22 gennaio 2004 / giugno 2005

Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore

Methotrexat-Ebewe, 100 mg/ml, concentrato per soluzione per infusione

Leggere attentamente questo foglio illustrativo prima di usare il medicinale perché contiene informazioni importanti per il paziente.

Conservare questo foglio illustrativo per poterlo consultare in qualsiasi momento.
In caso di dubbi, rivolgersi al medico o al farmacista.
Questo medicinale è stato prescritto esclusivamente per il paziente a cui è stato consegnato. Non deve essere ceduto ad altre persone. Il medicinale potrebbe essere dannoso per chiunque altro, anche se i sintomi della malattia fossero gli stessi.
Se dovessero manifestarsi effetti indesiderati, compresi quelli non menzionati nel presente foglio illustrativo, informare immediatamente il medico o il farmacista. Vedere paragrafo 4.

Indice del foglio illustrativo:

Che cos’è Methotrexat-Ebewe e a cosa serve
Informazioni importanti prima dell’uso di Methotrexat-Ebewe
Come usare Methotrexat-Ebewe
Possibili effetti indesiderati
Come conservare Methotrexat-Ebewe
Contenuto della confezione e altre informazioni

1. Che cos'è il medicinale Methotrexat-Ebewe e a cosa serve

Methotrexat-Ebewe è un medicinale antitumorale appartenente al gruppo degli antimetaboliti. In particolare, i tessuti in rapida crescita, come quelli tumorali, il midollo osseo, le cellule fetali, la mucosa orale e intestinale o le cellule della vescica urinaria, sono particolarmente sensibili all'azione del farmaco. Il meccanismo d'azione del medicinale consiste nell'inibire la crescita del tumore. Se la proliferazione cellulare nel tessuto tumorale è più intensa rispetto a quella nei tessuti sani, il metotrexato può inibire la crescita del tumore senza provocare effetti dannosi sui tessuti sani.
La proliferazione cellulare nell'epitelio cutaneo è notevolmente maggiore nei pazienti affetti da psoriasi rispetto alle persone sane; questo fenomeno costituisce la base per l'uso del metotrexato nelle forme gravi di psoriasi.
Indicazioni terapeutiche:

tumori maligni, ad esempio leucemia linfoblastica acuta (ALL), compresa la leucemia delle meningi, linfoma non-Hodgkin (NHL), carcinoma mammario, carcinoma del testicolo, carcinoma ovarico, tumori della testa e del collo, carcinoma polmonare a piccole cellule, coriocarcinoma, sarcomi ossei;
psoriasi resistente ad altre terapie.

2. Informazioni importanti prima dell'uso del medicinale Methotrexat-Ebewe

Quando non deve essere usato Methotrexat-Ebewe

se il paziente è allergico alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al punto 6);
se il paziente ha disturbi della funzionalità epatica;
se il paziente ha gravi disturbi della funzionalità renale (nel caso di somministrazione di basse dosi di metotrexato (<100 mg/m² c.s.) o disturbi renali moderati (nel caso di somministrazione di dosi medie o alte di metotrexato (>100 mg/m² c.s.);
se il paziente ha disturbi della funzionalità del sistema emopoietico (ad es. dopo precedente radioterapia o chemioterapia);
se il paziente ha infezioni gravi e (o) attive;
se il paziente abusa di alcol;
se il paziente ha disturbi del sistema immunitario;
se il paziente ha stomatite o malattia ulcerosa attiva dello stomaco o del duodeno;
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durante l’allattamento e inoltre in gravidanza, se la paziente assume il medicinale per indicazioni non oncologiche (nel trattamento di malattie non tumorali) (vedere punto “Gravidanza, allattamento e influenza sulla fertilità”).

Avvertenze e precauzioni

Prima di iniziare a usare Methotrexat-Ebewe, informare il medico se:

il paziente ha il diabete e viene trattato con insulina;
il paziente ha un’infezione cronica non attiva (ad es. tubercolosi, epatite B o C, herpes zoster);
il paziente ha o ha avuto in passato malattie renali o epatiche;
il paziente ha disturbi della funzionalità polmonare;
il paziente ha un notevole sovrappeso;
al paziente si accumula liquido nell’addome o nello spazio tra i polmoni e la parete toracica (ascite, versamento pleurico);
il paziente è disidratato o ha disturbi che possono causare disidratazione (vomito, diarrea, mucosite).

Durante il trattamento con metotrexato può verificarsi una riattivazione della dermatite da radiazioni (dermatite da radiazioni) o delle scottature solari (cosiddetta “reazione di richiamo”).
L’esposizione alle radiazioni UV durante la terapia con Methotrexat-Ebewe può aggravare le lesioni cutanee associate alla psoriasi.
Il metotrexato può aumentare la sensibilità della pelle alla luce solare. È necessario evitare un’esposizione intensa al sole e non utilizzare cabine abbronzanti o lampade solari senza consultare prima il medico.
Per proteggere la pelle dall’intensa luce solare, si raccomanda di indossare abbigliamento adeguato o di utilizzare una protezione solare con alto fattore di protezione.

