Бисептол 960

ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

1. НАЗВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Бисептол 120, таблетки 100 мг + 20 мг
Бисептол 480, таблетки 400 мг + 80 мг
Бисептол 960, таблетки 800 мг + 160 мг

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

1 таблетка Бисептол 120 содержит 100 мг сульфаметоксазола ( Sulfamethoxazolum ) и 20 мг триметоприма ( Trimethoprimum )
1 таблетка Бисептол 480 содержит 400 мг сульфаметоксазола ( Sulfamethoxazolum ) и 80 мг триметоприма ( Trimethoprimum )
1 таблетка Бисептол 960 содержит 800 мг сульфаметоксазола ( Sulfamethoxazolum ) и 160 мг триметоприма ( Trimethoprimum )
Полный перечень вспомогательных веществ см. в пункте 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетка.
Бисептол 120 — таблетки белого цвета с желтоватым оттенком, круглые, двояковыпуклые с фаской, с одной стороны гравированные буквами «Bs».
Бисептол 480 — таблетки белого цвета с желтоватым оттенком, круглые, двояковыпуклые с фаской, с одной стороны гравированные знаком «–», над которым расположены буквы «Bs».
Бисептол 960 — таблетки белого цвета с желтоватым оттенком, круглые, двояковыпуклые, с одной стороны гравированные знаком «–».

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1 Показания к применению

Бисептол 120 предназначен для применения у взрослых, подростков и детей в возрасте старше 6 лет.
Бисептол 480 предназначен для применения у взрослых, подростков и детей в возрасте старше 6 лет.
Бисептол 960 предназначен для применения у взрослых, подростков и детей в возрасте старше 6 лет.

При принятии решения о начале лечения препаратом Бисептол следует учитывать официальные рекомендации по рациональному применению антибактериальных препаратов.

Препарат Бисептол применяется для лечения следующих бактериальных инфекций:

• Инфекции мочевыводящих путей, вызванные чувствительными штаммами E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Morganella morganii, Proteus mirabilis и Proteus vulgaris.

Примечание: Неосложнённые инфекции мочевыводящих путей в первую очередь следует лечить одним антибактериальным препаратом.

• Острый средний отит, вызванный чувствительными штаммами S. pneumoniae и H. influenzae, если, по мнению врача, применение ко-тримоксазола является более целесообразным, чем назначение одного антибиотика.

• Обострение хронического бронхита, вызванное чувствительными штаммами Streptococcus pneumoniae или H. influenzae, если, по мнению врача, применение комбинированного препарата предпочтительнее монотерапии.

• Кишечная инфекция, вызванная бактериями Shigella.

• Микробиологически подтверждённая пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, а также профилактика инфекций, вызванных этим микроорганизмом, особенно у пациентов со сниженным иммунитетом (например, при СПИДе).

• Кишечный синдром путешественников у взрослых, вызванный энтеропатогенными штаммами E. coli.

4.2 Дозировка и способ применения

Дети в возрасте до 6 лет: не рекомендуется применение таблеток из-за риска удушья;
для более маленьких детей в возрасте до 6 лет доступны лекарственные средства в форме суспензии.
Инфекции мочевыводящих путей, кишечные инфекции бактериями Shigella, обострение
хронического бронхита у взрослых и подростков (старше 12 лет):
Обычно назначают внутрь 960 мг ко-тримоксазола (8 таблеток Бисептол 120 или 2 таблетки
Бисептол 480 или 1 таблетку Бисептол 960) 2 раза в сутки; при инфекциях мочевыводящих путей препарат обычно применяют в течение 10–14 дней, при обострении хронического бронхита — в течение 14 дней, при кишечных инфекциях бактериями Shigella — в течение 5 дней.
Инфекции мочевыводящих путей, кишечные инфекции бактериями Shigella
и острый средний отит у детей:
Обычно применяют 6 мг триметоприма и 30 мг сульфаметоксазола/кг массы тела/сутки в 2 приёма, разделённых на каждые 12 часов.
Средняя доза для детей в возрасте 6–12 лет составляет 480 мг ко-тримоксазола каждые 12 часов.
Не следует применять дозу, превышающую ту, что используется у взрослых.
При инфекциях мочевыводящих путей и остром среднем отите препарат обычно применяют в течение 10 дней, при инфекциях бактериями Shigella — в течение 5 дней.
Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, у взрослых и детей:
Рекомендуемая доза для пациентов с подтверждённым инфицированием составляет 90–120 мг ко-тримоксазола/кг массы тела/сутки, разделённую на приёмы, принимаемые каждые 6 часов, в течение 21 дня.
Таблица 1. Максимальные дозы препарата Бисептол в зависимости от массы тела пациентов
с пневмонией, вызванной Pneumocystis jirovecii.

Профилактика инфекций Pneumocystis jirovecii:
Взрослые и подростки: 960 мг ко-тримоксазола (8 таблеток Бисептол 120 или 2 таблетки Бисептол 480 или
1 таблетка Бисептол 960) один раз в сутки в течение 7 дней. При слабой переносимости препарата можно рассмотреть
возможность снижения суточной дозы до 480 мг. Результаты исследования, проведённого у пациентов, инфицированных
вирусом ВИЧ, также указывают на эффективность применения 480 мг ко-тримоксазола один раз в сутки.
Дети: 900 мг ко-тримоксазола/м² площади поверхности тела в сутки, в 2 равных дозах, разделённых через каждые 12 часов,
в течение 3 последовательных дней в неделю.
Таблица 2. Дозы препарата Бисептол, рекомендуемые детям для профилактики пневмонии, вызванной
Pneumocystis jirovecii

