Січень 22, 2004 / Червень, 2005

Інструкція, що входить до упаковки: інформація для користувача

Метотрексат-Ебеве, 100 мг/мл, концентрат для приготування розчину для інфузій
Methotrexatum
Перед застосуванням лікарського засобу слід уважно ознайомитися з вмістом інструкції, оскільки вона містить
важливу інформацію для пацієнта.

Зберігайте цю інструкцію, щоб у разі потреби мати можливість знову її прочитати.
Якщо виникнуть будь-які сумніви, слід звернутися до лікаря або фармацевта.
Цей лікарський засіб призначено виключно певній особі. Не передавайте його іншим особам. Ліки можуть нашкодити іншій особі, навіть якщо симптоми її захворювання такі самі.
Якщо у пацієнта виникнуть будь-які побічні ефекти, у тому числі ті, що не зазначені в цій інструкції, слід повідомити лікаря або фармацевта. Див. розділ 4.

Зміст інструкції:

Що таке лікарський засіб Метотрексат-Ебеве і для чого його застосовують
Важливі відомості перед застосуванням лікарського засобу Метотрексат-Ебеве
Як застосовувати лікарський засіб Метотрексат-Ебеве
Можливі побічні ефекти
Як зберігати лікарський засіб Метотрексат-Ебеве
Вміст упаковки та інша інформація

1. Що таке препарат Метотрексат-Ебеве і з якою метою його застосовують

Метотрексат-Ебеве є протипухлинним засобом із групи антиметаболітів. Особливо чутливі до дії препарату швидкозростаючі тканини, такі як: пухлинні, кістковий мозок, клітини ембріона, слизова оболонка порожнини рота та кишечника, або клітини сечового міхура. Механізм дії препарату полягає у пригніченні росту пухлини. Якщо проліферація клітин у пухлинній тканині є сильнішою, ніж у нормальних тканинах, метотрексат може пригнічувати ріст пухлини без шкідливого впливу на нормальні тканини.
Проліферація клітин епідермісу значно більша у хворих на псоріаз, ніж у здорових людей; цей ефект є основою для застосування метотрексату при важких формах псоріазу.
Показання до застосування:

злоякісні новоутворення, наприклад, гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), включаючи лейкоз оболонок мозку, неходжкінський лімфома (Non-Hodgkin’s Lymphoma – NHL), рак молочної залози, рак яєчка, рак яєчника, пухлини голови та шиї, дрібноклітинний рак легені, злоякісний хоріоепітеліома, саркоми кісток;
стійкий до іншого лікування псоріаз.

2. Важливі відомості перед застосуванням лікарського засобу Метотрексат-Ебеве

Коли не застосовувати лікарський засіб Метотрексат-Ебеве

якщо пацієнт має алергію на діючу речовину або будь-який інший компонент цього лікарського засобу (перелічені в розділі 6);
якщо пацієнт має порушення функції печінки;
якщо пацієнт має тяжкі порушення функції нирок (при застосуванні малих доз метотрексату (<100 мг/м² тіла) або помірні порушення функції нирок (при застосуванні середніх або великих доз метотрексату (>100 мг/м² тіла);
якщо пацієнт має порушення функції кровотворної системи (наприклад, після попередньої променевої терапії або хіміотерапії);
якщо пацієнт має тяжкі та (або) гострі активні інфекції;
якщо пацієнт зловживає алкоголем;
якщо пацієнт має порушення імунної системи;
якщо пацієнт має запалення порожнини рота та активну виразкову хворобу шлунка або дванадцятипалої кишки;
січня 22, 2004 / червня, 2005
під час годування грудьми та додатково вагітним, якщо пацієнтка застосовує лікарський засіб за показаннями, що не пов’язані з онкологією (у лікуванні незлоякісних захворювань) (див. розділ «Вагітність, годування грудьми та вплив на фертильність»).

Попередження та заходи обережності
Перед початком застосування лікарського засобу Метотрексат-Ебеве слід обговорити з лікарем, якщо:

пацієнт має цукровий діабет і лікується інсуліном;
пацієнт має неактивну, хронічну інфекцію (наприклад, туберкульоз, гепатит В або С, опоясуючий лишай);
пацієнт має або мав у минулому захворювання нирок або печінки;
пацієнт має порушення функції легень;
пацієнт має значний надлишок ваги;
у пацієнта накопичується рідина в черевній порожнині або в просторі між легенями та грудною кліткою (асцит, плевральний випіт);
пацієнт має дегідратацію або стан, що призводить до дегідратації (блювота, діарея, запалення слизової оболонки рота).

