Бісептол 960

ХАРАКТЕРИСТИКА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

1. НАЗВА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

Бісептол 120, 100 мг + 20 мг таблетки
Бісептол 480, 400 мг + 80 мг таблетки
Бісептол 960, 800 мг + 160 мг таблетки

2. ЯКІСНИЙ ТА КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД

1 таблетка Бісептол 120 містить 100 мг сульфаметоксазолу ( Sulfamethoxazolum ) і 20 мг триметоприму ( Trimethoprimum )
1 таблетка Бісептол 480 містить 400 мг сульфаметоксазолу ( Sulfamethoxazolum ) і 80 мг триметоприму ( Trimethoprimum )
1 таблетка Бісептол 960 містить 800 мг сульфаметоксазолу ( Sulfamethoxazolum ) і 160 мг триметоприму ( Trimethoprimum )
Повний перелік допоміжних речовин див. в розділі 6.1.

3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА

Таблетка.
Бісептол 120 — таблетки білого кольору з жовтуватим відтінком, круглі, з обох сторін плоскі з фаскою,
з одного боку гравірування літерами „Bs”.
Бісептол 480 — таблетки білого кольору з жовтуватим відтінком, круглі, з обох сторін плоскі з фаскою,
з одного боку гравірування знаком „-“, над яким розташовані літери „Bs”.
Бісептол 960 — таблетки білого кольору з жовтуватим відтінком, круглі, з обох сторін плоскі,
з одного боку гравірування знаком „-“.

4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Показання до застосування
Бісептол 120 призначений для застосування у дорослих, підлітків та дітей віком понад 6 років.
Бісептол 480 призначений для застосування у дорослих, підлітків та дітей віком понад 6 років.
Бісептол 960 призначений для застосування у дорослих, підлітків та дітей віком понад 6 років.
При прийнятті рішення про початок лікування препаратом Бісептол слід враховувати
офіційні рекомендації щодо правильного застосування антибактеріальних засобів.
Лікарський засіб Бісептол застосовується для лікування таких бактеріальних інфекцій:

• Інфекції сечовивідних шляхів, спричинені чутливими штамами E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Morganella morganii, Proteus mirabilis та Proteus vulgaris.

Увага: Ненускладнені інфекції сечовивідних шляхів слід насамперед лікувати окремим
антибактеріальним засобом.

• Гострий середній отит, спричинений чутливими штамами S. pneumoniae та H. influenzae, якщо, на думку лікаря, застосування котримоксазолу є доцільнішим, ніж призначення окремого антибіотика.
• Загострення хронічного бронхіту, спричинене чутливими штамами Streptococcus pneumoniae або H. influenzae, якщо, на думку лікаря, застосування комбінованого препарату є більш вигідним, ніж монотерапія.
• Інфекція шлунково-кишкового тракту бактеріями Shigella.
• Мікробіологічно підтверджене пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii, та профілактика інфекцій, викликаних цим мікроорганізмом, зокрема у пацієнтів зі зниженою імунною системою (наприклад, СНІД).
• Подорожній діарея у дорослих, спричинена ентеропатогенними штамами E. coli.

4.2 Дозування та спосіб застосування

Діти віком до 6 років: не рекомендується застосовувати таблетки через ризик ураження;
для молодших дітей віком до 6 років доступні лікарські засоби у формі суспензії.
Інфекції сечових шляхів, інфекція шлунково-кишкового тракту бактеріями Shigella та загострення
хронічного бронхіту у дорослих та підлітків (понад 12 років):
Зазвичай застосовують перорально 960 мг ко-тримоксазолу (8 таблеток Biseptol 120 або 2 таблетки
Biseptol 480 або 1 таблетку Biseptol 960) 2 рази на добу; при інфекціях сечових шляхів препарат застосовують
зазвичай протягом 10–14 днів, при загостренні хронічного бронхіту — протягом 14 днів, при
інфекції шлунково-кишкового тракту бактеріями Shigella — протягом 5 днів.
Інфекції сечових шляхів, інфекція шлунково-кишкового тракту бактеріями Shigella
та гострий середній отит у дітей:
Зазвичай застосовують 6 мг триметоприму та 30 мг сульфаметоксазолу/кг маси тіла/добу у 2 дози,
поділені через кожні 12 годин.
Середня доза для дітей віком 6–12 років становить 480 мг ко-тримоксазолу кожні 12 годин.
Не слід застосовувати дозу, що перевищує дозу, яка використовується у дорослих.
При інфекціях сечових шляхів та гострому середньому отиті лікарський засіб зазвичай застосовують
протягом 10 днів, при інфекції бактеріями Shigella — протягом 5 днів.
Пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii, у дорослих та дітей:
Доза, рекомендована для осіб із підтвердженим інфекційним ураженням, становить 90–120 мг ко-тримоксазолу/кг
маси тіла/добу у поділених дозах, які застосовують кожні 6 годин протягом 21 дня.
Таблиця 1. Максимальні дози препарату Бісептол залежно від маси тіла пацієнтів
з пневмонією, спричиненою Pneumocystis jirovecii.

Профілактика інфекцій Pneumocystis jirovecii:
Дорослі та підлітки: 960 мг ко-тримоксазолу (8 таблеток Бісептол 120 або 2 таблетки Бісептол 480 або
1 таблетка Бісептол 960) один раз на добу протягом 7 днів. У разі поганої переносимості препарату можна розглянути
зменшення добової дози до 480 мг. Результати дослідження, проведеного у пацієнтів, інфікованих
вірусом ВІЛ, також вказують на ефективність застосування 480 мг ко-тримоксазолу один раз на добу.
Діти: 900 мг ко-тримоксазолу/м² площі тіла на добу у 2 рівних дозах, розділених кожні 12 годин,
протягом 3 днів поспіль щотижня.
Таблиця 2. Дози препарату Бісептол, рекомендовані дітям для профілактики пневмонії, спричиненої
Pneumocystis jirovecii

