Метотрексат-эбеве: подробная информация

22 января 2004 г. / июнь 2005 г.

Вкладыш, прилагаемый к упаковке: информация для пользователя

Метотрексат-Эбеве, 100 мг/мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий
Methotrexatum
Перед применением препарата необходимо внимательно ознакомиться с содержанием вкладыша, поскольку он содержит важную информацию для пациента.

Сохраняйте данную инструкцию, чтобы при необходимости можно было ознакомиться с ней повторно.
При возникновении любых вопросов обращайтесь к врачу или фармацевту.
Данный препарат был назначен строго определённому лицу. Не передавайте его другим людям. Препарат может нанести вред другому человеку, даже если симптомы его заболевания такие же.
Если у пациента появятся какие-либо нежелательные явления, включая те, которые не указаны в данной инструкции, необходимо сообщить об этом врачу или фармацевту. См. раздел 4.

Содержание инструкции:

Что такое препарат Метотрексат-Эбеве и для чего он применяется
Важные сведения перед применением препарата Метотрексат-Эбеве
Как применять препарат Метотрексат-Эбеве
Возможные нежелательные действия
Как хранить препарат Метотрексат-Эбеве
Содержимое упаковки и другие сведения

1. Что такое препарат Метотрексат-Эбеве и для чего он применяется

Метотрексат-Эбеве — это противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов. Особенно чувствительны к действию препарата быстро делящиеся ткани, такие как: опухолевые, костный мозг, клетки плода, слизистая оболочка полости рта и кишечника, а также клетки мочевого пузыря. Механизм действия препарата заключается в подавлении роста опухоли. Если пролиферация клеток в опухолевой ткани более выражена, чем в нормальных тканях, метотрексат может тормозить рост опухоли, не оказывая при этом вредного действия на здоровые ткани.
Пролиферация клеток эпителия кожи у больных псориазом значительно выше, чем у здоровых людей; этот факт лежит в основе применения метотрексата при тяжёлых формах псориаза.

Показания к применению:

злокачественные новообразования, например, острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), включая лейкоз оболочек головного и спинного мозга, неходжкинские лимфомы (Non-Hodgkin’s Lymphoma — NHL), рак молочной железы, рак яичка, рак яичника, опухоли головы и шеи, мелкоклеточный рак лёгкого, злокачественная хориокарцинома, саркомы костей;
псориаз, резистентный к другим видам лечения.

2. Важная информация перед применением лекарственного средства Метотрексат-Эбеве

Когда не следует применять лекарственное средство Метотрексат-Эбеве

если пациент имеет повышенную чувствительность к активному веществу или любому из других компонентов препарата (перечисленных в разделе 6);
если у пациента нарушена функция печени;
если у пациента тяжелые нарушения функции почек (при применении малых доз метотрексата (<100 мг/м²) или умеренные нарушения функции почек (при применении средних или высоких доз метотрексата (>100 мг/м²));
если у пациента нарушения функции кроветворной системы (например, после предшествующей лучевой терапии или химиотерапии);
если у пациента тяжелые и (или) активные острые инфекции;
если пациент злоупотребляет алкоголем;
если у пациента нарушения иммунной системы;
если у пациента имеется стоматит или активное язвенное заболевание желудка или двенадцатиперстной кишки;
22 января 2004 г. / июнь 2005 г.
во время лактации, а также при беременности, если пациентка принимает препарат по немедицинским показаниям (при лечении незлокачественных заболеваний) (см. раздел «Беременность, кормление грудью и влияние на фертильность»).

Предупреждения и меры предосторожности
Перед началом применения лекарственного средства Метотрексат-Эбеве необходимо проконсультироваться с врачом, если:

у пациента сахарный диабет и он лечится инсулином;
у пациента имеется неактивная, хроническая инфекция (например, туберкулез, гепатит В или С, опоясывающий лишай);
у пациента есть или были в прошлом заболевания почек или печени;
у пациента нарушена функция легких;
у пациента значительный избыточный вес;
у пациента накапливается жидкость в брюшной полости или в пространстве между легкими и грудной клеткой (асцит, плевральный выпот);
у пациента имеется обезвоживание или состояния, приводящие к обезвоживанию (рвота, диарея, стоматит).