Durante il trattamento con metotrexato sono stati segnalati casi di emorragia polmonare acuta in pazienti affetti da malattie reumatiche di base. Se il paziente presenta emottisi, ovvero espulsione di espettorato con sangue, deve rivolgersi immediatamente al medico.
Se il paziente, il partner o il caregiver notano una nuova comparsa o un peggioramento di sintomi neurologici, inclusi debolezza muscolare generale, disturbi della vista, alterazioni del pensiero, della memoria e dell’orientamento che portano a disorientamento e cambiamenti della personalità, è necessario contattare immediatamente il medico, poiché potrebbero trattarsi di sintomi di un’infezione cerebrale molto rara e grave, chiamata leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML, progressive multifocal leukoencephalopathy).

Esami di controllo e precauzioni raccomandate

Anche dopo la somministrazione di basse dosi di Methotrexat-Ebewe possono verificarsi effetti indesiderati gravi. Per individuare tempestivamente tali effetti, il medico deve effettuare esami di controllo e analisi del sangue.

Prima dell’inizio del trattamento
Prima di iniziare il trattamento, il medico prescriverà esami del sangue per verificare il numero delle cellule ematiche, la funzionalità epatica e la presenza di epatite. Verranno effettuati esami del livello di albumina nel siero (una proteina nel sangue), esami per rilevare l’infiammazione del fegato e test per la funzionalità renale. Il medico potrebbe inoltre consigliare altri esami epatici, come esami di imaging o biopsie epatiche, per esaminare più accuratamente il fegato. Potrebbe anche raccomandare una radiografia del torace o esami della funzionalità polmonare per verificare la presenza di tubercolosi. Altri esami possono essere effettuati anche durante e dopo il trattamento.

Durante il trattamento:
Il medico potrebbe prescrivere i seguenti esami:

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esame della bocca e della gola per escludere lesioni delle mucose, come infiammazioni o ulcere;
esami del sangue e (o) emocromo completo con valutazione del numero dei diversi tipi di cellule ematiche e determinazione della concentrazione di metotrexato nel siero;
esami del sangue per monitorare la funzionalità epatica;
esami di imaging per monitorare lo stato del fegato;
biopsia epatica per un’analisi più accurata;
esami del sangue per monitorare la funzionalità renale;
controllo della funzionalità respiratoria e, se necessario, esami della funzionalità polmonare.

È necessario sottoporsi a tutti gli esami ematici e ad altri esami prescritti dal medico.
Se uno qualsiasi di questi esami dovesse risultare anomalo, il trattamento verrà ripreso solo dopo che tutti gli indicatori esaminati saranno tornati alla normalità.

Bambini e adolescenti
Il trattamento con metotrexato nei bambini e negli adolescenti deve essere iniziato e controllato da uno specialista con esperienza nella diagnosi e nel trattamento delle malattie per cui è indicato il medicinale.
Durante il trattamento con Methotrexat-Ebewe, il medico controllerà particolarmente attentamente lo stato del bambino per individuare precocemente eventuali effetti indesiderati.

Persone anziane
Durante il trattamento con Methotrexat-Ebewe, lo stato dei pazienti anziani deve essere monitorato con particolare attenzione per individuare precocemente eventuali effetti indesiderati.
Le dosi utilizzate nei pazienti anziani dovrebbero essere relativamente basse, anche a causa dei disturbi legati all’età della funzionalità epatica e renale e della ridotta riserva di acido folico nell’organismo.

Precauzioni speciali per l’uso di Methotrexat-Ebewe
Il metotrexato altera temporaneamente la produzione di spermatozoi e ovociti. Il metotrexato può causare aborto e gravi malformazioni congenite. La paziente deve evitare la gravidanza durante il trattamento con metotrexato e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento. Gli uomini devono evitare di procreare durante il trattamento con metotrexato e per almeno 3 mesi dopo la fine del trattamento. Vedere anche il punto “Gravidanza, allattamento e influenza sulla fertilità”.