Максимальна добова доза становить 1920 мг ко-тримоксазолу (4 таблетки Бісептол 480 або 2 таблетки Бісептол 960).
Лікування одноразовою дозою при ненускладненому гострому запаленні сечових шляхів:
1920 мг до 2880 мг (від 4 до 6 таблеток Бісептол 480 або від 2 до 3 таблеток Бісептол 960) ко-тримоксазолу застосовують одноразово, бажано ввечері після вечері або перед сном.
Діарея подорожуючих у дорослих, спричинена ентеропатогенними штамами E. coli:
Рекомендована доза — 960 мг (8 таблеток Бісептол 120 або 2 таблетки Бісептол 480 або 1 таблетка Бісептол 960) кожні 12 годин.
Дозування у пацієнтів із нирковою недостатністю:
У пацієнтів із кліренсом креатиніну понад 30 мл/хв можна застосовувати стандартне дозування, а в пацієнтів із кліренсом креатиніну 15–30 мл/хв дозу слід зменшити вдвічі; якщо кліренс креатиніну менше 15 мл/хв, застосування ко-тримоксазолу не рекомендовано.
Дозування у пацієнтів, які піддаються діалізу:
Пацієнти, які піддаються гемодіалізу, повинні спочатку отримати стандартну насичувальну дозу ко-тримоксазолу, а потім додатково — половину дози після кожного сеансу гемодіалізу.
Перитонеальний діаліз призводить до мінімального виведення ко-тримоксазолу. Застосування ко-тримоксазолу у пацієнтів, які піддаються перитонеальному діалізу, не рекомендовано.
Дозування у осіб похилого віку:
У пацієнтів похилого віку з нормальною функцією нирок слід застосовувати дози, які рекомендуються дорослим.
Спосіб застосування:
Таблетки не слід ділити.
Ліки приймають внутрішньо під час їжі або безпосередньо після неї. Під час застосування лікувального засобу пацієнт повинен багато пити рідини.

4.3 Протипоказання

Підвищена чутливість до активних речовин або до будь-якої допоміжної речовини, зазначеної в
розділі 6.1.
Препарат протипоказаний, якщо у пацієнта виявлено:

• підвищену чутливість до ко-тримоксазолу (сульфаметоксазолу з триметопримом), будь-якої допоміжної речовини, сульфаніламідів або триметоприму,
• встановлене ураження паренхіми печінки,
• тяжку ниркову недостатність — кліренс креатиніну <15 мл/хв (див. розділ 4.2), коли немає можливості визначати концентрацію препарату в плазмі,
• мегалобластну анемію, спричинену дефіцитом фолієвої кислоти.

Ко-тримоксазол не слід застосовувати дітям віком до 2 місяців.
Ко-тримоксазол не слід застосовувати в поєднанні з дофетилідом (див. розділ 4.5).

4.4 Спеціальні попередження та заходи обережності щодо застосування

Якщо під час лікування котримоксазолом виникнуть: висип, біль у горлі, лихоманка, біль у суглобах,
кашель, задишка або жовтяниця, це може свідчити про дуже рідкісні, але потенційно
небезпечні побічні ефекти, і має стати сигналом для негайного припинення
прийому препарату.
Котримоксазол слід застосовувати з обережністю у пацієнтів із нирковою недостатністю (див. розділ 4.2), з
недостатністю фолієвої кислоти (наприклад, у похилому віці, у осіб, які зловживають алкоголем, у тих, що лікуються
протисудорожними засобами, у осіб із синдромом мальабсорбції та недоїдання), у осіб з
важкими алергічними симптомами або хворих на бронхіальну астму.
Застосування котримоксазолу при стрептококовому ангіні у відносно великій кількості
випадків закінчується невдачею, оскільки не вдається досягти елімінації бактерій. Котримоксазол не
підходить для лікування стрептококового ангіну та тонзиліту.
Важкі побічні ефекти
Описано рідкісні випадки життєво небезпечних ускладнень, пов’язаних із застосуванням сульфаніламідів,
зокрема гострої некрози печінки, апластичної анемії, агранулоцитозу, інших порушень складу
крові та важкого ексудативного висипу — синдрому Стівенса-Джонсона (англ. SJS – Stevens-Johnson Syndrome), токсична епідермальна некроліза (англ. TEN – Toxic Epidermal Necrolysis),
лікарський висип, що супроводжується еозинофілією та загальними симптомами (англ. DRESS – Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms).

• Пацієнтів слід попередити про суб’єктивні та об’єктивні симптоми шкірних реакцій та необхідність їх ретельного контролю. Найбільший ризик розвитку SJS, TEN або DRESS виникає протягом перших тижнів лікування.
• Лікування препаратом Бісептол слід припинити, якщо виникнуть об’єктивні або суб’єктивні симптоми SJS, TEN або DRESS (наприклад, поширюваний шкірний висип, часто з пухирями, або ураження слизових оболонок).
• Найкращі результати у лікуванні SJS, TEN та DRESS досягаються за умови ранньої діагностики та негайного припинення прийому препарату, що міг їх спровокувати. Раннє припинення прийому препарату пов’язане з кращим прогнозом.
• Якщо у пацієнта під час лікування препаратом Бісептол виник синдром Стівенса-Джонсона або токсична епідермальна некроліза, у майбутньому відновлювати лікування цим лікарським засобом не слід.