Під час застосування метотрексату може відбуватися загострення променевого дерматиту (променеве запалення шкіри) або сонячних опіків (так звана «реакція нагадування»).
Вплив ультрафіолетового випромінювання під час терапії лікарським засобом Метотрексат-Ебеве може посилювати шкірні зміни, пов’язані з псоріазом.
Метотрексат може підвищувати чутливість шкіри до сонячного світла. Слід уникати інтенсивного впливу сонячних променів і не користуватися солярієм або лампами для засмаги без консультації з лікарем.
Для захисту шкіри від інтенсивного сонячного випромінювання слід носити відповідний одяг або застосовувати сонцезахисний фільтр з високим фактором захисту.
Під час лікування метотрексатом спостерігалися випадки гострого легеневого кровотечіння у пацієнтів із основним ревматичним захворюванням. Якщо у пацієнта виникне гемоптоз, тобто виділення слизу з кров’ю, необхідно негайно звернутися до лікаря.
Якщо пацієнт, його партнер або опікун помітять нове виникнення або загострення неврологічних симптомів, зокрема загальне послаблення м’язів, порушення зору, зміни мислення, пам’яті та орієнтації, що призводять до дезорієнтації та змін особистості, необхідно негайно звернутися до лікаря, оскільки це можуть бути симптоми дуже рідкісної, тяжкої інфекції головного мозку, що називається прогресуючою мультифокальною лейкоенцефалопатією (англ. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML).
Рекомендовані контрольні обстеження та заходи обережності
Навіть після застосування малих доз лікарського засобу Метотрексат-Ебеве можуть виникати тяжкі побічні ефекти. Для своєчасного виявлення цих ефектів лікар повинен проводити контрольні та лабораторні обстеження.
Перед початком лікування
Перед початком лікування лікар призначить аналізи крові для перевірки кількості кров’яних клітин, функції печінки та виявлення гепатиту. Будуть проведено аналізи рівня альбуміну в сироватці (білка в крові), дослідження на наявність запалення печінки та дослідження функції нирок. Лікар може також рекомендувати інші дослідження печінки — візуальні дослідження або біопсію, що вимагає взяття невеликої проби тканини печінки для детального дослідження. Може також бути рекомендовано рентгенографію грудної клітки або дослідження функції легень для перевірки на наявність туберкульозу. Подальші дослідження можуть проводитися також під час та після завершення лікування.
Під час лікування:
Лікар може призначити наступні дослідження:

січня 22, 2004 / червня, 2005
дослідження порожнини рота та горла з метою виключення змін на слизових оболонках, таких як запалення або виразки.
аналізи крові та (або) повний аналіз крові з оцінкою кількості різних типів кров’яних клітин та визначення рівня метотрексату в сироватці
аналіз крові для контролю функції печінки
візуальні дослідження для контролю стану печінки
взяття невеликого шматочка тканини печінки для детального дослідження
аналіз крові для контролю функції нирок
контроль функції дихальної системи та, за необхідності, дослідження функції легень

Необхідно відвідувати всі призначені дослідження крові та інші дослідження, рекомендовані лікарем.
Якщо результат будь-якого з цих досліджень виявиться ненормальним, лікування буде відновлено лише після того, як усі показники повернуться до норми.
Діти та підлітки
Лікування метотрексатом дітей та підлітків повинен починати та контролювати спеціаліст із відповідним досвідом у діагностиці та лікуванні захворювань, що входять до показань для застосування.
Під час застосування лікарського засобу Метотрексат-Ебеве лікар особливо уважно контролюватиме стан дитини, щоб якнайшвидше виявити можливі побічні ефекти.
Літні люди
Під час застосування лікарського засобу Метотрексат-Ебеве слід особливо уважно контролювати стан пацієнтів літнього віку, щоб якнайшвидше виявити можливі побічні ефекти.
Дози, що застосовуються у пацієнтів літнього віку, повинні бути відносно невеликими, зокрема через пов’язані з віком порушення функції печінки та нирок та низькі запаси фолієвої кислоти в організмі.
Спеціальні заходи обережності щодо застосування лікарського засобу Метотрексат-Ебеве
Метотрексат на певний час порушує утворення сперматозоїдів та яйцеклітин. Метотрексат може спричинити викидень та тяжкі вроджені вади. Пацієнтка повинна уникати вагітності під час прийому метотрексату та принаймні 6 місяців після завершення лікування. Чоловіки повинні уникати зачаття дитини під час отримання метотрексату та принаймні 3 місяці після завершення лікування. Див. також розділ «Вагітність, годування грудьми та вплив на фертильність».
Метотрексат-Ебеве та інші лікарські засоби
Слід повідомити лікаря або фармацевта про всі лікарські засоби, які пацієнт приймає зараз або приймав нещодавно, включаючи ті, що відпускаються без рецепта, рослинні або природні засоби. Якщо лікар призначає пацієнтові інші ліки, слід повідомити його про застосування лікарського засобу Метотрексат-Ебеве.
Особливо важливо повідомити лікареві про прийом наступних лікарських засобів:
колоестирамін, саліцилати, сульфонаміди, діфенілгідантоїн, антибіотики (такі як тетрациклін, хлорамфенікол, ципрофлоксацин, пеніцилін, пристинаміцин), сульфазол, доксорубіцин, циклофосфамід, барбітурати, пробенецид, алкалоїди Vinca, ліки, що містять фолієву кислоту, а також вітамінні препарати та пероральні препарати заліза, що містять фолієву кислоту, засоби, що змінюють перебіг захворювання (такі як солі золота, пеніциламін, гідроксихлорохін, сульфасалазин, азатіоприн, циклоспорин), цитарабін, лефлуномід, піриметамін, ко-тримоксазол, інгібітори протонної помпи (наприклад, омепразол, пантопразол), цукрознижувальні засоби з групи похідних сульфонілсечовини, тріамтерен, леветирацетам, аміодарон, нестероїдні протизапальні засоби, метамізол (синоніми: новамінсульфон і дипірон) [сильний знеболюючий і (або) жарознижуючий засіб], антагоністи фолатів (триметоприм/сульфаметоксазол), етрецинат, фенітоїн, седативні засоби, пероральні контрацептиви, ліки, що токсично впливають на нирки та печінку, ліки, що виводяться нирками, та живі вакцини.