Interazioni tra Methotrexat-Ebewe e altri medicinali
Informare il medico o il farmacista di tutti i medicinali che il paziente sta assumendo attualmente o recentemente, compresi quelli senza prescrizione medica, i prodotti a base di erbe o di origine naturale. Se il medico prescrive altri medicinali, informarlo dell’uso di Methotrexat-Ebewe.
È particolarmente importante informare il medico se si assumono i seguenti medicinali:
colestiramina, salicilati, sulfonamidi, difenilidantoina, antibiotici (come tetraciclina, cloramfenicolo, ciprofloxacina, penicillina, pristinamicina), sulfasalazina, doxorubicina, ciclofosfamide, barbiturici, probenecid, alcaloidi Vinca, medicinali contenenti acido folico e integratori vitaminici e ferro orali contenenti acido folico, farmaci modificanti il decorso della malattia (come sali d’oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina), citarabina, leflunomide, pirimetamina, cotrimossazolo, inibitori della pompa protonica (ad es. omeprazolo, pantoprazolo), ipoglicemizzanti orali del gruppo delle sulfoniluree, triamterene, levitiracetam, amiodarone, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), metamizolo (sinonimi: novaminosulfone e dipyrone) [farmaco analgesico e (o) antipiretico potente], antagonisti dei folati (trimetoprim/sulfametossazolo), etretinato, fenitoina, sedativi, contraccettivi orali, medicinali con tossicità renale ed epatica, medicinali eliminati dai reni e vaccini vivi attenuati.

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Le penicilline possono ridurre l’eliminazione del metotrexato, causando un potenziale aumento degli effetti indesiderati.
Durante il trattamento con metotrexato, la risposta immunitaria a una vaccinazione contemporanea può essere ridotta.
Non si raccomanda l’uso contemporaneo di metotrexato e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) in presenza di fattori di rischio, come insufficienza renale, anche lieve.

Gravidanza, allattamento e influenza sulla fertilità
Se la paziente è in gravidanza, allatta al seno, pensa di essere incinta o pianifica una gravidanza, deve consultare il medico o il farmacista prima di usare questo medicinale.

Gravidanza
Non usare Methotrexat-Ebewe durante la gravidanza, a meno che il medico non lo abbia prescritto per indicazioni oncologiche. Il metotrexato può causare malformazioni congenite, danneggiare il feto non ancora nato o provocare aborto. Questo è associato a malformazioni dello sviluppo di cranio, faccia, cuore e vasi sanguigni, cervello ed estremità. È quindi estremamente importante che le pazienti in gravidanza o che pianificano una gravidanza non assumano metotrexato, a meno che non sia per indicazioni oncologiche.
Se la paziente è in età fertile, prima di iniziare il trattamento per indicazioni non oncologiche, deve essere confermato che non è in gravidanza, ad esempio tramite un test di gravidanza. Non usare Methotrexat-Ebewe se la paziente è in gravidanza o sta cercando di rimanere incinta. La paziente deve assolutamente evitare la gravidanza durante il trattamento con metotrexato e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento. Durante tutto questo periodo è necessario utilizzare un metodo contraccettivo efficace (vedere anche il punto “Avvertenze e precauzioni”).
Se la paziente rimane incinta durante il trattamento o sospetta di esserlo, deve consultare immediatamente il medico. Se la paziente rimane incinta durante il trattamento, deve ricevere consiglio riguardo al possibile effetto dannoso del trattamento sul bambino.
Se la paziente pianifica una gravidanza, deve consultare il medico curante, che potrebbe indirizzarla a uno specialista per ricevere consigli prima di iniziare il trattamento.

Allattamento
Non allattare al seno durante il trattamento, poiché il metotrexato passa nel latte materno. Se il medico ritiene il trattamento con metotrexato assolutamente necessario in questo periodo, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità negli uomini
Le evidenze disponibili non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite o aborti dopo l’assunzione da parte del padre di metotrexato a dosi inferiori a 30 mg/settimana. Tuttavia, non si può escludere completamente il rischio; inoltre, non vi sono informazioni riguardo a dosi più elevate di metotrexato. Il metotrexato può essere genotossico, ovvero può causare mutazioni genetiche. Il metotrexato può influenzare la produzione di spermatozoi, con conseguente rischio di malformazioni congenite.
Il paziente deve evitare di fecondare la partner e di donare sperma durante il trattamento con metotrexato e per almeno 3 mesi dopo la fine del trattamento. Poiché il trattamento con dosi elevate di metotrexato, tipicamente utilizzate nella terapia oncologica, può causare sterilità e mutazioni genetiche, negli uomini trattati con metotrexato a dosi superiori a 30 mg/settimana potrebbe essere consigliato il congelamento dello sperma raccolto prima dell’inizio del trattamento (vedere anche il punto “Avvertenze e precauzioni”).

January 22 , 2004 / June, 2005 Guida di veicoli e uso di macchinari Durante l’uso di Methotrexat-Ebewe possono verificarsi effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale, come stanchezza e vertigini. In alcuni casi, questi sintomi possono compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Se il paziente avverte stanchezza o vertigini, non deve guidare né usare macchinari.