Вплив на нирки
Сульфаніламіди, зокрема котримоксазол, можуть спричиняти підвищену діурезу, особливо у
пацієнтів із набряками серцевого походження.
Слід ретельно контролювати концентрацію калію в сироватці крові та функцію нирок у пацієнтів,
які приймають великі дози котримоксазолу, застосовувані при пневмонії, спричиненій
Pneumocystis jirovecii, або у пацієнтів, які приймають стандартну дозу котримоксазолу, але у яких
виникають порушення метаболізму калію або ниркова недостатність. Одночасне застосування
лікарських засобів, що спричиняють гіперкаліємію, у поєднанні зі спіронолактоном може
призводити до тяжкої гіперкаліємії (див. розділ 4.5).
Особливі групи пацієнтів
При нирковій недостатності дозу слід відповідно коригувати (див. розділ 4.2). Пацієнтів
із тяжкою нирковою недостатністю (тобто з кліренсом креатиніну 15–30 мл/хв), які приймають котримоксазол,
слід ретельно контролювати через можливість виникнення об’єктивних та
суб’єктивних симптомів токсичності, таких як нудота, блювота та гіперкаліємія.
У пацієнтів похилого віку існує підвищений ризик тяжких побічних реакцій на
котримоксазол, зокрема ниркової або печінкової недостатності. Найчастішими описуваними тяжкими побічними ефектами у похилому віці є тяжкі шкірні реакції, пригнічення кісткового мозку та тромбоцитопенія з пурпурою або без неї. Одночасне застосування діуретиків підвищує ризик пурпури.
У хворих на СНІД, які лікуються котримоксазолом через інфекцію Pneumocystis jirovecii, частіше
виникають побічні ефекти, особливо висип, лихоманка, лейкопенія, підвищення активності
амінотрансфераз у сироватці, гіперкаліємія та гіпонатріємія.
Довготривале лікування
Слід регулярно проводити дослідження крові у пацієнтів, які піддаються тривалому лікуванню
котримоксазолом. У разі значного зниження будь-якого з показників крові слід припинити
прийом лікарського засобу Бісептол.
За винятком виняткових ситуацій, не рекомендується застосовувати лікарський засіб Бісептол у пацієнтів з
тяжкими гематологічними порушеннями.
Описано випадки панцитопенії у пацієнтів, які приймали котримоксазол (див. розділ 4.3
та 4.5).
Гематологічні побічні ефекти, пов’язані з недостатністю фолієвої кислоти, можуть виникати у осіб
похилого віку, у пацієнтів із попередньою недостатністю фолієвої кислоти або у
пацієнтів із нирковою недостатністю. Ці симптоми зникають після прийому фолієвої кислоти.
Під час тривалого лікування котримоксазолом (особливо у пацієнтів із нирковою недостатністю)
слід регулярно проводити дослідження сечі та функції нирок. Під час лікування слід забезпечити
відповідну кількість рідини та діурез, щоб запобігти кристалурії.
У зв’язку з можливістю виникнення гемолізу не слід застосовувати лікарський засіб Бісептол у
пацієнтів із дефіцитом Г6ПД, за винятком абсолютної необхідності. У такому випадку слід
застосовувати виключно мінімальні дози препарату.
Так само, як і при застосуванні інших препаратів, що містять сульфаніламіди, слід дотримуватися обережності під час лікування пацієнтів із порфірією та порушеннями функції щитоподібної залози.
Пацієнти, які належать до групи «повільних ацетилювачів», можуть мати більшу схильність до
індивідуальної реакції на сульфаніламіди (феномен ідіосинкразії).
Під час прийому котримоксазолу (так само, як і при прийомі інших антибактеріальних засобів) може виникнути псевдомембранозний коліт.
Хід захворювання може бути від легкого до життєво небезпечного. Тому важливо правильне діагностування цього захворювання у пацієнтів, у яких під час застосування антибактеріального препарату виникла діарея. Лікування антибактеріальними засобами впливає на зміну фізіологічної флори товстої кишки і може спричинити надмірне збільшення кількості анаеробних паличок. Токсини, що виробляються Clostridioides difficile, є однією з основних причин коліту. У легких випадках псевдомембранозного коліту зазвичай достатньо припинити прийом препарату. У випадках середньої тяжкості та важких випадках пацієнтам слід призначати рідину, електроліти, білок та антибактеріальні засоби, що діють на Clostridioides
difficile (метронідазол або ванкоміцин). Не слід призначати засоби, що пригнічують перистальтику, або інші засоби, що викликають запори.
Токсичний вплив на дихальну систему
Під час лікування котримоксазолом дуже рідко спостерігалися випадки тяжкого токсичного
впливу на дихальну систему, іноді переходячи в синдром гострої дихальної недостатності (англ. acute respiratory distress syndrome, ARDS). Першими симптомами ARDS можуть бути такі симптоми з боку легень, як кашель, лихоманка та задишка, разом із рентгенологічними ознаками, що вказують на інфільтрати в легенях, та зниженням функції легень. У таких
випадках слід припинити лікування котримоксазолом та застосувати відповідну терапію.
Гемофагоцитарна лімфогістіоцитоз
Дуже рідко у пацієнтів, які лікуються котримоксазолом, спостерігалися випадки гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу (англ. haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH). Це загрожує життю захворювання, що характеризується неправильною активацією імунної системи, яка проявляється такими клінічними об’єктивними та суб’єктивними симптомами, як тяжке системне запалення (наприклад, лихоманка, гепатоспленомегалія, гіпертригліцеридемія, гіпофібриногенемія, висока концентрація феритину в сироватці, цитопенії та гемофагоцитоз). Пацієнтів із ранніми симптомами неправильної активації імунної системи слід негайно діагностувати. Якщо діагностовано HLH, слід припинити лікування котримоксазолом.
Лікарський засіб Бісептол 960 містить натрій.
Препарат Бісептол 960 містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на таблетку, тобто препарат вважається «вільним від натрію».