Максимальная суточная доза составляет 1920 мг ко-тримоксазола (4 таблетки Biseptol 480 или 2 таблетки Biseptol 960).
Лечение однократной дозой при неосложнённом остром воспалении мочевых путей:
1920 мг – 2880 мг (4–6 таблеток Biseptol 480 или 2–3 таблетки Biseptol 960) ко-тримоксазола однократно, по возможности вечером после ужина или перед сном.
Диарея путешественников у взрослых, вызванная энтеропатогенными штаммами E. coli:
Рекомендуемая доза — 960 мг (8 таблеток Biseptol 120 или 2 таблетки Biseptol 480 или 1 таблетка Biseptol 960) каждые 12 часов.
Дозирование у пациентов с нарушением функции почек:
У пациентов с клиренсом креатинина выше 30 мл/мин можно применять стандартное дозирование; у пациентов с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин дозу следует уменьшить вдвое; при клиренсе креатинина менее 15 мл/мин применение ко-тримоксазола не рекомендуется.
Дозирование у пациентов, проходящих диализ:
Пациенты, получающие гемодиализ, должны первоначально получить стандартную насыщающую дозу ко-тримоксазола, а затем дополнительно — половину дозы после каждой процедуры гемодиализа.
Перитонеальный диализ приводит к минимальному выведению ко-тримоксазола. Применение ко-тримоксазола у пациентов, проходящих перитонеальный диализ, не рекомендуется.
Дозирование у пожилых пациентов:
У пожилых пациентов с нормальной функцией почек следует применять дозы, рекомендованные для взрослых.
Способ применения:
Таблетки не следует делить.
Препарат принимают внутрь во время еды или сразу после еды. Во время приёма препарата пациент должен пить много жидкости.

4.3 Противопоказания

Повышенная чувствительность к активным веществам или любому вспомогательному веществу, перечисленному в
пункте 6.1.
Препарат Бисептол 960 противопоказан, если у пациента выявлены:

• повышенная чувствительность к ко-тримоксазолу (сульфаметоксазолу с триметопримом), любому вспомогательному компоненту, сульфонамидам или триметоприму,
• диагностированное поражение паренхимы печени,
• тяжёлая почечная недостаточность — клиренс креатинина <15 мл/мин (см. пункт 4.2), при отсутствии возможности определения концентрации препарата в плазме крови,
• мегалобластная анемия, вызванная дефицитом фолиевой кислоты.

Ко-тримоксазол не следует применять у детей в возрасте до 2 месяцев.
Ко-тримоксазол не следует применять в сочетании с дофетилидом (см. пункт 4.5).

4.4 Специальные предупреждения и меры предосторожности при применении

Если во время лечения котримоксазолом появляются: сыпь, боль в горле, лихорадка, боль в суставах, кашель, одышка или желтуха, это может указывать на очень редкие, но потенциально опасные побочные реакции и должно служить сигналом для немедленного прекращения приёма препарата.
Котримоксазол следует с осторожностью применять у пациентов с почечной недостаточностью (см. пункт 4.2), с дефицитом фолиевой кислоты (например, у пожилых людей, у лиц, страдающих алкогольной зависимостью, у пациентов, получающих противосудорожные препараты, у лиц с синдромом мальабсорбции и недоедающих), у лиц с тяжёлыми аллергическими проявлениями или бронхиальной астмой.
Лечение стрептококкового фарингита котримоксазолом в относительно большом проценте случаев оказывается неэффективным, поскольку не удаётся добиться элиминации бактерий. Котримоксазол не подходит для лечения стрептококкового фарингита и тонзиллита.

Тяжёлые побочные реакции

Описаны редкие случаи угрожающих жизни осложнений, связанных с применением сульфаниламидов, включая острый печеночный некроз, апластическую анемию, агранулоцитоз, другие нарушения состава крови, а также тяжёлую экссудативную форму мультиформной эритемы — синдром Стивенса-Джонсона (англ. SJS — Stevens-Johnson Syndrome), токсический эпидермальный некролиз (англ. TEN — Toxic Epidermal Necrolysis), лекарственную сыпь, сопровождающуюся эозинофилией и системными симптомами (англ. DRESS — Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms).

• Пациентов необходимо информировать о субъективных и объективных симптомах кожных реакций и необходимости их тщательного наблюдения. Наибольший риск развития SJS, TEN или DRESS наблюдается в первые недели лечения.
• Необходимо прекратить лечение препаратом Бисептол, если появляются субъективные или объективные симптомы SJS, TEN или DRESS (например, прогрессирующая кожная сыпь, часто с пузырями, или появление изменений на слизистых оболочках).
• Наилучшие результаты в лечении SJS, TEN и DRESS достигаются при ранней диагностике и немедленном прекращении приёма препарата, который мог их вызвать. Раннее прекращение приёма препарата связано с более благоприятным прогнозом.
• Если у пациента во время лечения препаратом Бисептол развился синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз, в дальнейшем возобновлять лечение этим препаратом не следует.

Влияние на почки

Сульфаниламиды, включая котримоксазол, могут вызывать усиленное мочеотделение, особенно у пациентов с отёками сердечного происхождения.
Необходимо тщательно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек у пациентов, принимающих высокие дозы котримоксазола, применяемые при пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, или у пациентов, принимающих стандартную дозу котримоксазола, у которых имеются нарушения метаболизма калия или почечная недостаточность. Одновременное применение лекарственных средств, вызывающих гиперкалиемию, в сочетании со спиронолактоном может привести к тяжёлой гиперкалиемии (см. пункт 4.5).

Особые группы пациентов

При почечной недостаточности дозу необходимо соответствующим образом корректировать (см. пункт 4.2). Пациенты с тяжёлой почечной недостаточностью (т.е. с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин), получающие котримоксазол, должны находиться под тщательным наблюдением из-за возможности возникновения субъективных и объективных признаков токсичности, таких как тошнота, рвота и гиперкалиемия.
У пожилых пациентов повышен риск тяжёлых нежелательных реакций на котримоксазол, включая почечную или печеночную недостаточность. Наиболее часто описываемыми тяжёлыми побочными эффектами у пожилых пациентов являются тяжёлые кожные реакции, угнетение функции костного мозга и тромбоцитопения с пурпурой или без неё. Одновременное применение диуретиков увеличивает риск развития пурпуры.
У пациентов с ВИЧ/СПИДом, получающих котримоксазол при инфекции, вызванной Pneumocystis jirovecii, чаще возникают побочные эффекты, особенно сыпь, лихорадка, лейкопения, повышение активности аминотрансфераз в сыворотке, гиперкалиемия и гипонатриемия.