січня 22, 2004 / червня, 2005

Пеніциліни можуть зменшувати виведення метотрексату, що призводить до потенційного посилення побічних ефектів.
Під час застосування метотрексату імунна реакція на одночасну вакцинацію може бути послабленою.
Не рекомендується одночасне застосування метотрексату та нестероїдних протизапальних засобів (НПЗС) у разі наявності факторів ризику, таких як ниркова недостатність, включаючи легку форму ниркової недостатності.
Вагітність, годування грудьми та вплив на фертильність
Якщо пацієнтка вагітна або годує грудьми, підозрює, що може бути вагітною, або планує завагітніти, вона повинна проконсультуватися з лікарем або фармацевтом перед застосуванням цього лікарського засобу.
Вагітність
Не застосовувати лікарський засіб Метотрексат-Ебеве під час вагітності, окрім випадків, коли лікар призначив його за онкологічними показаннями. Метотрексат може спричинити вроджені вади, шкідливо вплинути на ненароджену дитину або викликати викидень. Це пов’язано з порушеннями розвитку черепа, обличчя, серця та судин, мозку та кінцівок. Тому дуже важливо, щоб жінки, які вагітні або планують вагітність, не приймали метотрексат, окрім випадків онкологічного лікування.
Якщо пацієнтка репродуктивного віку, перед початком лікування за показаннями, що не пов’язані з онкологією, слід підтвердити, що вона не вагітна, наприклад, шляхом проведення тесту на вагітність. Не застосовувати лікарський засіб Метотрексат-Ебеве, якщо пацієнтка вагітна або намагається завагітніти. Пацієнтка повинна обов’язково уникати вагітності під час лікування метотрексатом та принаймні 6 місяців після його завершення. Протягом усього цього часу необхідно застосовувати ефективну контрацепцію (див. також розділ «Попередження та заходи обережності»).
Якщо пацієнтка завагітніє під час лікування або підозрює, що може бути вагітною, вона повинна якнайшвидше проконсультуватися з лікарем. Якщо пацієнтка завагітніє під час лікування, вона повинна отримати консультацію щодо можливого шкідливого впливу лікування на дитину.
Якщо пацієнтка планує завагітніти, вона повинна проконсультуватися з лікарем, який може направити її до спеціаліста для отримання поради перед планованим початком лікування.
Годування грудьми
Не слід годувати грудьми під час лікування, оскільки метотрексат проникає в материнське молоко. Якщо лікар вважає лікування метотрексатом абсолютно необхідним у цей період, слід припинити годування грудьми.
Фертильність чоловіків
Наявні дані не вказують на підвищений ризик вроджених вад або викиднів після прийому метотрексату батьком у дозі нижче 30 мг/тиждень. Однак не можна повністю виключити ризик; також немає інформації щодо більших доз метотрексату. Метотрексат може діяти генотоксично. Це означає, що лікарський засіб може викликати генетичні мутації. Метотрексат може впливати на утворення сперматозоїдів, що пов’язане з можливістю виникнення вроджених вад.
Пацієнт повинен уникати запліднення своєї партнери та здавання сперми під час лікування метотрексатом та принаймні 3 місяці після його завершення. Враховуючи те, що лікування більшими дозами метотрексату, що зазвичай застосовуються при лікуванні пухлин, може призвести до безпліддя та генетичних мутацій, чоловікам, які лікуються метотрексатом у дозах понад 30 мг/тиждень, може бути рекомендовано зберігання сперми, взятої до початку лікування (див. також розділ «Попередження та заходи обережності»).

січня 22, 2004 / червня, 2005 Керування транспортними засобами та обслуговування машин Під час застосування лікарського засобу Метотрексат-Ебеве можуть виникати побічні ефекти з боку центральної нервової системи, такі як відчуття втоми та запаморочення. У деяких випадках ці ефекти можуть порушувати здатність керування транспортними засобами та обслуговування машин. Якщо пацієнт відчуває втому або запаморочення, він не повинен керувати транспортними засобами або обслуговувати машини.

