациентов, получавших эналаприл (соответственно 15 мм рт. ст. и 14 мм рт. ст.) (значение p <0,0001 в исследовании эквивалентности).
Аналогичные результаты были получены для диастолического артериального давления: снижение на 9,1 мм рт. ст. в группе валсартана и на 8,5 мм рт. ст. в группе эналаприла.
В третьем открытом клиническом исследовании с участием 150 педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 17 лет с артериальной гипертензией пациенты, соответствующие критериям включения (систолическое артериальное давление ≥95-го перцентиля по возрасту, полу и росту), получали валсартан в течение 18 месяцев для оценки безопасности и переносимости препарата. Из 150 пациентов, участвовавших в этом исследовании, 41 получали одновременно другой антигипертензивный препарат. Пациенты получали дозы в зависимости от весовой категории для начальных и поддерживающих доз. Пациенты с массой тела >18 до <35 кг, ≥35 до <80 кг и ≥80 до <160 кг получали соответственно 40 мг, 80 мг и 160 мг. Через неделю дозы были увеличены соответственно до 80 мг, 160 мг и 320 мг. У половины пациентов, включённых в исследование (50,0%, n=75), была хроническая болезнь почек, в том числе у 29,3% (44) пациентов — хроническая болезнь почек 2-й (СКФ 60–89 мл/мин/1,73м²) или 3-й (СКФ 30–59 мл/мин/1,73м²) стадии. Среднее снижение систолического артериального давления составило 14,9 мм рт. ст. у всех пациентов (по сравнению с исходным значением 133,5 мм рт. ст.), 18,4 мм рт. ст. у пациентов с хронической болезнью почек (по сравнению с исходным значением 131,9 мм рт. ст.) и 11,5 мм рт. ст. у пациентов без хронической болезни почек (по сравнению с исходным значением 135,1 мм рт. ст.). Процент пациентов, достигших стабилизации артериального давления (как систолического, так и диастолического АД <95-го перцентиля), был несколько выше в группе пациентов с сопутствующей хронической болезнью почек (79,5%) по сравнению с группой без хронической болезни почек (72,2%).

Клинический опыт у детей в возрасте младше 6 лет
Были проведены три клинических исследования с участием 291 пациента в возрасте от 1 года до 5 лет. Дети младше 1 года в исследования не включались. В первом исследовании с участием 90 пациентов не удалось установить зависимость реакции на лечение от дозы, но во втором исследовании с участием 75 пациентов более высокие дозы валсартана были связаны с большим снижением артериального давления.
Третье исследование представляло собой 6-недельное рандомизированное исследование с двойным слепым методом для оценки дозозависимого ответа на валсартан у 126 детей с артериальной гипертензией в возрасте от 1 года до 5 лет, с хронической болезнью почек или без неё, которые были случайным образом распределены в группы, получавшие 0,25 мг/кг массы тела или 4 мг/кг массы тела. В конечной точке снижение среднего систолического/среднего диастолического артериального давления при лечении валсартаном в дозе 4,0 мг/кг массы тела по сравнению с 0,25 мг/кг массы тела составило соответственно 8,5/6,8 мм рт. ст. и 4,1/0,3 мм рт. ст. (p=0,0157/p<0,0001). Также в подгруппе с хронической болезнью почек наблюдалось снижение среднего систолического/среднего диастолического артериального давления при лечении валсартаном в дозе 4,0 мг/кг массы тела по сравнению с 0,25 мг/кг массы тела (соответственно 9,2/6,5 мм рт. ст. и 1,2/+1,3 мм рт. ст.).
Европейское агентство лекарственных средств освободило от обязательства представления результатов исследований с валсартаном во всех подгруппах педиатрических пациентов с сердечной недостаточностью и с сердечной недостаточностью после недавно перенесённого инфаркта миокарда. См. раздел 4.2, информация по применению у педиатрических пациентов.

5.2. Фармакокинетические свойства

Всасывание
После перорального применения вальсартана максимальная концентрация вальсартана в плазме достигается через 2–4 часа при приёме таблеток и через 1–2 часа — при приёме раствора. Средняя абсолютная биодоступность препарата составляет 23 % при приёме таблеток и 39 % — при приёме раствора. Экспозиция организма и максимальная концентрация вальсартана в плазме крови примерно в 1,7 и 2,2 раза выше при приёме раствора по сравнению с таблетками.
При приёме вальсартана вместе с пищей площадь под кривой (AUC) для вальсартана уменьшается примерно на 40 %, а максимальная концентрация в плазме (C_max) — примерно на 50 %. Однако начиная с примерно 8-го часа после приёма дозы концентрации вальсартана в плазме крови становятся схожими у группы пациентов, принимавших препарат с едой, и у группы, принимавших препарат натощак. Несмотря на снижение AUC, клинически значимого ослабления терапевтического действия не наблюдается, поэтому вальсартан можно принимать как с пищей, так и без неё.