Длительное лечение

У пациентов, получающих длительное лечение котримоксазолом, необходимо регулярно проводить исследования крови. При значительном снижении каких-либо показателей крови следует прекратить приём препарата Бисептол.
За исключением особых случаев, не рекомендуется применение препарата Бисептол у пациентов с тяжёлыми нарушениями гематологического профиля.
Отмечались случаи панцитопении у пациентов, принимавших котримоксазол (см. пункты 4.3 и 4.5).
Гематологические побочные эффекты, связанные с дефицитом фолиевой кислоты, могут возникать у пожилых людей, у пациентов с уже существующим дефицитом фолиевой кислоты или у пациентов с почечной недостаточностью. Эти симптомы исчезают после приёма фолиевой кислоты.
При длительном лечении котримоксазолом (особенно у пациентов с почечной недостаточностью) необходимо регулярно проводить исследования мочи и функции почек. Во время лечения следует обеспечить достаточное потребление жидкости и диурез, чтобы предотвратить кристаллурию.
В связи с возможностью развития гемолиза препарат Бисептол не следует применять у пациентов с дефицитом Г6ПД, за исключением абсолютной необходимости. В таком случае следует применять только минимальные дозы препарата.
Как и при применении других препаратов, содержащих сульфаниламиды, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с порфирией и нарушениями функции щитовидной железы.
Пациенты из группы «медленных ацетиляторов» могут иметь повышенную склонность к индивидуальной реактивности на сульфаниламиды (идиосинкразия).
Во время приёма котримоксазола (так же, как и при приёме других антибактериальных средств) может развиться псевдомембранозный колит.
Течение заболевания может варьировать от лёгкого до угрожающего жизни. Поэтому важно правильное распознавание этого заболевания у пациентов, у которых во время приёма антибактериального препарата развилась диарея. Антибактериальная терапия влияет на изменение физиологической флоры толстой кишки и может привести к чрезмерному размножению анаэробных палочек. Токсины, вырабатываемые Clostridioides difficile, являются одной из основных причин колита. При лёгких формах псевдомембранозного колита, как правило, достаточно прекратить приём препарата. При среднетяжёлых и тяжёлых формах пациентам следует назначать жидкость, электролиты, белок и антибактериальные препараты, действующие на Clostridioides difficile (метронидазол или ванкомицин). Не следует применять препараты, угнетающие перистальтику, или другие слабительные средства.

Токсическое действие на дыхательную систему

Во время лечения котримоксазолом очень редко наблюдались случаи тяжёлого токсического действия на дыхательную систему, иногда переходящего в синдром острой респираторной недостаточности (англ. acute respiratory distress syndrome, ARDS). Первые признаки ARDS могут включать симптомы со стороны лёгких, такие как кашель, лихорадка и одышка, с одновременными рентгенологическими признаками инфильтрации лёгких и снижением функции лёгких. В таких случаях необходимо прекратить лечение котримоксазолом и начать соответствующую терапию.

Гемофагоцитарная лимфогистиоцитозная болезнь

Очень редко у пациентов, получающих котримоксазол, наблюдались случаи гемофагоцитарной лимфогистиоцитозной болезни (англ. haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH). Это угрожающий жизни синдром неправильной иммунологической активации, характеризующийся такими клиническими субъективными и объективными симптомами, как выраженный системный воспалительный процесс (например, лихорадка, гепатоспленомегалия, гипертриглицеридемия, гипофибриногенемия, высокая концентрация ферритина в сыворотке, цитопения и гемофагоцитоз). Пациентов с ранними признаками неправильной иммунологической активации необходимо срочно диагностировать. При подтверждении HLH необходимо прекратить лечение котримоксазолом.

Препарат Бисептол 960 содержит натрий.
Препарат Бисептол 960 содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть препарат считается «без содержания натрия».