4.5 Взаємодії з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Фармакокінетичні взаємодії
Ліки, що транспортуються через OCT2
Триметоприм є інгібітором органічного транспортера катіонів 2 (англ. Organic Cation Transporter 2, OCT2) і слабким інгібітором CYP2C8. Сульфаметоксазол є слабким інгібітором CYP2C9.
Загальнісну експозицію ліків, що транспортуються через OCT2, може збільшуватися при їх одночасному застосуванні з ко-тримоксазолом. Приклади включають дофетилід, амантадин, мемантин та ламівудин.
Дофетилід
TMP-SMZ не слід застосовувати у комбінації з дофетилідом (див. розділ 4.3).
Доведено, що триметоприм пригнічує нирковий виведення дофетиліду. Комбінація триметоприму (160 мг) з сульфаметоксазолом (800 мг), що застосовувалася двічі на добу разом з дофетилідом у дозі 500 мкг двічі на добу протягом 4 днів, призводила до збільшення площі під кривою залежності концентрації від часу (англ. AUC від Area Under the Curve) дофетиліду на 103% та збільшення максимального рівня концентрації (Cmax) на 93%. Дофетилід може викликати тяжкі шлуночкові аритмії, пов’язані з подовженням інтервалу QT, зокрема torsades de pointes, які безпосередньо пов’язані з концентрацією дофетиліду в плазмі крові.
Амантадин та мемантин
Пацієнти, які приймають амантадин або мемантин, можуть мати підвищений ризик неврологічних побічних ефектів, таких як галюцинації (делірій) та міоклонії.
Ліки, що метаболізуються переважно за допомогою CYP2C8
Загальнісна експозиція ліків, що метаболізуються переважно за допомогою CYP2C8, може збільшуватися при їх одночасному застосуванні з ко-тримоксазолом. Приклади включають паклітаксел, аміодарон, дапсон, репаглінід, розиглітазон та піоглітазон.
Паклітаксел та аміодарон мають вузький терапевтичний індекс. Тому їх одночасне застосування з ко-тримоксазолом не рекомендується.
Дапсон
Як дапсон, так і ко-тримоксазол можуть викликати метгемоглобінемію, що вказує на можливість як фармакокінетичних, так і фармакодинамічних взаємодій. Пацієнтів, які отримують дапсон і ко-тримоксазол, слід контролювати на наявність метгемоглобінемії. Якщо можливо, слід розглянути альтернативну терапію.
Репаглінід, розиглітазон, піоглітазон
Пацієнтів, які отримують репаглінід, розиглітазон або піоглітазон, слід регулярно контролювати на наявність гіпоглікемії.
Ліки, що метаболізуються переважно за допомогою CYP2C9
Загальнісна експозиція ліків, що метаболізуються переважно за допомогою CYP2C9, може збільшуватися при їх одночасному застосуванні з ко-тримоксазолом. Приклади включають кумарини (варфарин, аценокумарол, фенпрокумон), фенітоїн та похідні сульфонілсечовини (глібенкламід, гліклазид, гліпізид, хлорпропамід та толбутамід).
Кумарини
Ко-тримоксазол може посилювати дію антикоагулянтів до ступеня, що вимагає корекції дозування. У пацієнтів, які отримують кумарини, слід контролювати згортання крові.
Фенітоїн
Ко-тримоксазол пригнічує метаболізм фенітоїну; у осіб, які приймають обидва ліки, період напіввиведення фенітоїну подовжується приблизно на 39%, а кліренс фенітоїну зменшується приблизно на 27%.
Похідні сульфонілсечовини
Ко-тримоксазол може посилювати дію одночасно призначених протидіабетичних засобів із групи похідних сульфонілсечовини (зокрема глібенкламід, гліклазид, гліпізид, хлорпропамід та толбутамід) і спричиняти ризик розвитку гіпоглікемії. Слід регулярно контролювати на наявність гіпоглікемії.
Дигоксин
Ко-тримоксазол може підвищувати концентрацію дигоксину в плазмі у деяких пацієнтів похилого віку. Слід контролювати концентрацію дигоксину в сироватці крові.
Фармакодинамічні взаємодії та взаємодії з невизначеним механізмом
Частота виникнення та тяжкість мієлотоксичних та нефротоксичних побічних ефектів може збільшуватися, якщо ко-тримоксазол застосовується одночасно з іншими ліками, що мають підтверджений мієлосупресивний або нефротоксичний ефект, такими як аналоги нуклеозидів, такролімус, азатіоприн або меркаптопурин. Пацієнтів, які приймають ко-тримоксазол одночасно з цими ліками, слід контролювати на наявність можливості розвитку міело- та (або) нефротоксичності.
Клозапін
Слід уникати одночасного застосування з клозапіном — ліком, що може спричинити виникнення агранулоцитозу.
Тіазидні діуретики
У пацієнтів похилого віку поєднання ко-тримоксазолу з деякими діуретиками, особливо тіазидними, підвищує ризик тромбоцитопенії. У пацієнтів, які приймають діуретики, слід регулярно контролювати кількість тромбоцитів.
Метотрексат
Ко-тримоксазол підвищує концентрацію вільної фракції метотрексату в сироватці крові внаслідок витіснення зі зв’язків із білками, що збільшує загальну експозицію організму на метотрексат. Повідомлялися випадки панцитопенії у пацієнтів, які одночасно приймали триметоприм і метотрексат (див. розділ 4.4). Триметоприм має низьку спорідненість до людської дигідрофолатредуктази, проте може посилювати токсичність метотрексату, особливо при наявності факторів ризику, таких як: похилий вік, гіпоальбумінемія, порушення функції нирок, зниження резерву кісткового мозку та у пацієнтів, які отримують високі дози метотрексату. Пацієнтів із групи ризику слід лікувати фолієвою кислотою або кальцієвим фолінатом з метою запобігання негативному впливу метотрексату на гемопоез.
Піриметамін
Ко-тримоксазол у поєднанні з піриметаміном у дозах, що перевищують 25 мг, може спричинити мегалобластну анемію.
Ліки, що зберігають калій (інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину)
Через калійзберігаючий ефект ко-тримоксазолу слід дотримуватися обережності при його одночасному застосуванні з іншими ліками, що підвищують рівень калію в сироватці, наприклад інгібіторами АПФ та блокаторами рецепторів ангіотензину, калійзберігаючими діуретиками (спіронолактон) та преднізолоном. Одночасне застосування цих ліків може призводити до клінічно значущої гіперкаліємії.
Циклоспорин
У пацієнтів після трансплантації нирки, які отримують ко-тримоксазол і циклоспорин, спостерігаються тимчасові порушення функції трансплантованої нирки, що проявляються підвищенням концентрації креатиніну в сироватці, що, ймовірно, викликано дією триметоприму.
Гіпоглікемізуючі засоби
Рідко може виникати тяжка гіпоглікемія. Пацієнта слід попередити та порадити частіше контролювати рівень глюкози в крові. Може виникнути необхідність зміни дози пероральних протидіабетичних засобів під час та після завершення застосування препарату Бісептол 960.
Трьохциклічні антидепресанти
Ко-тримоксазол може знижувати ефективність трьохциклічних антидепресантів.
Сульфонаміди мають хімічну подібність до деяких протитиреоїдних засобів, діуретиків (ацетазоламіду та тіазидів) та пероральних протидіабетичних засобів, що може бути причиною перехресної алергії.
Вплив на результати лабораторних досліджень:

• Триметоприм може змінювати результати визначення концентрації метотрексату в сироватці за допомогою ферментативного методу, але не впливає на визначення, виконані радіоімунологічними методами.
• Ко-тримоксазол може завищувати результати проби Яффе з лужним пікринатом на креатинін приблизно на 10%.