Распределение
Объём распределения вальсартана в состоянии равновесного состояния после внутривенного введения составляет около 17 литров, что указывает на отсутствие обширного распределения вальсартана в тканях. Вальсартан в значительной степени связывается с белками плазмы (94–97 %), преимущественно с альбуминами.

Метаболизм
Вальсартан не подвергается значительному биотрансформированию, поскольку только около 20 % дозы обнаруживается в виде метаболитов. Гидроксиметаболит был обнаружен в плазме в небольших концентрациях (менее 10 % площади под кривой — AUC для вальсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.

Выведение
Вальсартан выводится по многофазной кинетике (t_1/2 <1 часа и t_1/2 около 9 часов). Вальсартан выводится преимущественно с желчью с калом (около 83 % дозы) и почками с мочой (около 13 % дозы), в основном в неизменённой форме. После внутривенного введения клиренс вальсартана из плазмы составляет около 2 л/ч, а почечный клиренс — около 0,62 л/ч (около 30 % от общего клиренса плазмы). Период полувыведения вальсартана составляет 6 часов.

Пациенты с сердечной недостаточностью
Среднее время достижения максимальной концентрации и период полувыведения вальсартана у пациентов с сердечной недостаточностью и у здоровых добровольцев схожи. Значения AUC и C_max вальсартана почти пропорциональны увеличению дозы в клиническом диапазоне дозирования (40 мг до 160 мг вальсартана два раза в сутки). Средний коэффициент кумуляции составляет около 1,7. Клиренс вальсартана после перорального приёма составляет около 4,5 л/ч. Возраст не влияет на наблюдаемый клиренс у пациентов с сердечной недостаточностью.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты
У некоторых пожилых пациентов наблюдалось незначительное увеличение общей системной экспозиции вальсартану по сравнению с молодыми людьми, однако клиническая значимость этого не была установлена.

Нарушения функции почек
Как и ожидалось для вещества, почечный клиренс которого составляет только 30 % от общего клиренса плазмы, корреляции между функцией почек и общей системной экспозицией вальсартану не выявлено. Следовательно, нет необходимости корректировать дозировку препарата у пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина >10 мл/мин). В настоящее время отсутствуют данные о безопасности применения препарата у пациентов с клиренсом креатинина <10 мл/мин и у пациентов, подвергающихся диализу, поэтому вальсартан следует применять с осторожностью в этих группах пациентов (см. пункты 4.2 и 4.4). Вальсартан в значительной степени связывается с белками плазмы, поэтому применение диализа для удаления вальсартана из кровообращения малоэффективно.

Нарушения функции печени
Около 70 % всасываемой дозы выводится с желчью, в основном в неизменённой форме. Вальсартан не подвергается значительному биотрансформированию. У пациентов с лёгкой и умеренной печеночной недостаточностью наблюдалось удвоение экспозиции (AUC) по сравнению со здоровыми лицами. Однако корреляции между концентрацией вальсартана в плазме крови и степенью нарушения функции печени не выявлено. Исследования вальсартана у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени не проводились (см. пункты 4.2, 4.3 и 4.4).

Дети и подростки
В исследовании с участием 26 педиатрических пациентов (в возрасте от 1 до 16 лет) с артериальной гипертензией, получавших однократную дозу суспензии вальсартана (в среднем от 0,9 до 2 мг/кг массы тела, максимальная доза — 80 мг), клиренс (л/ч/кг) вальсартана был сопоставим во всём возрастном диапазоне от 1 до 16 лет и схож с клиренсом, наблюдаемым у взрослых пациентов, получавших лекарственный препарат в той же лекарственной форме (см. информацию о всасывании, представленную в пункте 5.2).

Нарушения функции почек
Применение лекарственного препарата у детей и подростков с клиренсом креатинина <30 мл/мин, а также у тех, которым проводится диализ, не изучалось, поэтому в этой группе пациентов применение вальсартана не рекомендуется. Корректировка дозы не требуется у детей и подростков с клиренсом креатинина >30 мл/мин. Во время лечения вальсартаном необходимо тщательно контролировать функцию почек и концентрацию калия в сыворотке крови (см. пункты 4.2 и 4.4).