4.5 Взаимодействия с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакокинетические взаимодействия
Лекарства, транспортируемые через OCT2
Триметоприм является ингибитором органического катионного транспортера 2 (OCT2) и слабым ингибитором CYP2C8. Сульфаметоксазол является слабым ингибитором CYP2C9.
Системная экспозиция лекарственных средств, транспортируемых через OCT2, может увеличиваться при одновременном применении с ко-тримоксазолом. Примеры включают дофетилид, амантадин, мемантин и ламивудин.
Дофетилид
Ко-тримоксазол (Бисептол 960) не следует применять одновременно с дофетилидом (см. пункт 4.3).
Доказано, что триметоприм ингибирует почечную экскрецию дофетилида. Совместное применение триметоприма (160 мг) с сульфаметоксазолом (800 мг), вводимых два раза в день, и дофетилида в дозе 500 мкг два раза в день в течение 4 дней приводило к увеличению площади под кривой «концентрация–время» (AUC) дофетилида на 103% и максимальной концентрации (Cmax) — на 93%. Дофетилид может вызывать тяжелые желудочковые аритмии, связанные с удлинением интервала QT, включая torsades de pointes, которые прямо связаны с концентрацией дофетилида в плазме крови.
Амантадин и мемантин
Пациенты, принимающие амантадин или мемантин, могут быть подвержены повышенному риску неврологических нежелательных явлений, таких как спутанность сознания (делирий) и миоклонус.
Лекарства, метаболизирующиеся преимущественно через CYP2C8
Системная экспозиция лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно через CYP2C8, может увеличиваться при одновременном применении с ко-тримоксазолом. Примеры включают паклитаксел, амиодарон, дапсон, репаглинид, розиглитазон и пиоглитазон.
Паклитаксел и амиодарон обладают узким терапевтическим индексом. В связи с этим их одновременное применение с ко-тримоксазолом не рекомендуется.
Дапсон
Как дапсон, так и ко-тримоксазол могут вызывать метгемоглобинемию, что создает возможность как фармакокинетических, так и фармакодинамических взаимодействий. Пациентов, получающих дапсон и ко-тримоксазол, следует контролировать на предмет развития метгемоглобинемии. По возможности следует рассмотреть альтернативную терапию.
Репаглинид, розиглитазон, пиоглитазон
Пациентов, получающих репаглинид, розиглитазон или пиоглитазон, следует регулярно контролировать на предмет гипогликемии.
Лекарства, метаболизирующиеся преимущественно через CYP2C9
Системная экспозиция лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно через CYP2C9, может увеличиваться при одновременном применении с ко-тримоксазолом. Примеры включают кумарины (варфарин, аценокумарол, фенпрокумон), фенитоин и производные сульфонилмочевины (глибенкламид, гликлазид, глипизид, хлорпропамид и толбутамид).
Кумарины
Ко-тримоксазол может усиливать действие антикоагулянтов до степени, требующего коррекции дозы. У пациентов, получающих кумарины, следует контролировать показатели свёртывания крови.
Фенитоин
Ко-тримоксазол ингибирует метаболизм фенитоина; у пациентов, принимающих оба препарата, период полувыведения фенитоина увеличивается примерно на 39%, а клиренс фенитоина снижается примерно на 27%.
Производные сульфонилмочевины
Ко-тримоксазол может усиливать действие одновременно применяемых пероральных гипогликемических препаратов — производных сульфонилмочевины (включая глибенкламид, гликлазид, глипизид, хлорпропамид и толбутамид) и повышать риск развития гипогликемии. Следует регулярно контролировать уровень глюкозы в крови.
Дигоксин
Ко-тримоксазол может повышать концентрацию дигоксина в плазме у некоторых пожилых пациентов. Следует контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови.
Фармакодинамические взаимодействия и взаимодействия с неопределённым механизмом
Частота и тяжесть миелотоксических и нефротоксических нежелательных явлений могут увеличиваться, если ко-тримоксазол применяется одновременно с другими лекарственными средствами, обладающими подтверждённым миелосупрессивным или нефротоксическим действием, такими как аналоги нуклеозидов, такролимус, азатиоприн или меркаптопурин. Пациенты, получающие ко-тримоксазол одновременно с этими препаратами, должны находиться под наблюдением в целях выявления возможной миело- и (или) нефротоксичности.
Клозапин
Следует избегать одновременного применения с клозапином — лекарственным средством, способным вызывать агранулоцитоз.
Тиазидные диуретики
У пожилых пациентов сочетание ко-тримоксазола с некоторыми диуретиками, особенно тиазидными, увеличивает риск тромбоцитопении. У пациентов, принимающих диуретики, следует регулярно контролировать количество тромбоцитов.
Метотрексат
Ко-тримоксазол повышает концентрацию свободной фракции метотрексата в сыворотке за счёт вытеснения из связи с белками, тем самым увеличивая общее воздействие метотрексата на организм. Сообщалось о случаях панцитопении у пациентов, одновременно принимавших триметоприм и метотрексат (см. пункт 4.4). Триметоприм обладает низким сродством к дигидрофолатредуктазе человека, однако может усиливать токсичность метотрексата, особенно при наличии факторов риска, таких как: пожилой возраст, гипоальбуминемия, нарушение функции почек, снижение резерва костного мозга, а также у пациентов, получающих высокие дозы метотрексата. Пациентов из группы риска следует лечить фолиевой кислотой или кальция фолинатом для предотвращения неблагоприятного влияния метотрексата на гемопоэз.
Пириметамин
Ко-тримоксазол в сочетании с пириметамином в дозах, превышающих 25 мг, может вызывать мегалобластную анемию.
Калийсберегающие препараты (ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина)
Вследствие калийсберегающего действия ко-тримоксазола следует соблюдать осторожность при его одновременном применении с другими препаратами, повышающими уровень калия в сыворотке, например, ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина, калийсберегающими диуретиками (спиронолактон) и преднизолоном. Одновременное применение этих препаратов может привести к клинически значимой гиперкалиемии.
Циклоспорин
У пациентов после трансплантации почки, получающих ко-тримоксазол и циклоспорин, наблюдаются преходящие нарушения функции трансплантированной почки, проявляющиеся повышением концентрации креатинина в сыворотке, что, вероятно, вызвано действием триметоприма.
Гипогликемизирующие препараты
Редко может развиваться тяжёлая гипогликемия. Пациентов следует предупредить и порекомендовать более частый контроль уровня глюкозы в крови. Может потребоваться коррекция дозы пероральных гипогликемических препаратов во время и после завершения терапии препаратом Бисептол 960.
Трёхциклические антидепрессанты
Ко-тримоксазол может снижать эффективность трёхциклических антидепрессантов.
Сульфаниламиды имеют химическое сходство с некоторыми противотиреоидными препаратами, диуретиками (ацетазоламидом и тиазидами) и пероральными гипогликемическими средствами, что может быть причиной перекрёстной аллергии.
Влияние на результаты лабораторных исследований:

• Триметоприм может искажать результаты определения концентрации метотрексата в сыворотке с помощью ферментативного метода, но не влияет на результаты, полученные радиоиммунологическими методами.
• Ко-тримоксазол может завышать на около 10% результаты пробы Яффэ с щелочным пикринатом на креатинин.