4.6 Вплив на фертильність, вагітність і годування грудьми

Вагітність
Не виявлено однозначно ризику розвитку вроджених вад плоду у жінок, яким лікування ко-тримоксазолом проводилося на ранніх термінах вагітності. Результати двох великих обсерваційних досліджень вказують на збільшення ризику самовільного викидня у 2–3,5 рази у жінок, яким у першому триместрі вагітності застосовували триметоприм монотерапією або у поєднанні з сульфаметоксазолом, порівняно з жінками, яким не застосовували антибіотики або застосовували пеніциліни.
У дослідженнях на тваринах дуже високі дози ко-тримоксазолу призводили до формування вроджених вад плоду, типових для речовин-антагоністів фолієвої кислоти.
Оскільки як триметоприм, так і сульфаметоксазол проникають через плацентарний бар’єр і можуть впливати на метаболізм фолієвої кислоти, препарат Бісептол може застосовуватися під час вагітності лише у випадках, коли, на думку лікаря, користь для матері переважає над потенційною загрозою для плоду.
У такому разі пацієнткам, які вагітні, або жінкам, які планують завагітніти під час лікування препаратом Бісептол, рекомендується приймати фолієву кислоту у дозі 5 мг на добу. За можливості слід уникати застосування препарату Бісептол у кінцевому періоді вагітності через ризик розвитку субкоркової жовтяниці мозку у новонародженого (див. пункт 5.2).

Годування грудьми
Як триметоприм, так і сульфаметоксазол проникають у грудне молоко. Хоча кількість лікарського засобу, яку отримує дитина, що годується молоком матері, яку лікували ко-тримоксазолом, є невеликою, слід оцінити ризик для дитини (субкоркова жовтяниця мозку, гіперчутливість) порівняно з очікуваною терапевтичною користю для матері (див. пункт 5.2).

Фертильність
Відсутні доступні дані щодо впливу на фертильність.

4.7 Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами

Відсутні дані щодо впливу лікарського засобу на здатність керувати транспортними засобами та
працювати з механізмами.

4.8 Небажані явища

Найчастіше виникають розлади з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, діарея, блювота)
та шкірні зміни (висипання, кропив’янка).
Нижче використані такі критерії визначення частоти виникнення:
Дуже часто ≥1/10, часто ≥1/100 і <1/10, нечасто ≥1/1000 і <1/100, рідко ≥1/10 000
і <1/1000, дуже рідко <1/10 000.
Порушення крові та лімфатичної системи
Дуже рідко : лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія (мегалобластна,
гемолітична та (або) аутоімунна, апластична), агранулоцитоз, метгемоглобінемія,
еозинофілія, пурпура, гемоліз у деяких чутливих пацієнтів із дефіцитом Г-6-ФД.
Порушення імунної системи
Часто: алергічні висипання.
Рідко: узловатий періартеріїт.
Дуже рідко: синдром сироваткової хвороби, анафілактичні реакції (включаючи тяжкі, що загрожують
життю), ангіоневротичний набряк, лікарська лихоманка, пурпура Геноха-Шенлейна, озноб,
симптоми гіперчутливості з боку дихальної системи, гіперемія кон’юнктиви та склери ока.
Порушення серця
Дуже рідко : алергічний міокардит.
Порушення обміну речовин та харчування
Часто: гіперкаліємія (при застосуванні великих доз).
Рідко: гіпоглікемія.
Дуже рідко: гіпонатріємія, відсутність апетиту, метаболічний ацидоз.
Порушення нервової системи
Дуже рідко: апатія, асептичний менінгіт, атаксія, озноб, депресія, втому, галюцинації,
головний біль, безсоння, тривожність, периферична нейропатія, судоми, запаморочення.
Порушення вуха та вестибулярного апарату
Дуже рідко : шум у вухах та запаморочення.
Порушення ока
Дуже рідко : увеїт.
Судинні порушення
Невідома частота: циркуляторний шок.
Порушення дихальної системи, грудної клітки та середостіння
Дуже рідко: задишка, кашель, інфільтрати в легенях.
Порушення шлунка та кишечника
Часто: нудота, діарея.
Рідко: болі в животі, блювота, стоматит.
Дуже рідко: псевдомембранозний коліт, панкреатит, ларингіт.
Порушення печінки та жовчовивідних шляхів
Дуже рідко: підвищення активності амінотрансфераз, гепатит, іноді з холестатичною жовтяницею
або некрозом печінки, гіпербілірубінемія.
Порушення шкіри та підшкірної клітковини
Часто: висипання, кропив’янка.
Рідко: підвищена чутливість до світла, ексфоліативний дерматит, еритема мультиформна.
Дуже рідко: повідомлялися випадки синдрому Стівенса-Джонсона (англ. SJS), токсичної епідермальної
некролізу (англ. TEN) та лікарського висипання, що супроводжується еозинофілією та системними
симптомами (див. пункт 4.4).
Невідома частота: гостра фебрильна нейтрофільна дерматоза (синдром Світа).
Порушення м’язово-скелетної системи та сполучної тканини
Дуже рідко: болі в суглобах, м’язові болі, рабдоміоліз (переважно у хворих на СНІД), системний
червоний вовчак.
Порушення нирок та сечових шляхів
Рідко: посилення діурезу.
Дуже рідко: кристалурія, ниркова недостатність, інтерстиційний нефрит, токсичний нефротичний
синдром з олігурією або анурією, підвищення концентрації сечовини в крові, підвищення концентрації
креатиніну в сироватці.
Інші
Слабкість, відчуття втоми, безсоння.
Опис окремих небажаних явищ
Більшість спостережуваних гематологічних змін мали легкий перебіг, були безсимптомними та
зникали після припинення застосування препарату.
Як і при застосуванні будь-якого лікарського засобу, у пацієнтів із підвищеною чутливістю до
компонентів препарату можуть виникати алергічні реакції. Найчастіші шкірні реакції, що
спостерігалися під час застосування ко-тримоксазолу, зазвичай були незначними та швидко
зникали після припинення прийому препарату.
Інфільтрати в легенях, пов’язані з еозинофільним або алергічним альвеолітом, можуть
проявлятися кашлем і задишкою (див. пункт 4.4).
Великі дози триметоприму, що застосовуються для лікування пневмонії, викликаної
Pneumocystis jirovecii, спричиняють прогресуюче, але зворотне підвищення концентрації калію
у сироватці крові у значної кількості пацієнтів. Навіть при застосуванні стандартних доз
триметоприм може спричинити гіперкаліємію у пацієнтів із порушенням метаболізму калію,
нирковою недостатністю або при одночасному застосуванні лікарських засобів, що підвищують
концентрацію калію (див. пункт 4.4).
Повідомлялися випадки гіпоглікемії у осіб, які не хворіють на цукровий діабет, що лікувалися
ко-тримоксазолом, яка зазвичай виникала через кілька днів після початку лікування (див. пункт 4.5).
Особливо високому ризику піддаються пацієнти з порушенням функції нирок, захворюваннями
печінки, недоїданням або ті, хто отримує великі дози ко-тримоксазолу.
Циркуляторний шок
У зв’язку із застосуванням сульфаметоксазолу з триметопримом — особливо у пацієнтів із
ослабленою імунною системою — спостерігалися випадки циркуляторного шоку, часто з
одночасною лихоманкою, яка не піддається стандартному лікуванню гіперчутливості.
Частота виникнення небажаних явищ, схоже, збільшується у пацієнтів із СНІДом.
Повідомлення про підозрювані небажані явища
Після виходу лікарського засобу на ринок важливо повідомляти про підозрювані небажані
явища. Це дозволяє безперервно відстежувати співвідношення користі та ризику від застосування
лікарського засобу. Фахівці медичної галузі повинні повідомляти про всі підозрювані небажані
явища через Департамент моніторингу небажаних явищ лікарських засобів Управління реєстрації
лікарських засобів, медичних виробів та біобійців
ал. Єрозолимські 181C, 02-222 Варшава,
тел.: + 48 22 49 21 301,
факс: + 48 22 49 21 309,
веб-сайт: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Небажані явища також можна повідомляти суб’єкту, відповому за реєстрацію.

