Biseptol 960

CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO FARMACEUTICO

1. DENOMINAZIONE DEL PRODOTTO FARMACEUTICO

Biseptol 120, 100 mg + 20 mg compresse
Biseptol 480, 400 mg + 80 mg compresse
Biseptol 960, 800 mg + 160 mg compresse

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

1 compressa di Biseptol 120 contiene 100 mg di sulfametossazolo ( Sulfamethoxazolum ) e 20 mg di trimetoprima ( Trimethoprimum )
1 compressa di Biseptol 480 contiene 400 mg di sulfametossazolo ( Sulfamethoxazolum ) e 80 mg di trimetoprima ( Trimethoprimum )
1 compressa di Biseptol 960 contiene 800 mg di sulfametossazolo ( Sulfamethoxazolum ) e 160 mg di trimetoprima ( Trimethoprimum )
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere il punto 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compresse.
Biseptol 120 – compresse di colore bianco con tonalità giallastra, rotonde, biconcave, con incisione su un lato con le lettere „Bs”.
Biseptol 480 – compresse di colore bianco con tonalità giallastra, rotonde, biconcave, con incisione su un lato con il segno „-„, al di sopra del quale sono riportate le lettere „Bs”.
Biseptol 960 – compresse di colore bianco con tonalità giallastra, rotonde, biconcave, con incisione su un lato con il segno „-„.

4. DATI CLINICI DETTAGLIATI
4.1 Indicazioni terapeutiche

Biseptol 120 è indicato per adulti, adolescenti e bambini di età superiore a 6 anni.
Biseptol 480 è indicato per adulti, adolescenti e bambini di età superiore a 6 anni.
Biseptol 960 è indicato per adulti, adolescenti e bambini di età superiore a 6 anni.

Nella decisione di iniziare il trattamento con Biseptol, si devono prendere in considerazione le linee guida ufficiali relative all'uso appropriato degli agenti antibatterici.
Il medicinale Biseptol è indicato nel trattamento delle seguenti infezioni batteriche:

• Infezioni del tratto urinario causate da ceppi sensibili di E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Morganella morganii, Proteus mirabilis e Proteus vulgaris.

Nota: Le infezioni urinarie non complicate devono essere trattate in prima istanza con un singolo agente antibatterico.

• Otite media acuta causata da ceppi sensibili di S. pneumoniae e H. influenzae, quando, a giudizio del medico, l'uso di cotrimossazolo è preferibile rispetto a un singolo antibiotico.
• Riacutizzazione della bronchite cronica causata da ceppi sensibili di Streptococcus pneumoniae o H. influenzae, quando, a giudizio del medico, il trattamento con associazione di farmaci risulti preferibile alla monoterapia.
• Infezione del tratto gastrointestinale da Shigella.
• Polmonite da Pneumocystis jirovecii microbiologicamente confermata e prevenzione delle infezioni da questo microrganismo, in particolare nei pazienti con immunodeficienza (ad es. AIDS).
• Diarrea del viaggiatore negli adulti causata da ceppi enteropatogeni di E. coli.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Bambini al di sotto dei 6 anni: non si raccomanda l'uso delle compresse a causa del rischio di soffocamento;
per i bambini più piccoli, al di sotto dei 6 anni, sono disponibili medicinali in forma di sospensione.
Infezioni delle vie urinarie, infezioni intestinali da Shigella e riacutizzazione
della bronchite cronica negli adulti e negli adolescenti (oltre i 12 anni):
solitamente si somministra per via orale 960 mg di cotrimossazolo (8 compresse di Biseptol 120 oppure 2 compresse
di Biseptol 480 oppure 1 compressa di Biseptol 960) 2 volte al giorno; le infezioni delle vie urinarie
vengono di solito trattate per 10-14 giorni, la riacutizzazione della bronchite cronica per 14 giorni,
le infezioni intestinali da Shigella per 5 giorni.
Infezioni delle vie urinarie, infezioni intestinali da Shigella
e otite media acuta nei bambini:
solitamente si somministra 6 mg di trimetoprim e 30 mg di sulfametossazolo/kg di peso corporeo/die,
in 2 dosi suddivise ogni 12 ore.
La dose media nei bambini di età compresa tra i 6 e i 12 anni è di 480 mg di cotrimossazolo ogni 12 ore.
Non si deve somministrare una dose superiore a quella utilizzata negli adulti.
Per le infezioni delle vie urinarie e per l'otite media acuta il medicinale viene solitamente somministrato per 10 giorni,
per le infezioni da Shigella per 5 giorni.
Pneumonia causata da Pneumocystis jirovecii negli adulti e nei bambini:
la dose raccomandata per i pazienti con infezione documentata è di 90-120 mg di cotrimossazolo/kg
di peso corporeo/die, suddivisa in dosi da assumere ogni 6 ore per 21 giorni.
Tabella 1. Dosi massime del prodotto Biseptol in base al peso corporeo dei pazienti
affetti da pneumonite causata da Pneumocystis jirovecii.

Prevenzione delle infezioni da Pneumocystis jirovecii:
Adulti e adolescenti: 960 mg di cotrimossazolo (8 compresse di Biseptol 120 oppure 2 compresse di Biseptol 480 oppure
1 compressa di Biseptol 960) una volta al giorno, per 7 giorni. In caso di scarsa tollerabilità del farmaco, si può prendere in considerazione
la riduzione della dose giornaliera a 480 mg. I risultati degli studi condotti su pazienti infettati dal virus HIV indicano inoltre l'efficacia dell'assunzione di 480 mg di cotrimossazolo una volta al giorno.
Bambini: 900 mg di cotrimossazolo/m² di superficie corporea al giorno, in 2 dosi uguali somministrate ogni 12 ore, per 3 giorni consecutivi alla settimana.
Tabella 2. Dosi del prodotto Biseptol raccomandate nei bambini per la profilassi della polmonite causata da
Pneumocystis jirovecii