5.3. Доклинические данные по безопасности

Данные, полученные в результате традиционных доклинических исследований безопасности, включая фармакологическую безопасность, токсичность при многократном введении, генотоксичность и потенциальное канцерогенное действие, не выявили каких-либо особых рисков для человека.
У крыс токсические дозы для матери (600 мг/кг массы тела в сутки) в последние дни беременности и в период лактации приводили к снижению показателя выживаемости, меньшему приросту массы тела и задержке развития (отставание в развитии ушной раковины и открытие слухового прохода) у потомства (см. пункт 4.6).
Такие дозы у крыс (600 мг/кг массы тела в сутки) примерно в 18 раз превышают максимальную рекомендуемую дозу для человека, пересчитанную на мг/м² поверхности тела (в расчётах принята пероральная доза 320 мг в сутки и масса тела пациента 60 кг).
В доклинических исследованиях безопасности высокие дозы валсартана (от 200 до 600 мг/кг массы тела) вызывали у крыс снижение показателей эритроцитов (эритроциты, гемоглобин, гематокрит) и изменения в почечной гемодинамике (незначительное повышение концентрации мочевины в плазме, пролиферацию почечных канальцев и базофилию у самцов). Дозы, применявшиеся у крыс (от 200 до 600 мг/кг массы тела в сутки), в 6 и 18 раз превышают максимальную рекомендуемую дозу для человека, пересчитанную на мг/м² поверхности тела (в расчётах принята пероральная доза 320 мг в сутки и масса тела пациента 60 кг).
У обезьян-мартышек при применении сопоставимых доз наблюдались аналогичные, но более тяжёлые изменения, особенно со стороны почек, где развивалась нефропатия, включавшая повышение концентрации мочевины и креатинина.
У обоих видов животных также отмечался гипертрофический рост клеток юкстагломерулярного аппарата.
Установлено, что все эти изменения обусловлены фармакологическим действием валсартана, вызывающего длительную артериальную гипотензию, особенно у обезьян-мартышек. При применении валсартана у людей в терапевтических дозах гипертрофия клеток юкстагломерулярного аппарата, по-видимому, не наблюдается.

Дети и подростки
Ежедневное пероральное введение валсартана в дозе 1 мг/кг массы тела в сутки (что составляет около 10–35% от максимальной рекомендуемой дозы у педиатрических пациентов — 4 мг/кг массы тела в сутки, рассчитанной по системному воздействию) новорождённым или молодым крысам (с 7 по 70 день жизни) приводило к постоянному, необратимому повреждению почек. Указанные эффекты являются ожидаемым усилением фармакологического действия ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II типа 1; такие эффекты наблюдаются при лечении крыс в первые 13 дней жизни. Этот период соответствует 36 неделе беременности у человека и иногда может продолжаться до 44 недель от зачатия. В исследовании с валсартаном на молодых животных крысы получали препарат до 70 дня жизни, и нельзя исключить влияние лечения валсартаном на созревание почек (4–6 недель после рождения). Функциональное созревание почек — это процесс, происходящий в первый год жизни человека. По этой причине нельзя исключить клиническую значимость этих данных для детей в возрасте <1 года, в то время как доклинические данные не вызывают опасений по поводу безопасности применения препарата у детей в возрасте старше 1 года.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
6.1 Перечень вспомогательных веществ
Ядро таблетки:
Микрокристаллическая целлюлоза
Коллоидный безводный диоксид кремния
Сорбитол (Е 420)
Карбонат магния
Крахмал гидролизованный кукурузный
Повидон К-25
Стеарилфумарат натрия
Лаурилсульфат натрия
Кросповидон (тип А)
Плёнчатая оболочка таблетки:
Лактоза моногидрат
Гипромеллоза
Тальк
Макрогол 6000
Вальтап, 80 мг: дополнительно — оксид железа красный (Е 172).
Вальтап, 160 мг: дополнительно — оксид железа жёлтый и коричневый (Е 172) и индигокармин (Е 132).

6.2 Фармацевтическая несовместимость

Не применимо.

6.3 Срок годности

2 года

6.4 Меры предосторожности при хранении

Хранить при температуре ниже 25 °C. Хранить в оригинальной упаковке для защиты
от влаги.

6.5 Вид и содержание упаковки

Блистер ПВХ-ПЭ-ПВДК/алюминий или блистер ПВХ-ПВДК/алюминий
Размер упаковки: 28, 30, 56, 84, 90 плёночных таблеток.
Не все размеры упаковок могут находиться в продаже.

6.6 Особые меры предосторожности при удалении и подготовке лекарственного средства

для применения
Без особых требований.

7. ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА ПУСК В СБЫТ

В ОБОРОТ
Zentiva k.s., U kabelovny 130, Dolni Měcholupy, 102 37 Прага 10, Чешская Республика.

8. НОМЕРА РАЗРЕШЕНИЙ НА ДОПУСК В ОБРАЩЕНИЕ

Валтап, 80 мг: Номер разрешения: 17186
Валтап, 160 мг: Номер разрешения: 17187

9. ДАТА ВЫДАЧИ ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ НА ВПУСК В ОБРАЩЕНИЕ

И ДАТА ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата выдачи первого разрешения на впуск в обращение: 10 августа 2010 г.
Дата последнего продления разрешения: 26 октября 2015 г.

10. ДАННЫЕ ОБ УТВЕРЖДЕНИИ ИЛИ ЧАСТИЧНОМ ИЗМЕНЕНИИ ТЕКСТА

ХАРАКТЕРИСТИКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА
06/2025