Methotrexat-Ebewe contiene sodio
Il medicinale contiene circa 11,15 mg di sodio in 1 ml di concentrato.
Il medicinale contiene sodio (componente principale del sale da cucina) nelle seguenti quantità:

55,75 mg di sodio nella fiala da 5 ml (pari al 2,8% della dose giornaliera massima raccomandata di sodio nella dieta degli adulti);
111,5 mg di sodio nella fiala da 10 ml (pari al 5,6% della dose giornaliera massima raccomandata di sodio nella dieta degli adulti);
557,5 mg di sodio nella fiala da 50 ml (pari al 27,9% della dose giornaliera massima raccomandata di sodio nella dieta degli adulti).

Il medicinale può essere diluito in soluzione fisiologica allo 0,9%. Il contenuto di sodio proveniente dal diluente deve essere considerato nel calcolo del contenuto totale di sodio nella soluzione diluita del medicinale. Per informazioni precise sul contenuto di sodio della soluzione utilizzata per la diluizione, consultare il foglio illustrativo del diluente impiegato.

3. Come utilizzare il medicinale Methotrexat-Ebewe

Methotrexat-Ebewe può essere prescritto esclusivamente da medici esperti nelle proprietà di questo medicinale e nel suo meccanismo d'azione.
Methotrexat-Ebewe deve essere sempre utilizzato secondo le indicazioni del medico. In caso di dubbi, rivolgersi al medico, al farmacista o all'infermiere.
A seconda dell'indicazione e dello schema terapeutico utilizzato, la dose di Methotrexat-Ebewe può variare in un intervallo molto ampio; pertanto è estremamente importante che il trattamento venga condotto da personale medico qualificato.
Il medicinale Methotrexat-Ebewe viene solitamente somministrato direttamente o dopo diluizione in soluzione fisiologica o in soluzione glucosata al 5%. Può essere somministrato per via endovenosa (in bolo o per infusione), intramuscolare, intraarteriosa o intracanale.
Il medicinale può essere somministrato sia come rapida iniezione (bolo) sia come infusione prolungata di molte ore. Le infusioni prolungate vengono utilizzate quando si somministrano alte dosi di Methotrexat-Ebewe.
La dose sarà stabilita dal medico in base alla diagnosi della malattia di base, alla superficie corporea o al peso del paziente, alla modalità di somministrazione (monoterapia o associazione con altri citostatici), nonché alla funzionalità del midollo osseo e degli organi parenchimali (fegato, reni). L'unica eccezione è la somministrazione intracanale, per la quale la dose massima raccomandata è di 15 mg e la concentrazione massima raccomandata è di 5 mg/ml.
Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, renale o del midollo osseo, la dose deve essere ridotta.

Tumori maligni e leucemie acute:
Le dosi di metotrexato più comunemente utilizzate sono basse (dose singola non superiore a 100 mg/m² di superficie corporea), medie (dose singola da 100 mg/m² a 1000 mg/m² di superficie corporea) o elevate (dose singola superiore a 1000 mg/m² di superficie corporea), a seconda dello schema di chemioterapia politerapica seguito.

22 gennaio 2004 / giugno 2005 Psoriasi:

Avvertenza importante relativa alla posologia di Methotrexat-Ebewe (metotrexato):
Nel trattamento della psoriasi resistente ad altre terapie, il medicinale Methotrexat-Ebewe deve essere assunto esclusivamente una volta alla settimana. L'assunzione di una quantità maggiore di Methotrexat-Ebewe (metotrexato) può causare la morte. Si raccomanda di leggere con molta attenzione il punto 3 di questo foglietto illustrativo. In caso di qualsiasi dubbio, consultare il medico o il farmacista prima di assumere il medicinale.

Dose raccomandata
La dose iniziale raccomandata nel trattamento della psoriasi è di 7,5 mg una volta alla settimana.
Solitamente, la dose settimanale ottimale è compresa tra 10 e 25 mg.

Somministrazione di una dose superiore a quella raccomandata di Methotrexat-Ebewe
L'antidoto specifico che riduce l'effetto tossico di Methotrexat-Ebewe è il leucovorin (folinato di calcio). Questo può essere somministrato per via orale, intramuscolare o endovenosa, in forma di bolo o di infusione prolungata. In caso di sovradosaggio di Methotrexat-Ebewe, il leucovorin deve essere somministrato entro un'ora in una dose uguale o superiore alla dose di metotrexato assunta, e la somministrazione deve essere continuata fino al raggiungimento di un livello sicuro di metotrexato.
Dopo un sovradosaggio di Methotrexat-Ebewe, i pazienti potrebbero necessitare anche di dialisi renale o di trasfusioni ematiche.

Omissione della somministrazione di Methotrexat-Ebewe
Non assumere una dose doppia per compensare la dose dimenticata. Continuare a prendere la dose prescritta. Rivolgersi al medico per consiglio.

Interruzione del trattamento con Methotrexat-Ebewe
Non interrompere né sospendere il trattamento con Methotrexat-Ebewe senza averne prima parlato col medico. In caso di sospetto di gravi effetti indesiderati, consultare immediatamente il medico.
In caso di ulteriori domande o dubbi riguardo all'uso di questo medicinale, rivolgersi al medico o al farmacista.

4. Possibili effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, questo medicinale può avere effetti indesiderati, sebbene non si manifestino in tutti i pazienti.
Informare immediatamente il medico se il paziente dovesse manifestare improvvisamente respiro sibilante,
difficoltà respiratorie, gonfiore di palpebre, viso o labbra, eruzioni cutanee o prurito (soprattutto
se interessano l’intero corpo).
Effetti indesiderati gravi
Contattare immediatamente il medico se si verificano i seguenti effetti indesiderati:

disturbi polmonari (possibile sintomo: malessere generale, tosse secca e irritativa, affanno, dispnea a riposo, dolore toracico o febbre);
grave desquamazione della pelle o formazione di vesciche sulla pelle;
emorragie inspiegabili (inclusi vomito con sangue) o formazione di ematomi;
diarrea grave;
ulcere della mucosa orale;
feci nere o catramose;
sangue nelle urine o nelle feci;
piccole macchie rosse sulla pelle;
febbre;
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colorazione gialla della pelle (itterizia);
dolore o difficoltà nell’emissione dell’urina;
sensazione di sete e (o) minzione frequente;
crisi epilettiche (convulsioni);
perdita di coscienza;
visione offuscata o disturbi visivi;
emottisi, ovvero espulsione di secrezioni con sangue (segnalato durante l’uso di metotressato in pazienti con malattie reumatiche di base).

Altri possibili effetti indesiderati
Molto frequenti (possono verificarsi in più di 1 su 10 persone):

riduzione dell’immunità alle infezioni
infiammazione della gola
riduzione del numero di piastrine (trombocitopenia), riduzione del numero di globuli bianchi (leucopenia)
cefalea, vertigini
tosse
perdita di appetito
diarrea, dolore addominale, nausea, vomito
stomatite ulcerosa
aumento dell’attività degli enzimi epatici (AST, ALT), fosfatasi alcalina
aumento della concentrazione ematica di bilirubina
riduzione del clearance della creatinina
alopecia
affaticamento, malessere generale

Frequenti (possono verificarsi in meno di 1 su 10 persone):

herpes zoster
anemia, (riduzione del numero di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine (pancitopenia), totale o quasi totale mancanza di granulociti (agranulocitosi)
inibizione della funzione del midollo osseo
sonnolenza
sensazione di intorpidimento o formicolio o ridotta reattività agli stimoli
congiuntivite
complicanze polmonari dovute a polmonite interstiziale, polmonite alveolare (possono portare al decesso), edema polmonare acuto
eruzioni cutanee, eritema, prurito, ulcere cutanee
fotosensibilità

Non molto frequenti (possono verificarsi in meno di 1 su 100 persone):

infezioni opportunistiche (potenzialmente letali)
linfoma maligno
reazioni allergiche fino allo shock anafilattico
inibizione della funzione del sistema immunitario
diabete
depressione
emiparesi
confusione mentale
crisi convulsive
encefalopatia/leucoencefalopatia
vasculite, vasculite allergica
fibrosi polmonare, versamento pleurico
ulcere della mucosa gastrica e intestinale
emorragia
pancreatite
effetto tossico sul fegato
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steatosi epatica
fibrosi epatica cronica e cirrosi
riduzione della concentrazione ematica di albumina
lesioni cutanee, lesioni cutanee simili all’herpes
sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell)
orticaria
aumento della pigmentazione cutanea
reazioni simili a scottature solari dovute ad aumentata sensibilità della pelle alla luce solare
noduli metotressato-indotti
disturbi della cicatrizzazione delle ferite
dolore nelle lesioni psoriasiche
dolori articolari, dolori muscolari
osteoporosi
nefropatia, insufficienza renale
cistite e ulcere vescicali
ematuria
disturbi della minzione, minzione dolorosa, oliguria, anuria
malformazioni congenite nel feto
vaginite e ulcere vaginali
febbre

Rari (possono verificarsi in meno di 1 su 1000 persone):

sepsi (inclusi casi con esito fatale)
anemia megaloblastica
alterazioni dell’umore, disturbi transitori della percezione
paralisi
disturbi del linguaggio, inclusi disartria e afasia
mielopatia (dopo somministrazione intratecale)
disturbi visivi (anche gravi)
grave trombosi retinica
ipotensione arteriosa
eventi tromboembolici (inclusi trombosi arteriosa e dei vasi cerebrali, tromboflebiti, trombosi venosa profonda)
infiammazione della gola
arresto respiratorio
embolia polmonare
enterite
gengivite
feci catramose
epatite acuta
acne
petecchie
eritema multiforme
eruzioni cutanee eritematose
accentuazione delle alterazioni pigmentarie delle unghie, distacco della lamina ungueale
fratture da stress
aumento della concentrazione ematica di acido urico, urea e creatinina, azotemia

