Biseptol 960

FICHA TÉCNICA DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL PRODUCTO

Biseptol 120, 100 mg + 20 mg comprimidos
Biseptol 480, 400 mg + 80 mg comprimidos
Biseptol 960, 800 mg + 160 mg comprimidos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 comprimido de Biseptol 120 contiene 100 mg de sulfametoxazol ( Sulfamethoxazolum ) y 20 mg de trimetoprima ( Trimethoprimum )
1 comprimido de Biseptol 480 contiene 400 mg de sulfametoxazol ( Sulfamethoxazolum ) y 80 mg de trimetoprima ( Trimethoprimum )
1 comprimido de Biseptol 960 contiene 800 mg de sulfametoxazol ( Sulfamethoxazolum ) y 160 mg de trimetoprima ( Trimethoprimum )
Relación completa de excipientes, ver punto 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.
Biseptol 120: comprimidos de color blanco con tono amarillento, redondos, planos en ambas caras con ranura, grabados en un solo lado con las letras "Bs".
Biseptol 480: comprimidos de color blanco con tono amarillento, redondos, planos en ambas caras con ranura, grabados en un solo lado con el signo "-", encima del cual figuran las letras "Bs".
Biseptol 960: comprimidos de color blanco con tono amarillento, redondos, planos en ambas caras con ranura, grabados en un solo lado con el signo "-".

4. DATOS CLÍNICOS DETALLADOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Biseptol 120 está indicado para uso en adultos, adolescentes y niños mayores de 6 años.
Biseptol 480 está indicado para uso en adultos, adolescentes y niños mayores de 6 años.
Biseptol 960 está indicado para uso en adultos, adolescentes y niños mayores de 6 años.
Al tomar la decisión de iniciar el tratamiento con Biseptol, debe tenerse en cuenta las directrices oficiales sobre el uso adecuado de los medicamentos antibacterianos.
El medicamento Biseptol se utiliza en el tratamiento de las siguientes infecciones bacterianas:

• Infecciones del tracto urinario causadas por cepas sensibles de E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Morganella morganii, Proteus mirabilis y Proteus vulgaris.

Nota: Las infecciones no complicadas del tracto urinario deben tratarse inicialmente con un antibacteriano individual.

• Otitis media aguda causada por cepas sensibles de S. pneumoniae y H. influenzae, cuando, según criterio médico, el uso de cotrimoxazol sea preferible a un antibiótico individual.
• Exacerbación de la bronquitis crónica causada por cepas sensibles de Streptococcus pneumoniae o H. influenzae, cuando, según criterio médico, el uso de una combinación sea más favorable que la monoterapia.
• Infección gastrointestinal por bacilos Shigella.
• Neumonía por Pneumocystis jirovecii confirmada microbiológicamente, y prevención de infecciones por este microorganismo, especialmente en pacientes con inmunodeficiencia (por ejemplo, SIDA).
• Diarrea del viajero en adultos causada por cepas enteropatógenas de E. coli.

4.2 Posología y forma de administración

Niños menores de 6 años: no se recomienda la administración de comprimidos debido al riesgo de atragantamiento;
para niños más pequeños, menores de 6 años, existen medicamentos en forma de suspensión oral.

Infección del tracto urinario, infección intestinal por Shigella y exacerbación de la bronquitis crónica en adultos y adolescentes (mayores de 12 años):
habitualmente se administra por vía oral 960 mg de co-trimoxazol (8 comprimidos de Biseptol 120, o 2 comprimidos de Biseptol 480, o 1 comprimido de Biseptol 960) 2 veces al día. En las infecciones del tracto urinario, el tratamiento suele durar de 10 a 14 días; en la exacerbación de la bronquitis crónica, 14 días; y en la infección intestinal por Shigella, 5 días.

Infecciones del tracto urinario, infección intestinal por Shigella y otitis media aguda en niños:
habitualmente se administra 6 mg de trimetoprima y 30 mg de sulfametoxazol/kg de peso corporal/día, en 2 dosis divididas cada 12 horas.
La dosis habitual en niños de 6 a 12 años es de 480 mg de co-trimoxazol cada 12 horas.
No debe administrarse una dosis mayor que la utilizada en adultos.
En las infecciones del tracto urinario y en la otitis media aguda, el medicamento se administra generalmente durante 10 días; en la infección por Shigella, durante 5 días.

Neumonía causada por Pneumocystis jirovecii en adultos y niños:
la dosis recomendada en pacientes con infección confirmada es de 90-120 mg de co-trimoxazol/kg de peso corporal/día, en dosis fraccionadas administradas cada 6 horas durante 21 días.

Tabla 1. Dosis máximas del producto Biseptol según el peso corporal de los pacientes con neumonía causada por Pneumocystis jirovecii.

Prevención de infecciones por Pneumocystis jirovecii:
Adultos y adolescentes: 960 mg de cotrimoxazol (8 comprimidos de Biseptol 120, o 2 comprimidos de Biseptol 480, o 1 comprimido de Biseptol 960) una vez al día, durante 7 días. En caso de mala tolerancia al fármaco, puede considerarse la reducción de la dosis diaria a 480 mg. Los resultados de estudios realizados en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) indican asimismo la eficacia del uso de 480 mg de cotrimoxazol una vez al día.
Niños: 900 mg de cotrimoxazol/m² de superficie corporal por día, en 2 dosis iguales administradas cada 12 horas durante 3 días consecutivos a la semana.
Tabla 2. Dosis del producto Biseptol recomendadas en niños para la profilaxis de neumonía causada por Pneumocystis jirovecii

La dosis diaria máxima es de 1920 mg de cotrimoxazol (4 comprimidos de Biseptol 480 o 2 comprimidos de Biseptol 960).
Tratamiento con dosis única en infecciones urinarias agudas no complicadas:
1920 mg a 2880 mg (de 4 a 6 comprimidos de Biseptol 480 o de 2 a 3 comprimidos de Biseptol 960) de cotrimoxazol, administrados en una sola toma, preferiblemente por la noche después de la cena o antes de acostarse, en la medida de lo posible.
Diárea del viajero en adultos provocada por cepas de E. coli enteropatógenas:
La dosis recomendada es de 960 mg (8 comprimidos de Biseptol 120 o 2 comprimidos de Biseptol 480 o 1 comprimido de Biseptol 960) cada 12 horas.
Dosis en pacientes con insuficiencia renal:
En pacientes con aclaramiento de creatinina superior a 30 mL/min se puede utilizar la dosis estándar; en pacientes con aclaramiento de creatinina entre 15-30 mL/min, la dosis debe reducirse a la mitad. No se recomienda el uso de cotrimoxazol si el aclaramiento de creatinina es inferior a 15 mL/min.
Dosis en pacientes sometidos a diálisis:
Los pacientes sometidos a hemodiálisis deben recibir inicialmente la dosis de carga habitual de cotrimoxazol, seguida de una dosis adicional equivalente a la mitad de la dosis habitual tras cada sesión de hemodiálisis.
La diálisis peritoneal provoca una eliminación mínima de cotrimoxazol. No se recomienda el uso de cotrimoxazol en pacientes sometidos a diálisis peritoneal.
Dosis en personas de edad avanzada:
En pacientes de edad avanzada con función renal normal, deben administrarse las mismas dosis recomendadas para adultos.
Vía de administración:
No se deben partir los comprimidos.
El medicamento se administra por vía oral durante las comidas o inmediatamente después de ellas. Durante el tratamiento, el paciente debe beber abundantes líquidos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a las sustancias activas o a cualquiera de los excipientes enumerados en el
punto 6.1.
El medicamento está contraindicado si se ha detectado en el paciente:

• hipersensibilidad al cotrimoxazol (sulfametoxazol con trimetoprima), a cualquiera de los excipientes, a las sulfonamidas o al trimetoprima,
• lesión parenquimatosa hepática diagnosticada,
• insuficiencia renal grave – aclaramiento de creatinina <15 mL/min (ver punto 4.2), cuando no sea posible determinar la concentración del fármaco en plasma,
• anemia megaloblástica provocada por deficiencia de ácido fólico.

No se debe administrar cotrimoxazol a niños menores de 2 meses de edad.
No se debe utilizar cotrimoxazol en combinación con dofetilida (ver punto 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de utilización

Si durante el tratamiento con cotrimoxazol aparecen: erupción cutánea, dolor de garganta, fiebre, dolor articular, tos, disnea o ictericia, podría tratarse de reacciones adversas muy raras pero potencialmente peligrosas, lo que debería considerarse una señal para suspender inmediatamente el medicamento.

El cotrimoxazol debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal (véase el apartado 4.2), deficiencia de ácido fólico (por ejemplo, en personas de edad avanzada, alcohólicos, pacientes tratados con antiepilépticos, personas con síndrome de malabsorción o desnutrición), en personas con síntomas alérgicos graves o con asma bronquial.

El tratamiento del faringitis estreptocócica con cotrimoxazol fracasa con relativa frecuencia, ya que no se logra la erradicación bacteriana. El cotrimoxazol no es adecuado para el tratamiento de la faringitis y amigdalitis estreptocócica.

Reacciones adversas graves

Se han descrito casos raros de complicaciones potencialmente mortales asociadas al uso de sulfonamidas, incluyendo necrosis hepática aguda, anemia aplásica, agranulocitosis, otras alteraciones en la fórmula sanguínea, y formas graves exudativas de eritema multiforme: síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólisis epidérmica tóxica (TEN), y erupción medicamentosa asociada a eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

• Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas subjetivos y objetivos de reacciones cutáneas y la necesidad de un monitoreo cuidadoso. El mayor riesgo de desarrollar SJS, TEN o DRESS ocurre durante las primeras semanas de tratamiento.
• Se debe interrumpir el tratamiento con el producto Biseptol si aparecen síntomas objetivos o subjetivos de SJS, TEN o DRESS (por ejemplo, erupción progresiva, frecuentemente con ampollas o lesiones en membranas mucosas).
• Los mejores resultados en el tratamiento de SJS, TEN y DRESS se logran mediante un diagnóstico precoz y la suspensión inmediata del medicamento que podría haberlos causado. La suspensión temprana del medicamento se asocia con un mejor pronóstico.
• Si un paciente ha presentado el síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica durante el tratamiento con Biseptol, no se debe reanudar en el futuro el tratamiento con este medicamento.

Efecto sobre los riñones

Las sulfonamidas, incluyendo el cotrimoxazol, pueden provocar un aumento de la diuresis, especialmente en pacientes con edemas de origen cardíaco.

Debe monitorizarse cuidadosamente la concentración sérica de potasio y la función renal en pacientes que reciben dosis altas de cotrimoxazol, utilizadas en el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis jirovecii, o en pacientes que reciben dosis estándar de cotrimoxazol y que presentan alteraciones en el metabolismo del potasio o insuficiencia renal. La administración concomitante de medicamentos que provocan hiperpotasemia junto con espironolactona puede conducir a hiperpotasemia grave (véase el apartado 4.5).

Poblaciones de pacientes especiales

En caso de insuficiencia renal, la dosis debe ajustarse adecuadamente (véase el apartado 4.2). Los pacientes con insuficiencia renal grave (es decir, con aclaramiento de creatinina de 15-30 mL/min) que reciben cotrimoxazol deben monitorizarse cuidadosamente debido al riesgo de aparición de síntomas objetivos y subjetivos de toxicidad, tales como náuseas, vómitos e hiperpotasemia.

En pacientes de edad avanzada existe un mayor riesgo de reacciones adversas graves con cotrimoxazol, incluyendo insuficiencia renal o hepática. Las reacciones adversas graves más frecuentemente descritas en esta población son reacciones cutáneas graves, supresión de la médula ósea y trombocitopenia con o sin púrpura. La administración concomitante de diuréticos aumenta el riesgo de púrpura.

En pacientes con SIDA tratados con cotrimoxazol por infección por Pneumocystis jirovecii, son más frecuentes las reacciones adversas, especialmente erupciones cutáneas, fiebre, leucopenia, aumento de la actividad de las aminotransferasas en suero, hiperpotasemia e hiponatremia.

Tratamiento prolongado

Debe realizarse controles sanguíneos regulares en pacientes sometidos a un tratamiento prolongado con cotrimoxazol. Si se observa una disminución significativa de cualquiera de los componentes sanguíneos, debe suspenderse la administración del medicamento Biseptol.

Salvo en situaciones excepcionales, no se recomienda el uso del medicamento Biseptol en pacientes con alteraciones hematológicas graves.

Se han notificado casos de pancitopenia en pacientes que recibieron cotrimoxazol (véase los apartados 4.3 y 4.5).

Las reacciones hematológicas adversas relacionadas con deficiencia de ácido fólico pueden presentarse en personas de edad avanzada, en pacientes con deficiencia previa de ácido fólico o con insuficiencia renal. Estos síntomas mejoran con la administración de ácido fólico.

Durante el tratamiento prolongado con cotrimoxazol (especialmente en pacientes con insuficiencia renal) deben realizarse exámenes urinarios y de función renal de forma regular. Durante el tratamiento debe asegurarse una ingesta adecuada de líquidos y una diuresis suficiente para prevenir la cristaluria.

Debido al riesgo de hemólisis, no debe administrarse el medicamento Biseptol a pacientes con deficiencia de G6PD, salvo en caso de absoluta necesidad. En tal caso, solo debe administrarse la dosis mínima posible.

Al igual que con otros medicamentos que contienen sulfonamidas, debe tenerse precaución al tratar pacientes con porfiria o alteraciones de la función tiroidea.

Los pacientes pertenecientes al grupo de "acetoiladores lentos" pueden tener una mayor predisposición a la hipersensibilidad individual a las sulfonamidas (fenómeno de idiosincrasia).

Durante la administración de cotrimoxazol (como con otros agentes antibacterianos) puede desarrollarse colitis pseudomembranosa. La evolución puede variar desde formas leves hasta formas que amenazan la vida. Por ello, es fundamental un diagnóstico adecuado en pacientes que desarrollen diarrea durante el tratamiento antibacteriano. El tratamiento antibacteriano altera la flora fisiológica del colon y puede provocar un crecimiento excesivo de bacilos anaerobios. Las toxinas producidas por Clostridioides difficile son una de las principales causas de colitis. En casos leves, normalmente basta con suspender el medicamento. En casos moderados y graves, se deben administrar líquidos, electrolitos, proteínas y antibióticos activos contra Clostridioides difficile (metronidazol o vancomicina). No deben administrarse medicamentos que inhiban la peristalsis ni otros con efecto antidiarreico.

Efecto tóxico sobre el sistema respiratorio

Durante el tratamiento con cotrimoxazol, muy raramente se han observado casos de efectos tóxicos graves sobre el sistema respiratorio, a veces progresando hacia un síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS). Los primeros síntomas del ARDS pueden incluir manifestaciones pulmonares como tos, fiebre y disnea, junto con hallazgos radiológicos que indican infiltrados pulmonares y deterioro de la función pulmonar. En tales circunstancias, debe suspenderse el tratamiento con cotrimoxazol y aplicarse una terapia adecuada.

Linfohistiocitosis hemofagocítica

Muy raramente, en pacientes tratados con cotrimoxazol se han observado casos de linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH). Se trata de un síndrome potencialmente mortal por activación inmunológica anormal, caracterizado por síntomas clínicos objetivos y subjetivos como inflamación sistémica intensa (por ejemplo, fiebre, hepatomegalia y esplenomegalia, hipertrigliceridemia, hipofibrinogenemia, niveles elevados de ferritina en suero, citopenias y hemofagocitosis). Los pacientes con signos tempranos de activación inmunológica anormal deben diagnosticarse de inmediato. Si se diagnostica HLH, debe suspenderse el tratamiento con cotrimoxazol.

El medicamento Biseptol 960 contiene sodio.

El producto Biseptol 960 contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por comprimido, por lo que se considera que el medicamento es "libre de sodio".

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otros tipos de interacciones

Interacciones farmacocinéticas
Medicamentos transportados por OCT2
La trimetoprima es un inhibidor del transportador orgánico de cationes 2 (del inglés Organic Cation Transporter 2, OCT2) y un inhibidor débil del CYP2C8. La sulfametoxazol es un inhibidor débil del CYP2C9.
La exposición sistémica a medicamentos transportados por OCT2 puede aumentar cuando se administran simultáneamente con cotrimoxazol. Ejemplos incluyen dofetilida, amantadina, memantina y lamivudina.
Dofetilida
No se debe administrar TMP-SMZ en combinación con dofetilida (ver punto 4.3).
Se ha demostrado que la trimetoprima inhibe la excreción renal de la dofetilida. La administración conjunta de trimetoprima (160 mg) con sulfametoxazol (800 mg) dos veces al día junto con dofetilida a una dosis de 500 μg dos veces al día durante 4 días provocó un aumento del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC, del inglés Area Under the Curve) de la dofetilida en un 103 % y un aumento de la concentración máxima (Cmax) en un 93 %. La dofetilida puede causar arritmias ventriculares graves relacionadas con la prolongación del intervalo QT, incluyendo torsades de pointes, que están directamente relacionadas con la concentración plasmática de dofetilida.
Amantadina y memantina
Los pacientes que reciben amantadina o memantina pueden estar expuestos a un mayor riesgo de eventos neurológicos adversos, como delirio y mioclonías.
Medicamentos metabolizados principalmente por CYP2C8
La exposición sistémica a medicamentos metabolizados principalmente por CYP2C8 puede aumentar cuando se administran simultáneamente con cotrimoxazol. Ejemplos incluyen paclitaxel, amiodarona, dapsona, repaglinida, rosiglitazona y pioglitazona.
El paclitaxel y la amiodarona tienen un índice terapéutico estrecho. Por lo tanto, no se recomienda su administración conjunta con cotrimoxazol.
Dapsona
Tanto la dapsona como el cotrimoxazol pueden causar metahemoglobinemia, por lo que existe la posibilidad de interacciones tanto farmacocinéticas como farmacodinámicas. Los pacientes que reciben dapsona y cotrimoxazol deben ser controlados para detectar metahemoglobinemia. Si es posible, se debe considerar terapias alternativas.
Repaglinida, rosiglitazona, pioglitazona
Los pacientes que reciben repaglinida, rosiglitazona o pioglitazona deben ser controlados regularmente para detectar hipoglucemia.
Medicamentos metabolizados principalmente por CYP2C9
La exposición sistémica a medicamentos metabolizados principalmente por CYP2C9 puede aumentar cuando se administran simultáneamente con cotrimoxazol. Ejemplos incluyen cumarinas (warfarina, acenocumarol, fenprocumona), fenitoína y derivados de las sulfonilureas (glibenclamida, glipizida, glimepirida, clorpropamida y tolbutamida).
Cumarinas
El cotrimoxazol puede potenciar el efecto de los medicamentos anticoagulantes hasta el punto de requerir ajuste de la dosis. En pacientes que reciben cumarinas, debe controlarse la coagulación.
Fenitoína
El cotrimoxazol inhibe el metabolismo de la fenitoína; en personas que toman ambos medicamentos, la semivida de la fenitoína se prolonga aproximadamente en un 39 % y el aclaramiento de la fenitoína disminuye aproximadamente en un 27 %.
Derivados de las sulfonilureas
El cotrimoxazol puede aumentar el efecto de los medicamentos hipoglucemiantes derivados de las sulfonilureas (incluyendo glibenclamida, glipizida, glimepirida, clorpropamida y tolbutamida) administrados simultáneamente, provocando riesgo de hipoglucemia. Se debe controlar regularmente la aparición de hipoglucemia.
Digoxina
El cotrimoxazol puede aumentar la concentración de digoxina en plasma en algunos pacientes de edad avanzada. Debe controlarse la concentración sérica de digoxina.
Interacciones farmacodinámicas e interacciones con mecanismo no definido
La frecuencia y gravedad de los efectos adversos mielotóxicos y nefrotóxicos pueden aumentar si el cotrimoxazol se administra simultáneamente con otros medicamentos con efecto mielosupresor o nefrotóxico demostrado, como análogos de nucleósidos, tacrolimus, azatioprina o mercaptopurina. Los pacientes que reciben cotrimoxazol junto con estos medicamentos deben ser monitorizados por posible aparición de mielotoxicidad y/o nefrotoxicidad.
Clozapina
Debe evitarse la administración conjunta con clozapina, un medicamento que puede provocar agranulocitosis.
Diuréticos tiazídicos
En pacientes de edad avanzada, la combinación de cotrimoxazol con ciertos diuréticos, especialmente tiazídicos, aumenta el riesgo de trombocitopenia. En pacientes que reciben diuréticos, debe controlarse regularmente el recuento de plaquetas.
Metotrexato
El cotrimoxazol aumenta la concentración de la fracción libre de metotrexato en suero debido al desplazamiento de sus uniones proteicas, aumentando así el efecto sistémico total del metotrexato. Se han notificado casos de pancitopenia en pacientes que reciben simultáneamente trimetoprima y metotrexato (ver punto 4.4). La trimetoprima presenta baja afinidad por la dihidrofolato reductasa humana, pero puede aumentar la toxicidad del metotrexato, especialmente si existen factores de riesgo como edad avanzada, hipoalbuminemia, disfunción renal, reserva medular reducida y en pacientes que reciben altas dosis de metotrexato. A los pacientes en grupo de riesgo debe administrárseles ácido fólico o folinato de calcio para prevenir el efecto adverso del metotrexato sobre la hematopoyesis.
Pirimetamina
El cotrimoxazol junto con pirimetamina en dosis superiores a 25 mg puede provocar anemia megaloblástica.
Medicamentos ahorradores de potasio (inhibidores de la ECA, bloqueantes del receptor de angiotensina)
Debido al efecto ahorrador de potasio del cotrimoxazol, debe tenerse precaución cuando se administra simultáneamente con otros medicamentos que aumentan el nivel sérico de potasio, como inhibidores de la ECA, bloqueantes del receptor de angiotensina, diuréticos ahorradores de potasio (espironolactona) y prednisona. La administración conjunta de estos medicamentos puede provocar hiperpotasemia clínicamente significativa.
Ciclosporina
En pacientes trasplantados de riñón tratados con cotrimoxazol y ciclosporina, se han observado alteraciones transitorias de la función del injerto renal, manifestadas por un aumento de la concentración sérica de creatinina, probablemente provocadas por el efecto de la trimetoprima.
Medicamentos hipoglucemiantes
Puede presentarse raramente hipoglucemia grave. Se debe advertir al paciente y recomendar controles más frecuentes de la glucemia. Puede ser necesario ajustar la dosis de los medicamentos hipoglucemiantes orales durante y tras la finalización del tratamiento con Biseptol.
Antidepresivos tricíclicos
El cotrimoxazol puede reducir la eficacia de los antidepresivos tricíclicos.
Las sulfonamidas presentan similitud química con ciertos medicamentos antitiroideos, diuréticos (acetazolamida y tiazidas) y medicamentos hipoglucemiantes orales, lo que puede provocar alergia cruzada.
Influencia sobre los resultados de pruebas de laboratorio:

• La trimetoprima puede modificar los resultados del análisis enzimático de la concentración sérica de metotrexato, pero no afecta a los análisis realizados mediante métodos radioinmunológicos.
• El cotrimoxazol puede aumentar en aproximadamente un 10 % los resultados de la prueba de Jaffé alcalina con picrato sódico para la creatinina.

4.6 Efecto sobre la fertilidad, el embarazo y la lactancia

Embarazo
No se ha demostrado de forma concluyente un riesgo de malformaciones fetales en mujeres tratadas con cotrimoxazol durante las primeras etapas del embarazo. Los resultados de dos estudios observacionales amplios indican un aumento del riesgo de aborto espontáneo de 2 a 3,5 veces en mujeres que recibieron trimetoprima en monoterapia o en combinación con sulfametoxazol durante el primer trimestre del embarazo, en comparación con mujeres que no recibieron antibióticos o que recibieron penicilinas.
En estudios realizados en animales, dosis muy elevadas de cotrimoxazol provocaron malformaciones fetales típicas de sustancias antagonistas del ácido fólico.
Dado que tanto la trimetoprima como el sulfametoxazol atraviesan la barrera placentaria y pueden afectar al metabolismo del ácido fólico, el producto Biseptol solo debe utilizarse durante el embarazo si, en opinión del médico, el beneficio para la madre supera el riesgo potencial para el feto.
En tales casos, se recomienda administrar ácido fólico a las pacientes embarazadas o a mujeres que planean quedarse embarazadas durante el tratamiento con Biseptol, en una dosis de 5 mg por día. Siempre que sea posible, debe evitarse el uso de Biseptol al final del embarazo debido al riesgo de aparición de kernictus (ictericia de los núcleos basales del cerebro) en el recién nacido (ver sección 5.2).

Lactancia
Tanto la trimetoprima como el sulfametoxazol pasan a la leche materna. Aunque la cantidad de fármaco ingerida por el lactante a través de la leche de una madre tratada con cotrimoxazol es pequeña, debe evaluarse el riesgo para el niño (kernictus, hipersensibilidad) frente a los beneficios terapéuticos esperados para la madre (ver sección 5.2).

Fertilidad
No existen datos disponibles sobre el efecto sobre la fertilidad.

4.7 Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No existen datos sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Los trastornos gastrointestinales (náuseas, diarrea, vómitos) y las alteraciones cutáneas (erupciones, urticaria) son los efectos adversos más frecuentes.
A continuación se indican los criterios utilizados para definir la frecuencia de aparición:
Muy frecuentes ≥1/10, frecuentes ≥1/100 y <1/10, poco frecuentes ≥1/1000 y <1/100, raros ≥1/10 000 y <1/1000, muy raros <1/10 000.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy raro: leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia (megaloblástica, hemolítica y/o autoinmune, aplásica), agranulocitosis, metemoglobinemia, eosinofilia, púrpura, hemólisis en algunos pacientes sensibles con deficiencia de G-6-PD.
Trastornos del sistema inmunológico
Frecuentes: erupciones alérgicas.
Poco frecuentes: poliangeítis microscópica.
Muy raros: síndrome de enfermedad sérica, reacciones anafilácticas (incluyendo casos graves que ponen en peligro la vida), angioedema, fiebre medicamentosa, púrpura de Henoch-Schoenlein, escalofríos, síntomas de hipersensibilidad respiratoria, congestión conjuntival y escleral del ojo.
Trastornos del corazón
Muy raros: miocarditis alérgica.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes: hiperkalemia (en caso de administración de dosis altas).
Poco frecuentes: hipoglucemia.
Muy raros: hiponatremia, pérdida de apetito, acidosis metabólica.
Trastornos del sistema nervioso
Muy raros: apatía, meningitis aséptica, ataxia, escalofríos, depresión, fatiga, alucinaciones, dolor de cabeza, insomnio, nerviosismo, neuropatía periférica, convulsiones, mareo.
Trastornos del oído y del laberinto
Muy raros: acúfenos y mareo.
Trastornos oculares
Muy raros: uveítis.
Trastornos vasculares
Frecuencia desconocida: shock circulatorio.
Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y de los mediastinos
Muy raros: disnea, tos, infiltrados pulmonares.
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: náuseas, diarrea.
Poco frecuentes: dolor abdominal, vómitos, estomatitis.
Muy raros: colitis pseudomembranosa, pancreatitis, laringitis.
Trastornos del hígado y de las vías biliares
Muy raros: aumento de la actividad de las aminotransferasas, hepatitis a veces con ictericia colestásica o necrosis hepática, hiperbilirrubinemia.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes: erupciones cutáneas, urticaria.
Poco frecuentes: fotosensibilidad, dermatitis exfoliativa, eritema multiforme.
Muy raros: se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólisis epidérmica tóxica (TEN) y erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (ver punto 4.4).
Frecuencia desconocida: dermatosis neutrófila febril aguda (síndrome de Sweet).
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy raros: artralgia, mialgia, rabdomiólisis (principalmente en pacientes con SIDA), lupus eritematoso sistémico.
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes: aumento de la diuresis.
Muy raros: cristaluria, insuficiencia renal, nefritis intersticial, síndrome nefrótico tóxico con oliguria o anuria, aumento de la urea sanguínea, aumento de la creatinina sérica.
Otros
Debilidad, sensación de fatiga, insomnio.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
La mayoría de los cambios hematológicos observados fueron leves, asintomáticos y desaparecieron tras la interrupción del tratamiento.
Como con cualquier medicamento, en pacientes con hipersensibilidad a sus componentes pueden producirse reacciones alérgicas. Las reacciones cutáneas más frecuentes observadas durante el tratamiento con co-trimoxazol suelen ser leves y desaparecen rápidamente tras la suspensión del fármaco.
Los infiltrados pulmonares observados en relación con la neumonitis eosinofílica o alérgica pueden manifestarse con tos y disnea (ver punto 4.4).
Las altas dosis de trimetoprim utilizadas en el tratamiento de la neumonía causada por Pneumocystis jirovecii inducen en un número significativo de pacientes un aumento progresivo pero reversible de la concentración sérica de potasio. Incluso con dosis estándar, el trimetoprim puede provocar hiperkalemia en pacientes con alteraciones del metabolismo del potasio, insuficiencia renal o que toman medicamentos que aumentan la concentración de potasio (ver punto 4.4).
Se han notificado casos de hipoglucemia en personas sin diabetes tratadas con co-trimoxazol, que generalmente aparece tras varios días de tratamiento (ver punto 4.5). Los pacientes con función renal alterada, enfermedad hepática, desnutrición o que reciben altas dosis de co-trimoxazol están especialmente expuestos a este riesgo.
Shock circulatorio
Tras la administración de sulfametoxazol con trimetoprim, especialmente en pacientes con el sistema inmunitario debilitado, se han descrito casos de shock circulatorio, a menudo acompañados de fiebre y que no responden al tratamiento habitual de las reacciones de hipersensibilidad.
La frecuencia de aparición de reacciones adversas parece aumentar en pacientes con SIDA.
Notificación de reacciones adversas sospechadas
Tras la autorización del medicamento, es fundamental notificar cualquier reacción adversa sospechada. Esto permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar de cualquier reacción adversa sospechada a través del Departamento de Vigilancia de Reacciones Adversas a Medicamentos de la Oficina de Registro de Productos Medicinales, Productos Médicos y Productos Biocidas
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Varsovia,
Tel.: + 48 22 49 21 301,
Fax: + 48 22 49 21 309,
Página web: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Las reacciones adversas también pueden notificarse al titular del permiso de comercialización.

4.9 Sobredosificación

No se sabe cuál es la dosis de co-trimoxazol que puede ser potencialmente mortal.

Síntomas

Tras la sobredosificación con sulfonamidas pueden presentarse: pérdida de apetito, dolores cólicos, náuseas, vómitos, mareos, dolor de cabeza, somnolencia y pérdida de conciencia. Puede aparecer fiebre, hematuria y cristaluria.

Tras una sobredosificación aguda de trimetoprim pueden aparecer náuseas, vómitos, mareos, dolor de cabeza, depresión, alteraciones de la conciencia y supresión de la función de la médula ósea.

En caso de sobredosificación prolongada de trimetoprim, puede desarrollarse supresión de la médula ósea, manifestada como trombocitopenia o leucopenia, así como otras alteraciones en el perfil sanguíneo debidas a deficiencia de ácido fólico.

Tratamiento

El tratamiento consiste en la eliminación del fármaco del tracto gastrointestinal (lavado gástrico o provocación de vómitos) y la administración de grandes cantidades de líquidos junto con agentes diuréticos (diuresis forzada), siempre que la diuresis sea insuficiente y la función renal esté conservada (la alcalinización de la orina aumenta la excreción de sulfametoxazol). Se debe monitorizar el perfil sanguíneo, la composición electrolítica del plasma y otros parámetros bioquímicos del paciente. Si aparece afectación de la médula ósea o ictericia, se debe instaurar el tratamiento habitual en tales casos. Puede estar indicada la administración intramuscular de 3-6 mg de folinato cálcico durante 5-7 días para contrarrestar el efecto del trimetoprim sobre la hematopoyesis.

La hemodiálisis es moderadamente eficaz, mientras que la diálisis peritoneal es ineficaz.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: combinaciones de sulfonamidas y trimetoprima, incluidos sus derivados.

Sulfametoxazol y trimetoprima.

Código ATC: J01EE01

Mecanismo de acción

Biseptol es un medicamento antibacteriano que contiene co-trimoxazol, compuesto por dos principios activos: sulfametoxazol y trimetoprima.

Estas sustancias bloquean dos puntos en la vía metabólica de síntesis del ácido fólico. El sulfametoxazol es un antagonista competitivo del ácido para-aminobenzoico, inhibiendo así la formación de ácido dihidrofólico a partir del ácido para-aminobenzoico; la trimetoprima inhibe la reducción del ácido dihidrofólico a tetrahidrofolato, lo que conduce a la inhibición sucesiva de las enzimas de la vía del ácido fólico. Este efecto conduce a un significativo potenciamiento mutuo de la actividad in vitro de ambos componentes.

Mecanismo de resistencia

Estudios realizados in vitro han demostrado que la resistencia bacteriana se desarrolla más lentamente frente a la combinación de sulfametoxazol y trimetoprima que frente a cada componente por separado.

En algunas bacterias existe una permeabilidad reducida al trimetoprima y al sulfametoxazol, o bien poseen una enzima diana con menor afinidad hacia estas sustancias medicinales.

La resistencia al sulfametoxazol puede desarrollarse mediante diversos mecanismos. Las mutaciones bacterianas provocan un aumento en la concentración de PABA, excluyendo así al sulfametoxazol de la competencia, lo que resulta en una disminución del efecto inhibitorio sobre la dihidropteroato sintetasa. Otro tipo de mecanismo de resistencia, transferible mediante plásmido, se debe a la producción de una enzima dihidropteroato sintetasa modificada con menor afinidad al sulfametoxazol en comparación con la enzima de tipo «salvaje». Por ejemplo, la resistencia de Pneumocystis jirovecii al sulfametoxazol está correlacionada con mutaciones en el gen de la dihidropteroato sintetasa, mientras que las mutaciones en el gen de la dihidrofolato reductasa son responsables del alto nivel de resistencia en otros microorganismos como Enterococcus faecalis y Campylobacter jejuni. Se ha demostrado una permeabilidad reducida en cepas resistentes de Klebsiella pneumoniae y Serratia marcescens.

Las bacterias naturalmente resistentes al sulfametoxazol (por ejemplo, E. faecalis) suelen ser auxótrofas para el ácido fólico.

La resistencia a la trimetoprima, transferible mediante plásmido, se debe a la producción de una enzima modificada —dihidrofolato reductasa (DHFR)— con menor afinidad a la trimetoprima en comparación con la enzima de tipo «salvaje». La trimetoprima se une a la enzima DHFR plasmídica, pero con menor firmeza que a la enzima bacteriana. La afinidad de la trimetoprima por la DHFR humana es aproximadamente 100.000 veces menor que por la enzima bacteriana.

Entre las bacterias gramnegativas enteropatógenas, la resistencia se debe frecuentemente a la adquisición de plásmidos que contienen genes que codifican enzimas resistentes a la trimetoprima. Estos plásmidos suelen contener también genes que confieren resistencia a otros agentes antimicrobianos. La resistencia mediada por genes es cada vez más frecuente en cepas de Escherichia coli.

Algunas bacterias (por ejemplo, Pseudomonas aeruginosa) poseen un mecanismo de expulsión activa de fármacos desde la célula.

Muchas bacterias patógenas son sensibles in vitro al trimetoprima y al sulfametoxazol en concentraciones considerablemente más bajas que las alcanzadas en sangre, líquidos tisulares y orina tras la administración de las dosis recomendadas. Como ocurre con otros antibacterianos, la actividad in vitro no garantiza necesariamente la eficacia clínica, por lo que debe tenerse en cuenta que los resultados satisfactorios en las pruebas de sensibilidad solo se obtienen utilizando medios de cultivo que no contengan sustancias inhibitorias, especialmente timidina y timina.

Valores de corte de sensibilidad a los antimicrobianos

Las pruebas de sensibilidad al co-trimoxazol se han realizado mediante métodos estándar, como el método de difusión con disco y el método de dilución, recomendados por el Comité Europeo de Ensayos de Sensibilidad a Antimicrobianos (EUCAST). A continuación se muestra en la tabla la tabla de valores de corte de sensibilidad y resistencia según EUCAST (versión 12.0, 01.01.2022).

W – sensible; O – resistente; CMI – concentración mínima inhibitoria
Contenido del disco: 1,25 μg de trimetoprima y 23,75 μg de sulfametoxazol
Relación trimetoprima : sulfametoxazol de 1:19. Los valores de corte se expresan como concentración de trimetoprima.

Espectro de actividad antibacteriana
El cotrimoxazol es eficaz frente a muchas bacterias aerobias Gram-positivas y Gram-negativas, P. jirovecii y algunos protozoos (ver tabla a continuación).

Patógenos del sistema urinario
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Enterobacter sp.
Morganella morganii

Patógenos del sistema respiratorio
Streptococcus pneumoniae
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Pneumocystis jirovecii

Patógenos del tracto gastrointestinal
Cepas enterotoxigénicas de E. coli
Shigella spp.
Salmonella typhi (y otras especies)
Vibrio cholerae
Cyclospora
Isospora belli
Yersinia enterocolitica

Otros patógenos
Nocardia spp.
Listeria monocytogenes
Mycobacterium marinum

La mayoría de los Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina son sensibles al cotrimoxazol, especialmente en infecciones adquiridas en la comunidad.

Algunos patógenos adquiridos en el hospital y/o que afectan a pacientes con defensas reducidas suelen ser inhibidos por el cotrimoxazol. Entre ellos se incluyen Burkholderia cepacia (anteriormente Pseudomonas cepacia), Stenotrophomonas maltophilia (anteriormente Xanthomonas maltophilia), Serratia marcescens, P. jirovecii y Nocardia spp.

Sin embargo, muchos patógenos son generalmente resistentes al cotrimoxazol. Entre ellos se encuentran: Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis (y la mayoría de otras bacterias anaerobias), Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, Campylobacter, Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina y Rickettsiae. Además, puede desarrollarse resistencia entre bacterias previamente sensibles mediante los mecanismos descritos anteriormente.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción
Ambos componentes del medicamento son rápidamente absorbidos por el tubo digestivo, y su biodisponibilidad es de aproximadamente el 85 %. La concentración máxima en suero de ambos componentes se alcanza dentro de las 2-4 horas tras la administración oral. La concentración máxima en suero tras la administración de sulfametoxazol y trimetoprima en dosis de 800 mg + 160 mg es de 25-60 µg/mL para el sulfametoxazol y de 1-2 µg/mL para la trimetoprima. Al administrar estas dosis dos veces al día, las concentraciones máximas en plasma son de aproximadamente 40 µg/mL para el sulfametoxazol y 2 µg/mL para la trimetoprima, lo que representa una relación óptima.

Distribución
La trimetoprima se une a las proteínas plasmáticas en un 40 %, mientras que el sulfametoxazol lo hace en un 70 %. La distribución de ambos compuestos es diferente: el sulfamid se distribuye únicamente en el compartimento extracelular, mientras que la trimetoprima se distribuye en todos los fluidos corporales. Se alcanzan altas concentraciones de trimetoprima, por ejemplo, en la secreción de las glándulas bronquiales, en la próstata y en la bilis. Las concentraciones de sulfametoxazol en los fluidos corporales son más bajas. Ambos compuestos alcanzan concentraciones terapéuticas en la flema, en la secreción vaginal y en el líquido del oído medio. El volumen de distribución del sulfametoxazol es de 0,2 L/kg y el de la trimetoprima de 1,6 L/kg, lo que da como resultado relaciones en tejidos de 1:2 a 1:10 y en fluidos extracelulares de 1:20. La penetración del cotrimoxazol en el líquido cefalorraquídeo es generalmente buena, con concentraciones de trimetoprima que oscilan entre el 20 % y el 60 % de los valores séricos y concentraciones de sulfametoxazol que varían entre el 12 % y el 50 % de los niveles séricos. La relación aproximada entre trimetoprima y sulfametoxazol en el líquido cefalorraquídeo es de 1:15. Las concentraciones de sulfametoxazol y trimetoprima superan la concentración mínima inhibitoria para la mayoría de los microorganismos sensibles.
Tanto el sulfametoxazol como la trimetoprima atraviesan la leche materna y la circulación fetal.

Metabolismo
Aproximadamente el 30 % de la dosis de trimetoprima se metaboliza. Según estudios in vitro realizados con microsomas hepáticos humanos, no se puede excluir la participación de las isoenzimas CYP3A4, CYP1A2 y CYP2C9 en el metabolismo oxidativo de la trimetoprima. Los principales metabolitos de la trimetoprima son el 1-óxido y el 3-óxido, así como los derivados hidroxilados en las posiciones 3 y 4. Algunos de estos metabolitos son microbiológicamente activos.
Aproximadamente el 80 % de la dosis de sulfametoxazol se metaboliza en el hígado, principalmente a su derivado N-acetilado (aproximadamente el 40 % de la dosis) y, en menor medida, mediante conjugación con el glucurónido del ácido glucurónico. El sulfametoxazol también sufre metabolismo oxidativo. La primera etapa de esta vía oxidativa, que conduce a la formación del derivado hidroxilamínico, está catalizada por CYP2C9.

Eliminación
Ambos compuestos se eliminan principalmente por vía renal, tanto por filtración glomerular como por secreción tubular activa. Las concentraciones de los principios activos en la orina son considerablemente más altas que en sangre. En un plazo de 72 horas, se elimina por orina el 84,5 % de la dosis administrada de sulfamida y el 66,8 % de trimetoprima.
Los períodos de semivida en suero son de aproximadamente 10 horas para el sulfametoxazol y de 8-10 horas para la trimetoprima. En caso de insuficiencia renal, los períodos de semivida de ambos compuestos se prolongan de forma significativa, lo que justifica la modificación de la dosis.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Niños y adolescentes
La farmacocinética de ambos componentes del producto Biseptol 120, Bisteptol 480, Biseptol 960, trimetoprima y sulfametoxazol en niños y adolescentes con función renal normal depende de la edad. La eliminación de la trimetoprima y del sulfametoxazol está reducida en recién nacidos durante los primeros dos meses de vida; posteriormente, tanto la trimetoprima como el sulfametoxazol presentan una mayor eliminación, con un aclaramiento más alto y un período de semivida más corto en la fase de eliminación. Las diferencias son más pronunciadas en lactantes más pequeños (>1,7 meses hasta 24 meses) y disminuyen con la edad, en comparación con niños pequeños (de 1 año a 3,6 años), niños (7,5 años a <10 años) y adultos (ver punto 4.2).

Pacientes de edad avanzada
Dado que el aclaramiento renal tiene una importancia fundamental en la eliminación de la trimetoprima y considerando que el aclaramiento de creatinina disminuye fisiológicamente con la edad, se espera una reducción del aclaramiento renal y del aclaramiento total de la trimetoprima con el envejecimiento. La edad influye en menor grado en la farmacocinética del sulfametoxazol, ya que el aclaramiento renal del sulfametoxazol representa únicamente el 20 % del aclaramiento total del sulfametoxazol.

Pacientes con insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15-30 mL/min), los períodos de semivida en la fase de eliminación de ambos componentes están prolongados, lo que requiere un ajuste del esquema de dosificación. La diálisis peritoneal intermitente o continua no influye de forma significativa en la eliminación del cotrimoxazol. La trimetoprima y el sulfametoxazol se eliminan en grado moderado durante la hemodiálisis y la hemofiltración. Se recomienda aumentar en un 50 % la dosis de cotrimoxazol tras cada sesión de hemodiálisis. En niños con insuficiencia renal (CLcr < 30 mL/min), el aclaramiento de trimetoprima está reducido y el tiempo de semivida de eliminación prolongado. La dosificación del cotrimoxazol en pacientes pediátricos con insuficiencia renal debe ajustarse según la función renal (ver punto 4.2).

Pacientes con insuficiencia hepática
La farmacocinética de la trimetoprima y del sulfametoxazol en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave no difiere significativamente de la observada en personas sanas.

Pacientes con fibrosis quística
En pacientes con fibrosis quística, el aclaramiento renal de la trimetoprima y el aclaramiento metabólico del sulfametoxazol están aumentados. Como consecuencia, el aclaramiento total en plasma de ambos fármacos está incrementado y el período de semivida en la fase de eliminación acortado.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos no clínicos obtenidos a partir de estudios farmacológicos convencionales sobre la seguridad de la administración, propiedades tóxicas tras la administración repetida, genotóxicas, embriotóxicas y teratogénicas, así como el potencial de propiedades carcinogénicas, no indican la presencia de riesgos particulares para el ser humano.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de los excipientes
Biseptol 120
Almidón de papa
Talco
Estearato de magnesio
Alcohol polivinílico
Biseptol 480
Almidón de papa
Talco
Estearato de magnesio
Alcohol polivinílico
Biseptol 960
Almidón de papa
Talco
Estearato de magnesio
Carboximetilalmidón sódico (tipo A)
Alcohol polivinílico

6.2 Incompatibilidades farmacéuticas

No aplicable.

6.3 Período de validez

5 años

6.4 Precauciones especiales durante el almacenamiento

Conservar a temperatura inferior a 25 ºC.

6.5 Tipo y contenido del envase

Biseptol 120
Blíster de lámina de PVC/Aluminio o frasco de vidrio cerrado con tapón, en envase de cartón.
El envase contiene 20 comprimidos en un solo blíster o en un frasco.
Biseptol 480
Blíster de lámina de PVC/Aluminio, en envase de cartón.
El envase contiene 20 comprimidos en un solo blíster.
Biseptol 960
Blíster de lámina de PVC/Aluminio o recipiente de polietileno cerrado con tapón, en envase de cartón.
El envase contiene 10 comprimidos en un solo blíster o en un recipiente.
6.6 Precauciones especiales relativas a la eliminación y preparación del medicamento para su uso
Sin requisitos especiales. Cualquier residuo no utilizado del medicamento o sus desechos debe eliminarse de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DEL AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AL COMERCIO
Adamed Pharma S.A.
Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A
05-152 Czosnów

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIONES PARA LA COMERCIALIZACIÓN

Biseptol 120
Autorización nº R/1175
Biseptol 480
Autorización nº R/1176
Biseptol 960
Autorización nº R/1177

9. FECHA DE PRIMERA CONCESIÓN DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Y

FECHA DE RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Biseptol 120
Fecha de primera concesión de la autorización de comercialización: 26.10.1972
Fecha de la última renovación de la autorización: 11.12.2008
Biseptol 480
Fecha de primera concesión de la autorización de comercialización: 26.01.1972
Fecha de la última renovación de la autorización: 11.12.2008
Biseptol 960
Fecha de primera concesión de la autorización de comercialización: 28.02.1992
Fecha de la última renovación de la autorización: 11.12.2008

10. FECHA DE APROBACIÓN O MODIFICACIÓN PARCIAL DEL TEXTO

FICHA TÉCNICA DEL MEDICAMENTO