4.9 Передозування

Невідомо, яка доза ко-тримоксазолу може бути небезпечною для життя.
Симптоми
Після передозування сульфонамідів можуть виникати: відсутність апетиту, болі спазматичного характеру, нудота,
блювота, запаморочення, головний біль, сонливість, втрата свідомості. Може розвинутися гарячка,
гематурія та кристалурія.
Після гострого передозування триметоприму можуть з’явитися нудота, блювота, запаморочення, біль
у голові, депресія, порушення свідомості, пригнічення функції кісткового мозку.
У разі тривалого передозування триметоприму може розвинутися пригнічення функції кісткового мозку, що проявляється тромбоцитопенією або лейкопенією, а також іншими
порушеннями у крові, пов’язаними з дефіцитом фолієвої кислоти.
Лікування
Лікування полягає у видаленні препарату з шлунково-кишкового тракту (промивання шлунка або
викликання блювоти) та введення великої кількості рідини разом із сечогінними засобами (примусове сечовиділення); якщо сечовиділення недостатнє, а функція нирок збережена (луження сечі
сприяє збільшенню виведення сульфаметоксазолу). Необхідно постійно контролювати картину крові, електролітний склад плазми та інші біохімічні параметри пацієнта. У разі розвитку ураження кісткового мозку або жовтяниці слід застосувати стандартні заходи, прийняті в таких випадках. Може бути показане внутрішньом’язове введення 3–6 мг кальцієвої солі фолієвої кислоти протягом 5–7 днів для запобігання впливу триметоприму на гемопоез.
Гемодіаліз є помірно ефективним, а перитонеальний діаліз — неефективним.
5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
5.1 Фармакодинамічні властивості
Фармацевтична група: суміші сульфонамідів і триметоприму, зокрема похідні.
Сульфаметоксазол і триметоприм.
Код АТС: J01EE01
Механізм дії
Бісептол 960 — це антибактеріальний препарат, що містить ко-тримоксазол, який складається з двох
активних речовин: сульфаметоксазолу та триметоприму.
Ці речовини блокують два етапи метаболічного шляху синтезу фолієвої кислоти.
Сульфаметоксазол є конкурентним антагоністом para-амінобензойної кислоти, тим самим пригнічує утворення дигідрофолієвої кислоти з para-амінобензойної кислоти; триметоприм пригнічує відновлення дигідрофолієвої кислоти до тетрагідрофолієвої, що призводить до послідовного пригнічення ферментів шляху фолієвої кислоти. Ця дія призводить до значного взаємного посилення активності in vitro
цих двох компонентів.
Механізм резистентності
Дослідження in vitro показали, що резистентність бактерій розвивається повільніше до сульфаметоксазолу та триметоприму у комбінації, ніж до кожного компонента окремо.
У деяких бактерій спостерігається знижена проникність для триметоприму та сульфаметоксазолу або наявність цільового ферменту зі зниженою спорідненістю до цих лікарських речовин.
Резистентність до сульфаметоксазолу може виникати внаслідок різних механізмів. Мутації бактерій призводять до підвищення концентрації ПАБК і, як наслідок, виключають сульфаметоксазол із конкуренції, що призводить до зниження пригнічуючої дії на дигідроптеридинсинтетазу. Інший тип механізму резистентності, що передається за допомогою плазміди, пов’язаний з утворенням зміненого ферменту дигідроптеридинсинтетази зі зниженою спорідненістю до сульфаметоксазолу порівняно з ферментом типу «дикого». Наприклад, резистентність Pneumocystis jirovecii до сульфаметоксазолу корелює з мутаціями гена дигідроптеридинсинтетази, тоді як мутації гена дигідрофолатредуктази відповідають за високий рівень резистентності в інших організмах, таких як Enterococcus faecalis та Campylobacter jejuni.
Порушену проникність виявлено у стійких штамах Klebsiella pneumoniae та Serratia marcescens.
Бактерії, які є природно стійкими до сульфаметоксазолу (наприклад, E. faecalis), зазвичай є ауксотрофними щодо фолієвої кислоти.
Резистентність до триметоприму, що передається за допомогою плазміди, пов’язана з утворенням зміненого ферменту — дигідрофолатредуктази (DHFR), що має знижену спорідненість до триметоприму порівняно з ферментом типу «дикого».
Триметоприм зв’язується з плазмідним ферментом DHFR, але менш міцно, ніж з бактеріальним ферментом. Спорідненість триметоприму до DHFR людини приблизно в 100 000 разів нижча, ніж до бактеріального ферменту.
Серед грамнегативних ентеропатогенних бактерій резистентність найчастіше пов’язана з набуттям плазмід, що містять гени, які кодують ферменти, стійкі до триметоприму. Ці плазміди часто містять гени, що надають резистентність до інших протимікробних засобів. Резистентність, зумовлена генами, спостерігається все частіше серед штамів Escherichia coli.
Деякі бактерії (наприклад, Pseudomonas aeruginosa) мають механізм активного виведення ліків із клітини.
Багато патогенних бактерій in vitro чутливі до триметоприму та сульфаметоксазолу в концентраціях, що значно нижчі за досягнуті в крові, тканинних рідинах та сечі після застосування рекомендованих доз. Як і у разі інших антибактеріальних засобів, дія in vitro не завжди свідчить про клінічну ефективність, тому слід мати на увазі, що задовільні результати тестів чутливості досягаються лише при використанні середовища без інгібуючих речовин, особливо тимідину та тиміну.
Граничні значення чутливості до ліків
Тестування чутливості до ко-тримоксазолу проводили за допомогою стандартних методів, таких
як дифузійно-круговий метод та метод розведень, рекомендованих Європейським комітетом з питань визначення чутливості до антибіотиків (EUCAST). Граничні значення чутливості та резистентності за EUCAST (версія 12.0, 01.01.2022) наведені в таблиці нижче.