Метотрексат-Ебеве містить натрій
Лікарський засіб містить приблизно 11,15 мг натрію в 1 мл концентрату.
Лікарський засіб містить натрій (головний компонент кухонної солі) у таких кількостях:

55,75 мг натрію в ампулі 5 мл (що відповідає 2,8% максимальної рекомендованої добової дози натрію в дієті дорослих);
111,5 мг натрію в ампулі 10 мл (що відповідає 5,6% максимальної рекомендованої добової дози натрію в дієті дорослих);
557,5 мг натрію в ампулі 50 мл (що відповідає 27,9% максимальної рекомендованої добової дози натрію в дієті дорослих).

Лікарський засіб може розчинятися в 0,9% розчині натрію хлориду. Вміст натрію, що походить із розчинника, слід враховувати при розрахунку загального вмісту натрію в приготованому розчині лікарського засобу. Для отримання точної інформації щодо вмісту натрію в розчині, що використовується для розведення лікарського засобу, слід ознайомитися з інструкцією для пацієнта використовуваного розчинника.

3. Як застосовувати ліки Метотрексат-Ебеве

Метотрексат-Ебеве може призначатися лише лікарями, які знають властивості цього ліку та його механізм дії.
Метотрексат-Ебеве слід завжди застосовувати відповідно до рекомендацій лікаря. У разі будь-яких сумнівів слід звернутися до лікаря, фармацевта або медсестри.
Залежно від показань та схеми лікування доза ліку Метотрексат-Ебеве може коливатися в дуже широких межах, тому надзвичайно важливо, щоб лікування проводилося кваліфікованим медичним персоналом.
Лік Метотрексат-Ебеве найчастіше вводять безпосередньо або після розчинення у фізіологічному розчині або 5% розчині глюкози. Може вводитися внутрішньовенно (болюс або інфузія), внутрішньом’язово, внутрішньоартеріально або внутрішньоканально.
Лік можна вводити як у формі швидкого вливання (болюс), так і багатогодинної інфузії.
Протяжні інфузії застосовують при введенні великих доз ліку Метотрексат-Ебеве.
Дозу ліку встановлює лікар залежно від діагнозу основного захворювання, площі тіла або маси тіла пацієнта, способу введення (монотерапія або застосування в комбінації з іншими цитостатиками), а також від функції кісткового мозку та паренхіматозних органів (печінка, нирки). Виняток становить внутрішньоканальне введення, при якому максимальна рекомендована доза становить 15 мг, а рекомендована максимальна концентрація — 5 мг/мл.
У пацієнтів із порушенням функції печінки, нирок або кісткового мозку дозу слід зменшити.
Злоякісні пухлини та гострі лейкози:
Найчастіше застосовують малі (одноразова доза не перевищує 100 мг/м² площі тіла), середні (одноразова доза від 100 мг/м² площі тіла до 1000 мг/м² площі тіла) або великі (одноразова доза понад 1000 мг/м² площі тіла) дози метотрексату, що залежать від схеми багатокомпонентної хіміотерапії.

22 січня 2004 р. / червень 2005 р. Псоріаз:

Важливе попередження щодо дозування ліку Метотрексат-Ебеве (метотрексат):
У лікуванні резистентного до іншого лікування псоріазу лік Метотрексат-Ебеве слід застосовувати виключно один раз на тиждень. Застосування більшої кількості ліку Метотрексат-Ебеве (метотрексат) може призвести до смерті. Слід дуже уважно прочитати пункт 3 цієї інструкції. У разі будь-яких запитань слід проконсультуватися з лікарем або фармацевтом перед прийомом ліку.
Рекомендована доза
Початкова рекомендована доза при псоріазі становить 7,5 мг один раз на тиждень.
Зазвичай оптимальна тижнева доза становить 10–25 мг.
Застосування більшої, ніж рекомендована, дози ліку Метотрексат-Ебеве
Специфічним антидотом, що зменшує токсичну дію ліку Метотрексат-Ебеве, є фолінат кальцію.
Його можна вводити перорально, внутрішньом’язово або внутрішньовенно у формі болюса або тривалого вливання. У разі передозування ліку Метотрексат-Ебеве слід протягом години ввести фолінат кальцію в дозі, що дорівнює або перевищує введену дозу метотрексату, а потім продовжувати його введення до досягнення безпечного рівня метотрексату.
Після передозування ліку Метотрексат-Ебеве пацієнти можуть також потребувати діалізу нирок або переливання крові.
Пропуск застосування ліку Метотрексат-Ебеве
Не слід застосовувати подвійну дозу для відшкодування пропущеної дози. Слід продовжувати прийом рекомендованої дози ліку. Слід звернутися за порадою до лікаря.
Припинення застосування ліку Метотрексат-Ебеве
Не слід переривати або припиняти лікування ліком Метотрексат-Ебеве без узгодження з лікарем. У разі підозри на тяжкі небажані реакції слід негайно звернутися за порадою до лікаря.
У разі будь-яких подальших запитань або сумнівів щодо застосування цього ліку слід звертатися до лікаря або фармацевта.