Во время применения метотрексата может возобновиться лучевой дерматит (лучевое воспаление кожи) или солнечный ожог (так называемая «реакция напоминания»).
Воздействие ультрафиолетового излучения во время терапии препаратом Метотрексат-Эбеве может усилить кожные изменения, связанные с псориазом.
Метотрексат может повышать чувствительность кожи к солнечному свету. Необходимо избегать интенсивного солнечного облучения, а также не следует пользоваться солярием или лампами для загара без консультации с врачом.
Для защиты кожи от интенсивного солнечного света следует носить соответствующую одежду или использовать солнцезащитный фильтр с высоким фактором защиты.
Во время лечения метотрексатом описаны случаи острого легочного кровотечения у пациентов с ревматическими заболеваниями. Если у пациента появляется кровохарканье — отхаркивание мокроты с кровью, необходимо немедленно обратиться к врачу.
Если у пациента, его партнера или ухаживающего лица появляются новые симптомы или усиление неврологических симптомов, включая общую мышечную слабость, нарушения зрения, изменения мышления, памяти и ориентации, приводящие к дезориентации и изменениям личности, необходимо немедленно обратиться к врачу, поскольку это могут быть признаки очень редкого, но тяжелого инфекционного поражения головного мозга, называемого прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатией (англ. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML).

Рекомендуемые контрольные обследования и меры предосторожности
Даже после применения малых доз препарата Метотрексат-Эбеве могут возникнуть тяжелые побочные эффекты. Для своевременного выявления этих эффектов врач должен проводить контрольные и лабораторные обследования.

Перед началом лечения
Перед началом лечения врач назначит анализ крови для проверки количества форменных элементов крови, функции печени и выявления гепатита. Будут проведены исследования уровня альбумина в сыворотке (белка в крови), оценка состояния воспаления печени, а также исследования функции почек. Врач может также назначить другие исследования печени — визуализацию или биопсию, при которой берется небольшой образец печеночной ткани для более точного исследования. Также может быть назначена рентгенография грудной клетки или исследования функции легких для выявления туберкулеза. Дополнительные обследования могут проводиться также во время и после окончания лечения.

Во время лечения:
Врач может назначить следующие обследования:

22 января 2004 г. / июнь 2005 г.
осмотр полости рта и глотки с целью исключения изменений слизистых оболочек, таких как воспаление или язвы;
анализы крови и (или) полный анализ крови с оценкой количества различных типов кровяных клеток, а также определение концентрации метотрексата в сыворотке;
анализ крови для контроля функции печени;
визуализационные исследования для контроля состояния печени;
биопсию печени — взятие небольшого образца ткани для точного исследования;
анализ крови для контроля функции почек;
контроль функции дыхательной системы и, при необходимости, исследования функции легких.

Необходимо посещать все назначенные анализы крови и другие обследования, рекомендованные врачом.
Если результат любого из этих обследований окажется ненормальным, лечение будет возобновлено только после того, как все показатели вернутся к норме.

Дети и подростки
Лечение метотрексатом у детей и подростков должно начинать и контролировать специалист с соответствующим опытом в диагностике и лечении заболеваний, указанных в показаниях к применению.
Во время применения препарата Метотрексат-Эбеве врач будет особенно внимательно контролировать состояние ребенка для как можно более раннего выявления возможных побочных эффектов.

Пожилые пациенты
При применении препарата Метотрексат-Эбеве необходимо особенно внимательно контролировать состояние пожилых пациентов для как можно более раннего выявления возможных побочных эффектов.
Дозы, применяемые у пожилых пациентов, должны быть относительно небольшими, в том числе из-за возрастных нарушений функции печени и почек, а также низких запасов фолиевой кислоты в организме.

Особые меры предосторожности при применении лекарственного средства Метотрексат-Эбеве
Метотрексат временно нарушает образование сперматозоидов и яйцеклеток. Метотрексат может вызвать выкидыш и тяжелые врожденные пороки развития. Пациентка должна избегать беременности во время приема метотрексата и в течение как минимум 6 месяцев после окончания лечения. Мужчины должны избегать зачатия ребенка во время приема метотрексата и в течение как минимум 3 месяцев после окончания лечения. См. также раздел «Беременность, кормление грудью и влияние на фертильность».