W – чутливі; O – стійкі; МІК – мінімальна інгібуюча концентрація
Вміст диска: 1,25 мкг триметоприму та 23,75 мкг сульфаметоксазолу
Триметоприм : сульфаметоксазол у співвідношенні 1:19. Граничні значення виражені як концентрація триметоприму.
Спектр протибактеріальної дії
Ко-тримоксазол ефективний проти багатьох аеробних грампозитивних і грамнегативних бактерій, P. jirovecii та деяких найпростіших (див. таблицю нижче).
Збудники інфекцій сечовивідних шляхів
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Enterobacter sp.
Morganella morgani
Збудники інфекцій дихальних шляхів
Streptococcus pneumoniae
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Pneumocystis jirovecii
Збудники інфекцій шлунково-кишкового тракту
Ентеротоксичні штами E. coli
Shigella spp.
Salmonella typhi (та інші види)
Vibrio cholerae
Cyclospora
Isospora belli
Yersinia enterocolitica
Інші збудники
Nocardia spp.
Listeria monocytogenes
Mycobacterium marinum
Більшість метициліностійких Staphylococcus aureus є чутливими до ко-тримоксазолу, зокрема при позалікарняних інфекціях.
Деякі збудники, що набуваються в лікарнях і (або) трапляються у пацієнтів із зниженим імунітетом, часто чутливі до ко-тримоксазолу. До них належать Burkholderia cepacia (раніше Pseudomonas cepacia), Stenotrophomonas maltophilia (раніше Xanthomonas maltophilia), Serratia marcescens, P. jirovecii та Nocardia spp.
Проте багато збудників, як правило, стійкі до ко-тримоксазолу. До них належать: Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis (та більшість інших анаеробних бактерій), Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, Campylobacter, пеніциліностійкі Streptococcus pneumoniae та Rickettsiae. Крім того, стійкість може розвинутися серед раніше чутливих бактерій через механізми, описані вище.

5.2 Фармакокінетичні властивості

Всмоктування
Обидва компоненти лікарського засобу швидко всмоктуються з травного тракту, а їх біодоступність становить
приблизно 85%; максимальна концентрація обох компонентів у сироватці досягається протягом 2–4 годин після
перорального застосування. Максимальна концентрація у сироватці після застосування сульфаметоксазолу та триметоприму у
дозі 800 мг + 160 мг становить відповідно 25–60 мкг/мл та 1–2 мкг/мл. При застосуванні
цих доз двічі на добу максимальні концентрації сульфаметоксазолу та триметоприму в
плазмі становлять відповідно ~ 40 і 2 мкг/мл, що є оптимальним співвідношенням.
Розподіл
Триметоприм зв'язується з білками плазми на 40%, сульфаметоксазол — на 70%. Розподіл обох
сполук відрізняється; сульфонамід проникає лише до позаклітинного компартменту,
триметоприм же розподіляється у всіх рідинах організму. Високі концентрації триметоприму
спостерігаються зокрема в секреті бронхіальних залоз, простати та жовчі. Концентрації
сульфаметоксазолу в органних рідинах нижчі. Обидві сполуки досягають терапевтичних концентрацій у
мокротинні, вагінальному секреті та рідині середнього вуха. Об'єм розподілу
сульфаметоксазолу становить 0,2 л/кг, триметоприму — 1,6 л/кг, що призводить до досягнення концентрацій у
співвідношенні 1:2 до 1:10 у тканинах та 1:20 у позаклітинних рідинах. Проникнення котримоксазолу до
спинномозкової рідини загалом добре, при цьому концентрації триметоприму становлять від 20% до 60% від рівня в сироватці, а концентрації сульфаметоксазолу — від 12% до
50% від рівня в сироватці. Приблизна пропорція триметоприму до сульфаметоксазолу у
спинномозковій рідині становить 1:15. Концентрація сульфаметоксазолу та триметоприму перевищує
мінімальну інгібуючу концентрацію для більшості чутливих мікроорганізмів.
Як сульфаметоксазол, так і триметоприм проникають у материнське молоко та плодове кровообігання.
Метаболізм
Приблизно 30% дози триметоприму метаболізується. На підставі результатів дослідження in vitro з
використанням печінкових мікросом людини, не можна виключити участь CYP3A4,
CYP1A2 та CYP2C9 у окисному метаболізмі триметоприму. Основними метаболітами триметоприму
є 1- та 3-оксиди та 3- та 4-гідроксиди. Деякі з цих метаболітів мають мікробіологічну активність.
Приблизно 80% дози сульфаметоксазолу метаболізується в печінці, головним чином до N-
ацетильних похідних (приблизно 40% дози) та у меншій мірі шляхом кон'югації з глікозидом
глюкуронової кислоти. Сульфаметоксазол також піддається окисному метаболізму. Перший етап шляху
окислення, що призводить до утворення гідроксиламінової похідної, каталізується
CYP2C9.
Виведення
Обидві сполуки виводяться переважно нирками, як за рахунок клубочкової фільтрації, так і за рахунок
активного канальцевого виділення. Концентрації активних сполук у сечі значно вищі, ніж у крові. Протягом 72 годин із сечею виводиться 84,5% прийнятої дози сульфонаміду та 66,8%
триметоприму.
Періоди напіввиведення у сироватці становлять відповідно 10 годин для сульфаметоксазолу та 8–10 годин
для триметоприму. При нирковій недостатності періоди напіввиведення обох сполук подовжуються
у ступені, що виправдовує зміну дозування.
Фармакокінетика у спеціальних популяціях
Діти та підлітки
Фармакокінетика обох компонентів препаратів Бісептол 120, Бісептол 480, Бісептол 960, триметоприму
та сульфаметоксазолу у дітей та підлітків із нормальною функцією нирок залежить від віку. Виведення
триметоприму та сульфаметоксазолу знижене у новонароджених протягом перших двох
місяців життя, у подальшому як триметоприм, так і сульфаметоксазол характеризуються
більшим виведенням, більшим кліренсом та коротшим періодом напіввиведення. Різниці
найбільші у молодших немовлят (>1,7 місяця до 24 місяців) та зменшуються з віком у порівнянні
з маленькими дітьми (від 1 року до 3,6 років), дітьми (7,5 років до <10 років) та
дорослими (див. пункт 4.2).
Особи похилого віку
З огляду на важливість ниркового кліренсу у процесі виведення триметоприму та враховуючи,
що кліренс креатиніну фізіологічно зменшується з віком, слід очікувати зниження
ниркового кліренсу та загального кліренсу триметоприму з віком. Вік у меншій мірі
впливає на фармакокінетику сульфаметоксазолу, оскільки нирковий кліренс сульфаметоксазолу становить
лише 20% від загального кліренсу сульфаметоксазолу.
Пацієнти з нирковою недостатністю
У пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 15–30 мл/хв) періоди напіввиведення
у фазі елімінації обох компонентів подовжені, що вимагає корекції схеми дозування.
Переривна або постійна амбулаторна перитонеальна діаліз не суттєво впливає на виведення
котримоксазолу. Триметоприм та сульфаметоксазол виводяться в помірному ступені під час
гемодіалізу та гемофільтрації. Рекомендується збільшувати дозу котримоксазолу на 50% після кожної сесії
гемодіалізу. У дітей із нирковою недостатністю (CLcr < 30 мл/хв) кліренс триметоприму
знижений, а час напіввиведення подовжений. Дозування котримоксазолу у дітей
із нирковою недостатністю має залежати від функції нирок (див. пункт 4.2).
Пацієнти з печінковою недостатністю
Фармакокінетика триметоприму та сульфаметоксазолу у пацієнтів із помірною або тяжкою
печінковою недостатністю не відрізняється суттєво від такої у здорових осіб.
Пацієнти з муковісцидозом
У пацієнтів із муковісцидозом нирковий кліренс триметоприму та метаболічний кліренс
сульфаметоксазолу підвищені. Внаслідок цього для обох ліків загальний кліренс у
плазмі підвищений, а період напіввиведення у фазі елімінації скорочений.

5.3 Передклінічні дані щодо безпеки

Дані неклінічних досліджень, отримані на основі традиційних фармакологічних досліджень
безпеки застосування, токсичних властивостей після багаторазового введення, генотоксичних,
ембріотоксичних і тератогенних, а також потенційних канцерогенних властивостей, не вказують на
наявність особливого ризику для людей.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНІ ВІДОМОСТІ
6.1 Перелік допоміжних речовин
Бісептол 120
Крохмаль картопляний
Тальк
Стеарат магнію
Полівініловий спирт
Бісептол 480
Крохмаль картопляний
Тальк
Стеарат магнію
Полівініловий спирт
Бісептол 960
Крохмаль картопляний
Тальк
Стеарат магнію
Натрію карбоксиметилокрохмаль (тип А)
Полівініловий спирт

6.2 Фармацевтичні несумісності

Не стосується.

6.3 Термін придатності

5 років

6.4 Спеціальні заходи обережності під час зберігання

Зберігати при температурі нижче 25 ºC.

6.5 Вид і вміст упаковки

Бісептол 120
Блістер з плівки ПВХ/алюміній або скляна фляжка, закрита пробкою, в картонній упаковці.
Упаковка містить 20 таблеток в одному блістері або в фляжці.
Бісептол 480
Блістер з плівки ПВХ/алюміній, в картонній упаковці.
Упаковка містить 20 таблеток в одному блістері.
Бісептол 960
Блістер з плівки ПВХ/алюміній або поліетиленовий контейнер, закритий пробкою, в картонній
упаковці.
Упаковка містить 10 таблеток в одному блістері або в контейнері.
6.6 Спеціальні заходи обережності щодо утилізації та підготовки лікарського засобу до
застосування
Особливих вимог немає. Будь-які не використані залишки лікарського засобу або його відходи
слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

7. СУБ’ЄКТ, ВІДПОВІДАЛЬНИЙ ЗА ВИПУСК, ЯКИЙ МАЄ ДОЗВІЛ НА ПОСТАЧАННЯ

ДЛЯ ОБІГУ
Adamed Pharma S.A.
Pieńków, вул. M. Adamkiewicza 6A
05-152 Czosnów

8. НОМЕРИ ДОЗВОЛІВ НА ДОПУЩЕННЯ ДО ОБІГУ

Бісептол 120
Дозвіл № R/1175
Бісептол 480
Дозвіл № R/1176
Бісептол 960
Дозвіл № R/1177

9. ДАТА ВИДАННЯ ПЕРШОГО ДОЗВОЛУ НА ПОВНЕРШЕННЯ ОБІГУ ТА

ДАТА ПРОДОВЖЕННЯ ДОЗВОЛУ
Бісептол 120
Дата видачі першого дозволу на введення в обіг: 26.10.1972 р.
Дата останнього продовження дозволу: 11.12.2008 р.
Бісептол 480
Дата видачі першого дозволу на введення в обіг: 26.01.1972 р.
Дата останнього продовження дозволу: 11.12.2008 р.
Бісептол 960
Дата видачі першого дозволу на введення в обіг: 28.02.1992 р.
Дата останнього продовження дозволу: 11.12.2008 р.

10. ДАТА ЗАТВЕРДЖЕННЯ АБО ЧАСТКОВОЇ ЗМІНИ ТЕКСТУ

ХАРАКТЕРИСТИКИ ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