4. Можливі побічні ефекти

Як і кожен лікарський засіб, цей препарат може мати побічні ефекти, хоча вони виникають не у кожного.
Треба негайно повідомити лікаря, якщо у пацієнта раптово виникло свистяче дихання,
труднощі з диханням, набряк повік, обличчя або губ, висип або свербіж (особливо
який охоплює все тіло).
Тяжкі побічні ефекти
Треба негайно звернутися до лікаря, якщо виникнуть такі побічні ефекти:

легеневі розлади (симптомами можуть бути загальне погане самопочуття, сухий подразливий кашель, задишка, утруднене дихання у стані спокою, біль у грудях або лихоманка);
сильне шелушіння шкіри або утворення пухирів на шкірі;
нез’ясоване кровотечіння (включаючи блювоту з кров’ю) або утворення синців;
тяжка діарея;
виразкове запалення слизової оболонки ротової порожнини;
чорний або смолистий стілець;
кров у сечі або калі;
дрібні червоні плями на шкірі;
лихоманка;
22 січня 2004 / червень 2005
жовтяниця шкіри (жовтяниця);
біль або труднощі з сечовипусканням;
почуття спраги та (або) часте сечовипускання;
напади епілепсії (судоми);
втрата свідомості;
нечітке бачення або порушення зору;
кровохаркання, тобто відкашлювання слизу з кров’ю (спостерігалося під час застосування метотрексату у пацієнтів з ревматичними захворюваннями).

Інші можливі побічні ефекти
Дуже часто (можуть виникати частіше, ніж у 1 із 10 осіб):

зниження імунітету до інфекцій
ангіна
зниження кількості тромбоцитів (тромбоцитопенія), зниження кількості білих кров’яних клітин (лейкопенія)
головний біль, запаморочення
кашель
втрата апетиту
діарея, біль у животі, нудота, блювота
виразкове запалення слизової ротової порожнини
підвищення активності печінкових ферментів (АсАТ, АлАТ), лужної фосфатази
підвищення рівня білірубіну в крові
зниження кліренсу креатиніну
алопеція
втому, погане самопочуття

Часто (можуть виникати рідше, ніж у 1 із 10 осіб):

опоясуючий лишай
анемія, (зниження кількості червоних кров’яних клітин, білих кров’яних клітин і тромбоцитів (панцитопенія), повне або майже повне відсутність гранулоцитів (агранулоцитоз)
пригнічення функції кісткового мозку
сонливість
відчуття оніміння або поколювання або зниження чутливості до подразників
кон’юнктивіт
легеневі ускладнення внаслідок інтерстиційного пневмоніту, альвеоліту (можуть призвести до смерті), гострий набряк легень
висип, еритема, свербіж, виразки на шкірі
підвищена чутливість до світла

Не дуже часто (можуть виникати рідше, ніж у 1 із 100 осіб):

опортуністичні інфекції (небезпечні для життя)
злоякісна лімфома
алергічні реакції аж до анафілактичного шоку
пригнічення імунної системи
цукровий діабет
депресія
геміплегія
сплутаність свідомості
напади судом
енцефалопатія/лейкоенцефалопатія
васкуліт, алергічний васкуліт
фіброз легень, випіт у плевральну порожнину
виразки слизової шлунка та кишечника
кровотеча
панкреатит
токсична дія на печінку
22 січня 2004 / червень 2005
жирова дистрофія печінки
хронічний фіброз і цироз печінки
зниження концентрації альбумінів у сироватці
висипи на шкірі, висипи, схожі на герпес
синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла)
кропив’янка
підвищена пігментація шкіри
реакції, схожі на сонячні опіки, спричинені підвищеною чутливістю шкіри до сонячного світла
пемфігусні висипи
порушення загоєння рани
біль у псоріатичних висипах
біль у суглобах, біль у м’язах
остеопороз
нефропатія, ниркова недостатність
цистит, виразки слизової сечового міхура
гематурія
порушення сечовипускання, болісне сечовипускання, олігурія, анурія
вроджені вади у плода
вагініт, виразки слизової піхви
лихоманка

Рідко (можуть виникати рідше, ніж у 1 із 1000 осіб):