4.6 Влияние на фертильность, беременность и лактацию

Беременность
У женщин, получавших ко-тримоксазол в ранние сроки беременности, не было однозначно показано повышенного риска развития пороков плода. Результаты двух крупных обсервационных исследований указывают на увеличение риска самопроизвольного выкидыша в 2–3,5 раза у женщин, которым в первом триместре беременности применяли триметоприм в монотерапии или в комбинации с сульфаметоксазолом, по сравнению с женщинами, которым не назначали антибиотики или назначали пенициллины.
При проведении опытов на животных очень высокие дозы ко-тримоксазола вызывали пороки развития плода, характерные для веществ, антагонистических к фолиевой кислоте.
Поскольку как триметоприм, так и сульфаметоксазол проникают через плацентарный барьер и могут влиять на метаболизм фолиевой кислоты, препарат Бисептол может применяться во время беременности только в тех случаях, когда, по мнению врача, польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
В таких случаях беременным пациенткам или женщинам, планирующим беременность во время лечения препаратом Бисептол, рекомендуется назначение фолиевой кислоты в дозе 5 мг в сутки. По возможности следует избегать применения препарата Бисептол в конце срока беременности из-за риска развития у новорождённого подкорковой ядерной желтухи (см. пункт 5.2).

Грудное вскармливание
Как триметоприм, так и сульфаметоксазол проникают в грудное молоко. Хотя количество препарата, получаемое ребёнком от кормящей матери, проходящей лечение ко-тримоксазолом, невелико, необходимо оценить риск для ребёнка (подкорковая ядерная желтуха, гиперчувствительность) с учётом ожидаемой терапевтической пользы для матери (см. пункт 5.2).

Фертильность
Данные о влиянии на фертильность отсутствуют.

4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Отсутствуют данные о влиянии лекарственного препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

4.8 Нежелательные явления

Наиболее часто наблюдаются расстройства со стороны пищеварительной системы (тошнота, диарея, рвота)
и кожные реакции (сыпь, крапивница).
Ниже приведены критерии, используемые для определения частоты возникновения:
Очень часто ≥1/10, часто ≥1/100 и <1/10, нечасто ≥1/1000 и <1/100, редко ≥1/10 000
и <1/1000, очень редко <1/10 000.
Нарушения крови и лимфатической системы
Очень редко: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия (мегалобластная,
гемолитическая и (или) аутоиммунная, апластическая), агранулоцитоз, метгемоглобинемия,
эозинофилия, пурпура, гемолиз у некоторых чувствительных пациентов с дефицитом Г-6-ФД.
Нарушения иммунной системы
Часто: аллергические высыпания.
Редко: узелковый периартериит.
Очень редко: сывороточная болезнь, анафилактические реакции (в том числе тяжелые, угрожающие
жизни), ангионевротический отек, лекарственная лихорадка, пурпура Геноха-Шенлейна, озноб,
реакции гиперчувствительности со стороны дыхательной системы, гиперемия конъюнктивы и склеры глаза.
Нарушения сердца
Очень редко: аллергический миокардит.
Нарушения обмена веществ и питания
Часто: гиперкалиемия (при применении высоких доз).
Редко: гипогликемия.
Очень редко: гипонатриемия, отсутствие аппетита, метаболический ацидоз.
Нарушения нервной системы
Очень редко: апатия, асептический менингит, атаксия, озноб, депрессия, утомляемость,
галлюцинации, головная боль, бессонница, раздражительность, периферическая нейропатия, судороги, головокружение.
Нарушения уха и лабиринта
Очень редко: шум в ушах и головокружение.
Нарушения глаза
Очень редко: увеит.
Нарушения сосудов
Частота неизвестна: сосудистый коллапс.
Нарушения дыхательной системы, грудной клетки и средостения
Очень редко: одышка, кашель, инфильтраты в лёгких.
Нарушения желудка и кишечника
Часто: тошнота, диарея.
Редко: боли в животе, рвота, стоматит.
Очень редко: псевдомембранозный колит, панкреатит, ларингит.
Нарушения печени и желчевыводящих путей
Очень редко: повышение активности аминотрансфераз, гепатит иногда с холестатической
желтухой или некрозом печени, гипербилирубинемия.
Нарушения кожи и подкожной клетчатки
Часто: сыпь, крапивница.
Редко: фотосенсибилизация, эксфолиативный дерматит, многоформная эритема.
Очень редко: описаны случаи синдрома Стивенса-Джонсона (SJS), токсического эпидермального
некролиза (TEN) и лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (см. пункт 4.4).
Частота неизвестна: острая нейтрофильная дерматоза (синдром Свита).
Нарушения мышечно-скелетной системы и соединительной ткани
Очень редко: артралгия, миалгия, рабдомиолиз (преимущественно у пациентов с ВИЧ-инфекцией), системная красная волчанка.
Нарушения почек и мочевыводящих путей
Редко: усиление диуреза.
Очень редко: кристаллурия, почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, токсический
нефротический синдром с олигурией или анурией, повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации креатинина в сыворотке.
Прочие
Слабость, чувство утомления, бессонница.
Описание отдельных нежелательных явлений
Большинство наблюдаемых гематологических изменений протекали в лёгкой форме, бессимптомно и исчезали после отмены препарата.
Как и при применении любого лекарственного средства, у пациентов с повышенной чувствительностью к компонентам препарата могут возникать аллергические реакции. Наиболее частые кожные реакции при применении ко-тримоксазола, как правило, были незначительными и быстро исчезали после отмены препарата.
Инфильтраты в лёгких, наблюдаемые при эозинофильном или аллергическом альвеолите, могут проявляться кашлем и одышкой (см. пункт 4.4).
Высокие дозы триметоприма, применяемые при лечении пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, вызывают прогрессирующее, но обратимое повышение концентрации калия в сыворотке у значительного числа пациентов. Даже при стандартных дозах триметоприм может вызывать гиперкалиемию у пациентов с нарушениями метаболизма калия, при почечной недостаточности или при одновременном применении лекарственных средств, повышающих концентрацию калия (см. пункт 4.4).
Описаны случаи гипогликемии у пациентов без сахарного диабета, получающих ко-тримоксазол, обычно возникающие через несколько дней после начала лечения (см. пункт 4.5). Повышенный риск имеют пациенты с нарушением функции почек, заболеваниями печени, истощением или получающие высокие дозы ко-тримоксазола.
Сосудистый коллапс
При применении сульфаметоксазола с триметопримом — особенно у пациентов со сниженным иммунитетом — наблюдались случаи сосудистого коллапса, часто сопровождающегося лихорадкой и не поддающегося стандартному лечению аллергических реакций.
Частота нежелательных явлений, по-видимому, повышена у пациентов с СПИДом.
Сообщение о подозреваемых нежелательных явлениях