La dose massima giornaliera è di 1920 mg di cotrimossazolo (4 compresse di Biseptol 480 o 2 compresse di Biseptol 960).
Trattamento con dose singola in caso di infezione delle vie urinarie acuta non complicata:
1920 mg fino a 2880 mg (da 4 a 6 compresse di Biseptol 480 o da 2 a 3 compresse di Biseptol 960) di cotrimossazolo, da assumere in un’unica somministrazione, preferibilmente la sera dopo cena o prima di andare a dormire.
Diaree del viaggiatore negli adulti causate da ceppi enteropatogeni di E. coli:
La dose raccomandata è di 960 mg (8 compresse di Biseptol 120 o 2 compresse di Biseptol 480 o 1 compressa di Biseptol 960) ogni 12 ore.
Dose nei pazienti con insufficienza renale:
Nei pazienti con clearance della creatinina superiore a 30 mL/min si può utilizzare la dose standard; nei pazienti con clearance della creatinina tra 15 e 30 mL/min la dose deve essere ridotta della metà; se il clearance della creatinina è inferiore a 15 mL/min l’uso di cotrimossazolo non è raccomandato.
Dose nei pazienti sottoposti a dialisi:
I pazienti sottoposti a emodialisi dovrebbero inizialmente ricevere la dose di carico standard di cotrimossazolo, seguita da un’ulteriore mezza dose dopo ogni emodialisi.
La dialisi peritoneale determina una eliminazione minima di cotrimossazolo. L’uso di cotrimossazolo non è raccomandato nei pazienti sottoposti a dialisi peritoneale.
Dose negli anziani:
Nei pazienti anziani con funzionalità renale normale, si devono utilizzare le stesse dosi raccomandate per gli adulti.
Modalità di somministrazione:
Le compresse non devono essere divise.
Il medicinale va somministrato per via orale durante o immediatamente dopo i pasti. Durante il trattamento il paziente deve bere abbondanti liquidi.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al
punto 6.1.
Il medicinale è controindicato nei pazienti in cui è stata riscontrata:

• ipersensibilità al cotrimossazolo (sulfametossazolo con trimetoprim), a uno qualsiasi degli eccipienti, alle sulfonamidi o al trimetoprim,
• danni epatocellulari accertati,
• grave insufficienza renale - clearance della creatinina <15 mL/min (vedere punto 4.2), qualora non sia possibile determinare la concentrazione plasmatica del farmaco,
• anemia megaloblastica causata da carenza di acido folico,

Il cotrimossazolo non deve essere somministrato ai bambini di età inferiore a 2 mesi.
Il cotrimossazolo non deve essere utilizzato in associazione con dofetilide (vedere punto 4.5).

4.4 Avvertenze e precauzioni particolari relative all'impiego

Se durante il trattamento con cotrimossazolo si manifestano: eruzioni cutanee, dolore alla gola, febbre, dolore articolare, tosse, dispnea o ittero, questi sintomi potrebbero indicare effetti indesiderati molto rari ma potenzialmente pericolosi e devono essere considerati segnale per l’immediata sospensione del farmaco.
Il cotrimossazolo deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2), con carenza di acido folico (ad esempio negli anziani, nei soggetti alcolizzati, nei pazienti in trattamento con farmaci anticonvulsivanti, nei soggetti con sindrome da malassorbimento e nei pazienti malnutriti), in soggetti con gravi manifestazioni allergiche o affetti da asma bronchiale.
L’impiego del cotrimossazolo nel trattamento della faringite streptococcica si conclude in un numero relativamente elevato di casi con insuccesso, poiché non si riesce a ottenere l’eliminazione dei batteri. Il cotrimossazolo non è indicato per il trattamento della faringite e della tonsillite streptococcica.

Effetti indesiderati gravi
Sono stati descritti rari casi di complicanze potenzialmente letali legate all’uso di sulfonamidi, compresa la necrosi epatica acuta, anemia aplastica, agranulocitosi, altre alterazioni ematiche, forme gravi esudative di eritema multiforme – sindrome di Stevens-Johnson (SJS – Stevens-Johnson Syndrome), necrolisi tossica epidermica (TEN – Toxic Epidermal Necrolysis), eruzioni da farmaco associate ad eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS – Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms).

• Informare i pazienti sui sintomi soggettivi e oggettivi di reazioni cutanee e sulla necessità di monitorarli attentamente. Il rischio maggiore di sviluppare SJS, TEN o DRESS si verifica nelle prime settimane di trattamento.
• Interrompere il trattamento con il prodotto Biseptol in caso di comparsa di sintomi oggettivi o soggettivi di SJS, TEN o DRESS (ad esempio eruzione cutanea progressiva, spesso con formazione di bolle, o lesioni delle mucose).
• I migliori risultati nel trattamento di SJS, TEN e DRESS si ottengono con una diagnosi precoce e con l’immediata sospensione del farmaco che potrebbe averli causati. L’interruzione precoce del farmaco è associata a una prognosi migliore.
• Se durante il trattamento con Biseptol si è verificata la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi tossica epidermica, in futuro non si deve riprendere il trattamento con questo medicinale.

Effetto sui reni
Le sulfonamidi, incluso il cotrimossazolo, possono causare un aumento della diuresi, in particolare nei pazienti con edemi di origine cardiaca.
È necessario monitorare attentamente la concentrazione sierica di potassio e la funzionalità renale nei pazienti che assumono alte dosi di cotrimossazolo, utilizzate nel trattamento della polmonite da Pneumocystis jirovecii, o nei pazienti che assumono dosi standard di cotrimossazolo ma presentano alterazioni del metabolismo del potassio o insufficienza renale. L’uso concomitante di farmaci che causano iperkaliemia, in associazione con spironolattone, può portare a gravi episodi di iperkaliemia (vedere paragrafo 4.5).