Molto rari (possono verificarsi in meno di 1 su 10 000 persone):

epatite causata dal virus dell’herpes simplex
criptococcosi, istoplasmosi, nocardiosi
infezioni causate dal virus della citomegalia (tra cui polmonite)
infezione disseminata da herpes simplex
polmonite causata da Pneumocystis jirovecii
sindrome da lisi tumorale (in pazienti trattati per malattie neoplastiche)
anemia aplastica
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eosinofilia, neutropenia
linfadenopatia
disturbi linfoproliferativi (iperproduzione di globuli bianchi)
ipogammaglobulinemia
miastenia
dolore agli arti
alterazioni del gusto (gusto metallico)
meningite asettica acuta con reazione delle meningi
sintomi di meningite senza infezione (paralisi, vomito)
disturbi dei nervi cranici
edema periorbitale
blefarite
lacrimazione dovuta a insufficiente drenaggio del film lacrimale
fotofobia
cecità transitoria, perdita della vista
pericardite, tamponamento cardiaco, versamento pericardico
malattia polmonare ostruttiva cronica
reazioni simili all’asma bronchiale con tosse, dispnea e alterazioni nei test di funzionalità polmonare
vomito con sangue
necrosi epatica acuta, degenerazione epatica acuta, insufficienza epatica
acrocianosi, teleangectasie, acrodermatite acuta
ematuria, proteinuria
morte fetale
disturbi della produzione di spermatozoi, disturbi della produzione di cellule uovo
infertilità
disturbi del ciclo mestruale
perdita di libido
impotenza
perdite vaginali
ginecomastia
brividi

Frequenza sconosciuta (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili):

polmonite
riattivazione dell’epatite virale di tipo B
peggioramento dell’epatite virale di tipo C
neurotossicità
aracnoidite adesiva
mielite trasversa
stordimento
atassia
demenza
aumento della pressione del liquido cerebrospinale
dolore toracico
ipossia
emorragia alveolare (segnalata durante l’uso di metotressato in pazienti con malattie reumatiche di base)
peritonite asettica
perforazione intestinale
glossite
megacolon acuto
reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
dermatite
arrossamento e desquamazione della pelle
peggioramento delle lesioni psoriasiche in seguito a esposizione simultanea a radiazioni UV
ulcere cutanee (in pazienti con psoriasi)
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edema
necrosi ossea
necrosi ossea della mascella (a causa di iperproduzione di globuli bianchi)
cancro della pelle (in pazienti trattati per psoriasi)
retinopatia
disturbi del sistema urinario e genitale
necrosi del tessuto nel sito di iniezione

Se il paziente manifesta diarrea o ulcere orali e della gola, deve informare immediatamente il medico,
poiché potrebbe essere necessario interrompere il trattamento a causa del rischio di perforazione
del tratto gastrointestinale o di colite emorragica.
L’uso di metotressato può causare il ritorno di dermatite e ustioni cutanee provocate da radioterapia (cosiddette reazioni di richiamo).
Dopo somministrazione intramuscolare, possono manifestarsi effetti indesiderati nel sito di iniezione (sensazione di bruciore) o lesioni (formazione di ascesso asettico, danno al tessuto adiposo).
Effetti indesiderati particolarmente associati alla somministrazione intratecale
Gravi: meningite chimica, caratterizzata da mal di testa, dolore alla schiena, alle braccia, rigidità della nuca e febbre.
Subacuta: può includere paralisi (di solito transitoria), paralisi degli arti inferiori, paralisi dei nervi, disturbi cerebellari.
Cronica: leucodistrofia che si manifesta con irritabilità, confusione mentale, disorganizzazione, spasticità e talvolta convulsioni, demenza, sonnolenza, coma e raramente morte. È stato dimostrato che l’irradiazione cranica contemporanea e la somministrazione intratecale di metotressato aumentano la frequenza di leucodistrofia.
Sono state descritte anche altre reazioni aggiuntive con dimostrata o probabile associazione all’uso di metotressato, come osteoporosi, morfologia anomala dei globuli rossi (solitamente “megaloblastica”), diabete, altri cambiamenti metabolici e morte improvvisa.
Effetto cancerogeno, mutageno e alterazioni della fertilità
È stato dimostrato che il metotressato danneggia i cromosomi nelle cellule somatiche degli animali e nelle cellule del midollo osseo umano, effetto che è stato transitorio e reversibile. Nei pazienti trattati con metotressato, tali proprietà possono aumentare il rischio di sviluppare tumori (solitamente linfomi, di solito reversibili), ma non ci sono prove sufficienti per trarre conclusioni definitive. È stato osservato che il metotressato durante il trattamento e per un breve periodo dopo l’interruzione del farmaco provoca alterazioni della fertilità, oligospermia, alterazioni del ciclo mestruale e amenorrea.
Inoltre, il metotressato ha effetti dannosi sull’embrione, provoca aborti e malformazioni fetali. Pertanto, il paziente in età fertile deve essere informato del possibile effetto dannoso sulla riproduzione.
Segnalazione degli effetti indesiderati
Se si manifestano effetti indesiderati, compresi qualsiasi effetti indesiderati non menzionati in questo foglio illustrativo, informare il medico, il farmacista o l’infermiere. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente al Dipartimento di Monitoraggio degli Effetti Indesiderati dei Prodotti Medicinali dell’Ufficio di Registrazione dei Prodotti Medicinali, Dispositivi Medici e Prodotti Biocidi: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Varsavia
tel.: + 48 22 49 21 301, fax: + 48 22 49 21 309, sito web: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Gli effetti indesiderati possono essere segnalati anche al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.
Grazie alla segnalazione degli effetti indesiderati sarà possibile raccogliere ulteriori informazioni sulla sicurezza del medicinale.

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5. Come conservare il medicinale Methotrexat-Ebewe

Tenere il medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
Non utilizzare questo medicinale dopo la data di scadenza indicata sul flacone e sulla confezione dopo EXP.
La data di scadenza indica l'ultimo giorno del mese indicato.
Conservare a una temperatura inferiore a 25°C, al riparo dalla luce.
I medicinali non devono essere gettati nelle acque di scarico né nei rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come eliminare i medicinali che non si utilizzano più. Questo tipo di smaltimento contribuisce alla protezione dell'ambiente.

6. Contenuto della confezione e altre informazioni

Cosa contiene Methotrexat-Ebewe
Il principio attivo è il metotrexato.
1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 100 mg di metotrexato.
Fiala da 5 ml contiene 500 mg di metotrexato.
Fiala da 10 ml contiene 1000 mg di metotrexato.
Fiala da 50 ml contiene 5000 mg di metotrexato.
Gli altri componenti sono: idrossido di sodio (per regolare il pH) e acqua per preparazioni iniettabili.
Aspetto di Methotrexat-Ebewe e contenuto della confezione
Methotrexat-Ebewe è un concentrato limpido, giallo, per soluzione per infusione.
La confezione contiene rispettivamente:

1 o 5 fiale da 500 mg di metotrexato in 5 ml
1 fiala da 1000 mg di metotrexato in 10 ml
1 fiala da 5000 mg di metotrexato in 50 ml. Le fiale possono essere contenute in imballaggi protettivi in materiale plastico (ONKO-Safe o Sleeving).

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e produttore
Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Mondseestrasse 11
A-4866 Unterach, Austria
Produttore
Fareva Unterach GmbH
Mondseestraße 11
4866 Unterach, Austria
Per ulteriori informazioni rivolgersi a:
Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
02-672 Warszawa
tel. 22 209 70 00

22 gennaio 2004 / giugno 2005 ___________________________________________________________________________ Informazioni esclusivamente per il personale medico specializzato Scadenza Dopo l’apertura Il prodotto deve essere prelevato immediatamente prima dell’uso. Per motivi microbiologici, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario, la responsabilità riguardo alle condizioni e al tempo di conservazione del prodotto residuo incombe all’utilizzatore. Dopo il primo prelievo, il prodotto residuo non deve essere conservato per più di 24 ore a temperatura ambiente, a meno che il prelievo non sia stato effettuato in condizioni controllate e verificate, con mantenimento dell’asepsi. Il prodotto conservato in frigorifero o a temperatura ambiente al riparo dalla luce mantiene la stabilità fisico-chimica per 28 giorni.

Il medicinale Methotrexat-Ebewe 100 mg/ml mantiene la stabilità fisico-chimica per 28 giorni
a temperatura ambiente esposto alla luce.
Dopo la diluizione
Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario,
la responsabilità riguardo alle condizioni e al tempo di conservazione della soluzione preparata incombe all’utilizzatore.
Le soluzioni preparate non devono essere conservate per più di 24 ore a una temperatura compresa tra
2 °C e 8 °C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni controllate e verificate
con mantenimento dell’asepsi.
È stato dimostrato che la soluzione di Methotrexat-Ebewe 100 mg/ml, diluita alla concentrazione di 5 mg/ml e 20 mg/ml in soluzione di NaCl 0,9% o in soluzione glucosata 5%, mantiene stabilità fisica e chimica per 28 giorni quando conservata in frigorifero o a temperatura ambiente al riparo dalla luce, e per 7 giorni a temperatura ambiente esposta alla luce.
Per la soluzione alla concentrazione di 5 mg/ml diluita in soluzione di NaCl 0,9%, è stata dimostrata stabilità fisica e chimica per 28 giorni anche a temperatura ambiente esposta alla luce.
Istruzioni per la preparazione, l’uso e lo smaltimento dei residui del medicinale:
Il metotrexato può essere somministrato per via endovenosa (bolo o fleboclisi), intraarteriosa,
intramuscolare o intracavale. La soluzione deve essere diluita con cloruro di sodio 0,9% o
soluzione glucosata 5%.
A causa dei diversi schemi posologici proposti, si raccomanda di utilizzare il medicinale esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto in terapia citotossica.
La dose dipende dalla diagnosi della malattia di base, dalla superficie corporea o dalla massa corporea del paziente, dal regime di somministrazione (monoterapia o associazione con altri citostatici) e dall’efficienza del midollo osseo e degli organi parenchimali (fegato, reni). Un’eccezione è rappresentata dalla somministrazione intracavale, in cui la dose massima raccomandata è di 15 mg e la concentrazione massima raccomandata è di 5 mg/ml.
Gli schemi posologici del folinato di calcio variano a seconda della dose di metotrexato somministrata. Generalmente si utilizza fino a 150 mg in dosi frazionate nell’arco di 12-24 ore, per via intramuscolare, per iniezione endovenosa in bolo rapido, per fleboclisi endovenosa o per via orale, seguiti da 12-25 mg per via intramuscolare, endovenosa o 15 mg per via orale (una capsula) ogni sei ore per le successive 48 ore. La terapia di protezione inizia con un ritardo di 8-24 ore rispetto all’inizio della somministrazione del metotrexato. Se sono state somministrate dosi minori di metotrexato (inferiori a 100 mg), è sufficiente somministrare una capsula (15 mg) di folinato di calcio ogni sei ore per 48-72 ore.
Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, renale o del midollo osseo, la dose deve essere ridotta.
Le alte dosi di Methotrexat-Ebewe (superiori a 100 mg) sono generalmente somministrate per fleboclisi endovenosa per un periodo non superiore a 24 ore. Parte della dose può essere somministrata come iniezione rapida iniziale.
L’uso di alte dosi di metotrexato può causare precipitazione del metotrexato o dei suoi

22 gennaio 2004 / giugno 2005 metaboliti nei tubuli renali. A scopo preventivo, si raccomanda l’assunzione di elevate quantità di liquidi e l’alcalinizzazione delle urine fino a un pH di 6,5-7,0 mediante somministrazione orale o endovenosa di bicarbonato di sodio (5 compresse x 625 mg ogni tre ore) o acetazolamide (500 mg per via orale quattro volte al giorno). Quando si somministrano dosi superiori a 150 mg/m², è necessario associare contemporaneamente il folinato di calcio per contrastare gli effetti tossici sulle cellule normali. Il modo di somministrazione del folinato di calcio dipende dalla dose di Methotrexat-Ebewe. Generalmente si utilizza fino a 150 mg in dosi frazionate nell’arco di 12-24 ore per via intramuscolare, per iniezione endovenosa in bolo rapido, per fleboclisi endovenosa o per via orale, seguiti da 12-25 mg per via intramuscolare, endovenosa o 15 mg per via orale (una capsula) ogni sei ore per le successive 48 ore. La terapia di protezione inizia con un ritardo di 8-24 ore rispetto all’inizio della somministrazione del metotrexato. Se sono state somministrate dosi minori di metotrexato (inferiori a 100 mg), è sufficiente somministrare una capsula (15 mg) di folinato di calcio ogni sei ore per 48-72 ore.

A causa delle proprietà tossiche della sostanza, è necessario rispettare le seguenti norme di sicurezza:
la preparazione, la somministrazione e lo smaltimento dei residui del medicinale devono essere effettuate esclusivamente da personale addestrato e, come per tutti i medicinali citostatici, le donne in stato di gravidanza non devono essere esposte al contatto con il medicinale;
il personale che prepara il metotrexato deve indossare indumenti protettivi: occhiali, camici, guanti monouso e mascherine monouso;
il metotrexato non presenta proprietà corrosive e, a contatto con la pelle, non dovrebbe causarne danni; tuttavia, il prodotto deve essere immediatamente risciacquato con acqua; in caso di sensazione transitoria di bruciore, può essere applicata una crema delicata. Se sussiste il rischio di assorbimento sistemico di quantità significative di metotrexato per qualsiasi via, deve essere somministrato il folinato di calcio;
gli scarti non utilizzati o versati devono essere eliminati mediante incenerimento; non esistono raccomandazioni specifiche riguardo alla temperatura di incenerimento;
seguire le linee guida relative alle sostanze citotossiche.
Incompatibilità
Ossidanti forti e acidi. La miscelazione con cloridrato di clorpromazina, droperidolo, idarubicina, cloridrato di metoclopramide, soluzione di eparina, sodio fosfato di prednisolone e cloridrato di prometazina provoca la precipitazione o il torbido della soluzione.

Methotrexato Ebewe