После разрешения на применение лекарственного препарата крайне важно сообщать о подозреваемых нежелательных явлениях. Это позволяет непрерывно контролировать соотношение пользы и риска от применения препарата. Специалисты медицинского персонала должны сообщать обо всех подозреваемых нежелательных явлениях через Департамент мониторинга нежелательных явлений лекарственных средств Управления регистрации лекарственных средств, медицинских изделий и биоцидных продуктов
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Варшава,
Тел.: + 48 22 49 21 301,
Факс: + 48 22 49 21 309,
Веб-сайт: https://smz.ezdrowie.gov.pl
О нежелательных явлениях можно также сообщать ответственному лицу.

4.9 Передозировка

Неизвестно, какая доза ко-тримоксазола может быть опасной для жизни.
Симптомы
После передозировки сульфаниламидов могут наблюдаться: отсутствие аппетита, коликообразные боли, тошнота,
рвота, головокружение, головная боль, сонливость, потеря сознания. Возможны лихорадка,
гематурия и кристаллурия.
При острой передозировке триметопримом могут появиться тошнота, рвота, головокружение, головная боль, депрессия, нарушения сознания, угнетение функции костного мозга.
При длительной передозировке триметоприма может развиться угнетение функции костного мозга, проявляющееся тромбоцитопенией или лейкопенией, а также другими
отклонениями в картине крови, обусловленными дефицитом фолиевой кислоты.
Лечение
Лечение заключается в удалении препарата из желудочно-кишечного тракта (промывание желудка или
вызов рвоты), а также введения большого количества жидкости с мочегонными средствами (форсированный диурез), если диурез недостаточен, а функция почек сохранена (щелочение мочи
способствует увеличению выведения сульфаметоксазола). Необходимо контролировать картину крови, электролитный состав плазмы и
другие биохимические параметры пациента. При развитии поражения костного мозга или желтухи следует применять стандартные меры, предусмотренные для таких случаев. Может быть показано внутримышечное введение 3–6 мг кальция фолината в течение 5–7 дней для предотвращения влияния триметоприма на гемопоэз.
Гемодиализ является умеренно эффективным, а перитонеальный диализ — неэффективным.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: комбинированные препараты сульфаниламидов и триметоприма, включая производные.
Сульфаметоксазол и триметоприм.
Код АТС: J01EE01

Механизм действия
Бисептол — противобактериальный препарат, содержащий ко-тримоксазол, состоящий из двух
активных веществ: сульфаметоксазола и триметоприма.
Эти вещества блокируют два последовательных этапа метаболического пути синтеза фолиевой кислоты.
Сульфаметоксазол является конкурентным антагонистом пара-аминобензойной кислоты (ПАБК) и тем самым подавляет образование дигидрофолиевой кислоты из ПАБК; триметоприм ингибирует восстановление
дигидрофолиевой кислоты до тетрагидрофолата, что приводит к последовательному подавлению действия ферментов в пути синтеза фолиевой кислоты. Это действие приводит к значительному взаимному усилению активности in vitro
этих двух компонентов.

Механизм резистентности
Исследования in vitro показали, что у бактерий резистентность развивается медленнее к комбинации сульфаметоксазола и триметоприма, чем к каждому из компонентов по отдельности.
У некоторых бактерий наблюдается сниженная проницаемость для триметоприма и сульфаметоксазола или наличие целевого фермента с пониженным сродством к этим лекарственным веществам.
Резистентность к сульфаметоксазолу может возникать вследствие различных механизмов. Мутации бактерий приводят к увеличению концентрации ПАБК и, как следствие, исключают сульфаметоксазол из конкуренции, что приводит к снижению ингибирующего действия на дигидроптеридин-синтетазу. Другой тип механизма резистентности, передаваемой посредством плазмид, связан с образованием изменённого фермента дигидроптеридин-синтетазы с пониженным сродством к сульфаметоксазолу по сравнению с ферментом дикого типа. Например, резистентность Pneumocystis jirovecii к сульфаметоксазолу коррелирует с мутациями гена дигидроптеридин-синтетазы, тогда как мутации гена дигидрофолатредуктазы отвечают за высокий уровень резистентности у других микроорганизмов, таких как Enterococcus faecalis и Campylobacter jejuni.
Сниженную проницаемость клеточной стенки выявляли у резистентных штаммов Klebsiella pneumoniae и Serratia marcescens.
Бактерии, естественно резистентные к сульфаметоксазолу (например, E. faecalis), как правило, являются ауксотрофами по фолиевой кислоте.

Резистентность к триметоприму, передаваемая посредством плазмид, обусловлена образованием изменённого фермента — дигидрофолатредуктазы (DHFR), имеющего пониженное сродство к триметоприму по сравнению с ферментом дикого типа.
Триметоприм связывается с плазмидным ферментом DHFR, но менее прочно, чем с бактериальным ферментом. Сродство триметоприма к DHFR человека примерно в 100 000 раз меньше, чем к бактериальному ферменту.

Среди грамотрицательных энтеропатогенных бактерий резистентность чаще всего обусловлена приобретением плазмид, несущих гены, кодирующие устойчивые к триметоприму ферменты. Эти плазмиды часто содержат гены, придающие резистентность к другим противомикробным препаратам. Резистентность, опосредованная генами, всё чаще наблюдается у штаммов Escherichia coli.