сепсис (включаючи випадки, що закінчилися смертю)
мегалобластна анемія
зміни настрою, тимчасові порушення сприйняття
параліч
порушення мови, включаючи дизартрію та афазію
мієлопатія (після внутрішньочерепного введення)
порушення зору (включаючи тяжкі)
тяжка тромбозна оклюзія судин сітківки
артеріальна гіпотензія
тромбоемболічні ускладнення (включаючи артеріальний тромбоз і судини мозку, тромбофлебіт, глибоку венозну тромбозу)
ангіна
зупинка дихання
легеневу емболію
ентерит
гінгівіт
смолистий стілець
гострий гепатит
акне
петехії
еритема мультиформна
еритематозні висипи на шкірі
посилення пігментних змін нігтів, відшарування нігтьової пластини
переломи кісток від перевантаження
підвищення рівня сечової кислоти, сечовини та креатиніну в сироватці, азотемія

Дуже рідко (можуть виникати рідше, ніж у 1 із 10 000 осіб):

вірусний гепатит, спричинений вірусом простого герпесу
криптококоз, гістоплазмоз, нокардіоз
інфекції, спричинені цитомегаловірусом (зокрема пневмонія)
генералізований герпес простий
пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii
синдром лізису пухлини (у пацієнтів, які лікуються через онкологічне захворювання)
апластична анемія
22 січня 2004 / червень 2005
еозинофілія, нейтропенія
лімфаденопатія
лімфопроліферативні розлади (надмірне утворення білих кров’яних клітин)
гіпогаммаглобулінемія
міастенія
біль у кінцівках
порушення смаку (металевий присмак)
гострий асептичний менінгіт із лікворним синдромом
симптоми запалення оболонок мозку без інфекції (параліч, блювота)
порушення черепних нервів
периорбітальний набряк
блефарит
сльозотеча через недостатнє відведення сльозового шару
світлобоязнь
тимчасова сліпота, втрата зору
перикардит, тампонада серця, випіт у перикарді
хронічна обструктивна хвороба легень
реакції, схожі на бронхіальну астму, з кашлем, задишкою та змінами у функціональних тестах легень
блювота з кров’ю
гостра некроз печінки, гостре жирове перетворення печінки, печінкова недостатність
акрохалозія, телеангіектазії, гострий панікуліт
гематурія, протеїнурія
смерть плода
порушення утворення сперматозоїдів, порушення утворення яйцеклітин
безпліддя
порушення менструального циклу
втрата лібідо
імпотенція
виділення
гінекомастія
озноб

Частота невідома (частоту неможливо визначити на підставі наявних даних):

пневмонія
активація вірусного гепатиту В
загострення вірусного гепатиту С
нейротоксичність
спайковий арахноїдит
поперечний мієліт
ступор
атаксія
деменція
підвищення тиску спинномозкової рідини
біль у грудях
гіпоксія
альвеолярна кровотеча (спостерігалася під час застосування метотрексату у пацієнтів з ревматичними захворюваннями)
неінфекційний перитоніт
перфорація кишки
глосит
гострий коліт
лікарська реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS)
дерматит
почервоніння та шелушіння шкіри
загострення псоріатичних уражень після одночасного впливу УФ-випромінювання
виразки шкіри (у пацієнтів із псоріазом)
22 січня 2004 / червень 2005
набряк
некроз кістки
некроз кістки щелепи (внаслідок надмірного утворення білих кров’яних клітин)
рак шкіри (у пацієнтів, які лікуються від псоріазу)
ретинопатія
розлади сечостатевої системи
руйнування тканини у місці ін’єкції

Якщо у пацієнта виникла діарея або виразки в ротовій порожнині та горлі, необхідно негайно
повідомити лікаря, оскільки може знадобитися припинення лікування через ризик перфорації
шлунково-кишкового тракту або геморагічного ентериту.
Застосування метотрексату може спричиняти рецидиви дерматиту та опіків шкіри,
спричинених променевою терапією (так звані реакції «нагадування»).
Після внутрішньом’язового введення можуть виникати побічні ефекти у місці ін’єкції (почуття
жару) або ушкодження (утворення асептичного абсцесу, ушкодження жирової тканини).
Побічні ефекти, пов’язані особливо з інтратекальним введенням
Тяжкі: хімічний менінгіт, що проявляється головним білем, білем у спині, руках,
крутижком і лихоманкою.
Підгострі: можуть включати параліч (зазвичай тимчасовий), параліч нижніх кінцівок, ураження нервів,
мозочкові розлади.
Хронічні: лейкодистрофія, що проявляється подразливістю, сплутаністю свідомості, безладом, спастичністю
і іноді судомами, деменцією, сонливістю, комою, а іноді і смертю. Доведено, що
одночасне опромінення черепа та інтратекальне застосування метотрексату збільшує частоту
виникнення лейкодистрофії.
Описано й інші додаткові реакції з підтвердженим або ймовірним зв’язком із застосуванням
метотрексату, такі як остеопороз, неправильна морфологія червоних кров’яних клітин (зазвичай
«мегалобластична»), цукровий діабет, інші метаболічні зміни та раптову смерть.
Канцерогенність, мутагенність та розлади фертильності
Доведено, що метотрексат пошкоджує хромосоми в соматичних клітинах тварин і клітинах
кісткового мозку людини, і цей ефект був тимчасовим і зворотним. У пацієнтів, які лікуються
метотрексатом, ці властивості можуть збільшувати ризик розвитку пухлин
(зазвичай лімфома, зазвичай зворотна), однак немає достатніх доказів для
формування остаточних висновків. Встановлено, що метотрексат під час лікування та протягом короткого
періоду після припинення застосування у людей спричинює розлади фертильності, олігоспермію,
порушення менструального циклу та аменорею.
Крім того, метотрексат має шкідливий вплив на ембріон, призводить до викиднів і народження
дітей із вадами. Тому пацієнта репродуктивного віку необхідно попередити про можливий шкідливий
вплив на репродуктивну функцію.
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо виникли будь-які побічні симптоми, включаючи ті, що не зазначені в інструкції, слід повідомити
лікареві, фармацевту або медсестрі. Побічні ефекти можна повідомляти безпосередньо
у Департамент моніторингу побічних ефектів лікарських засобів Уряду реєстрації лікарських
засобів, медичних виробів та біоцидних продуктів: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Варшава
тел.: + 48 22 49 21 301, факс: + 48 22 49 21 309, веб-сайт: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Побічні ефекти можна також повідомляти суб’єкту, відповідальному за лікарський засіб.
Завдяки повідомленням про побічні ефекти можна зібрати більше інформації щодо
безпеки застосування препарату.