Popolazioni di pazienti particolari
In caso di insufficienza renale, la dose deve essere adeguatamente aggiustata (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con grave insufficienza renale (cioè con clearance della creatinina di 15-30 mL/min) che assumono cotrimossazolo devono essere attentamente monitorati per la possibile comparsa di sintomi soggettivi e oggettivi di tossicità, come nausea, vomito e iperkaliemia.
Negli anziani, il rischio di reazioni indesiderate gravi da cotrimossazolo, compresa l’insufficienza renale o epatica, è aumentato. Gli effetti indesiderati gravi più comunemente riportati negli anziani sono reazioni cutanee gravi, soppressione del midollo osseo e trombocitopenia con o senza porpora. L’uso concomitante di diuretici aumenta il rischio di porpora.
Nei pazienti con AIDS trattati con cotrimossazolo per infezione da Pneumocystis jirovecii, si verificano più frequentemente effetti indesiderati, in particolare eruzioni cutanee, febbre, leucopenia, aumento dell’attività delle aminotransferasi nel siero, iperkaliemia e iponatriemia.

Trattamento a lungo termine
Nei pazienti sottoposti a un trattamento prolungato con cotrimossazolo, è necessario effettuare regolarmente esami del sangue. In caso di significativa riduzione di uno qualsiasi degli elementi ematici, si deve interrompere l’assunzione del medicinale Biseptol.
Salvo in situazioni eccezionali, non si raccomanda l’uso del medicinale Biseptol in pazienti con gravi disturbi ematologici.
Sono stati segnalati casi di pancitopenia in pazienti che assumevano cotrimossazolo (vedere paragrafo 4.3 e 4.5).
Gli effetti indesiderati ematologici legati alla carenza di acido folico possono manifestarsi negli anziani, nei pazienti con preesistente carenza di acido folico o in pazienti con insufficienza renale. Tali effetti regrediscono con la somministrazione di acido folico.
Durante un trattamento prolungato con cotrimossazolo (in particolare nei pazienti con insufficienza renale) è necessario effettuare regolarmente esami delle urine e controlli della funzionalità renale. Durante il trattamento si deve garantire un’adeguata assunzione di liquidi e una sufficiente diuresi per prevenire la cristalluria.
A causa della possibile comparsa di emolisi, il medicinale Biseptol non deve essere usato in pazienti con carenza di G6PD, salvo in caso di assoluta necessità. In tale evenienza, si deve somministrare esclusivamente la dose minima del farmaco.
Come per altri farmaci contenenti sulfonamidi, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con porfiria e alterazioni della funzionalità tiroidea.
I pazienti appartenenti al gruppo dei “lenti acetilatori” possono essere più predisposti a reazioni individuali di ipersensibilità alle sulfonamidi (fenomeno di idiosincrasia).
Durante la somministrazione di cotrimossazolo (come con altri agenti antibatterici) può manifestarsi una colite pseudomembranosa.
L’andamento clinico può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi fondamentale una corretta diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante il trattamento con agenti antibatterici. Il trattamento antibiotico altera la flora fisiologica del colon e può causare una proliferazione eccessiva di bacilli anaerobi. Le tossine prodotte da Clostridioides difficile sono una delle principali cause di colite. Nei casi lievi, di solito è sufficiente interrompere il farmaco. Nei casi di gravità media e grave, si devono somministrare liquidi, elettroliti, proteine e antibiotici attivi contro Clostridioides difficile (metronidazolo o vancomicina). Non devono essere somministrati farmaci che inibiscono la peristalsi né altri con effetto lassativo.

Effetto tossico sull'apparato respiratorio
Durante il trattamento con cotrimossazolo, sono stati riportati molto raramente casi di gravi effetti tossici sull’apparato respiratorio, talvolta evoluti in sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS – acute respiratory distress syndrome). I primi sintomi dell’ARDS possono includere manifestazioni polmonari come tosse, febbre e dispnea, associati a reperti radiologici di infiltrati polmonari e riduzione della funzionalità polmonare. In tali casi, si deve interrompere il trattamento con cotrimossazolo e iniziare un’appropriata terapia.

Istiocitosi linfogranulomatosa emofagocitica
Molto raramente, nei pazienti trattati con cotrimossazolo, si sono verificati casi di istiocitosi linfogranulomatosa emofagocitica (HLH – haemophagocytic lymphohistiocytosis). Si tratta di una sindrome potenzialmente letale caratterizzata da un’errata attivazione immunologica, con manifestazioni cliniche oggettive e soggettive come marcata infiammazione sistemica (ad esempio febbre, epatosplenomegalia, ipertrigliceridemia, ipofibrinogenemia, elevati livelli sierici di ferritina, citopenie ed emofagocitosi). I pazienti con segni precoci di errata attivazione immunologica devono essere diagnosticati tempestivamente. Se viene diagnosticata HLH, si deve interrompere il trattamento con cotrimossazolo.