Некоторые бактерии (например, Pseudomonas aeruginosa) обладают механизмом активного выведения лекарств из клетки.

Многие патогенные бактерии чувствительны in vitro к триметоприму и сульфаметоксазолу в концентрациях, значительно более низких, чем достигаемые в крови, тканевых жидкостях и моче при применении рекомендованных доз. Как и при использовании других противобактериальных препаратов, активность in vitro не всегда свидетельствует о клинической эффективности, поэтому следует учитывать, что удовлетворительные результаты тестов на чувствительность достигаются только при использовании питательной среды, не содержащей ингибиторных веществ, особенно тимидина и тимина.

Граничные значения чувствительности к антибиотикам
Тестирование чувствительности к ко-тримоксазолу проводилось с использованием стандартных методов, таких как диффузионно-круговой метод и метод разведений, рекомендованных Европейским комитетом по определению чувствительности к антибиотикам (EUCAST). Граничные значения чувствительности и резистентности по EUCAST (версия 12.0, 01.01.2022) представлены в таблице ниже.

В – чувствительные; О – устойчивые; МИК – минимальная подавляющая концентрация
Содержимое диска: 1,25 мкг триметоприма и 23,75 мкг сульфаметоксазола
Соотношение триметоприм : сульфаметоксазол 1:19. Пороговые значения выражены как концентрация триметоприма.
Спектр антибактериального действия
Ко-тримоксазол эффективен в борьбе со многими аэробными грамположительными и грамотрицательными бактериями, P. jirovecii и некоторыми простейшими (см. таблицу ниже).
Патогены мочевыводительной системы
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Enterobacter sp.
Morganella morganii
Патогены дыхательной системы
Streptococcus pneumoniae
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Pneumocystis jirovecii
Патогены желудочно-кишечного тракта
Энтеротоксигенные штаммы E. coli
Shigella spp.
Salmonella typhi (и другие виды)
Vibrio cholerae
Cyclospora
Isospora belli
Yersinia enterocolitica
Другие патогены
Nocardia spp.
Listeria monocytogenes
Mycobacterium marinum
Большинство метициллинорезистентных штаммов Staphylococcus aureus чувствительны к ко-тримоксазолу, особенно при внебольничных инфекциях.
Некоторые патогены, приобретаемые в стационаре и (или) встречающиеся у пациентов со сниженным иммунитетом, часто подавляются ко-тримоксазолом. К ним относятся Burkholderia cepacia (ранее Pseudomonas cepacia), Stenotrophomonas maltophilia (ранее Xanthomonas maltophilia), Serratia marcescens, P. jirovecii и Nocardia spp.
Однако многие патогены, как правило, устойчивы к ко-тримоксазолу. К ним относятся: Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis (и большинство других анаэробных бактерий), Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, Campylobacter, пенициллинорезистентные штаммы Streptococcus pneumoniae и Rickettsiae. Кроме того, устойчивость может развиваться среди ранее чувствительных бактерий посредством механизмов, описанных выше.

5.2 Фармакокинетические свойства

Всасывание
Оба компонента препарата быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта, их биодоступность составляет около 85 %; максимальная концентрация обоих компонентов в сыворотке достигается через 2–4 часа после перорального приёма. Максимальная концентрация в сыворотке после приёма сульфаметоксазола и триметоприма в дозе 800 мг + 160 мг составляет соответственно 25–60 мкг/мл и 1–2 мкг/мл. При приёме указанных доз два раза в день максимальные концентрации сульфаметоксазола и триметоприма в плазме составляют соответственно ~40 и 2 мкг/мл, что обеспечивает оптимальное соотношение.

Распределение
Триметоприм связывается с белками плазмы на 40 %, сульфаметоксазол — на 70 %. Распределение обоих соединений различается: сульфаниламид проникает исключительно в внеклеточный компартмент, тогда как триметоприм распределяется во всех жидкостях организма. Высокие концентрации триметоприма наблюдаются, в частности, в секрете бронхиальных желез, предстательной железе и в желчи. Концентрации сульфаметоксазола в тканевых жидкостях ниже. Оба компонента достигают терапевтических концентраций в мокроте, вагинальных выделениях и в жидкости среднего уха. Объём распределения сульфаметоксазола составляет 0,2 л/кг, триметоприма — 1,6 л/кг, что приводит к достижению концентраций в тканях в соотношении 1:2–1:10, а во внеклеточной жидкости — 1:20. Проникновение котримоксазола в спинномозговую жидкость в целом хорошее: концентрации триметоприма составляют от 20 % до 60 % от уровня в сыворотке, а концентрации сульфаметоксазола — от 12 % до 50 % от уровня в сыворотке. Приблизительное соотношение триметоприма к сульфаметоксазолу в спинномозговой жидкости составляет 1:15. Концентрации сульфаметоксазола и триметоприма превышают минимальную подавляющую концентрацию для большинства чувствительных микроорганизмов.

И сульфаметоксазол, и триметоприм проникают в материнское молоко и в кровообращение плода.

Метаболизм
Около 30 % дозы триметоприма метаболизируется. На основании in vitro-исследований с использованием человеческих печеночных микросом нельзя исключить участие CYP3A4, CYP1A2 и CYP2C9 в оксидативном метаболизме триметоприма. Основными метаболитами триметоприма являются 1- и 3-оксиды, а также 3- и 4-гидроксиды. Некоторые из этих метаболитов обладают микробиологической активностью.

Около 80 % дозы сульфаметоксазола метаболизируется в печени, главным образом до N-ацетилированного производного (около 40 % дозы) и в меньшей степени путём конъюгации с гликозидом глюкуроновой кислоты. Сульфаметоксазол также подвергается оксидативному метаболизму. Первый этап оксидативного пути, приводящий к образованию гидроксиламинового производного, катализируется CYP2C9.

Выведение
Оба компонента выводятся преимущественно почками как путём клубочковой фильтрации, так и активной канальцевой секреции. Концентрации активных веществ в моче значительно выше, чем в крови. В течение 72 часов с мочой выводится 84,5 % принятой дозы сульфаниламида и 66,8 % триметоприма.