22 січня 2004 / червень 2005

5. Як зберігати ліки Метотрексат-Ебеве

Ліки потрібно зберігати в недоступному для дітей місці.
Не застосовувати ці ліки після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці та ампулі після EXP.
Термін придатності вказує останній день зазначеного місяця.
Зберігати при температурі нижче 25°C, захищати від світла.
Ліки не слід викидати у каналізацію чи побутові сміттєві контейнери. Слід запитати
фармацевта, як позбутися ліків, які вже не використовуються. Така поведінка допоможе зберегти
навколишнє середовище.

6. Вміст упаковки та інша інформація

Що містить Метотрексат-Ебеве
Діючою речовиною є метотрексат.
1 мл концентрату для приготування розчину для інфузії містить 100 мг метотрексату.
Флакон 5 мл містить 500 мг метотрексату.
Флакон 10 мл містить 1000 мг метотрексату.
Флакон 50 мл містить 5000 мг метотрексату.
Інші складові: натрію гідроксид (для встановлення рН) та вода для ін'єкцій.
Як виглядає Метотрексат-Ебеве та що містить упаковка
Метотрексат-Ебеве — це прозорий жовтий концентрат для приготування розчину для інфузії.
Упаковка містить відповідно:

1 або 5 флаконів по 500 мг метотрексату в 5 мл
1 флакон по 1000 мг метотрексату в 10 мл
1 флакон по 5000 мг метотрексату в 50 мл. Флакони можуть бути поміщені в захисні упаковки з пластмаси (ONKO-Safe або Sleeving).

Відповідальний суб’єкт та виробник
Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Mondseestrasse 11
A-4866 Unterach, Австрія
Виробник
Fareva Unterach GmbH
Mondseestraße 11
4866 Unterach, Австрія
Для отримання докладнішої інформації звертайтеся до:
Sandoz Polska Sp. z o.o.
вул. Доманевська 50 C
02-672 Варшава
тел. 22 209 70 00

January 22 , 2004 / June, 2005 ___________________________________________________________________________ Інформація виключно для медичного персоналу Термін придатності Після відкриття Продукт слід використовувати безпосередньо перед застосуванням. З мікробіологічних міркувань препарат слід використовувати негайно. У протилежному разі відповідальність за умови та тривалість зберігання залишків препарату лежить на користувачеві. Після першого відбирання залишок препарату не слід зберігати довше 24 годин при кімнатній температурі, якщо відбирання не проводилося за контрольованих підтверджених умов із дотриманням асептики. Продукт, збережений у холодильнику або при кімнатній температурі без доступу світла, зберігає фізико-хімічну стабільність до 28 днів.

Лікарський засіб Метотрексат-Ебеве 100 мг/мл зберігає фізико-хімічну стабільність до 28 днів
при кімнатній температурі з доступом світла.
Після розведення
З мікробіологічного погляду препарат слід використовувати негайно. У протилежному разі
відповідальність за умови та тривалість зберігання приготованого розчину лежить на користувачеві.
Приготовані розчини не слід зберігати довше 24 годин при температурі від
2 °C до 8 °C, якщо розведення не проводилося за контрольованих підтверджених умов
із дотриманням асептики.
Доведено фізичну та хімічну стабільність до 28 днів розчину Метотрексат-Ебеве 100 мг/мл
у концентрації 5 мг/мл та 20 мг/мл, розведених у 0,9% розчині NaCl або 5% розчині глюкози,
які зберігалися у холодильнику або при кімнатній температурі без доступу світла, а також до 7 днів
при кімнатній температурі з доступом світла.
Для розчину у концентрації 5 мг/мл, розведеного у 0,9% розчині NaCl, доведено також
фізичну та хімічну стабільність до 28 днів при кімнатній температурі з доступом світла.
Інструкція щодо приготування, застосування та утилізації залишків препарату:
Метотрексат можна застосовувати внутрішньовенно (болюсно або інфузійно), внутрішньоартеріально,
внутрішньом'язово або внутрішньоканально. Розчин слід розбавити 0,9% розчином натрію хлориду або
5% розчином глюкози.
У зв’язку з різними рекомендованими схемами дозування застосування препарату слід проводити
виключно під керівництвом лікаря, який має досвід у цитотоксичній терапії.
Доза препарату залежить від діагнозу основного захворювання, площі тіла або маси тіла
пацієнта, способу застосування (монотерапія або застосування у поєднанні з іншими цитостатиками),
а також від функції кісткового мозку та паренхіматозних органів (печінка, нирки). Виняток становить
внутрішньоканальне застосування, при якому максимальна рекомендована доза становить 15 мг,
а рекомендована максимальна концентрація — 5 мг/мл.
Схеми дозування кальцієвої солі фолієвої кислоти відрізняються залежно від дози
застосованого метотрексату. Зазвичай застосовують до 150 мг у розділених дозах
протягом 12–24 годин внутрішньом'язово, внутрішньовенно болюсно, внутрішньовенно інфузійно або
перорально, а потім 12–25 мг внутрішньом'язово, внутрішньовенно або 15 мг перорально
(одна капсула) кожні шість годин протягом наступних 48 годин. Захисну терапію розпочинають
з затримкою 8–24 години після початку інфузії метотрексату. Якщо застосовували
менші дози метотрексату (менше ніж 100 мг), достатньо застосовувати одну капсулу (15 мг)
кальцієвої солі фолієвої кислоти кожні шість годин протягом 48–72 годин.
У пацієнтів із порушенням функції печінки, нирок або кісткового мозку дозу слід зменшити.
Великі дози препарату Метотрексат-Ебеве (понад 100 мг) зазвичай застосовують внутрішньовенно
інфузійно не довше 24 годин. Частина дози може бути введена як початкове швидке введення.
Застосування великих доз метотрексату може призводити до випадання метотрексату або його

January 22 , 2004 / June, 2005 метаболітів у ниркових канальцях. Для профілактики рекомендується застосовувати значні об’єми рідини та луження сечі до рН 6,5–7,0 шляхом перорального або внутрішньовенного введення натрію гідрогенкарбонату (5 таблеток × 625 мг кожні три години) або ацетазоламіду (500 мг перорально чотири рази на добу). У разі застосування доз понад 150 мг/м² необхідне одночасне застосування кальцієвої солі фолієвої кислоти для усунення токсичної дії на нормальні клітини. Спосіб введення кальцієвої солі фолієвої кислоти залежить від дози препарату Метотрексат-Ебеве. Зазвичай застосовують до 150 мг у розділених дозах протягом 12–24 годин внутрішньом'язово, внутрішньовенно болюсно, внутрішньовенно інфузійно або перорально, а потім 12–25 мг внутрішньом'язово, внутрішньовенно або 15 мг перорально (одна капсула) кожні шість годин протягом наступних 48 годин. Захисну терапію розпочинають з затримкою 8–24 години після початку інфузії метотрексату. Якщо застосовували менші дози метотрексату (менше ніж 100 мг), достатньо застосовувати одну капсулу (15 мг) кальцієвої солі фолієвої кислоти кожні шість годин протягом 48–72 годин.

У зв’язку з токсичними властивостями речовини слід дотримуватися наступних правил
безпеки:
приготування, застосування та утилізація залишків препарату можуть проводитися лише
кваліфікованим персоналом, і, як і у разі всіх цитостатичних препаратів, жінки у вагітному стані
не повинні мати контакту з препаратом;
особи, які готують метотрексат, повинні носити захисний одяг: окуляри, фартухи, одноразові рукавички та одноразові маски;
метотрексат не має корозійних властивостей і при контакті зі шкірою не повинен спричиняти її
пошкодження; проте препарат слід негайно змити водою; при тимчасовому відчутті печіння можна застосувати м’який крем. Якщо існує ризик системного всмоктування значних кількостей метотрексату будь-яким шляхом, слід застосувати кальцієву сіль фолієвої кислоти;
невикористані або розлиті залишки слід утилізувати шляхом спалення; спеціальних рекомендацій
щодо температури спалення не існує;
діяти відповідно до настанов щодо цитотоксичних речовин.
Несумісності
Сильні окисники та кислоти. Змішування з хлоргідратом хлоропромазину, дроперидолом, ідарубіцином,
хлоргідратом метоклопраміду, розчином гепарину, натрієвою сіллю фосфату преднізолону
та хлоргідратом прометазину призводить до випадання осаду або помутніння розчину.