Il medicinale Biseptol 960 contiene sodio.
Il prodotto Biseptol 960 contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, pertanto è considerato “privo di sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Interazioni farmacocinetiche
Farmaci trasportati da OCT2
Il trimetoprim è un inibitore del trasportatore cationico organico 2 (Organic Cation Transporter 2, OCT2) e un debole inibitore del CYP2C8. La sulfametossazolo è un debole inibitore del CYP2C9.
L’esposizione sistemica ai farmaci trasportati da OCT2 può aumentare quando somministrati contemporaneamente al cotrimossazolo. Esempi includono dofetilide, amantadina, memantina e lamivudina.
Dofetilide
Il TMP-SMZ non deve essere somministrato in associazione con dofetilide (vedere paragrafo 4.3).
È stato dimostrato che il trimetoprim inibisce l’escrezione renale del dofetilide. L’associazione di trimetoprim (160 mg) con sulfametossazolo (800 mg) somministrati due volte al giorno insieme a dofetilide alla dose di 500 μg due volte al giorno per 4 giorni ha causato un aumento dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del dofetilide del 103% e un incremento della concentrazione massima (Cmax) del 93%. Il dofetilide può causare gravi aritmie ventricolari associate all’allungamento dell’intervallo QT, inclusa la torsades de pointes, correlate direttamente alla concentrazione plasmatica di dofetilide.
Amantadina e memantina
I pazienti che assumono amantadina o memantina possono essere esposti a un rischio maggiore di eventi neurologici indesiderati, come delirio e mioclono.
Farmaci metabolizzati principalmente dal CYP2C8
L’esposizione sistemica ai farmaci metabolizzati principalmente dal CYP2C8 può aumentare con la somministrazione contemporanea di cotrimossazolo. Esempi includono paclitaxel, amiodarone, dapsona, repaglinide, rosiglitazone e pioglitazone.
Il paclitaxel e l’amiodarone hanno un indice terapeutico ristretto. Pertanto, non è raccomandata la loro somministrazione contemporanea con cotrimossazolo.
Dapsona
Sia la dapsona che il cotrimossazolo possono causare metemoglobinemia, con conseguente possibilità di interazioni sia farmacocinetiche che farmacodinamiche. I pazienti che ricevono dapsona e cotrimossazolo devono essere monitorati per la metemoglobinemia. Se possibile, si devono considerare terapie alternative.
Repaglinide, rosiglitazone, pioglitazone
I pazienti che assumono repaglinide, rosiglitazone o pioglitazone devono essere controllati regolarmente per ipoglicemia.
Farmaci metabolizzati principalmente dal CYP2C9
L’esposizione sistemica ai farmaci metabolizzati principalmente dal CYP2C9 può aumentare con la somministrazione contemporanea di cotrimossazolo. Esempi includono cumarine (warfarin, acenocumarolo, fenprocumone), fenitoina e derivati sulfonilurea (glibenclamide, gliclazide, glipizide, clorpropamide e tolbutamide).
Cumarine
Il cotrimossazolo può potenziare l’effetto degli anticoagulanti fino a richiedere una modifica del dosaggio. Nei pazienti in trattamento con cumarine, si deve monitorare la coagulazione.
Fenitoina
Il cotrimossazolo inibisce il metabolismo della fenitoina; nei pazienti che assumono entrambi i farmaci, l’emivita della fenitoina aumenta di circa il 39% e la clearance della fenitoina diminuisce di circa il 27%.
Derivati sulfonilurea
Il cotrimossazolo può aumentare l’effetto dei farmaci ipoglicemizzanti orali derivati sulfonilurea (inclusi glibenclamide, gliclazide, glipizide, clorpropamide e tolbutamide) e causare un rischio di ipoglicemia. Si deve monitorare regolarmente per ipoglicemia.
Digossina
Il cotrimossazolo può aumentare la concentrazione di digossina nel plasma in alcuni pazienti anziani. Si deve monitorare la concentrazione sierica di digossina.
Interazioni farmacodinamiche e interazioni con meccanismo non definito
La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati mielotossici e nefrotossici possono aumentare se il cotrimossazolo viene somministrato contemporaneamente ad altri farmaci con attività mielosoppressiva o nefrotossica dimostrata, come analoghi nucleosidici, tacrolimus, azatioprina o mercaptopurina. I pazienti che assumono cotrimossazolo contemporaneamente a questi farmaci devono essere monitorati per il possibile sviluppo di mielo- e/o nefrotossicità.
Clozapina
Si deve evitare la somministrazione concomitante con clozapina, un farmaco che può causare agranulocitosi.
Diuretici tiazidici
Nei pazienti anziani, l’associazione di cotrimossazolo con alcuni diuretici, in particolare i tiazidici, aumenta il rischio di trombocitopenia. Nei pazienti che assumono diuretici, si deve controllare regolarmente il numero di piastrine.
Metotressato
Il cotrimossazolo aumenta la concentrazione della frazione libera di metotressato nel siero a causa dello spiazzamento dai legami proteici, aumentando così l’effetto sistemico del metotressato. Sono stati riportati casi di pancitopenia in pazienti che assumevano contemporaneamente trimetoprim e metotressato (vedere paragrafo 4.4). Il trimetoprim ha una bassa affinità per la riduttasi diidrofolato umana, ma può aumentare la tossicità del metotressato, specialmente in presenza di fattori di rischio come età avanzata, ipoalbuminemia, alterata funzionalità renale, ridotta riserva del midollo osseo e nei pazienti che ricevono alte dosi di metotressato. I pazienti a rischio devono essere trattati con acido folico o folinato di calcio per prevenire gli effetti negativi del metotressato sull’emopoiesi.
Pirimetamina
Il cotrimossazolo in associazione con pirimetamina in dosi superiori a 25 mg può causare anemia megaloblastica.
Farmaci risparmiatori di potassio (inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina, bloccanti del recettore dell’angiotensina)
A causa dell’effetto risparmiatore di potassio del cotrimossazolo, si deve prestare cautela quando il cotrimossazolo viene somministrato contemporaneamente ad altri farmaci che aumentano il livello di potassio nel siero, come gli inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina, i bloccanti del recettore dell’angiotensina, i diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone) e il prednisolone. La somministrazione concomitante di questi farmaci può portare a una iperkaliemia clinicamente significativa.
Ciclosporina
Nei pazienti trapiantati di rene trattati con cotrimossazolo e ciclosporina, si osservano alterazioni transitorie della funzionalità del rene trapiantato, manifestate da un aumento della creatinina sierica, probabilmente dovute all’azione del trimetoprim.
Farmaci ipoglicemizzanti
Raramente può verificarsi una grave ipoglicemia. Si deve avvertire il paziente e raccomandare un controllo più frequente della glicemia. Potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose dei farmaci ipoglicemizzanti orali durante e dopo il trattamento con Biseptol.
Antidepressivi triciclici
Il cotrimossazolo può ridurre l’efficacia degli antidepressivi triciclici.
I sulfonamidi mostrano somiglianze chimiche con alcuni farmaci antitiroidei, diuretici (acetazolamide e tiazidici) e farmaci ipoglicemizzanti orali, il che può causare allergia crociata.
Effetto sui risultati degli esami di laboratorio:

• Il trimetoprim può alterare i risultati del dosaggio del metotressato nel siero mediante metodo enzimatico, ma non influenza i dosaggi effettuati con metodi radioimmunologici.
• Il cotrimossazolo può falsamente aumentare di circa il 10% i risultati del test di Jaffé alcalino-picrato per la creatinina.