Периоды полувыведения из сыворотки составляют соответственно 10 часов для сульфаметоксазола и 8–10 часов для триметоприма. При почечной недостаточности периоды полувыведения обоих компонентов удлиняются в такой степени, что требуется коррекция дозировки.

Фармакокинетика в особых популяциях

Дети и подростки
Фармакокинетика обоих компонентов препаратов Бисептол 120, Бисептол 480, Бисептол 960, триметоприма и сульфаметоксазола у детей и подростков с нормальной функцией почек зависит от возраста. У новорождённых в первые два месяца жизни выведение триметоприма и сульфаметоксазола снижено; в более позднем возрасте как триметоприм, так и сульфаметоксазол характеризуются более высоким выведением, большим клиренсом и более коротким периодом полувыведения. Различия наиболее выражены у маленьких детей (>1,7 месяца до 24 месяцев) и уменьшаются с возрастом по сравнению с детьми младшего возраста (от 1 года до 3,6 лет), детьми (7,5 лет до <10 лет) и взрослыми (см. раздел 4.2).

Пожилые люди
Учитывая важную роль почечного клиренса в выведении триметоприма и тот факт, что клиренс креатинина физиологически снижается с возрастом, можно ожидать снижения почечного и общего клиренса триметоприма с возрастом. Возраст оказывает меньшее влияние на фармакокинетику сульфаметоксазола, поскольку почечный клиренс сульфаметоксазола составляет лишь 20 % от общего клиренса сульфаметоксазола.

Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15–30 мл/мин) периоды полувыведения обоих компонентов удлиняются, что требует коррекции режима дозирования. Прерывистый или непрерывный амбулаторный перитонеальный диализ не оказывает существенного влияния на выведение котримоксазола. Триметоприм и сульфаметоксазол умеренно удаляются во время гемодиализа и гемофильтрации. Рекомендуется увеличить дозу котримоксазола на 50 % после каждой сессии гемодиализа. У детей с почечной недостаточностью (CLcr < 30 мл/мин) клиренс триметоприма снижен, а период полувыведения удлинён. Дозирование котримоксазола у педиатрических пациентов с почечной недостаточностью должно зависеть от функции почек (см. раздел 4.2).

Пациенты с печеночной недостаточностью
Фармакокинетика триметоприма и сульфаметоксазола у пациентов с умеренной или тяжёлой печеночной недостаточностью существенно не отличается от таковой у здоровых лиц.

Пациенты с муковисцидозом
У пациентов с муковисцидозом почечный клиренс триметоприма и метаболический клиренс сульфаметоксазола повышены. В результате для обоих препаратов общий клиренс в плазме увеличен, а период полувыведения в фазе элиминации сокращён.

5.3 Данные доклинической безопасности

Данные доклинических исследований, полученные на основе традиционных фармакологических
исследований безопасности применения, токсических свойств при многократном введении, генотоксичности,
эмбриотоксичности и тератогенности, а также потенциальной канцерогенности, не указывают на
наличие особого риска для человека.
6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
6.1 Перечень вспомогательных веществ
Бисептол 120
Крахмал картофельный
Тальк
Стеарат магния
Поливиниловый спирт
Бисептол 480
Крахмал картофельный
Тальк
Стеарат магния
Поливиниловый спирт
Бисептол 960
Крахмал картофельный
Тальк
Степарат магния
Карбоксиметилкрахмал натрия (тип А)
Поливиниловый спирт

6.2 Фармацевтические несовместимости

Не применимо.

6.3 Срок годности

5 лет

6.4 Специальные меры предосторожности при хранении

Хранить при температуре ниже 25 °C.

6.5 Вид и содержание упаковки

Бисептол 120
Блистер из ПВХ/алюминиевой фольги или флакон из стекла, закрываемый пробкой, в картонной коробке.
Упаковка содержит 20 таблеток в одном блистере или во флаконе.
Бисептол 480
Блистер из ПВХ/алюминиевой фольги, в картонной коробке.
Упаковка содержит 20 таблеток в одном блистере.
Бисептол 960
Блистер из ПВХ/алюминиевой фольги или полиэтиленовый контейнер, закрываемый пробкой, в картонной коробке.
Упаковка содержит 10 таблеток в одном блистере или в контейнере.
6.6 Специальные меры предосторожности, касающиеся удаления и подготовки лекарственного средства к применению
Особые требования отсутствуют. Все неиспользованные остатки лекарственного средства или его отходы должны утилизироваться в соответствии с местными предписаниями.

7. СУБЪЕКТ, ОТВЕТСТВЕННЫЙ ЗА НАЛИЧИЕ РАЗРЕШЕНИЯ НА ВВЕДЕНИЕ В ОБОРОТ

В ОБОРОТЕ
Adamed Pharma S.A.
Pieńków, улица M. Adamkiewicza 6A
05-152 Czosnów

8. НОМЕРА РАЗРЕШЕНИЙ НА ОБОРОТ

Бисептол 120
Разрешение № R/1175
Бисептол 480
Разрешение № R/1176
Бисептол 960
Разрешение № R/1177

9. ДАТА ВЫДАЧИ ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ НА ОБОРОТ И

ДАТА ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Бисептол 120
Дата выдачи первого разрешения на обращение: 26.10.1972 г.
Дата последнего продления разрешения: 11.12.2008 г.
Бисептол 480
Дата выдачи первого разрешения на обращение: 26.01.1972 г.
Дата последнего продления разрешения: 11.12.2008 г.
Бисептол 960
Дата выдачи первого разрешения на обращение: 28.02.1992 г.
Дата последнего продления разрешения: 11.12.2008 г.

10. ДАТА УТВЕРЖДЕНИЯ ИЛИ ЧАСТИЧНОГО ИЗМЕНЕНИЯ

ТЕКСТА ОПИСАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА