Талате

Інструкція: інформація для користувача

Талате 250 ОД / 190 ОД Порошок і розчинник для розчину для ін'єкцій

людський фактор VIII згортання / людський фактор фон Віллебранда
Уважно прочитайте цей листок перед тим, як використовувати цей лікарський засіб, оскільки він містить важливу інформацію для вас.

• Зберігайте цей листок. Можливо, знадобиться прочитати його ще раз.
• Якщо у вас виникнуть будь-які запитання, зверніться до лікаря або фармацевта.
• Цей лікарський засіб призначено тільки для вас. Не передавайте його іншим особам, навіть якщо симптоми їхнього захворювання такі самі, як і ваші, оскільки це може бути небезпечно.
• Якщо виникнуть будь-які побічні ефекти, включаючи ті, що не зазначені в цьому листку, зверніться до лікаря або фармацевта. Див. розділ 4.

Зміст цього листка

1. Що таке Талате і для чого він призначений
2. Що потрібно знати перед застосуванням Талате
3. Як застосовувати Талате
4. Можливі побічні ефекти
5. Як зберігати Талате
6. Вміст упаковки та інша інформація

1. Що таке Талате і для чого він призначений

Що таке Талате
Талате — це комплекс фактора VIII згортання/фактора фон Віллебранда, отриманий із плазми людини.
Фактор VIII згортання в препараті Талате заміщує відсутній або неправильно функціонуючий фактор VIII у пацієнтів із гемофілією А. Гемофілія А — це спадкове захворювання, зчеплене зі статтю, яке характеризується порушенням згортання крові через зниження рівня фактора VIII. Це призводить до тяжких кровотеч у суглоби, м’язи або внутрішні органи, які можуть виникати як спонтанно, так і після випадкових травм або хірургічних втручань. Введення препарату Талате дозволяє тимчасово усунути дефіцит фактора VIII та зменшити схильність до кровотеч.
Крім ролі білка, який захищає фактор VIII, фактор фон Віллебранда (VWF) забезпечує приєднання тромбоцитів до місць ушкодження судин і бере участь у їхній агрегації.

Для чого призначений Талате
Талате застосовується для лікування та профілактики кровотеч у пацієнтів із вродженим (гемофілія А) або набутим дефіцитом фактора VIII.
Крім того, Талате використовується для лікування кровотеч у пацієнтів із хворобою фон Віллебранда, які мають дефіцит фактора VIII, у випадках, коли недоступні специфічні препарати, що ефективно лікують хворобу фон Віллебранда, а також коли лікування десмопресином (DDAVP) окремо є неефективним або протипоказане.

2. Що Ви повинні знати перед застосуванням Талате

Не використовуйте Талате

• якщо Ви маєте алергію до людського фактора VIII згортання або до будь-якого з інших компонентів цього лікарського засобу (перелічених у розділі 6).

У разі сумнівів зверніться до лікаря.
Попередження та обережність
У разі алергічних реакцій:

• Існує рідка можливість виникнення анафілактичної реакції (серйозної та раптової алергічної реакції) на Талате. Важливо знати ранні ознаки алергічних реакцій, які включають почервоніння, висип, кропив’янку, пухирі, загальний свербіж, набряк губ, повік та язика, задиху, стогнання, біль у грудях, відчуття тиску в грудях, загальне погіршення самопочуття, запаморочення, прискорене серцебиття та зниження артеріального тиску. Такі симптоми можуть бути початковим проявом анафілактичного шоку, який може також включати сильне запаморочення, втрату свідомості та крайню важкість дихання.
• У такому разі негайно припиніть ін’єкцію/інфузію та зверніться до лікаря. У разі важких симптомів, включаючи труднощі з диханням або втрату свідомості (або відчуття непритомності), необхідно негайне надання невідкладної допомоги.

Коли необхідно проводити моніторинг:

• Лікар може вирішити провести певні тести для коригування дози з метою досягнення та підтримання потрібного рівня фактора VIII або фон Віллебранда.

У разі тривалого кровотечіння:

• Утворення інгібіторів (антитіл) — це відома ускладнення, яке може виникати під час лікування всіма лікарськими засобами на основі фактора VIII. Інгібітори, особливо при високих рівнях, перешкоджають правильній дії лікування, і Ви або Ваша дитина будете перебувати під ретельним наглядом для виявлення розвитку цих інгібіторів. Якщо Талате не контролює кровотечу у Вас або Вашої дитини, негайно повідомте лікаря.

Якщо у Вас хвороба фон Віллебранда, особливо типу 3, Ви можете розвинути нейтралізуючі антитіла (інгібітори) до фактора фон Віллебранда. Лікар може вирішити провести тести для підтвердження наявності інгібіторів. Інгібітори фактора фон Віллебранда — це антитіла, присутні в крові, які блокують фактор фон Віллебранда, який Ви застосовуєте. Це робить фактор фон Віллебранда менш ефективним у контролі кровотечі.
Коли лікарські засоби виробляються з крові або плазми людини, застосовуються певні заходи безпеки для запобігання передачі інфекцій пацієнтам. До них належать ретельний відбір донорів плазми та крові, щоб виключити тих, хто має ризик передавати інфекції, перевірка кожної донорської партії та пулу плазми на наявність вірусів та інфекцій, а також включення процедур під час обробки крові або плазми, які інактивують або видаляють віруси. Проте кожного разу, коли застосовуються лікарські засоби, виготовлені з крові або плазми людини, можливість передачі інфекції не може бути повністю виключена. Це стосується також невідомих або нових вірусів та інших типів інфекцій.
Ці заходи вважаються ефективними щодо вірусів із капсидом, таких як вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), вірус гепатиту В та вірус гепатиту С, а також щодо вірусів гепатиту А без капсиду. Застосовані заходи можуть мати обмежену ефективність щодо вірусів без капсиду, таких як парвовірус В19.
Інфекція парвовірусом В19 може бути серйозною для вагітних жінок (інфекція плоду) та для осіб, у яких імунна система пригнічена, або для тих, хто страждає на певний тип анемії (наприклад, серпоподібну анемію або гемолітичну анемію).
Лікар може порадити Вам вакцинуватися проти гепатиту А та В, якщо Ви регулярно або багаторазово отримуєте продукти з фактором VIII, отриманим з плазми людини.
Настійно рекомендується, щоб кожного разу, коли Талате застосовується пацієнтові, фіксувалися назва та номер партії лікарського засобу для збереження зв’язку між пацієнтом та партією продукту.
Талате містить ізоаглютиніни груп крові (анти-А та анти-В). Якщо Ваша група крові А, В або АВ, може виникнути гемоліз після багаторазового застосування через короткі інтервали часу або після застосування дуже високих доз.
Діти
Цей продукт слід використовувати з обережністю у дітей віком молодше 6 років, які мають обмежений досвід застосування препаратів на основі фактора VIII, оскільки клінічні дані для цієї групи пацієнтів обмежені.
Інші лікарські засоби та Талате
Повідомте лікареві або фармацевту, якщо Ви зараз приймаєте, нещодавно приймали або можете приймати будь-які інші ліки.
Взаємодії Талате з іншими лікарськими засобами не повідомлялися.
Не застосовуйте Талате в комбінації з іншими лікарськими засобами або розчинниками, окрім стерильної води для ін’єкційних розчинів, що входить до комплекту, перед застосуванням, оскільки це може порушити ефективність та безпеку продукту. Рекомендується промивати імплантовані венозні доступи відповідним розчином, наприклад ізотонічним розчином натрію хлориду, до та після інфузії Талате.
Талате та їжа
Спеціальних рекомендацій щодо прийому Талате під час їжі немає.
Вагітність, годування грудьми та фертильність
Оскільки випадки гемофілії А у жінок трапляються дуже рідко, даних щодо застосування Талате під час вагітності, годування грудьми та у період фертильності немає. Під час вагітності та годування грудьми Талате слід застосовувати лише у разі чіткого показання. Якщо Ви вагітні, підозрюєте вагітність або плануєте вагітність, або якщо Ви годуєте грудьми, проконсультуйтеся з лікарем або фармацевтом перед застосуванням цього лікарського засобу.
Керування транспортними засобами та використання механізмів
Інформації щодо впливу Талате на здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами немає.
Талате містить натрій
Цей лікарський засіб містить 9,8 мг натрію (основного компонента кухонної солі) на флакон. Це становить 0,5% від максимальної добової норми споживання натрію дорослою людиною.