4.6 Gravidanza, allattamento e fertilità

Gravidanza
Non è stato dimostrato in modo conclusivo un aumento del rischio di malformazioni fetali nelle donne trattate con cotrimossazolo durante il primo trimestre di gravidanza. Tuttavia, i risultati di due ampi studi osservazionali indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo da 2 a 3,5 volte nelle donne trattate con trimetoprim in monoterapia o in associazione con sulfametossazolo nel primo trimestre di gravidanza, rispetto alle donne non trattate con antibiotici o trattate con penicilline.
Negli studi sugli animali, dosi molto elevate di cotrimossazolo hanno causato malformazioni fetali tipiche dei composti antagonisti dell'acido folico.
Poiché sia il trimetoprim che il sulfametossazolo attraversano la barriera placentare e possono influenzare il metabolismo dell'acido folico, il prodotto Biseptol può essere somministrato durante la gravidanza solo nei casi in cui, a giudizio del medico, il beneficio per la madre superi il potenziale rischio per il feto.
In tali casi, alle pazienti in gravidanza o alle donne che pianificano una gravidanza durante il trattamento con Biseptol si raccomanda l'assunzione di acido folico alla dose di 5 mg al giorno. È opportuno evitare, per quanto possibile, l'uso del prodotto Biseptol nell'ultimo periodo della gravidanza a causa del rischio di kernittero nel neonato (vedere punto 5.2).

Allattamento
Sia il trimetoprim che il sulfametossazolo sono escreti nel latte materno. Sebbene la quantità di farmaco assunta dal neonato attraverso il latte di madri trattate con cotrimossazolo sia ridotta, si deve valutare il rischio per il neonato (kernittero, ipersensibilità) rispetto ai benefici terapeutici attesi per la madre (vedere punto 5.2).

Fertilità
Non sono disponibili dati sull'eventuale influenza del prodotto sulla fertilità.

4.7 Effetto sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Mancanza di dati riguardo all'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

I disturbi più comuni interessano il sistema gastrointestinale (nausea, diarrea, vomito)
e manifestazioni cutanee (eruzioni, orticaria).
Di seguito vengono utilizzati i seguenti criteri per definire la frequenza degli effetti indesiderati:
Molto comune ≥1/10, comune ≥1/100 e <1/10, non comune ≥1/1000 e <1/100, raro ≥1/10 000
e <1/1000, molto raro <1/10 000.
Disturbi del sangue e del sistema linfatico
Molto raro: leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia (megaloblastica,
emolitica e (o) autoimmune, aplastica), agranulocitosi, metemoglobinemia,
eosinofilia, porpora, emolisi in alcuni pazienti sensibili con deficit di G-6-PD.
Disturbi del sistema immunitario
Comune: eruzioni allergiche.
Raro: poliangite microscopica.
Molto raro: sindrome da malattia da siero, reazioni anafilattiche (inclusi casi gravi, potenzialmente
fatali), angioedema, febbre da farmaco, porpora di Henoch-Schoenlein, brividi,
reazioni di ipersensibilità a carico dell'apparato respiratorio, iperemia della congiuntiva e della sclera.
Disturbi cardiaci
Molto raro: miocardite allergica.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: iperkaliemia (in caso di somministrazione di alte dosi).
Raro: ipoglicemia.
Molto raro: iponatriemia, perdita di appetito, acidosi metabolica.
Disturbi del sistema nervoso
Molto raro: apatia, meningite asettica, atassia, brividi, depressione, affaticamento,
allucinazioni, cefalea, insonnia, irrequietezza, neuropatia periferica, convulsioni, vertigini.
Disturbi dell'orecchio e del labirinto
Molto raro: tinniti e vertigini.
Disturbi oculari
Molto raro: uveite.
Disturbi vascolari
Frequenza non nota: shock circolatorio.
Disturbi dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino
Molto raro: dispnea, tosse, infiltrati polmonari.
Disturbi gastrici e intestinali
Comune: nausea, diarrea.
Raro: dolore addominale, vomito, stomatite.
Molto raro: colite pseudomembranosa, pancreatite, laringite.
Disturbi epatici e delle vie biliari
Molto raro: aumento dell'attività delle aminotransferasi, epatite talvolta con ittero colestatico
o necrosi epatica, iperbilirubinemia.
Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo
Comune: eruzioni, orticaria.
Raro: fotosensibilità, dermatite esfoliativa, eritema multiforme.
Molto raro: sono stati segnalati casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e rash da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (vedi punto 4.4).
Frequenza non nota: dermatosi neutrofila febbrile acuta (sindrome di Sweet).
Disturbi del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo
Molto raro: artralgie, mialgie, rabdomiolisi (soprattutto nei pazienti con AIDS), lupus eritematoso sistemico.
Disturbi renali e delle vie urinarie
Raro: aumento della diuresi.
Molto raro: cristalluria, insufficienza renale, nefrite interstiziale, sindrome nefrotica tossica con oliguria o anuria, aumento dell'azotemia, aumento della creatinina sierica.
Altri
Debolezza, sensazione di affaticamento, insonnia.
Descrizione di alcuni effetti indesiderati selezionati
La maggior parte delle alterazioni ematologiche osservate era di lieve entità, asintomatica e regrediva
alla sospensione del farmaco.
Come per ogni farmaco, nei pazienti con ipersensibilità ai componenti del medicinale possono verificarsi
reazioni allergiche. Le reazioni cutanee più comuni osservate durante il trattamento con cotrimossazolo
erano generalmente di lieve entità e regredivano rapidamente alla sospensione del farmaco.
Gli infiltrati polmonari osservati in relazione alla polmonite eosinofila o allergica possono manifestarsi con tosse e dispnea (vedi punto 4.4).
Alte dosi di trimetoprim, utilizzate nel trattamento della polmonite da Pneumocystis jirovecii, inducono in un numero significativo di pazienti un aumento progressivo, ma reversibile, della concentrazione sierica di potassio. Anche con dosi standard, il trimetoprim può causare iperkaliemia in pazienti con alterazioni del metabolismo del potassio, insufficienza renale o in trattamento con medicinali che aumentano la concentrazione di potassio (vedi punto 4.4).
Sono stati segnalati casi di ipoglicemia in soggetti non diabetici trattati con cotrimossazolo,
solitamente dopo alcuni giorni di terapia (vedi punto 4.5). Sono particolarmente a rischio i pazienti con alterata funzionalità renale, malattie epatiche, malnutrizione o che ricevono alte dosi di cotrimossazolo.
Shock circolatorio
In relazione all'uso di sulfametossazolo con trimetoprim – specialmente in pazienti con sistema immunitario compromesso – sono stati osservati casi di shock circolatorio, spesso associati a febbre e non rispondenti al trattamento standard per le reazioni di ipersensibilità.
La frequenza degli effetti indesiderati sembra essere aumentata nei pazienti con AIDS.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
Dopo l'autorizzazione del medicinale, è fondamentale segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa.
Ciò permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Il personale sanitario deve segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa attraverso il Dipartimento di Monitoraggio delle Reazioni Avverse ai Farmaci dell'Ufficio di Registrazione dei Prodotti Farmaceutici, Dispositivi Medici e Prodotti Biocidi
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Varsavia,
Tel.: + 48 22 49 21 301,
Fax: + 48 22 49 21 309,
Sito web: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Le reazioni avverse possono essere segnalate anche al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

4.9 Sovradosaggio

Non è noto quale dose di cotrimossazolo possa essere letale.
Sintomi
In caso di sovradosaggio di sulfonamidi si possono manifestare: perdita di appetito, dolori di tipo colico, nausea, vomito, vertigini, cefalea, sonnolenza, perdita di coscienza. Possono comparire febbre, ematuria e cristalluria.
In caso di acuto sovradosaggio di trimetoprim possono manifestarsi nausea, vomito, vertigini, cefalea, depressione, alterazioni della coscienza, inibizione della funzione del midollo osseo.
In caso di sovradosaggio cronico di trimetoprim può svilupparsi un'inibizione della funzione midollare, manifestata da trombocitopenia o leucopenia, nonché altre anomalie ematiche dovute a carenza di acido folico.
Trattamento
La terapia consiste nell'eliminare il farmaco dal tratto gastrointestinale (lavanda gastrica o induzione del vomito) e somministrare elevate quantità di liquidi con diuretici (diuresi forzata), qualora la diuresi sia insufficiente e la funzionalità renale sia normale (l'alcalinizzazione dell'urina aumenta l'escrezione di sulfametossazolo). È necessario monitorare il quadro ematico, l'equilibrio elettrolitico del plasma e altri parametri biochimici del paziente. In caso di danno midollare o ittero, si deve attuare il trattamento appropriato. Può essere indicata la somministrazione intramuscolare di 3-6 mg di calcio folinato per 5-7 giorni per contrastare l'effetto del trimetoprim sull'emopoiesi.
L'emodialisi è moderatamente efficace, mentre la dialisi peritoneale è inefficace.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: miscele di sulfonamidi e trimetoprim, compresi i derivati.
Sulfametossazolo e trimetoprim.
Codice ATC: J01EE01
Meccanismo d'azione
Il Biseptol è un agente antibatterico contenente cotrimossazolo, costituito da due principi attivi: sulfametossazolo e trimetoprim.
Queste sostanze bloccano due punti distinti nel percorso metabolico della sintesi dell'acido folico.
Il sulfametossazolo è un antagonista competitivo dell'acido para-aminobenzoico e pertanto inibisce la formazione dell'acido diidrofolico a partire dall'acido para-aminobenzoico; il trimetoprim inibisce la riduzione dell'acido diidrofolico a tetraidrofolato, bloccando così progressivamente gli enzimi della via dell'acido folico. Questo effetto porta a un significativo potenziamento reciproco dell'attività in vitro dei due componenti.
Meccanismo di resistenza
Studi effettuati in vitro hanno dimostrato che la resistenza batterica si sviluppa più lentamente al cotrimossazolo rispetto ai singoli componenti somministrati separatamente.
In alcuni batteri si osserva una ridotta permeabilità al trimetoprim e al sulfametossazolo, oppure la presenza di un enzima bersaglio con minore affinità per questi farmaci.
La resistenza al sulfametossazolo può svilupparsi attraverso diversi meccanismi. Mutazioni batteriche possono portare ad un aumento della concentrazione di PABA, escludendo così il sulfametossazolo dalla competizione e riducendo l'effetto inibitorio sulla diidropteroil sintetasi. Un altro meccanismo di resistenza, trasferibile tramite plasmidi, consiste nella produzione di una forma modificata dell'enzima diidropteroil sintetasi con minore affinità per il sulfametossazolo rispetto all'enzima di tipo "selvatico". Ad esempio, la resistenza di Pneumocystis jirovecii al sulfametossazolo è correlata a mutazioni del gene della diidropteroil sintetasi, mentre mutazioni del gene della diidrofolato reduttasi sono responsabili di un elevato livello di resistenza in altri organismi come Enterococcus faecalis e Campylobacter jejuni.
Una ridotta permeabilità è stata osservata in ceppi resistenti di Klebsiella pneumoniae e Serratia marcescens.
I batteri naturalmente resistenti al sulfametossazolo (ad es. E. faecalis) sono generalmente auxotrofi per l'acido folico.
La resistenza al trimetoprim, trasferibile tramite plasmidi, deriva dalla produzione di una forma modificata dell'enzima diidrofolato reduttasi (DHFR) con minore affinità per il trimetoprim rispetto all'enzima di tipo "selvatico".
Il trimetoprim si lega all'enzima plasmidico DHFR, ma con minore affinità rispetto all'enzima batterico. L'affinità del trimetoprim per la DHFR umana è circa 100.000 volte minore rispetto a quella per l'enzima batterico.
Tra i batteri Gram-negativi enteropatogeni, la resistenza è spesso dovuta all'acquisizione di plasmidi contenenti geni che codificano per enzimi resistenti al trimetoprim. Spesso questi plasmidi contengono anche geni che conferiscono resistenza ad altri agenti antimicrobici. La resistenza mediata da geni è sempre più frequente nei ceppi di Escherichia coli.
Alcuni batteri (ad es. Pseudomonas aeruginosa) possiedono un meccanismo di espulsione attiva dei farmaci dalla cellula.
Numerosi batteri patogeni risultano sensibili in vitro al trimetoprim e al sulfametossazolo a concentrazioni molto inferiori a quelle raggiunte nel sangue, nei liquidi tissutali e nell'urina dopo la somministrazione alle dosi raccomandate. Come per altri agenti antibatterici, l'attività in vitro non implica necessariamente efficacia clinica; pertanto è importante considerare che test soddisfacenti di sensibilità si ottengono solo utilizzando terreni di coltura privi di sostanze inibitorie, in particolare timidina e timina.
Valori soglia di sensibilità ai farmaci
I test di sensibilità al cotrimossazolo sono stati effettuati utilizzando metodi standard, come il metodo di diffusione con disco e il metodo di diluizione, raccomandati dal Comitato Europeo per i Test di Sensibilità Antimicrobica (EUCAST). I valori soglia di sensibilità e resistenza secondo EUCAST (versione 12.0, 01.01.2022) sono riportati nella tabella sottostante.

W – sensibili; O – resistenti; MIC – concentrazione minima inibitoria
Contenuto del disco: 1,25 μg di trimetoprim e 23,75 μg di sulfametossazolo
Rapporto trimetoprim : sulfametossazolo di 1:19. I valori limite sono espressi come concentrazione di trimetoprim.
Spettro di attività antibatterica
Il cotrimossazolo è efficace contro molte specie di batteri aerobi Gram-positivi e Gram-negativi, P. jirovecii e alcuni protozoi (vedere tabella seguente).
Patogeni dell'apparato urinario
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Enterobacter sp.
Morganella morganii
Patogeni dell'apparato respiratorio
Streptococcus pneumoniae
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Pneumocystis jirovecii
Patogeni dell'apparato digerente
Stirpi enterotossigene di E. coli
Shigella spp.
Salmonella typhi (e altre specie)
Vibrio cholerae
Cyclospora
Isospora belli
Yersinia enterocolitica
Altri patogeni
Nocardia spp.
Listeria monocytogenes
Mycobacterium marinum
La maggior parte dei Staphylococcus aureus resistenti alla meticillina è sensibile al cotrimossazolo, in particolare nelle infezioni acquisite in ambito comunitario.
Alcuni patogeni acquisiti in ambito ospedaliero e/o che colpiscono pazienti con difese immunitarie ridotte sono spesso inibiti dal cotrimossazolo. Tra questi rientrano Burkholderia cepacia (precedentemente Pseudomonas cepacia), Stenotrophomonas maltophilia (precedentemente Xanthomonas maltophilia), Serratia marcescens, P. jirovecii e Nocardia spp.
Tuttavia, molti patogeni sono generalmente resistenti al cotrimossazolo. Tra questi: Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis (e la maggior parte degli altri batteri anaerobi), Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, Campylobacter, Streptococcus pneumoniae resistente alla penicillina e Rickettsiae. Inoltre, la resistenza può svilupparsi anche tra batteri precedentemente sensibili, attraverso i meccanismi descritti in precedenza.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento
Entrambi i componenti del farmaco vengono rapidamente assorbiti dal tratto gastrointestinale, con una biodisponibilità di circa l'85%; la concentrazione massima nei sieri si raggiunge entro 2-4 ore dopo somministrazione orale. La concentrazione massima nel siero dopo somministrazione di sulfametossazolo e trimetoprim in dose di 800 mg + 160 mg è rispettivamente di 25-60 µg/mL e 1-2 µg/mL. Somministrando tali dosi due volte al giorno, le concentrazioni massime plasmatiche di sulfametossazolo e trimetoprim risultano rispettivamente di ~ 40 e 2 μg/mL, rapporto considerato ottimale.

Distribuzione
Il trimetoprim si lega alle proteine plasmatiche per il 40%, il sulfametossazolo per il 70%. La distribuzione dei due composti è differente: il sulfonamide penetra esclusivamente nel compartimento extracellulare, mentre il trimetoprim si distribuisce in tutti i fluidi corporei. Elevate concentrazioni di trimetoprim si riscontrano, tra l'altro, nel secreto delle ghiandole bronchiali, nella prostata e nella bile. Le concentrazioni di sulfametossazolo nei fluidi corporei sono più basse. Entrambi i composti raggiungono concentrazioni terapeutiche nel catarro, nel secreto vaginale e nel liquido dell'orecchio medio. Il volume di distribuzione del sulfametossazolo è di 0,2 L/kg, quello del trimetoprim di 1,6 L/kg, determinando rapporti nei tessuti da 1:2 a 1:10 e nei fluidi extracellulari di 1:20. La penetrazione del cotrimossazolo nel liquido cerebrospinale è generalmente buona, con concentrazioni di trimetoprim comprese tra il 20% e il 60% di quelle sieriche e concentrazioni di sulfametossazolo comprese tra il 12% e il 50% di quelle sieriche. Il rapporto approssimativo tra trimetoprim e sulfametossazolo nel liquido cerebrospinale è di 1:15. Le concentrazioni di sulfametossazolo e trimetoprim superano la concentrazione minima inibente per la maggior parte dei microrganismi sensibili.
Sia il sulfametossazolo che il trimetoprim attraversano il latte materno e il circolo fetale.

Metabolismo
Circa il 30% della dose di trimetoprim viene metabolizzato. Sulla base di studi in vitro effettuati con microsomi epatici umani, non può essere escluso il coinvolgimento di CYP3A4, CYP1A2 e CYP2C9 nel metabolismo ossidativo del trimetoprim. I principali metaboliti del trimetoprim sono i suoi ossidi 1- e 3- e i derivati idrossilati in posizione 3- e 4-. Alcuni di questi metaboliti sono microbiologicamente attivi.
Circa l'80% della dose di sulfametossazolo viene metabolizzato nel fegato, principalmente in derivato N-acetilato (circa il 40% della dose) e, in misura minore, coniugandosi con il glucuronide. Il sulfametossazolo subisce anche un metabolismo ossidativo. Il primo stadio di questo percorso ossidativo, che porta alla formazione del derivato idrossilamminico, è catalizzato dal CYP2C9.

Eliminazione
Entrambi i composti vengono eliminati principalmente attraverso i reni, sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare attiva. Le concentrazioni dei composti attivi nell'urina sono notevolmente più elevate rispetto al sangue. Entro 72 ore, attraverso l'urina, viene eliminato l'84,5% della dose somministrata di sulfonamide e il 66,8% di trimetoprim.
I tempi di dimezzamento nel siero sono rispettivamente di 10 ore per il sulfametossazolo e di 8-10 ore per il trimetoprim. Nell'insufficienza renale, i tempi di dimezzamento di entrambi i composti si prolungano in misura tale da richiedere una modifica del dosaggio.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

• Bambini e adolescenti
  La farmacocinetica dei due componenti del prodotto Biseptol 120, Bisteptol 480, Biseptol 960, trimetoprim e sulfametossazolo nei bambini e negli adolescenti con funzionalità renale normale dipende dall'età. L'eliminazione di trimetoprim e sulfametossazolo è ridotta nei neonati durante i primi due mesi di vita; successivamente, sia il trimetoprim che il sulfametossazolo mostrano un'eliminazione maggiore, con un clearance più elevato e un tempo di dimezzamento di eliminazione più breve. Le differenze sono maggiori nei lattanti più piccoli (>1,7 mesi fino a 24 mesi) e diminuiscono con l'età, rispetto ai bambini piccoli (da 1 anno a 3,6 anni), ai bambini (7,5 anni a <10 anni) e agli adulti (vedi punto 4.2).

• Persone anziane
  Poiché il clearance renale è importante nel processo di eliminazione del trimetoprim e considerando che il clearance della creatinina diminuisce fisiologicamente con l'età, ci si aspetta una riduzione del clearance renale e del clearance totale del trimetoprim con l'avanzare dell'età. L'età influenza in misura minore la farmacocinetica del sulfametossazolo, poiché il clearance renale del sulfametossazolo rappresenta solo il 20% del clearance totale del sulfametossazolo.

• Pazienti con insufficienza renale
  Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina 15-30 mL/min), i tempi di dimezzamento di entrambi i componenti nella fase di eliminazione sono prolungati, richiedendo un aggiustamento dello schema posologico. La dialisi peritoneale intermittente o continua ambulatoriale non influenza in modo significativo l'eliminazione del cotrimossazolo. Il trimetoprim e il sulfametossazolo vengono rimossi in misura moderata durante emodialisi ed emofiltri. Si raccomanda di aumentare del 50% la dose di cotrimossazolo dopo ogni sessione di emodialisi. Nei bambini con insufficienza renale (CLcr < 30 mL/min), il clearance del trimetoprim è ridotto e il tempo di dimezzamento di eliminazione è prolungato. La posologia del cotrimossazolo nei pazienti pediatrici con insufficienza renale deve essere adattata in base alla funzionalità renale (vedi punto 4.2).

• Pazienti con insufficienza epatica
  La farmacocinetica di trimetoprim e sulfametossazolo nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave non differisce in modo significativo da quella osservata in soggetti sani.

• Pazienti con fibrosi cistica
  Nei pazienti con fibrosi cistica, il clearance renale del trimetoprim e il clearance metabolico del sulfametossazolo sono aumentati. Di conseguenza, per entrambi i farmaci, il clearance totale nel plasma è aumentato e il tempo di dimezzamento nella fase di eliminazione è ridotto.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici ottenuti sulla base di studi farmacologici convenzionali riguardanti la sicurezza d'uso, le proprietà tossiche dopo somministrazione ripetuta, le proprietà genotossiche, embriotossiche e teratogene, nonché il potenziale cancerogeno, non indicano un rischio particolare per l'uomo.
6. DATI FARMACEUTICI
6.1 Elenco degli eccipienti
Biseptol 120
Amido di patata
Talcum
Stearato di magnesio
Alcool polivinilico
Biseptol 480
Amido di patata
Talcum
Stearato di magnesio
Alcool polivinilico
Biseptol 960
Amido di patata
Talcum
Stearato di magnesio
Carbossimetilamido sodico (tipo A)
Alcool polivinilico

6.2 Incompatibilità farmaceutiche

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

5 anni

6.4 Misure speciali di precauzione durante il conservazione

Conservare a una temperatura inferiore a 25ºC.

6.5 Tipo e contenuto della confezione

Biseptol 120
Blister in foglio di PVC/Alluminio o flacone di vetro chiuso con tappo, in confezione di cartone.
La confezione contiene 20 compresse in un unico blister o nel flacone.
Biseptol 480
Blister in foglio di PVC/Alluminio, in confezione di cartone.
La confezione contiene 20 compresse in un unico blister.
Biseptol 960
Blister in foglio di PVC/Alluminio o contenitore in polietilene chiuso con tappo, in confezione di cartone.
La confezione contiene 10 compresse in un unico blister o nel contenitore.
6.6 Precauzioni particolari per l'eliminazione del medicinale e la manipolazione prima dell'uso
Nessun particolare requisito. Eventuali residui non utilizzati del medicinale o i rifiuti derivati devono essere eliminati in conformità con le normative locali.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

IN COMMERCIO
Adamed Pharma S.A.
Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A
05-152 Czosnów

8. NUMERI DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Biseptol 120
Autorizzazione n. R/1175
Biseptol 480
Autorizzazione n. R/1176
Biseptol 960
Autorizzazione n. R/1177

9. DATA DI RILASCIO DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO E

DATA DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
Biseptol 120
Data di rilascio della prima autorizzazione all'immissione in commercio: 26.10.1972
Data dell'ultimo rinnovo dell'autorizzazione: 11.12.2008
Biseptol 480
Data di rilascio della prima autorizzazione all'immissione in commercio: 26.01.1972
Data dell'ultimo rinnovo dell'autorizzazione: 11.12.2008
Biseptol 960
Data di rilascio della prima autorizzazione all'immissione in commercio: 28.02.1992
Data dell'ultimo rinnovo dell'autorizzazione: 11.12.2008

10. DATA DI APPROVAZIONE O DI VARIAZIONE PARZIALE DEL TESTO

CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO MEDICINALE