Взаимодействие Метотрексата-Эбеве с другими лекарственными средствами
Необходимо сообщить врачу или фармацевту обо всех лекарствах, которые пациент принимает в настоящее время или принимал недавно, включая те, что отпускаются без рецепта, фитопрепараты или натуральные средства. Если врач назначает пациенту другие лекарства, необходимо сообщить ему о применении препарата Метотрексат-Эбеве.
Особенно важно сообщить врачу о приеме следующих лекарств:
холестирамин, салицилаты, сульфаниламиды, дифенилгидантоин, антибиотики (такие как тетрациклин, хлорамфеникол, ципрофлоксацин, пенициллин, пристинамицин), сульфазол, доксорубицин, циклофосфамид, барбитураты, пробенецид, алкалоиды Vinca, препараты, содержащие фолиевую кислоту, а также витаминные препараты и пероральные препараты железа, содержащие фолиевую кислоту, препараты, изменяющие течение болезни (такие как соли золота, пеницилламин, гидроксихлорохин, сульфасалазин, азатиоприн, циклоспорин), цитарабин, лефлуномид, пириметамин, котримоксазол, ингибиторы протонной помпы (например, омепразол, пантопразол), антидиабетические препараты из группы производных сульфонилмочевины, триамтерен, леветирацетам, амиодарон, нестероидные противовоспалительные препараты, метамизол (синонимы: новаминон и дипирон) [сильное обезболивающее и (или) жаропонижающее средство], антагонисты фолатов (триметоприм/сульфаметоксазол), этретинат, фенитоин, седативные препараты, пероральные контрацептивы, препараты, токсичные для почек и печени, препараты, выделяющиеся почками, а также живые вакцины.

22 января 2004 г. / июнь 2005 г.

Пенициллины могут снижать выведение метотрексата, что может привести к усилению побочных эффектов.
При применении метотрексата иммунный ответ на одновременно проводимую вакцинацию может быть ослаблен.
Одновременное применение метотрексата и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) не рекомендуется при наличии факторов риска, таких как почечная недостаточность, включая легкую степень.

Беременность, кормление грудью и влияние на фертильность
Если пациентка беременна или кормит грудью, подозревает, что может быть беременной, или планирует иметь ребенка, ей следует проконсультироваться с врачом или фармацевтом перед применением этого препарата.

Беременность
Не следует применять лекарственное средство Метотрексат-Эбеве во время беременности, за исключением случаев, когда врач назначил его по онкологическим показаниям. Метотрексат может вызвать врожденные пороки развития, оказать вредное воздействие на плод или вызвать выкидыш. Это связано с пороками развития черепа, лица, сердца и сосудов, мозга и конечностей. Поэтому крайне важно, чтобы женщины, находящиеся в периоде репродуктивного возраста или планирующие беременность, не принимали метотрексат, за исключением онкологических показаний.
Если пациентка находится в репродуктивном возрасте, перед началом лечения по немедицинским показаниям необходимо подтвердить отсутствие беременности, например, с помощью теста на беременность. Не следует применять лекарственное средство Метотрексат-Эбеве, если пациентка беременна или пытается забеременеть. Пациентка должна строго избегать беременности во время лечения метотрексатом и в течение как минимум 6 месяцев после его окончания. В течение всего этого времени необходимо применять эффективные методы контрацепции (см. также раздел «Предупреждения и меры предосторожности»).
Если пациентка забеременеет во время лечения или подозревает, что может быть беременной, она должна как можно скорее проконсультироваться с врачом. Если пациентка забеременеет во время лечения, ей следует получить консультацию относительно возможного вредного воздействия терапии на ребенка.
Если пациентка планирует беременность, ей следует проконсультироваться с лечащим врачом, который может направить ее к специалисту для получения консультации до планируемого начала лечения.

Кормление грудью
Не следует кормить грудью во время лечения, поскольку метотрексат проникает в грудное молоко. Если лечащий врач сочтет лечение метотрексатом абсолютно необходимым в этот период, кормление грудью следует прекратить.

Фертильность у мужчин
Имеющиеся данные не указывают на повышенный риск врожденных пороков или выкидышей после приема метотрексата отцом в дозе ниже 30 мг/неделю. Однако риск полностью исключить нельзя; также отсутствуют сведения о более высоких дозах метотрексата. Метотрексат может оказывать генотоксическое действие. Это означает, что препарат может вызывать генетические мутации. Метотрексат может влиять на образование сперматозоидов, что связано с возможностью возникновения врожденных пороков.
Пациент должен избегать зачатия ребенка и сдачи спермы во время лечения метотрексатом и в течение как минимум 3 месяцев после его окончания. Учитывая, что лечение более высокими дозами метотрексата, обычно применяемыми при лечении опухолей, может привести к бесплодию и генетическим мутациям, мужчинам, получающим метотрексат в дозах выше 30 мг/неделю, может быть рекомендовано сохранение спермы, полученной до начала лечения (см. также раздел «Предупреждения и меры предосторожности»).

22 января 2004 г. / июнь 2005 г. Управление транспортными средствами и работа с механизмами При применении лекарственного средства Метотрексат-Эбеве могут возникать побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, такие как чувство усталости и головокружение. В некоторых случаях они могут нарушать способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Если пациент ощущает усталость или головокружение, он не должен управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Содержание натрия в Метотрексате-Эбеве
Препарат содержит около 11,15 мг натрия в 1 мл концентрата.
Препарат содержит натрий (основной компонент поваренной соли) в следующих количествах:

55,75 мг натрия в ампуле 5 мл (что составляет 2,8% от максимальной рекомендуемой суточной дозы натрия в рационе взрослых);
111,5 мг натрия в ампуле 10 мл (что составляет 5,6% от максимальной рекомендуемой суточной дозы натрия в рационе взрослых);
557,5 мг натрия в ампуле 50 мл (что составляет 27,9% от максимальной рекомендуемой суточной дозы натрия в рационе взрослых).

Препарат может разводиться в 0,9% растворе хлорида натрия. Содержание натрия, поступающего из разбавителя, следует учитывать при расчете общей концентрации натрия в приготовленном разбавленном растворе. Для получения точной информации о содержании натрия в растворе, используемом для разведения препарата, необходимо ознакомиться с инструкцией для пациента применяемого разбавителя.

3. Как применять лекарство Метотрексат-Эбеве

Лекарство Метотрексат-Эбеве может быть назначено только врачами, хорошо знакомыми со свойствами этого препарата и его механизмом действия.
Метотрексат-Эбеве следует всегда применять в соответствии с рекомендациями врача. При возникновении сомнений необходимо обратиться к врачу, фармацевту или медсестре.
В зависимости от показаний и применяемой схемы лечения доза препарата Метотрексат-Эбеве может варьироваться в очень широких пределах, поэтому чрезвычайно важно, чтобы лечение проводилось квалифицированным медицинским персоналом.
Препарат Метотрексат-Эбеве чаще всего вводится непосредственно или после растворения в физиологическом растворе или 5% растворе глюкозы. Введение может осуществляться внутривенно (болюсно или инфузионно), внутримышечно, интраартериально или интратекально.
Препарат можно вводить как в виде быстрой инфузии (болюс), так и в виде многочасовой инфузии. Продленные инфузии применяются при введении высоких доз препарата Метотрексат-Эбеве.
Дозу препарата определяет врач в зависимости от диагноза основного заболевания, площади поверхности тела или массы тела пациента, способа введения (монотерапия или комбинированное применение с другими цитостатиками), а также от функции костного мозга и паренхиматозных органов (печень, почки). Исключением является интратекальное введение, при котором максимальная рекомендуемая доза составляет 15 мг, а рекомендуемая максимальная концентрация — 5 мг/мл.
У пациентов с нарушением функции печени, почек или костного мозга дозу следует снизить.

Злокачественные новообразования и острые лейкозы:
Наиболее часто применяются малые (однократная доза не превышает 100 мг/м² поверхности тела), средние (однократная доза от 100 мг/м² до 1000 мг/м² поверхности тела) или высокие (однократная доза свыше 1000 мг/м² поверхности тела) дозы метотрексата в зависимости от схемы многокомпонентной химиотерапии.

22 января 2004 г. / июнь 2005 г. Псориаз:

Важное предупреждение о дозировке препарата Метотрексат-Эбеве (метотрексат):
При лечении резистентного к другим методам лечения псориаза препарат Метотрексат-Эбеве следует применять исключительно один раз в неделю. Применение большего количества препарата Метотрексат-Эбеве (метотрексат) может привести к летальному исходу. Необходимо очень внимательно прочитать пункт 3 данной инструкции. При наличии любых вопросов следует проконсультироваться с врачом или фармацевтом до приема препарата.

Рекомендуемая доза
Рекомендуемая начальная доза при псориазе составляет 7,5 мг один раз в неделю.
Обычно оптимальная недельная доза составляет 10–25 мг.

Применение дозы препарата Метотрексат-Эбеве, превышающей рекомендованную
Специфическим антидотом, уменьшающим токсическое действие препарата Метотрексат-Эбеве, является лейковорин (кальция фолинат). Он может вводиться перорально, внутримышечно или внутривенно в виде болюса или пролонгированной инфузии. При передозировке препарата Метотрексат-Эбеве необходимо ввести кальция фолинат в течение часа в дозе, равной или превышающей введенную дозу метотрексата, а затем продолжать его введение до достижения безопасного уровня метотрексата.
После передозировки препарата Метотрексат-Эбеве пациентам может также потребоваться гемодиализ или переливание крови.

Пропуск приема препарата Метотрексат-Эбеве
Не следует применять двойную дозу для восполнения пропущенной дозы. Необходимо продолжать прием рекомендованной дозы препарата. Следует обратиться за консультацией к врачу.

Прекращение применения препарата Метотрексат-Эбеве
Не следует прекращать или заканчивать лечение препаратом Метотрексат-Эбеве без согласования с врачом. При подозрении на тяжелые побочные эффекты необходимо немедленно проконсультироваться с врачом.
При наличии любых дополнительных вопросов или сомнений, связанных с применением этого препарата, следует обратиться к врачу или фармацевту.

4. Возможные нежелательные явления

Как и все лекарственные препараты, данный препарат может вызывать нежелательные явления, хотя они не возникают у всех пациентов.
Необходимо немедленно сообщить врачу, если у пациента внезапно появились свистящее дыхание,
затруднение дыхания, отёк век, лица или губ, сыпь или зуд (особенно охватывающий всё тело).
Тяжёлые нежелательные явления
Следует немедленно обратиться к врачу, если наблюдаются следующие нежелательные явления:

лёгочные жалобы (возможными симптомами являются общее плохое самочувствие, сухой раздражающий кашель, одышка, затруднённое дыхание в покое, боль в груди или повышение температуры тела);
сильное шелушение кожи или появление пузырей на коже;
необъяснимое кровотечение (включая рвоту с кровью) или появление синяков;
тяжёлая диарея;
язвенное поражение слизистой оболочки полости рта;
чёрный или смолистый стул;
кровь в моче или кале;
мелкие красные пятна на коже;
повышение температуры тела;
22 января 2004 г. / июнь 2005 г.
пожелтение кожи (желтуха);
боль или затруднение при мочеиспускании;
чувство жажды и (или) частое мочеиспускание;
судорожные припадки (эпилептические припадки);
потеря сознания;
нечёткость зрения или нарушения зрения;
кровохарканье, то есть откашливание выделений с кровью (сообщалось при применении метотрексата у пациентов с основным ревматическим заболеванием).

Другие возможные нежелательные явления
Очень часто (могут возникать чаще чем у 1 из 10 человек):

снижение иммунитета к инфекциям
воспаление горла
уменьшение числа тромбоцитов (тромбоцитопения), уменьшение числа лейкоцитов (лейкопения)
головная боль, головокружение
кашель
потеря аппетита
диарея, боль в животе, тошнота, рвота
язвенное воспаление слизистой оболочки полости рта
повышение активности печеночных ферментов (АсАТ, АлАТ), щелочной фосфатазы
повышение концентрации билирубина в крови
снижение клиренса креатинина
алопеция
утомление, плохое самочувствие

Часто (могут возникать реже чем у 1 из 10 человек):

опоясывающий герпес
анемия, (снижение числа эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов (панцитопения), полное или почти полное отсутствие гранулоцитов (агранулоцитоз)
угнетение функции костного мозга
сонливость
ощущение онемения или покалывания, или ощущение ослабленной реакции на раздражители
воспаление конъюнктивы
лёгочные осложнения вследствие интерстициального пневмонита, воспаления лёгочных альвеол (могут привести к летальному исходу), острый отёк лёгких
сыпь, покраснение, зуд, язвенное поражение кожи
повышенная чувствительность к свету

Не очень часто (могут возникать реже чем у 1 из 100 человек):

оппортунистические инфекции (угрожающие жизни)
злокачественная лимфома
аллергические реакции вплоть до анафилактического шока
угнетение иммунной системы
сахарный диабет
гемиплегия
спутанность сознания
судорожные припадки
энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия
васкулит, аллергический васкулит
фиброз лёгких, плевральный выпот
язвенное поражение слизистой оболочки желудка и кишечника
кровотечение
панкреатит
токсическое действие на печень
22 января 2004 г. / июнь 2005 г.
жировое перерождение печени
хронический фиброз и цирроз печени
снижение концентрации альбумина в сыворотке
высыпания на коже, высыпания, напоминающие герпес
синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)
крапивница
повышенная пигментация кожи
реакции, напоминающие солнечные ожоги, вызванные повышенной чувствительностью кожи к солнечному свету
папулы метотрексата
нарушения заживления ран
болезненность псориатических поражений
боли в суставах, боли в мышцах
остеопороз
нефропатия, почечная недостаточность
цистит, язвенное поражение мочевого пузыря
гематурия
нарушения мочеиспускания, болезненное мочеиспускание, олигурия, анурия
врождённые пороки у плода
вагинит, язвенное поражение влагалища
повышение температуры тела

Редко (могут возникать реже чем у 1 из 1000 человек):

сепсис (в том числе случаи со смертельным исходом)
мегалобластная анемия
нарушения настроения, преходящие нарушения восприятия
парез
нарушения речи, включая дизартрию и афазию
миелопатия (при внутритекальном введении)
нарушения зрения (в том числе тяжёлые)
тяжёлая тромбоз сосудов сетчатки
артериальная гипотензия
тромбоэмболические события (включая артериальный тромбоз и сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен)
воспаление горла
остановка дыхания
лёгочная эмболия
энтерит
гингивит
смолистый стул
острый гепатит
акне
петехии
эритема многоформная
эритематозные высыпания на коже
усиление пигментационных изменений ногтей, отделение ногтевой пластины
переломы костей вследствие перегрузки
повышение концентрации мочевой кислоты, мочевины и креатинина в сыворотке, азотемия

Очень редко (могут возникать реже чем у 1 из 10 000 человек):

вирусный гепатит, вызванный вирусом простого герпеса
криптококкоз, гистоплазмоз, нокардиоз
инфекции, вызванные вирусом цитомегалии (в том числе пневмония)
диссеминированный герпес
пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii
синдром лизиса опухоли (у пациентов, получающих лечение по поводу онкологического заболевания)
апластическая анемия
22 января 2004 г. / июнь 2005 г.
эозинофилия, нейтропения
лимфаденопатия
лимфопролиферативные нарушения (повышенная продукция лейкоцитов)
гипогаммаглобулинемия
миастения
боль в конечностях
нарушения вкуса (металлический привкус)
острый асептический менингит с ликвореей
симптомы менингита без инфекции (паралич, рвота)
нарушения черепных нервов
периорбитальный отёк
блефарит
слезотечение вследствие недостаточного оттока слёзной плёнки
светобоязнь
преходящая слепота, потеря зрения
перикардит, тампонада сердца, выпот в перикард
хроническая обструктивная болезнь лёгких
реакции, напоминающие бронхиальную астму, с кашлем, одышкой и изменениями, выявляемыми при функциональных исследованиях лёгких
рвота с кровью
острая некроз печени, острое дегенеративное поражение печени, печеночная недостаточность
акроцианоз, телеангиэктазии, острый акрокатар
гематурия, протеинурия
гибель плода
нарушения сперматогенеза, нарушения оогенеза
бесплодие
нарушения менструального цикла
потеря либидо
импотенция
выделения
гинекомастия
ознобы

Частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных):

пневмония
реактивация вирусного гепатита В
обострение вирусного гепатита С
нейротоксичность
спаечный арахноидит
поперечный миелит
ступор
атаксия
слабоумие
повышение давления спинномозговой жидкости
боль в груди
гипоксия
альвеолярное кровотечение (отмечалось при применении метотрексата у пациентов с основным ревматическим заболеванием)
асептический перитонит
перфорация кишечника
глоссит
острое расширение толстой кишки
лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)
дерматит
покраснение и шелушение кожи
усугубление псориатических поражений при одновременном воздействии УФ-излучения
язвенное поражение кожи (у пациентов с псориазом)
22 января 2004 г. / июнь 2005 г.
отёк
остеонекроз
остеонекроз челюсти (вследствие повышенной продукции лейкоцитов)
рак кожи (у пациентов, получающих лечение по поводу псориаза)
ретинопатия
нарушения мочеполовой системы
повреждение ткани в месте инъекции

Если у пациента возникла диарея или язвенное поражение полости рта и горла, необходимо немедленно сообщить об этом врачу, поскольку может потребоваться прекращение лечения из-за риска перфорации желудочно-кишечного тракта или геморрагического колита.
Применение метотрексата может вызывать рецидивы дерматита и ожогов кожи, вызванных лучевой терапией (так называемые реакции «напоминания»).
После внутримышечного введения могут возникать нежелательные явления в месте инъекции (ощущение жжения) или повреждение тканей (образование асептического абсцесса, повреждение жировой ткани).
Нежелательные явления, связанные особенно с внутритекальным введением
Тяжёлые: химически вызванное воспаление оболочек мозга, проявляющееся головной болью, болью в спине, руках, шее, жаром и повышением температуры тела.
Подострые: могут включать парез (обычно преходящий), паралич нижних конечностей, поражение нервов, нарушения функции мозжечка.
Хронические: лейкодистрофия, проявляющаяся раздражительностью, спутанностью сознания, беспорядочным поведением, спастичностью и иногда судорогами, слабоумием, сонливостью, комой и редко — смертью. Доказано, что одновременное облучение черепа и внутритекальное применение метотрексата увеличивает частоту лейкодистрофии.
Также описаны другие дополнительные реакции с подтверждённой или вероятной связью с применением метотрексата, такие как остеопороз, нарушения морфологии эритроцитов (обычно «мегалобластные»), сахарный диабет, другие метаболические нарушения и внезапная смерть.
Канцерогенное, мутагенное действие и нарушения фертильности
Доказано, что метотрексат повреждает хромосомы в соматических клетках животных и клетках костного мозга человека, и это действие является преходящим и обратимым. У пациентов, получающих метотрексат, эти свойства могут приводить к повышению риска развития опухоли (обычно лимфомы, обычно обратимой), однако недостаточно доказательств для окончательных выводов. Установлено, что метотрексат во время лечения и в течение короткого периода после прекращения приёма препарата у людей вызывает нарушения фертильности, олигоспермию, нарушения менструального цикла и аменорею.
Кроме того, метотрексат оказывает вредное действие на эмбрион, приводит к выкидышам и врождённым порокам развития плода. Поэтому пациентов репродуктивного возраста необходимо информировать о возможном вредном влиянии на репродуктивную функцию.
Сообщение о нежелательных явлениях
Если возникают какие-либо нежелательные симптомы, включая симптомы, не указанные в инструкции, необходимо сообщить об этом врачу, фармацевту или медсестре. Нежелательные явления можно сообщать непосредственно в Департамент мониторинга нежелательных явлений лекарственных средств Управления регистрации лекарственных средств, медицинских изделий и биоцидных продуктов: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Варшава
тел.: + 48 22 49 21 301, факс: + 48 22 49 21 309, веб-сайт: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Нежелательные явления также можно сообщать ответственному субъекту.
Благодаря сообщению о нежелательных явлениях можно будет собрать больше информации о безопасности применения препарата.

22 января 2004 г. / июнь 2005 г.

5. Как хранить лекарство Метотрексат-Эбеве

Лекарство следует хранить в недоступном для детей и защищённом от света месте.
Не применять это лекарство после истечения срока годности, указанного на упаковке и флаконе после надписи EXP.
Срок годности означает последний день указанного месяца.
Хранить при температуре ниже 25 °C, защищать от света.
Лекарства нельзя выкидывать в канализацию или бытовые ёмкости для мусора. Следует спросить
фармацевта, как правильно утилизировать лекарства, которые больше не используются. Такой подход поможет защитить
окружающую среду.

6. Содержимое упаковки и другая информация

Что содержит Метотрексат-Эбеве
Действующее вещество: метотрексат.
1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит 100 мг метотрексата.
Флакон 5 мл содержит 500 мг метотрексата.
Флакон 10 мл содержит 1000 мг метотрексата.
Флакон 50 мл содержит 5000 мг метотрексата.
Вспомогательные вещества: натрия гидроксид (для установления pH) и вода для инъекций.

Как выглядит Метотрексат-Эбеве и что содержит упаковка
Метотрексат-Эбеве — это прозрачный, жёлтый концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Упаковка содержит соответственно:

1 или 5 флаконов по 500 мг метотрексата в 5 мл
1 флакон по 1000 мг метотрексата в 10 мл
1 флакон по 5000 мг метотрексата в 50 мл. Флаконы могут быть помещены в защитные упаковки из пластмассы (ONKO-Safe или Sleeving).

Ответственное лицо и производитель
Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Mondseestrasse 11
A-4866 Unterach, Австрия

Производитель
Fareva Unterach GmbH
Mondseestraße 11
4866 Unterach, Австрия

Для получения более подробной информации обращайтесь:
Sandoz Polska Sp. z o.o.
ул. Доманевска 50 C
02-672 Варшава
тел. 22 209 70 00

22 января 2004 / июнь 2005 ___________________________________________________________________________ Информация исключительно для медицинского персонала Срок годности После вскрытия продукт следует использовать непосредственно перед применением. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. В противном случае ответственность за условия и срок хранения оставшегося продукта лежит на пользователе. После первого отбора остаток продукта нельзя хранить дольше 24 часов при комнатной температуре, если отбор не был произведён в контролируемых и проверенных условиях с соблюдением асептики. Продукт, хранящийся в холодильнике или при комнатной температуре без доступа света, сохраняет физико-химическую стабильность до 28 дней.

Лекарственный препарат Метотрексат-Эбеве 100 мг/мл сохраняет физико-химическую стабильность до 28 дней при комнатной температуре при наличии света.

После разведения
С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно. В противном случае ответственность за условия и срок хранения приготовленного раствора лежит на пользователе. Приготовленные растворы нельзя хранить дольше 24 часов при температуре от 2 °C до 8 °C, если разведение не проводилось в контролируемых и проверенных условиях с соблюдением асептики.

Доказана физическая и химическая стабильность в течение 28 дней раствора Метотрексат-Эбеве 100 мг/мл в концентрации 5 мг/мл и 20 мг/мл, разведённого в 0,9 % растворе NaCl или 5 % растворе глюкозы, при хранении в холодильнике или при комнатной температуре без доступа света, а также в течение 7 дней при комнатной температуре при наличии света.
Для раствора в концентрации 5 мг/мл, разведённого в 0,9 % растворе NaCl, доказана также физическая и химическая стабильность до 28 дней при комнатной температуре при наличии света.

Инструкция по приготовлению, применению препарата и утилизации остатков:
Метотрексат можно вводить внутривенно (болюсно или инфузионно), внутрьартериально, внутримышечно или внутриспинномозгово. Раствор следует разводить 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы.

В связи с различными предлагаемыми схемами дозирования применение препарата рекомендуется только под наблюдением врача, имеющего опыт в цитотоксической терапии.

Доза препарата зависит от диагноза основного заболевания, площади поверхности тела или массы тела пациента, способа введения (монотерапия или комбинированная терапия с другими цитостатиками), а также от функции костного мозга и паренхиматозных органов (печень, почки). Исключение составляет внутриспинномозговое введение, при котором максимальная рекомендуемая доза составляет 15 мг, а рекомендуемая максимальная концентрация — 5 мг/мл.

Схемы дозирования кальция фолината различаются в зависимости от введённой дозы метотрексата. Обычно применяют до 150 мг в виде разделённых доз в течение 12–24 часов внутримышечно, внутривенно болюсно, внутривенно капельно или перорально, а затем 12–25 мг внутримышечно, внутривенно или 15 мг перорально (одна капсула) каждые шесть часов в течение следующих 48 часов. Защитная терапия начинается с задержкой 8–24 часа после начала инфузии метотрексата. Если были применены меньшие дозы метотрексата (менее 100 мг), достаточно вводить одну капсулу (15 мг) кальция фолината каждые шесть часов в течение 48–72 часов.

У пациентов с нарушением функции печени, почек или костного мозга дозу следует уменьшить.

Высокие дозы препарата Метотрексат-Эбеве (более 100 мг) обычно вводят внутривенно капельно не дольше 24 часов. Часть дозы можно ввести в виде начального быстрого болюса.

Введение высоких доз метотрексата может вызывать осаждение метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В профилактических целях рекомендуется введение значительных объёмов жидкости и алкаланизация мочи до pH 6,5–7,0 путём перорального или внутривенного введения натрия гидрокарбоната (5 таблеток по 625 мг каждые три часа) или ацетазоламида (500 мг перорально четыре раза в сутки). При применении доз более 150 мг/м² необходимо одновременное введение кальция фолината для нейтрализации токсического действия на нормальные клетки. Способ введения кальция фолината зависит от дозы препарата Метотрексат-Эбеве. Обычно применяют до 150 мг в виде разделённых доз в течение 12–24 часов внутримышечно, внутривенно болюсно, внутривенно капельно или перорально, а затем 12–25 мг внутримышечно, внутривенно или 15 мг перорально (одна капсула) каждые шесть часов в течение следующих 48 часов. Защитная терапия начинается с задержкой 8–24 часа после начала инфузии метотрексата. Если были применены меньшие дозы метотрексата (менее 100 мг), достаточно вводить одну капсулу (15 мг) кальция фолината каждые шесть часов в течение 48–72 часов.

В связи с токсическими свойствами вещества необходимо соблюдать следующие правила безопасности:
приготовление, введение и утилизация остатков препарата должны проводиться только обучённым персоналом; как и в случае всех цитостатических препаратов, контакт с препаратом не должен быть возможен для беременных женщин;
лица, готовящие метотрексат, должны носить защитную одежду: очки, халаты, одноразовые перчатки и одноразовые маски;
метотрексат не обладает разъедающими свойствами и при контакте с кожей не должен вызывать её повреждений; однако препарат следует немедленно смыть водой; при появлении временного жжения можно использовать мягкий крем. При возникновении риска системного всасывания значительных количеств метотрексата любым путём следует ввести кальция фолинат;
неиспользованные или пролитые остатки следует утилизировать путём сжигания; специальных требований к температуре сжигания не существует;
следует соблюдать руководящие принципы по обращению с цитотоксическими веществами.

Несовместимости
Сильные окислители и кислоты. Смешивание с хлорпромазина гидрохлоридом, дроперидолом, идарубицином, метоклопрамида гидрохлоридом, раствором гепарина, натрия фосфатом преднизолона и прометазина гидрохлоридом вызывает выпадение осадка или помутнение раствора.