3. Як застосовувати Талате

Лікування має проводитися під контролем лікарів, які мають досвід у лікуванні гемостатичних порушень.
Застосовуйте цей лікарський засіб суворо дотримуючись інструкцій лікаря. У разі виникнення сумнівів зверніться до лікаря.
Дозування для профілактики кровотеч
Якщо ви застосовуєте Талате для профілактики кровотеч, лікар визначить дозу, відповідну до ваших індивідуальних потреб.
Зазвичай доза становить від 20 ОД до 40 ОД фактора VIII на кг маси тіла, яку вводять із інтервалами
кожні 2–3 дні. Однак у деяких випадках, особливо у молодших пацієнтів, можуть знадобитися коротші інтервали
або більші дози.
Якщо вам здається, що ефект Талате недостатній, обговоріть це з лікарем.
Дозування для лікування кровотеч
Якщо ви застосовуєте Талате для лікування кровотеч, лікар визначить дозу, відповідну до ваших індивідуальних потреб.
Якщо вам здається, що ефект Талате недостатній, обговоріть це з лікарем.
Моніторинг лікарем
Лікар проводитиме відповідні лабораторні дослідження, щоб переконатися, що рівень фактора VIII у вашій крові достатній. Це
особливо важливо під час проведення великого хірургічного втручання.
Дозування при хворобі Віллебранда
Лікар контролюватиме кровотечі, дотримуючись рекомендацій, передбачених для лікування гемофілії А.
Шлях і/або спосіб введення
Талате вводять внутрішньовенно (у вену) після підготовки розчину за допомогою розчинника,
що входить до комплекту.
Уважно дотримуйтесь інструкцій, наданих лікарем.
Для відновлення розчину використовуйте лише набір, що надається в упаковці, оскільки лікування може бути неефективним через
адсорбцію людського фактора VIII згортання на внутрішніх поверхнях деяких пристроїв,
що використовуються для інфузії.
Талате слід відновлювати безпосередньо перед застосуванням. Отриманий розчин слід використовувати негайно, оскільки він не містить консерванти.
Відновлення порошку для приготування ін’єкційного розчину
Дотримуйтесь асептичної техніки!

1. Дайте флакону з розчинником (стерильна вода для ін’єкцій) нагрітися до кімнатної температури (не більше 37 °C).
2. Зніміть захисні ковпачки з флакона з порошком і флакона з розчинником (мал. А) та протріть гумові пробки обох флаконів.
3. Надіньте та притисніть хвилястий край переносного набору на флакон з розчинником (мал. Б).
4. Зніміть захисну кришку з іншого кінця переносного набору, уникайте дотикання до відкритого кінця.
5. Переверніть переносний набір разом із приєднаним флаконом розчинника над флаконом з порошком і введіть голку крізь гумову пробку флакона з порошком (мал. В). Розчинник потрапляє у флакон з порошком під дією вакууму.
6. Через приблизно хвилину від’єднайте два флакони, відкрутивши переносний набір разом із приєднаним флаконом розчинника від флакона з порошком (мал. Г). Оскільки препарат швидко розчиняється, не потрясайте флакон з концентратом або робіть це дуже обережно. НЕ ПОТРЯСАЙТЕ ВМІСТ ФЛАКОНА. НЕ ПЕРЕВЕРТАЙТЕ ФЛАКОН З ПОРОШКОМ, ДОКИ НЕ ПРИСТУПИТЕ ДО НАБОРУ РОЗЧИНУ.
7. Після відновлення розчину візуально перевірте його на наявність частинок і нестандартного забарвлення перед введенням. Розчин має бути прозорим або трохи опалесцентним. Однак навіть при дотриманні інструкції з відновлення іноді можуть бути помітні окремі дрібні частинки. Наявний фільтрувальний набір дозволяє видалити ці частинки, і титр, зазначений на етикетці, не зменшиться. Розчини, які стали мутними або
   містять осад, слід відкинути. Готовий розчин не слід зберігати
   у холодильнику.
   Введення
   Дотримуйтесь асептичної техніки!
   Щоб уникнути введення частинок, що відірвалися від гумових пробок (ризик мікротромбоемболії), використовуйте фільтрувальний набір, що входить до комплекту. Щоб набрати розчинений препарат, приєднайте фільтрувальний набір до одноразового шприца, що входить до комплекту, і введіть його в гумову пробку (мал. Д).
   На короткий час від’єднайте шприц від фільтрувального набору. Повітря потрапляє у флакон з порошком, і будь-яка піна зникає. Потім наберіть розчин у шприц через фільтрувальний набір (мал. Е).
   Від’єднайте шприц від фільтрувального набору та повільно введіть розчин внутрішньовенно (максимальна швидкість введення: 2 мл на хвилину) за допомогою наданого інфузійного набору з бабусею (або за допомогою наданої одноразової голки).
   Мал. А Мал. Б Мал. В Мал. Г Мал. Д Мал. Е
   Не використані препарати та відходи, що утворилися після застосування цього лікарського засобу, слід утилізувати відповідно до чинних місцевих нормативів.
   Введення Талате має бути задокументоване лікарем, а номер партії — зареєстрований. Разом із кожним флаконом надається знімна інформаційна етикетка.
   Частота введення
   Лікар визначить частоту та інтервали введення Талате залежно від ефективності лікування у конкретному випадку.
   Тривалість лікування
   Зазвичай замісна терапія Талате триває протягом усього життя.
   Якщо ви застосували більше Талате, ніж потрібно:

• Випадки передозування фактором VIII згортання не повідомлялися. Якщо виникли сумніви, зверніться до лікаря.
• Можуть виникнути тромбоемболічні ускладнення.
• У пацієнтів з групою крові А, В або АВ може виникнути гемоліз.

Якщо ви забули застосувати Талате:

• Не застосовуйте подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену дозу.
• Негайно введіть наступну дозу та продовжуйте прийом у звичайних інтервалах, як рекомендував лікар.

Якщо ви припинили лікування Талате
Не приймайте рішення про припинення лікування Талате без консультації з лікарем.
Якщо у вас виникли будь-які сумніви щодо застосування цього лікарського засобу, зверніться до лікаря.

4. Можливі побічні ефекти

Як і всі лікарські засоби, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча не у всіх людей вони виникають.
Можливі серйозні побічні ефекти препаратів на основі фактора VIII, отриманих з людської плазми:
Рідко спостерігалися алергічні реакції, які іноді можуть прогресувати до тяжких і потенційно небезпечних для життя реакцій (анапілаксії). Тому необхідно знати ранні ознаки алергічних реакцій, до яких належать: почервоніння, висипи на шкірі (rash), кропив’янка, свербіж по всьому тілу, набряк губ і язика, задиха (ускладнене дихання), напади задихи (порушення вдиху і/або видиху через звуження дихальних шляхів), відчуття тиску в грудях, низький кров’яний тиск, зниження кров’яного тиску, загальне погане самопочуття та запаморочення. Такі симптоми можуть бути раннім сигналом анафілактичного шоку. У разі алергічних або анафілактичних реакцій негайно припиніть ін’єкцію/інфузію та зверніться до лікаря. Серйозні симптоми вимагають негайного надання невідкладної допомоги.
У дітей, які раніше не отримували лікування препаратами, що містять фактор VIII, утворення інгібуючих антитіл (див. розділ 2) може бути дуже поширеним (більше 1 пацієнта з 10); проте у пацієнтів, які отримували попереднє лікування фактором VIII (понад 150 днів лікування), ризик є непоширеним (менше 1 пацієнта з 100). Якщо це відбувається, препарат, який призначили вам або вашій дитині, може перестати діяти належним чином, і у вас або вашої дитини може виникнути тривала кровотеча. У такому разі негайно зверніться до лікаря.
Утворення нейтралізуючих антитіл (інгібіторів) до фактора фон Віллебранда — відома ускладнення при лікуванні пацієнтів із хворобою фон Віллебранда. Якщо у вас розвинуться нейтралізуючі антитіла (інгібітори), це може проявлятися як недостатня клінічна відповідь (кровотечу не вдається контролювати за допомогою відповідної дози) або як алергічна реакція. У таких випадках слід звернутися до спеціалізованого центру з лікування гемофілії.
Гемоліз може виникнути у пацієнтів з групою крові A, B або AB після застосування високих доз препарату.
Побічні ефекти, про які повідомлялося при застосуванні Талате
Дуже почасті (можуть стосуватися більше 1 із 10 осіб)

• Утворення інгібіторів фактора VIII (для дітей, які раніше не отримували лікування препаратами, що містять фактор VIII).

Непоширені (можуть стосуватися до 1 із 100 осіб)

• Гіперчутливість
• Утворення інгібіторів фактора VIII (для пацієнтів, які раніше отримували лікування фактором VIII (понад 150 днів лікування)).

Невідомо (частоту не можна визначити на основі наявних даних)

• Порушення згортання крові (неможливість утворення згустків)
• Тривожність
• Парестезія (поколювання або оніміння)
• Запаморочення
• Головний біль
• Кон’юнктивіт (рожевий живіт)
• Тахікардія (прискорене серцебиття)
• Пульсація (відчуття власного серцебиття)
• Гіпотензія (низький кров’яний тиск)
• Покрасніння
• Блідість (блідний вигляд)
• Задиха (недостатність повітря)
• Кашель
• Блювота
• Нудота
• Кропив’янка (висип на всьому тілі)
• Висип
• Свербіж (відчуття свербіння)
• Еритема (червоність шкіри)
• Гіпергідроз (підвищена пітливість)
• Нейродерматит (свербіж або подразнення шкіри)
• Міалгія (біль у м’язах)
• Біль у грудях
• Відчуття дискомфорту в грудях
• Набряк (затримка рідини)
• Пірексія (лихоманка)
• Озноб
• Відчуття печіння та пощемлення в місці ін’єкції, реакції в місці ін’єкції
• Біль.

Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у вас виникли будь-які побічні ефекти, включаючи ті, що не зазначені в цій інструкції, зверніться до лікаря. Ви також можете повідомити про побічні ефекти безпосередньо через національну систему повідомлення. Повідомляючи про побічні ефекти, ви допомагаєте забезпечити більше інформації щодо безпеки цього лікарського засобу.

5. Як зберігати Талате

Зберігайте цей лікарський засіб у недоступному для дітей місці.
Зберігайте у холодильнику (2 °C – 8 °C). Не заморожуйте.
Зберігайте в оригінальній упаковці, щоб захистити лікарський засіб від світла.
Не використовуйте цей лікарський засіб після дати, зазначеної на етикетці та упаковці після позначення
«Scad.».
Дата закінчення терміну придатності вказує на останній день цього місяця.
Протягом терміну придатності продукт можна зберігати при кімнатній температурі (до 25 °C) лише один раз, не більше 6 місяців. Зазначте цей період зберігання при кімнатній температурі на упаковці продукту. Після зберігання при кімнатній температурі Талате не можна повертати до холодильника, його слід негайно використати або утилізувати.
Не використовуйте цей лікарський засіб, якщо помітили, що розчин відновленого продукту мутний або містить осад.
Не викидайте жодні лікарські засоби у стічні води чи побутові відходи. Зверніться до фармацевта щодо способу утилізації лікарських засобів, які ви більше не використовуєте. Це допоможе захистити навколишнє середовище.

6. Вміст упаковки та інша інформація

Що містить Талате
Порошок

• Активні речовини — людський фактор VIII згортання та людський фактор Віллебранда. Кожен флакон містить номінально 250 ОД людського фактора VIII згортання та 190 ОД фактора Віллебранда, отриманих із плазми людини. Після відновлення розчинником, що постачається, препарат містить приблизно 50 ОД/мл людського фактора VIII згортання, отриманого з плазми, та 38 ОД/мл фактора Віллебранда, отриманого з плазми.
• Інші компоненти: альбумін людський, гліцин, натрію хлорид, натрію цитрат, лізину гідрохлорид, кальцію хлорид.

Розчинник

• Стерильна вода для ін’єкційних засобів

Опис зовнішнього вигляду Талате та вміст упаковки
Порошок та розчинник для розчину для ін’єкцій.
Порошок або крихкий твердий матеріал білого або блідо-жовтого кольору.
Порошок та розчинник постачаються в однодозових скляних флаконах, EP (порошок: гідролітичний тип II;
розчинник: гідролітичний тип I), закритих пробками з бутилкаучуку, EP.
Кожна упаковка містить:
1 флакон Талате 250 ОД / 190 ОД
1 флакон стерильної води для ін’єкційних засобів (5 мл)
1 комплект для перенесення/фільтрації
1 одноразовий шприц (5 мл)
1 одноразову голку
1 комплект інфузійних систем з метеликом.
Упаковка: 1 x 250 ОД / 190 ОД
Тримач ліцензії на введення в обіг та виробник
Тримач ліцензії на введення в обіг
Baxalta Innovations GmbH, Industriestrasse 67,
A – 1221 Відень
Виробник
Takeda Manufacturing Austria AG
Industriestrasse 67
1221 Відень
Австрія
Цей лікарський засіб зареєстрований у країнах — учасницях Європейського економічного простору з такими
назвами:
Австрія, Кіпр, Мальта, Польща, Португалія, Румунія, Словацька Республіка, Словенія: Immunate
Угорщина: Immunate S/D
Італія: Талате
<--------------------------------------------------------------------------------------
-------------------------------------->
Інші джерела інформації
Наступна інформація призначена виключно для медичних працівників:
Дозування при гемофілії А
Доза та тривалість замісної терапії залежать від тяжкості дефіциту фактора VIII, місця та обсягу кровотечі та клінічного стану пацієнта.
Кількість введених одиниць фактора VIII виражається в Міжнародних одиницях (ОД), які відповідають поточному стандарту ВООЗ для препаратів на основі фактора VIII. Активність фактора VIII у плазмі виражається у відсотках (відносно нормальної людської плазми) або в Міжнародних одиницях (відносно міжнародного стандарту для фактора VIII у плазмі).
Одна Міжнародна одиниця (ОД) активності фактора VIII еквівалентна кількості фактора VIII, що міститься в 1 мл нормальної людської плазми.
Розрахунок необхідної дози фактора VIII ґрунтується на емпіричному спостереженні, що 1 Міжнародна одиниця (ОД) фактора VIII на 1 кг маси тіла підвищує плазматичну активність фактора VIII приблизно на 2% від нормального рівня.
Потрібну дозу визначають за такою формулою:
Потрібні одиниці = маса тіла (кг) x бажане підвищення фактора VIII (%) x 0,5
Доза та частота введення повинні завжди визначатися клінічною ефективністю у кожному конкретному випадку.
Кровотечі та хірургічні втручання
При таких подіях, як кровотеча, активність фактора VIII не повинна падати нижче певного рівня плазматичної активності (у % від норми або ОД/дл) протягом відповідного періоду.
Нижче наведена таблиця може бути використана для визначення дозування при епізодах кровотечі та хірургічних втручаннях:

У певних випадках (наприклад, наявність інгібітора з низьким титром) можуть знадобитися дози, що перевищують розраховані за допомогою формули.
Довготривала профілактика
Для довготривалої профілактики кровотеч у пацієнтів з тяжкою гемофілією А звичайні дози становлять від 20 до 40 ОД фактору VIII на кг маси тіла з інтервалами 2–3 дні. У деяких випадках, переважно у молодших пацієнтів, можуть знадобитися коротші інтервали між дозами або більш високі дози.
Дозування при хворобі Віллебранда
Замісна терапія препаратом Талате для контролю кровотеч відповідає рекомендаціям, встановленим для гемофілії А.
Оскільки препарат Талате містить відносно високу кількість фактору VIII щодо vWF, лікар повинен усвідомлювати, що тривале лікування може призвести до надмірного підвищення фактору VIII:C, що може збільшити ризик тромбозу.
Педіатрична популяція
Цей препарат слід застосовувати з обережністю у дітей віком до 6 років, які мають обмежений досвід застосування препаратів фактору VIII, оскільки дані для цієї групи пацієнтів обмежені.
Дозування при гемофілії А у дітей та підлітків віком до 18 років ґрунтується на масі тіла і, відповідно, загалом відповідає тим самим рекомендаціям, що й у дорослих. Доза та частота введення завжди повинні визначатися ефективністю лікування у конкретному випадку. У деяких випадках, переважно у молодших пацієнтів, можуть знадобитися коротші інтервали між дозами або більш високі дози.

Інструкція: інформація для користувача

Талате 500 ОД / 375 ОД Порошок і розчинник для розчину для ін'єкцій

людський фактор згортання VIII / людський фактор Віллебранда
Уважно прочитайте цей листок перед застосуванням цього лікарського засобу, оскільки він містить важливу інформацію для вас.

• Зберігайте цей листок. Можливо, вам знадобиться прочитати його знову.
• Якщо у вас виникнуть будь-які сумніви, зверніться до лікаря або фармацевта.
• Цей лікарський засіб призначений виключно для вас. Не передавайте його іншим особам, навіть якщо симптоми їхнього захворювання такі самі, як і ваші, оскільки це може бути небезпечно.
• Якщо виникнуть будь-які побічні ефекти, включаючи ті, що не зазначені в цьому листку, зверніться до лікаря або фармацевта. Див. розділ 4.

Зміст цього листка:

1. Що таке Талате і для чого його застосовують
2. Що потрібно знати перед застосуванням Талате
3. Як застосовувати Талате
4. Можливі побічні ефекти
5. Як зберігати Талате
6. Вміст упаковки та інша інформація

1. Що таке Талате і для чого він призначений

Що таке Талате
Талате — це комплекс фактору VIII згортання крові/фактору фон Віллебранда, отриманий із плазми людини.
Фактор VIII згортання крові в Талате заміщує відсутній або неправильно функціонуючий фактор VIII у пацієнтів із гемофілією А. Гемофілія А — це спадкове захворювання, зчеплене зі статтю, яке характеризується порушенням згортання крові через зниження рівня фактору VIII. Це призводить до тяжких кровотеч у суглоби, м'язи або внутрішні органи, які можуть виникати як спонтанно, так і після нещасних випадків чи хірургічних втручань. Введення Талате дозволяє тимчасово усунути дефіцит фактору VIII та зменшити схильність до кровотеч.
Крім ролі білка, що захищає фактор VIII, фактор фон Віллебранда (VWF) забезпечує прикріплення тромбоцитів до місць пошкодження судин і відіграє роль у згортанні тромбоцитів.
Для чого використовують Талате
Талате застосовують для лікування та профілактики кровотеч у пацієнтів із вродженим (гемофілія А) або набутим дефіцитом фактору VIII.
Крім того, Талате використовують для лікування кровотеч у пацієнтів із хворобою фон Віллебранда, пов’язаною з дефіцитом фактору VIII, у випадках, коли недоступні специфічні засоби, що ефективно лікують хворобу фон Віллебранда, а також коли лікування десмопресином (DDAVP) самостійно є неефективним або протипоказаним.

2. Що Ви повинні знати перед застосуванням Талате

Не застосовуйте Талате

• якщо Ви маєте алергію на людський фактор VIII згортання або на будь-який інший компонент цього лікарського засобу (перелічені в розділі 6).

У разі будь-яких сумнівів проконсультуйтесь з лікарем.
Попередження та застереження
У разі алергічних реакцій:

• Існує рідка можливість виникнення анафілактичної реакції (важкої та раптової алергічної реакції) на Талате. Ви повинні знати про ранні ознаки алергічних реакцій, які включають почервоніння, висипання на шкірі (риш), кропив’янку, пухирі, загальний свербіж, набряк губ, повік та язика, задишку, утруднення дихання, біль у грудях, відчуття тиску в грудях, загальну нездужність, запаморочення, прискорене серцебиття та низький кров’яний тиск. Такі симптоми можуть бути початковими ознаками анафілактичного шоку, який може також проявлятися сильним запамороченням, втратою свідомості та надзвичайною трудністю дихання.
• У такому разі негайно припиніть ін’єкцію/інфузію та зверніться до лікаря. При тяжких симптомах, включаючи труднощі дихання та втрату свідомості (або відчуття передозіння) необхідно негайно надати невідкладну медичну допомогу.

Коли необхідно проводити моніторинг:

• Лікар може вирішити провести деякі тести для підбору дози з метою досягнення та підтримання бажаних рівнів фактора VIII або фон Віллебранда.

У разі продовження кровотеч:

• Утворення інгібіторів (антитіл) — це відома ускладнення, яке може виникнути під час лікування всіма лікарськими засобами на основі фактора VIII. Інгібітори, особливо у високих концентраціях, заважають правильній дії лікування, і Ви або Ваша дитина будете перебувати під ретельним наглядом щодо виявлення цих інгібіторів. Якщо Талате не зупиняє кровотечу у Вас або Вашої дитини, негайно повідомте про це лікаря.

Якщо Ви маєте хворобу фон Віллебранда, особливо типу 3, Ви можете розвинути нейтралізуючі антитіла (інгібітори) проти фактора фон Віллебранда. Лікар може вирішити провести тести для підтвердження наявності інгібіторів. Інгібітори фактора фон Віллебранда — це антитіла, що присутні в крові та блокують фактор фон Віллебранда, який Ви застосовуєте. Це робить фактор фон Віллебранда менш ефективним у контролі кровотеч.

Коли лікарські засоби виробляються з крові або плазми людини, застосовуються певні заходи безпеки для запобігання передачі інфекцій пацієнтам. Ці заходи включають ретельний відбір донорів плазми та крові, щоб виключити тих, хто має ризик передачі інфекцій, перевірку кожної донорської одиниці та партії плазми на наявність вірусів та інфекцій, а також включення технологічних процедур під час обробки крові або плазми, які інактивують або видаляють віруси. Однак кожного разу, коли застосовуються лікарські засоби, виготовлені з крові або плазми людини, повністю виключити можливість передачі інфекції неможливо. Це стосується також невідомих або нових вірусів та інших типів інфекцій.
Ці заходи вважаються ефективними щодо вірусів із капсидом, таких як вірус людської імунодифіцієнції (ВІЛ), вірус гепатиту В та вірус гепатиту С, а також щодо вірусів гепатиту А без капсиду. Застосовані заходи можуть мати обмежену ефективність щодо вірусів без капсиду, таких як парвовірус B19.
Інфекція парвовірусом B19 може бути тяжкою для вагітних жінок (інфекція плода) та для осіб з пригніченою імунною системою або тих, хто страждає на будь-який тип анемії (наприклад, серпоподібну анемію або гемолітичну анемію).
Лікар може порадити Вам вакцинуватися проти гепатиту А та В, якщо Ви регулярно або багаторазово отримуєте продукти, що містять фактор VIII, отриманий з людської плазми.
Настійно рекомендується, щоб кожного разу, коли Талате застосовується пацієнтові, ім’я та номер партії лікарського засобу реєструвалися для збереження зв’язку між пацієнтом та партією продукту.
Талате містить ізоаглютиніни груп крові (анти-А та анти-В). Якщо Ви маєте групу крові А, В або АВ, може виникнути гемоліз після повторних введення через короткі інтервали часу або після введення дуже високих доз.
Діти
Цей продукт слід застосовувати з обережністю у дітей віком молодше 6 років, які мають обмежений досвід застосування препаратів на основі фактора VIII, оскільки клінічні дані для цієї групи пацієнтів обмежені.
Інші лікарські засоби та Талате
Повідомте лікареві або фармацевту, якщо Ви приймаєте, нещодавно приймали або можете приймати будь-які інші лікарські засоби.
Взаємодії Талате з іншими лікарськими засобами не повідомлялися.
Не застосовуйте Талате у комбінації з іншими лікарськими засобами або розчинниками, окрім стерильної води для приготування ін’єкційних розчинів, що входить до комплекту, перед застосуванням, оскільки це може погіршити ефективність та безпеку продукту. Рекомендується промивати імплантовані венозні пристрої відповідним розчином, наприклад ізотонічним розчином натрію хлориду, до та після інфузії Талате.
Талате з їжею та напоями
Специфічних рекомендацій щодо прийому Талате під час прийому їжі немає.
Вагітність, годування груддю та фертильність
Оскільки випадки гемофілії А у жінок зустрічаються дуже рідко, немає даних щодо застосування Талате під час вагітності, годування груддю та у період фертильності. Під час вагітності та годування груддю Талате слід застосовувати лише у разі чіткого показання. Якщо Ви вагітні, підозрюєте вагітність або плануєте вагітність, або якщо Ви годуєте груддю, проконсультуйтесь з лікарем або фармацевтом перед застосуванням цього лікарського засобу.
Керування транспортними засобами та використання механізмів
Немає відомостей про вплив Талате на здатність керувати транспортними засобами або використовувати механізми.
Талате містить натрій
Цей лікарський засіб містить 9,8 мг натрію (основного компонента кухонної солі) на флакон. Це відповідає 0,5% максимальної добової норми споживання натрію з їжею для дорослих.

3. Як застосовувати Талате

Лікування має проводитися під контролем лікарів, які мають досвід у лікуванні гемостатичних порушень.
Застосовуйте цей лікарський засіб суворо дотримуючись інструкцій лікаря. Якщо у вас виникли сумніви, проконсультуйтеся з лікарем.
Дозування для профілактики кровотеч
Якщо ви застосовуєте Талате для профілактики кровотеч, лікар визначить дозу, відповідну до ваших індивідуальних потреб.
Зазвичай доза становить від 20 ОД до 40 ОД фактору VIII на 1 кг маси тіла, яку вводять із інтервалами
кожні 2–3 дні. Однак у деяких випадках, особливо у молодших пацієнтів, можуть знадобитися коротші інтервали
або більші дози.
Якщо вам здається, що дія Талате недостатня, обговоріть це з лікарем.
Дозування для лікування кровотеч
Якщо ви застосовуєте Талате для лікування кровотеч, лікар визначить дозу, відповідну до ваших індивідуальних потреб.
Якщо вам здається, що дія Талате недостатня, обговоріть це з лікарем.
Моніторинг лікарем
Лікар буде проводити відповідні лабораторні дослідження, щоб переконатися, що рівень фактору VIII у вашій крові є належним. Це
особливо важливо під час проведення великого хірургічного втручання.
Дозування при хворобі Віллебранда
Лікар контролюватиме кровотечі, дотримуючись рекомендацій, передбачених для лікування гемофілії А.
Шлях і/або спосіб введення
Талате вводять внутрішньовенно (в/в) після підготовки розчину за допомогою розчинника,
що входить до комплекту.
Уважно дотримуйтесь вказівок, які надав вам лікар.
Для відновлення розчину використовуйте лише набір, що входить до упаковки, оскільки лікування може бути неефективним через
адсорбцію людського фактору VIII згортання на внутрішніх поверхнях деяких пристроїв,
які використовуються для інфузії.
Талате необхідно відновлювати безпосередньо перед застосуванням. Розчин слід використовувати відразу, оскільки він не містить консерванти.
Відновлення порошку для приготування розчину для ін’єкцій
Дотримуйтесь асептичної техніки!

8. Доведіть флакон із розчинником (стерильна вода для ін’єкцій) до кімнатної температури (не більше 37 °C).
9. Зніміть захисні ковпачки з флакона порошку та флакона розчинника (мал. А) і протріть гумові пробки обох флаконів.
10. Надіньте і притисніть хвилястий край переносного набору на флакон розчинника (мал. Б).
11. Зніміть захисну кришку з іншого кінця переносного набору, уникайте дотикання до відкритого кінця.
12. Переверніть переносний набір разом із приєднаним флаконом розчинника над флаконом порошку і введіть голку крізь гумову пробку флакона порошку (мал. В). Розчинник потрапляє у флакон з порошком за рахунок вакууму.
13. Через приблизно одну хвилину від’єднайте два флакони, вийнявши переносний набір з приєднаним флаконом розчинника від флакона порошку (мал. Г). Оскільки препарат легко розчиняється, не струшуйте флакон із концентратом або робіть це дуже обережно. НЕ СТРУШУЙТЕ ВМІСТ ФЛАКОНА. НЕ ПЕРЕВЕРТАЙТЕ ФЛАКОН З ПОРОШКОМ, ДОКИ НЕ ПРИЙДЕ ЧАС НАБИРАТИ РОЗЧИН.
14. Після відновлення розчину візуально перевірте приготовлений розчин на наявність частинок і незвичайного забарвлення перед введенням. Розчин має бути від прозорого до легкого опалесцентного. Однак навіть при дотриманні інструкцій з відновлення іноді можуть бути помітні окремі дрібні частинки. Наявний фільтрувальний набір дозволяє видалити частинки, і титр, зазначений на етикетці, не зменшиться. Розчини, які виявилися мутними або

містять осад, підлягають утилізації. Готовий до застосування розчин не слід
зберігати в холодильнику.
Введення
Дотримуйтесь асептичної техніки!
Щоб уникнути введення частинок, що відокремлюються від гумових пробок (ризик мікротромбоемболії), використовуйте фільтрувальний набір, що входить до комплекту. Щоб набрати розчинений препарат, приєднайте фільтрувальний набір до одноразового шприца, що входить до комплекту, і введіть його в гумову пробку (мал. Е).
На короткий час від’єднайте шприц від фільтрувального набору. Повітря потрапляє у флакон з порошком, і бульбашки зникають. Наберіть розчин у шприц через фільтрувальний набір (мал. Ф).
Від’єднайте шприц від фільтрувального набору та повільно введіть розчин внутрішньовенно (максимальна швидкість введення: 2 мл на хвилину) за допомогою набору для інфузії з бабусею (або одноразової голки), що входить до комплекту.
Мал. А Мал. Б Мал. В Мал. Г Мал. Е Мал. Ф
Не використаний препарат та відходи, що утворилися під час застосування цього лікарського засобу, підлягають утилізації відповідно до чинних місцевих нормативів.
Введення Талате має бути задокументоване лікарем, а номер партії — зареєстрований. Разом із кожним флаконом надається знімна інформаційна етикетка.
Частота введення
Лікар визначить частоту та інтервали введення Талате залежно від ефективності у кожному конкретному випадку.
Тривалість лікування
Зазвичай замісна терапія Талате триває все життя.
Якщо ви застосували більше Талате, ніж потрібно

• Симптоми передозування фактором VIII згортання не повідомлялися. Якщо у вас виникли сумніви, зверніться до лікаря.
• Можуть виникнути тромбоемболічні ускладнення.
• Може виникнути гемоліз у пацієнтів з групою крові А, В або АВ.

Якщо ви забули застосувати Талате:

• Не застосовуйте подвійну дозу, щоб відшкодувати пропущену дозу.
• Негайно введіть наступну дозу та продовжуйте введення через регулярні інтервали, як рекомендував лікар.

Якщо ви припинили лікування Талате
Не приймайте рішення про припинення лікування Талате без консультації з лікарем.
Якщо у вас виникли будь-які сумніви щодо застосування цього лікарського засобу, зверніться до лікаря.

4. Можливі побічні ефекти

Як і всі лікарські засоби, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча не у всіх людей вони виникають.
Можливі серйозні побічні ефекти препаратів, що містять фактор VIII, отриманий з людської плазми:
Рідко спостерігалися алергічні реакції, які іноді можуть перетворитися на тяжкі реакції, потенційно небезпечні для життя (анапілаксія). Тому необхідно знати ранні ознаки алергічних реакцій, до яких належать: почервоніння, висип, кропив’янка, свербіж, загальмований свербіж, набряк губ і язика, задишка (утруднення дихання), одишка (порушення вдиху та/або видиху через звуження дихальних шляхів), відчуття тиску в грудях, низький артеріальний тиск, зниження артеріального тиску, загальне погане самопочуття та запаморочення. Такі симптоми можуть бути раннім сигналом анафілактичного шоку. У разі алергічних або анафілактичних реакцій негайно припиніть ін’єкцію/інфузію та зв’яжіться з лікарем. Серйозні симптоми вимагають негайного надання невідкладної допомоги.
У дітей, які раніше не отримували лікування препаратами, що містять фактор VIII, утворення інгібуючих антитіл (див. розділ 2) може бути дуже поширеним (у більш ніж 1 пацієнта з 10); проте у пацієнтів, які раніше отримували лікування фактором VIII (понад 150 днів лікування), ризик є непоширеним (менш ніж 1 пацієнт з 100). Якщо це відбувається, препарат, який призначили вам або вашій дитині, може перестати діяти належним чином, і у вас або вашої дитини може виникнути тривала кровотеча. У такому разі негайно зверніться до лікаря.
Утворення нейтралізуючих антитіл (інгібіторів) до фактора фон Віллебранда — відома ускладнення при лікуванні пацієнтів із хворобою фон Віллебранда. Якщо у вас розвинуться нейтралізуючі антитіла (інгібітори), це може проявлятися як недостатня клінічна відповідь (кровотечу не вдається контролювати за допомогою відповідної дози) або як алергічна реакція. У таких випадках слід звернутися до спеціалізованого центру з лікування гемофілії.
У людей з групою крові A, B або AB може виникнути гемоліз після застосування високих доз препарату.
Побічні ефекти, що спостерігалися під час застосування Талате
Дуже поширені (можуть стосуватися більш ніж 1 з 10 осіб)

• Утворення інгібіторів фактора VIII (для дітей, які раніше не отримували лікування препаратами, що містять фактор VIII).

Непоширені (можуть стосуватися до 1 з 100 осіб)

• Гіперчутливість
• Утворення інгібіторів фактора VIII (для пацієнтів, які раніше отримували лікування фактором VIII (понад 150 днів лікування)).

Невідомі (частоту не можна визначити на основі наявних даних)

• Порушення згортання крові (неможливість утворення згортків)
• Збудження
• Парестезія (поколювання або оніміння)
• Запаморочення
• Головний біль
• Кон’юнктивіт (рожевий око)
• Тахікардія (прискорене серцебиття)
• Пульсація (відчуття власного серцебиття)
• Гіпотензія (низький артеріальний тиск)
• Пошаруватість
• Блідість (блідий вигляд)
• Задишка (коротке дихання)
• Кашель
• Блювота
• Нудота
• Кропив’янка (висип по всьому тілу)
• Висип
• Свербіж (відчуття свербіжі)
• Еритема (червоність шкіри)
• Гіпергідроз (надмірне потовиділення)
• Нейродерматит (свербіж або подразнення шкіри)
• Міалгія (біль у м’язах)
• Біль у грудях
• Відчуття дискомфорту в грудях
• Набряк (затримка рідини)
• Пірексія (лихоманка)
• Озноб
• Відчуття печіння та поколювання в місці ін’єкції, реакції в місці ін’єкції
• Біль.

Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у вас виникли будь-які побічні ефекти, включаючи ті, що не зазначені в цій інструкції, зверніться до лікаря. Ви також можете повідомити про побічні ефекти безпосередньо через національну систему повідомлень. Повідомляючи про побічні ефекти, ви допомагаєте забезпечити більш повну інформацію про безпеку цього лікарського засобу.

5. Як зберігати Талате

Зберігайте цей лікарський засіб у недоступному для дітей місці, прихованому від їхнього погляду.
Зберігайте у холодильнику (2 °C – 8 °C). Не заморожувати.
Зберігайте в оригінальній упаковці, щоб захистити лікарський засіб від світла.
Не використовуйте цей лікарський засіб після дати, зазначеної на етикетці та упаковці після напису «Scad.».
Дата закінчення терміну придатності відноситься до останнього дня цього місяця.
Протягом терміну придатності продукт може зберігатися при кімнатній температурі (до 25 °C) лише один раз протягом періоду, що не перевищує 6 місяців. Зазначте цей період зберігання при кімнатній температурі на упаковці продукту. Після зберігання при кімнатній температурі Талате не можна повертати до холодильника, його слід негайно використати або утилізувати.
Не використовуйте цей лікарський засіб, якщо помітили, що розчин реконституйованого продукту мутний або містить осад.
Не викидайте жодних лікарських засобів у каналізацію чи побутові відходи. Запитайте у фармацевта, як позбутися лікарських засобів, які ви більше не використовуєте. Це допоможе захистити навколишнє середовище.

6. Вміст упаковки та інша інформація

Що містить Талате
Порошок

• Активні речовини — людський фактор VIII згортання та людський фактор Віллебранда. Кожен флакон містить номінально 500 ОД фактора VIII людського згортання та 375 ОД фактора Віллебранда, отриманих із плазми людини. Після відновлення розчинником, що постачається, препарат містить приблизно 100 ОД/мл фактора VIII людського згортання походженням із плазми та 75 ОД/мл фактора Віллебранда походженням із плазми.
• Інші компоненти: альбумін людський, гліцин, натрію хлорид, натрію цитрат, лізину гідрохлорид та кальцію хлорид.

Розчинник

• Стерильна вода для ін’єкційних розчинів

Опис зовнішнього вигляду Талате та вміст упаковки
Порошок та розчинник для розчину для ін’єкцій.
Порошок або крихкий твердий матеріал білого або блідо-жовтого кольору.
Порошок та розчинник постачаються у скляних однодозових флаконах, EP (порошок: гідролітичний тип II; розчинник: гідролітичний тип I), закритих пробками з бутилкаучуку, EP.
Кожна упаковка містить:
1 флакон Талате 500 ОД / 375 ОД
1 флакон стерильної води для ін’єкційних розчинів (5 мл)
1 комплект для перенесення/фільтрації
1 одноразовий шприц (5 мл)
1 одноразову голку
1 комплект інфузійної системи з метеликом.
Упаковка: 1 x 500 ОД / 375 ОД
Тримач ліцензії на введення в обіг та виробник
Тримач ліцензії на введення в обіг
Baxalta Innovations GmbH, Industriestrasse 67,
A – 1221 Відень
Виробник
Takeda Manufacturing Austria AG
Industriestrasse 67
1221 Відень
Австрія
Цей лікарський засіб зареєстрований у країнах — учасницях Європейського економічного простору під наступними
назвами:
Австрія, Болгарія, Хорватія, Кіпр, Естонія, Німеччина, Латвія, Литва, Мальта, Польща, Португалія, Румунія,
Словацька Республіка, Словенія: Immunate
Чеська Республіка: Immunate Stim Plus
Угорщина: Immunate S/D
Італія: Талате
<--------------------------------------------------------------------------------------
--------------------------------------->
Інші джерела інформації
Наступна інформація призначена виключно для медичних працівників:
Дозування при гемофілії А
Доза та тривалість замісної терапії залежать від тяжкості дефіциту фактора VIII, місця та обсягу кровотечі та клінічного стану пацієнта.
Кількість введених одиниць фактора VIII виражається в Міжнародних одиницях (ОД), які відповідають поточному стандарту ВООЗ для продуктів на основі фактора VIII. Активність фактора VIII у плазмі виражається у відсотках (відносно нормальної людської плазми) або в Міжнародних одиницях (відносно міжнародного стандарту для фактора VIII у плазмі).
Одна Міжнародна Одиниця (ОД) активності фактора VIII еквівалентна кількості фактора VIII, що міститься в 1 мл нормальної людської плазми.
Розрахунок необхідної дози фактора VIII ґрунтується на емпіричному спостереженні, що 1 Міжнародна Одиниця (ОД) фактора VIII на 1 кг маси тіла підвищує плазматичну активність фактора VIII приблизно на 2% від нормального рівня.
Потрібну дозу визначають за такою формулою:
Потрібні одиниці = маса тіла (кг) x бажане підвищення фактора VIII (%) x 0,5
Дозу та частоту введення завжди слід підбирати з урахуванням клінічної ефективності в кожному конкретному випадку.
Кровотечі та хірургічні втручання
При наступних кровотечах активність фактора VIII не повинна падати нижче відповідного рівня плазматичної активності (у % від норми або ОД/дл) протягом відповідного періоду.
Для коригування дозування при епізодах кровотечі та хірургічних втручаннях можна скористатися наступною таблицею:

У певних випадках (наприклад, наявність інгібітора з низьким титром) можуть знадобитися дози,
вищі за розраховані за допомогою формули.
Тривала профілактика
Для тривалої профілактики кровотеч у пацієнтів з тяжкою гемофілією А звичайні дози становлять
від 20 до 40 ОД фактору VIII на кг маси тіла з інтервалами 2–3 дні. У деяких випадках, переважно
у молодших пацієнтів, можуть знадобитися коротші інтервали дозування або вищі дози.
Дозування при хворобі Віллебранда
Замісна терапія препаратом Талате для контролю кровотеч відповідає рекомендаціям, визначеним для гемофілії А.
Оскільки Талате містить відносно високу кількість фактору VIII щодо vWF, лікар повинен усвідомлювати,
що тривале лікування може призвести до надмірного підвищення рівня фактору VIII:C, що може збільшити ризик тромбозу.
Педіатрична популяція
Цей препарат слід застосовувати з обережністю у дітей віком молодше 6 років, які мають
обмежений досвід застосування препаратів на основі фактору VIII, оскільки дані, доступні для цієї групи
пацієнтів, обмежені.
Дозування при гемофілії А у дітей та підлітків віком <18 років ґрунтується на масі тіла і тому, як правило,
відповідає тим самим рекомендаціям, що й для дорослих. Обсяг і частота введення повинні завжди
орієнтуватися на клінічну ефективність у кожному конкретному випадку. У деяких випадках, переважно
у молодших пацієнтів, можуть знадобитися коротші інтервали дозування або вищі дози.

Інструкція: інформація для користувача

Талате 1000 ОД / 750 ОД Порошок і розчинник для розчину для ін'єкцій

Діючі речовини: фактор VIII згортання крові людини / фактор Віллебранда людини
Уважно прочитайте цей листок перед тим, як використовувати цей лікарський засіб, оскільки він містить важливу інформацію для вас.

• Зберігайте цей листок. Можливо, знадобиться прочитати його ще раз.
• Якщо у вас виникли будь-які запитання, зверніться до лікаря або фармацевта.
• Цей лікарський засіб призначено виключно для вас. Не передавайте його іншим людям, навіть якщо симптоми їхніх захворювань такі самі, як і ваші, оскільки це може бути небезпечним.
• Якщо у вас виникнуть будь-які побічні ефекти, включаючи ті, що не вказані в цьому листку, зверніться до лікаря або фармацевта. Див. розділ 4.

Зміст цього листка

1. Що таке Талате і для чого його застосовують
2. Що ви повинні знати, перш ніж використовувати Талате
3. Як застосовувати Талате
4. Можливі побічні ефекти
5. Як зберігати Талате
6. Вміст упаковки та інша інформація

1. Що таке Талате і для чого призначений

Що таке Талате
Талате — це комплекс фактору VIII згортання/фактору фон Віллебранда, отриманий із плазми людини.
Фактор VIII згортання в Талате заміщує відсутній або неправильно функціонуючий фактор VIII у пацієнтів
з гемофілією А. Гемофілія А — це спадкове захворювання, зчеплене зі статтю, яке характеризується порушенням
згортання крові через зниження рівня фактору VIII. Це призводить до тяжких кровотеч у суглоби, м'язи або внутрішні органи, які можуть виникати як спонтанно, так і після випадкових травм або хірургічних втручань. Застосування Талате дозволяє тимчасово усунути дефіцит фактору VIII та зменшити схильність до кровотеч.
Крім ролі білка, що захищає фактор VIII, фактор фон Віллебранда (VWF) забезпечує приєднання тромбоцитів до місць ушкодження судин і бере участь у тромбоцитарній агрегації.

Для чого призначений Талате
Талате застосовується для лікування та профілактики кровотеч у пацієнтів з вродженим (гемофілія А) або набутим дефіцитом фактору VIII. Талате також використовується для лікування кровотеч у пацієнтів із хворобою фон Віллебранда з дефіцитом фактору VIII у випадках, коли недоступні специфічні препарати, що ефективно лікують хворобу фон Віллебранда, а також коли лікування десмопресином (DDAVP) окремо є неефективним або протипоказаним.

2. Що Ви повинні знати перед застосуванням Талате

Не використовуйте Талате

• якщо Ви маєте алергію до людського фактора VIII згортання або до будь-якого з інших компонентів цього лікарського засобу (перелічених у розділі 6).

У разі будь-яких сумнівів зверніться до лікаря.
Попередження та застереження
У разі алергічних реакцій:

• Існує рідкісна можливість виникнення анафілактичної реакції (серйозної та раптової алергічної реакції) на Талате. Ви повинні знати ранні ознаки алергічних реакцій, які включають почервоніння, висипання на шкірі (риш), кропив’янку, пухирі, загальний свербіж, набряк губ, повік та язика, задиху, стиснення в грудях, відчуття тиску в грудях, загальну нездужність, запаморочення, прискорене серцебиття та зниження артеріального тиску. Такі симптоми можуть бути початковими ознаками анафілактичного шоку, який може також супроводжуватися сильним запамороченням, втратою свідомості та сильними труднощами з диханням.
• У такому разі негайно припиніть ін’єкцію/інфузію та зверніться до лікаря. У разі серйозних симптомів, зокрема труднощів із диханням або втрати свідомості (або відчуття непритомності), необхідно негайно надати невідкладну медичну допомогу.

Коли необхідно проводити моніторинг:

• Лікар може вирішити провести певні тести для коригування дози з метою досягнення та підтримки бажаних рівнів фактора VIII або фактора Віллебранда.

У разі продовження кровотеч:

• Утворення інгібіторів (антитіл) — це відома ускладнення, яке може виникнути під час лікування всіма ліками, що містять фактор VIII. Інгібітори, особливо у високих концентраціях, перешкоджають правильній дії лікування, і Вас або Вашу дитину буде ретельно спостерігати на предмет появи цих інгібіторів. Якщо Талате не зупиняє кровотечу у Вас або у Вашої дитини, негайно повідомте про це лікаря.

Якщо Ви маєте хворобу Віллебранда, особливо типу 3, Ви можете розвинути нейтралізуючі антитіла (інгібітори) до фактора Віллебранда. Лікар може вирішити провести тести для підтвердження наявності інгібіторів. Інгібітори фактора Віллебранда — це антитіла, що присутні в крові та блокують фактор Віллебранда, який Ви застосовуєте. Це робить фактор Віллебранда менш ефективним у контролі кровотеч.

Коли ліки виробляються з крові або плазми людини, застосовуються певні заходи безпеки, щоб уникнути передачі інфекцій пацієнтам. Ці заходи включають ретельний відбір донорів плазми та крові, щоб виключити тих, хто має ризик передачі інфекцій, перевірку кожної донорської одиниці та пулу плазми на наявність вірусів та інфекцій, а також включення технологічних процесів під час обробки крові або плазми, які інактивують або видаляють віруси. Проте, незважаючи на це, кожного разу, коли застосовуються ліки, виготовлені з крові або плазми людини, можливість передачі інфекції повністю виключити не можна. Це стосується також невідомих або нових вірусів та інших типів інфекцій.
Ці заходи вважаються ефективними щодо вірусів із капсидом, таких як вірус людської імунної недостатності (ВІЛ), вірус гепатиту В та вірус гепатиту С, а також щодо вірусів гепатиту А без капсиду. Застосовані заходи можуть мати обмежену ефективність щодо вірусів без капсиду, таких як парвовірус B19.
Інфекція парвовірусом B19 може бути серйозною для вагітних жінок (інфекція плода) та для осіб, у яких імунна система пригнічена, або для тих, хто страждає на певний тип анемії (наприклад, серпоподібноклітинну анемію або гемолітичну анемію).
Лікар може порадити Вам вакцинуватися проти гепатиту А та В, якщо Ви регулярно або багаторазово отримуєте препарати з фактором VIII, отриманим з людської плазми.
Настійно рекомендується, щоб кожного разу, коли Талате вводиться пацієнтові, реєструвалися назва та номер серії лікарського засобу, щоб зберегти зв’язок між пацієнтом та серією продукту.
Талате містить ізоаглютиніни груп крові (анти-А та анти-В). Якщо Ви маєте групу крові А, В або АВ, може виникнути гемоліз після багаторазового введення за короткий проміжок часу або після введення дуже високих доз.
Діти
Цей препарат слід застосовувати з обережністю у дітей віком молодше 6 років, які мають обмежений досвід застосування препаратів, що містять фактор VIII, оскільки клінічні дані для цієї групи пацієнтів обмежені.
Інші ліки та Талате
Повідомте лікареві або фармацевту, якщо Ви приймаєте, нещодавно приймали або можете приймати будь-які інші ліки.
Взаємодії Талате з іншими ліками не повідомлялися.
Не застосовуйте Талате у комбінації з іншими ліками або розчинниками, окрім стерильної води для ін’єкцій, що входить до упаковки, перед введенням, оскільки це може погіршити ефективність та безпеку препарату. Рекомендується промивати імплантовані венозні доступи відповідним розчином, наприклад ізотонічним розчином солі, до та після інфузії Талате.
Талате та їжа, напої
Спеціальних рекомендацій щодо прийому Талате під час прийому їжі не існує.
Вагітність, годування грудьми та фертильність
Оскільки гемофілія А у жінок зустрічається дуже рідко, дані щодо застосування Талате під час вагітності, годування грудьми та у період фертильності відсутні. Під час вагітності та годування грудьми Талате слід застосовувати лише у разі чіткого показання. Якщо Ви вагітні, підозрюєте вагітність або плануєте вагітність, або годуєте грудьми, проконсультуйтеся з лікарем або фармацевтом перед застосуванням цього лікарського засобу.
Керування транспортними засобами та робота з механізмами
Відсутня інформація щодо впливу Талате на здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами.
Талате містить натрій
Цей лікарський засіб містить 19,6 мг натрію (основного компонента кухонної солі) на флакон.
Це становить приблизно 1% від максимальної добової норми споживання натрію, рекомендованої для дорослої людини.

3. Як застосовувати Талате

Лікування має проводитися під контролем лікарів, які мають досвід у лікуванні гемостатичних порушень.
Застосовуйте цей лікарський засіб суворо дотримуючись інструкцій лікаря. Якщо у вас виникли сумніви, проконсультуйтеся з лікарем.

Дозування для профілактики кровотеч

Якщо ви застосовуєте Талате для профілактики кровотеч, лікар визначить дозу залежно від ваших індивідуальних потреб.
Зазвичай рекомендована доза становить від 20 ОО до 40 ОО фактора VIII на 1 кг маси тіла, яку вводять інтервалами
кожні 2–3 дні. Однак у деяких випадках, особливо у молодших пацієнтів, можуть знадобитися коротші інтервали або більші дози.
Якщо вам здається, що дія Талате недостатня, обов’язково повідомте про це лікареві.

Дозування для лікування кровотеч

Якщо ви застосовуєте Талате для лікування кровотеч, лікар визначить дозу залежно від ваших індивідуальних потреб.
Якщо вам здається, що дія Талате недостатня, обов’язково повідомте про це лікареві.

Моніторинг лікарем

Лікар проводитиме відповідні лабораторні дослідження, щоб переконатися, що рівень фактора VIII у вашій крові є належним. Це особливо важливо під час проведення великого хірургічного втручання.

Дозування при хворобі Віллебранда

Лікар контролюватиме кровотечі, керуючись рекомендаціями, прийнятими для лікування гемофілії А.

Шлях і/або спосіб введення

Талате вводять внутрішньовенно (інтравенозно) після підготовки розчину за допомогою розчинника, що входить до комплекту.
Уважно дотримуйтесь вказівок, які дав вам лікар.
Для відновлення розчину використовуйте лише набір, що входить до упаковки, оскільки лікування може бути неефективним через адсорбцію людського фактора VIII згортання на внутрішніх поверхнях деякого обладнання, що використовується для інфузії.
Талате слід відновлювати безпосередньо перед застосуванням. Отриманий розчин слід використовувати одразу, оскільки він не містить консервантів.

Відновлення порошку для приготування ін’єкційного розчину

Дотримуйтесь асептичної техніки!

15. Доведіть флакон із розчинником (стерильна вода для ін’єкцій) до кімнатної температури (не вище 37 °C).
16. Зніміть захисні ковпачки з флакона порошку та флакона розчинника (мал. А) і протріть гумові пробки обох флаконів.
17. Надіньте і притисніть хвилястий край переносного набору на флакон із розчинником (мал. Б).
18. Зніміть захисну кришку з іншого кінця переносного набору, уникайте дотикання до оголеного кінця.
19. Переверніть переносний набір разом із приєднаним флаконом розчинника над флаконом порошку та введіть голку крізь гумову пробку флакона порошку (мал. В). Розчинник потрапить у флакон із порошком за рахунок вакууму.
20. Через приблизно хвилину від’єднайте два флакони, вийнявши переносний набір із приєднаним флаконом розчинника від флакона порошку (мал. Г). Оскільки препарат швидко розчиняється, не потрясайте флакон із концентратом або робіть це дуже обережно. НЕ ПОТРЯСАЙТЕ ВМІСТ ФЛАКОНА. НЕ ПЕРЕВЕРТАЙТЕ ФЛАКОН ІЗ ПОРОШКОМ, ДОКИ НЕ БУДЕТЕ ГОТОВІ ВІДСМУКУВАТИ ВМІСТ.
21. Після відновлення розчину візуально перевірте його на наявність частинок і нестандартного забарвлення перед введенням. Розчин має бути від прозорого до трохи опалесцентного. Однак навіть при дотриманні всіх інструкцій під час відновлення іноді можуть бути помітні окремі дрібні частинки. Наявний фільтрувальний набір дозволяє видалити ці частинки, при цьому титр, зазначений на етикетці, не зменшиться. Розчини, які помутніли або містять осад, слід відкинути. Готовий розчин не слід зберігати в холодильнику.

Введення
Дотримуйтесь асептичної техніки!
Щоб уникнути введення частинок, що відщепилися від гумових пробок (ризик мікротромбоемболії), обов’язково використовуйте фільтрувальний набір, що входить до комплекту. Щоб відсмоктати розчинений препарат, приєднайте фільтрувальний набір до одноразового шприца, що входить до комплекту, і введіть його в гумову пробку (мал. Д).
На мить від’єднайте шприц від фільтрувального набору. Повітря потрапляє у флакон із порошком, і можлива піна зникає. Потім відсмоктайте розчин через фільтрувальний набір (мал. Е).
Від’єднайте шприц від фільтрувального набору та повільно введіть розчин внутрішньовенно (максимальна швидкість введення — 2 мл на хвилину) за допомогою набору для інфузії з бабусею (або одноразової голки), що входить до комплекту.
Мал. А Мал. Б Мал. В Мал. Г Мал. Д Мал. Е
Неиспользований продукт та відходи, утворені під час застосування цього лікарського засобу, слід утилізувати відповідно до чинних місцевих нормативних вимог.
Введення Талате має бути задокументоване лікарем, а номер партії — зареєстрований. До кожного флакона додається знімна інформаційна етикетка.

Частота введення

Лікар визначить частоту та інтервали введення Талате залежно від ефективності лікування у кожному конкретному випадку.

Тривалість лікування

Зазвичай замісна терапія Талате триває все життя.

Якщо ви застосували більше Талате, ніж потрібно

• Симптоми передозування фактором VIII згортання не повідомлялися. Якщо у вас виникли сумніви, зверніться до лікаря.
• Можуть виникнути тромбоемболічні ускладнення.
• У пацієнтів з групою крові A, B або AB може розвинутися гемоліз.

Якщо ви забули застосувати Талате

• Не застосовуйте подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену дозу.
• Негайно введіть наступну дозу та продовжуйте лікування з регулярними інтервалами, як рекомендував лікар.

Якщо ви припините лікування Талате
Не приймайте рішення про припинення лікування Талате без консультації з лікарем.
Якщо у вас виникли будь-які сумніви щодо застосування цього лікарського засобу, зверніться до лікаря.

4. Можливі побічні ефекти

Як і всі лікарські засоби, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча не всі люди їх відчувають.
Можливі серйозні побічні ефекти при застосуванні препаратів на основі фактора VIII, отриманих з людської плазми
Рідко спостерігалися алергічні реакції, які іноді можуть перерости в тяжкі та потенційно небезпечні для життя реакції (анафілаксія). Тому необхідно знати ранні ознаки алергічних реакцій, до яких належать: почервоніння, висипання на шкірі (rash), кропив’янка, свербіж по всьому тілу, набряк губ і язика, одишка (труднощі з диханням), задиха (порушення вдиху і/або видиху через звуження дихальних шляхів), відчуття стиснення в грудях, низький кров’яний тиск, зниження кров’яного тиску, загальне нездужання та запаморочення. Такі симптоми можуть бути раннім сигналом анафілактичного шоку. У разі алергічних або анафілактичних реакцій негайно припиніть ін’єкцію/інфузію та зверніться до лікаря. Серйозні симптоми вимагають негайної екстреної допомоги.
У дітей, які раніше не отримували лікування препаратами на основі фактора VIII, утворення інгібуючих антитіл (див. розділ 2) може бути дуже поширеним (у більш ніж 1 пацієнта з 10); однак у пацієнтів, які раніше отримували лікування фактором VIII (понад 150 днів лікування), ризик є незвичайним (менш ніж у 1 пацієнта з 100). Якщо це відбувається, препарат, який призначили вам або вашій дитині, може перестати діяти належним чином, і у вас або вашої дитини може виникнути тривала кровотеча. У разі цього негайно зверніться до лікаря.
Утворення нейтралізуючих антитіл (інгібіторів) до фактора фон Віллебранда — відома ускладнення лікування пацієнтів із хворобою фон Віллебранда. Якщо у вас розвинуться нейтралізуючі антитіла (інгібітори), це може проявитися як недостатня клінічна відповідь (кровотечу не вдається контролювати відповідною дозою) або як алергічна реакція. У таких випадках слід звернутися до спеціалізованого центру з лікування гемофілії.
У разі введення високих доз може виникнути гемоліз, якщо у вас група крові A, B або AB.
Побічні ефекти, повідомлені при застосуванні Талате
Дуже почасті (можуть стосуватися більше ніж 1 із 10 осіб)

• Утворення інгібіторів фактора VIII (для дітей, які раніше не отримували лікування препаратами на основі фактора VIII).

Незвичайні (можуть стосуватися до 1 із 100 осіб)

• Гіперчутливість
• Утворення інгібіторів фактора VIII (для пацієнтів, які раніше отримували лікування фактором VIII (понад 150 днів лікування)).

Невідомо (частоту неможливо визначити на основі наявних даних)

• Порушення згортання крові (неможливість утворення згустків)
• Збудження
• Парестезія (поколювання або оніміння)
• Запаморочення
• Головний біль
• Кон’юнктивіт (рожеве око)
• Тахікардія (прискорене серцебиття)
• Пульсація (відчуття власного серцебиття)
• Гіпотензія (низький кров’яний тиск)
• Покрасніння
• Блідість (блідий вигляд)
• Одихання (коротке дихання)
• Кашель
• Блювота
• Нудота
• Кропив’янка (висипання по всьому тілу)
• Висипання
• Свербіж (відчуття свербіння)
• Еритема (червоність шкіри)
• Гіпергідроз (надмірне потовиділення)
• Нейродерматит (свербіж або подразнення шкіри)
• Міалгія (біль у м’язах)
• Біль у грудях
• Відчуття дискомфорту в грудях
• Набряк (затримка рідини)
• Пірексія (лихоманка)
• Озноб
• Відчуття печіння та уколу в місці ін’єкції, реакції в місці ін’єкції
• Біль.

Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у вас виникли будь-які побічні ефекти, включаючи ті, що не зазначені в цій інструкції, зверніться до лікаря. Ви також можете повідомити про побічні ефекти безпосередньо через національну систему повідомлення. Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти забезпечити більше інформації щодо безпеки цього лікарського засобу.

5. Як зберігати Талате

Зберігайте цей лікарський засіб у недоступному для дітей місці.
Зберігайте в холодильнику (2 °C – 8 °C). Не заморожувати.
Зберігайте в оригінальній упаковці, щоб захистити лікарський засіб від світла.
Не використовуйте цей лікарський засіб після дати, зазначеної на етикетці та упаковці після слова «Scad.».
Дата закінчення терміну придатності відноситься до останнього дня цього місяця.
Протягом терміну придатності продукт може зберігатися при кімнатній температурі (до 25 °C) лише один раз не більше 6 місяців. Зазначте цей період зберігання при кімнатній температурі на упаковці продукту. Після зберігання при кімнатній температурі Талате не можна повертати до холодильника, його необхідно негайно використати або утилізувати.
Не використовуйте цей лікарський засіб, якщо помітите, що розчин відновленого продукту мутний або містить осад.
Не викидайте жодні лікарські засоби у стічні води або побутові відходи. Запитайте у фармацевта, як утилізувати ліки, які ви більше не використовуєте. Це допоможе захистити навколишнє середовище.

6. Вміст упаковки та інша інформація

Що містить Талате
Порошок

• Діючими речовинами є людський фактор VIII згортання та людський фактор Віллебранда. Кожен флакон містить номінально 1000 ОД людського фактора VIII згортання та 750 ОД фактора Віллебранда, отриманих із плазми людини. Після відновлення розчинником, що входить до комплекту, препарат містить приблизно 100 ОД/мл людського фактора VIII згортання, отриманого з плазми, та 75 ОД/мл фактора Віллебранда, отриманого з плазми.
• Інші компоненти: альбумін людський, гліцин, натрію хлорид, натрію цитрат, лізину гідрохлорид та кальцію хлорид.

Розчинник

• Стерильна вода для ін'єкційних засобів

Опис зовнішнього вигляду Талате та вміст упаковки
Порошок та розчинник для розчину для ін'єкцій.
Порошок або крихкий твердий матеріал білого або блідо-жовтого кольору.
Порошок та розчинник поставляються в однодозових скляних флаконах, EP (порошок: гідролітичний тип II; розчинник: гідролітичний тип I), закритих пробками з бутилкаучукової гуми, EP.
Кожна упаковка містить:
1 флакон Талате 1000 ОД / 750 ОД
1 флакон стерильної води для ін'єкційних засобів (10 мл)
1 комплект для перенесення/фільтрації
1 одноразовий шприц (10 мл)
1 одноразову голку
1 комплект інфузійний з бабковою голкою.
Упаковка: 1 x 1000 ОД / 750 ОД
Власник ліцензії на введення в обіг та виробник
Власник ліцензії на введення в обіг
Baxalta Innovations GmbH, Industriestrasse 67,
A – 1221 Відень
Виробник
Takeda Manufacturing Austria AG
Industriestrasse 67
1221 Відень
Австрія
Цей лікарський засіб зареєстрований у країнах — учасницях Європейського економічного простору під такими
назвами:
Австрія, Хорватія, Кіпр, Естонія, Німеччина, Латвія, Литва, Мальта, Польща, Португалія, Румунія,
Словацька Республіка, Словенія: Immunate
Чеська Республіка: Immunate Stim Plus
Угорщина: Immunate S/D
Італія: Талате
<--------------------------------------------------------------------------------------
--------------------------------------->
Інші джерела інформації
Наступна інформація призначена виключно для медичних працівників:
Дозування при гемофілії А
Доза та тривалість замісної терапії залежать від тяжкості дефіциту фактора VIII, місця та обсягу кровотечі та клінічного стану пацієнта.
Кількість введених одиниць фактора VIII виражається в Міжнародних одиницях (ОД), які відповідають поточному стандарту ВООЗ для продуктів на основі фактора VIII. Активність фактора VIII у плазмі виражається у відсотках (відносно нормальної людської плазми) або в Міжнародних одиницях (відносно міжнародного стандарту для фактора VIII у плазмі).
Одна Міжнародна Одиниця (ОД) активності фактора VIII еквівалентна кількості фактора VIII, що міститься в 1 мл нормальної людської плазми.
Розрахунок необхідної дози фактора VIII ґрунтується на емпіричному спостереженні, що 1 Міжнародна Одиниця (ОД) фактора VIII на 1 кг маси тіла підвищує активність фактора VIII у плазмі приблизно на 2% від нормального рівня.
Потрібну дозу визначають за такою формулою:
Потрібні ОД = маса тіла (кг) x бажане підвищення фактора VIII (%) x 0,5
Доза та кратність введення повинні завжди визначатися клінічною ефективністю у кожному конкретному випадку.
Кровотечі та хірургічні втручання
У разі наступних епізодів кровотечі рівень активності фактора VIII не повинен падати нижче вказаного рівня плазмової активності (у % від норми або ОД/дл) протягом відповідного періоду.
Наведену нижче таблицю можна використовувати для визначення дозування при епізодах кровотечі та хірургічних втручаннях:

У певних випадках (наприклад, наявність інгібітора з низьким титром) можуть знадобитися дози,
більші за ті, що розраховані за допомогою формули.
Довготривала профілактика
Для довготривалої профілактики кровотеч у пацієнтів із тяжким гемофільним А дози зазвичай становлять
від 20 до 40 ОД фактора VIII на кг маси тіла з інтервалами 2–3 дні. У деяких випадках, переважно у
молодших пацієнтів, можуть знадобитися коротші інтервали дозування або більш високі дози.
Дозування при хворобі Віллебранда
Замісна терапія препаратом Талате для контролю кровотеч відповідає рекомендаціям, встановленим для
гемофілії А. Оскільки препарат Талате містить відносно високу кількість фактора VIII щодо vWF, лікар
повинен усвідомлювати, що тривале лікування може призвести до надмірного підвищення рівня
фактора VIII:C, що може збільшити ризик тромбозу.
Педіатрична популяція
Цей препарат слід застосовувати з обережністю у дітей віком молодше 6 років, оскільки досвід застосування
продуктів на основі фактора VIII у цій групі обмежений, а наявні дані для цієї категорії пацієнтів є
недостатніми.
Дозування при гемофілії А у дітей та підлітків віком <18 років ґрунтується на масі тіла і, відповідно,
загалом відповідає тим самим рекомендаціям, що й для дорослих. Доза та частота введення мають
визначатися завжди з орієнтацією на клінічну ефективність у конкретному випадку. У деяких випадках,
переважно у молодших пацієнтів, можуть знадобитися коротші інтервали дозування або більш високі дози.