Рекомбінате

Інструкція: інформація для користувача

Рекомбінате 250 ОД/5 мл порошок і розчинник для розчину для ін’єкцій, 500 ОД/5 мл порошок і розчинник для розчину для ін’єкцій, 1000 ОД/5 мл порошок і розчинник для розчину для ін’єкцій

октоког альфа (рекомбінантний фактор VIII згортання)
Уважно прочитайте цю інструкцію, перш ніж розпочати застосування цього лікарського засобу, оскільки вона містить важливу інформацію для вас.

• Зберігайте цю інструкцію. Можливо, її знадобиться прочитати знову.
• Якщо у вас виникнуть будь-які запитання, зверніться до лікаря, фармацевта або медсестри.
• Цей лікарський засіб призначено саме вам. Не передавайте його іншим особам, навіть якщо симптоми їхніх захворювань такі самі, як у вас, оскільки це може бути небезпечно.
• Якщо у вас виникнуть будь-які побічні ефекти, включаючи ті, що не вказані в цій інструкції, зверніться до лікаря, фармацевта або медсестри.

Зміст цієї інструкції:

1. Що таке Рекомбінате і для чого його застосовують
2. Що вам потрібно знати, перш ніж застосовувати Рекомбінате
3. Як застосовувати Рекомбінате
4. Можливі побічні ефекти
5. Як зберігати Рекомбінате
6. Вміст упаковки та інша інформація

1. Що таке Рекомбінате і для чого воно призначається

Рекомбінате належить до фармакотерапевтичної групи, відому як фактор VIII згортання крові.
Рекомбінате застосовується у пацієнтів з гемофілією А (вроджений дефіцит фактора VIII) для:

• профілактики кровотеч
• лікування кровотеч (наприклад, м’язових, у ротовій порожнині, у місці хірургічного втручання)

Рекомбінате не містить фактор Віллебранда, тому не показаний при хворобі Віллебранда (особливий розлад згортання крові).

2. Що Вам потрібно знати перед застосуванням Рекомбінате

Не використовуйте Рекомбінате

• Якщо Ви маєте алергію на октокоґ альфа, муринні, бичачі або білки хом’яка або на будь-який інший компонент цього лікарського засобу (перелічені в розділі 6). У разі будь-яких сумнівів зверніться до лікаря.

Попередження та застереження
У разі алергічних реакцій:

• Існує рідка можливість виникнення анафілактичної реакції (серйозної та раптової алергічної реакції) на Рекомбінате. Вам необхідно вміти розпізнавати ранні ознаки алергічних реакцій, такі як висип, кропив’янка, пухирі, свербіж по всьому тілу, набряк губ і язика, труднощі з диханням, одишка, стиснення в грудях, загальне погане самопочуття та запаморочення. Ці симптоми можуть бути ранніми ознаками анафілактичного шоку, який також може проявлятися сильним запамороченням, втратою свідомості та сильними труднощами з диханням.
• У разі появи будь-якого з цих симптомів необхідно негайно припинити інфузію. У разі серйозних симптомів, включаючи труднощі з диханням та втрату свідомості (або почуття непритомності), необхідно негайне екстрене лікування.

Коли необхідно проводити моніторинг:

• Лікар може вважати за доцільне провести тести, щоб переконатися, що поточна доза достатня для досягнення та підтримки належного рівня фактору VIII. Це особливо важливо під час проведення великого хірургічного втручання. У разі тривалих кровотеч:
• Утворення інгібіторів (антитіл) — це відома ускладнення, яке може виникнути під час лікування всіма лікарськими засобами, що містять фактор VIII. Інгібітори, особливо при високих рівнях, перешкоджають правильній дії лікування, і Вас або Вашу дитину будуть уважно спостерігати на предмет розвитку таких інгібіторів. Якщо Рекомбінате не зупиняє кровотечу у Вас або Вашої дитини, негайно повідомте про це лікаря.

Інші лікарські засоби та Рекомбінате
Несприятливих взаємодій з іншими лікарськими засобами не спостерігалося.
Повідомте лікареві або фармацевту, якщо Ви приймаєте, нещодавно приймали або можете приймати будь-які інші лікарські засоби.
Вагітність та годування груддю
Досвід щодо застосування Рекомбінате під час вагітності або годування груддю відсутній, оскільки гемофілія А — це рідке захворювання серед жінок. Тому повідомте лікареві, якщо Ви вагітні або годуєте груддю. Лікар вирішить, чи можна застосовувати Рекомбінате під час вагітності та годування груддю.
Керування транспортними засобами та використання механізмів
Не виявлено впливу на здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами.
Рекомбінате містить натрій
Цей лікарський засіб містить 35 мг (1,5 ммоль) натрію (основний компонент кухонної солі) у кожному флаконі по 250 ОД, 500 ОД та 1000 ОД. Це становить 1,8% максимальної рекомендованої добової норми споживання натрію (2 г) для дорослого. Цей факт слід враховувати у пацієнтів, які дотримуються бідної натрієм дієти.

3. Як застосовувати Рекомбінате

Застосовуйте цей лікарський засіб суворо дотримуючись інструкцій лікаря, який має досвід лікування пацієнтів з гемофілією А.
Дозування для профілактики кровотеч

Якщо ви застосовуєте Рекомбінате для профілактики кровотеч, ваш лікар розрахує дозу та повідомить вам її. Лікар визначить дозу залежно від ваших індивідуальних потреб. Зазвичай доза становить 20–40 ОД октокогу альфа на кілограм маси тіла, які вводяться через кожні 2–3 дні. Однак у деяких випадках, особливо у молодших пацієнтів, можуть знадобитися коротші інтервали або вищі дози.
Якщо ви вважаєте, що дія Рекомбінате недостатня, обов’язково проконсультуйтеся з лікарем.

Дозування для лікування кровотеч

Якщо ви застосовуєте Рекомбінате для лікування епізодів кровотечі, ваш лікар розрахує дозу, адаптовану до ваших індивідуальних потреб, за такою формулою:
ОД, необхідні = маса тіла (кілограми) × бажане підвищення фактору VIII (% від норми) × 0,5

Наведена нижче таблиця містить орієнтовні значення мінімального рівня фактору VIII у крові. Під час кровотеч, зазначених у таблиці, активність фактору VIII не повинна знижуватися нижче вказаного рівня (у % від норми) протягом відповідного періоду.
У певних випадках можуть знадобитися більші дози, ніж розраховано, особливо при наявності інгібітора низького титру.

Використання у дітей
Рекомбінате підходить для застосування як у дорослих, так і у дітей будь-якого віку, включаючи
новонароджених. Рекомендації щодо дозування для лікування кровотеч, зазначені вище,
однакові для дорослих та дітей. Для профілактики кровотеч (профілактичне застосування) у деяких випадках можуть
знадобитися коротші інтервали між дозами або більші дози порівняно зі звичайною дозою 20–40 ОД
фактора VIII на кілограм маси тіла з інтервалами 2–3 дні.
Моніторинг, який проводить лікар
Лікар проведе відповідні лабораторні тести, щоб переконатися, що досягнуто достатнього рівня
фактора VIII. Це особливо важливо під час проведення великих хірургічних операцій.
Пацієнти з інгібіторами фактора VIII
Якщо рівень фактора VIII у плазмі не досягає очікуваних значень або якщо кровотечу не вдається
адекватно контролювати навіть після збільшення дози, слід запідозрити наявність інгібіторів
фактора VIII. Наявність інгібіторів фактора VIII буде перевірено лікарем.
У разі появи інгібіторів фактора VIII можуть знадобитися більші кількості Рекомбінате для контролю кровотечі. Якщо ця доза не здатна контролювати кровотечу,
лікар може розглянути можливість застосування іншого препарату. Не збільшуйте загальну дозу
Рекомбінате для контролю кровотечі без попередньої консультації з лікарем.
Спосіб і шлях введення
Рекомбінате вводять внутрішньовенно після підготовки розчину за допомогою розчинника,
який міститься в упаковці:

• для ін’єкції, що вводиться лікарем або медсестрою
• для інфузії, що вводиться лікарем або медсестрою

Швидкість введення має визначатися з урахуванням стану пацієнта. Препарат може вводитися
зі швидкістю до 10 мл на хвилину.
Частота введень
Лікар визначить і повідомить Вам частоту введень Рекомбінате залежно від ефективності
лікування у Вашому конкретному випадку.
Тривалість лікування
Зазвичай терапія заміщення фактором VIII за допомогою Рекомбінате є довготривалим лікуванням,
яке триває все життя.
Якщо Ви застосували більше Рекомбінате, ніж потрібно

• Симптоми передозування рекомбінантним фактором VIII згортання не повідомлялися. У разі будь-яких сумнівів зверніться до лікаря.

Якщо Ви забули застосувати Рекомбінате

• Не застосовуйте подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену дозу.
• Продовжуйте приймати наступну звичайну дозу вчасно та дотримуйтесь регулярних інтервалів, як рекомендував лікар.

Якщо Ви припините лікування Рекомбінате
Не припиняйте застосування Рекомбінате без консультації з лікарем через можливу
появу кровотеч, які загрожують життю.
Якщо у Вас виникнуть будь-які сумніви щодо застосування цього лікарського засобу, звертайтеся до лікаря,
фармацевта або медсестри.

4. Можливі побічні ефекти

Як і всі лікарські засоби, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча не всі люди їх відчувають.
Під час застосування цього продукту спостерігалися такі побічні ефекти: нудота, блювота,
біль у животі, приливи, слабке відчуття втоми, запаморочення, загальне погане самопочуття, головний біль,
тимчасова шкірна висипка (покрасніння шкіри), гематоми, реакції у місці ін'єкції, пітливість,
тремтіння, озноб, лихоманка, біль у ногах, холодні руки та ноги, відчуття поколювання в руках або ногах,
болить горло, інфекції вуха, невдача тестів на слух, носові кровотечі та блідість.
Рідко повідомлялися випадки небажаних подій, пов’язаних з гіперчутливістю, зокрема: загальна кропив’янка та свербіж
(шкірна висипка зі сильним свербіжом і утворенням пухирів), висипання, утруднене дихання, кашель,
біль або відчуття тиску в грудях, свистяче дихання, низький кров’яний тиск (гіпотензія),
втрату свідомості, прискорене серцебиття, серйозні реакції гіперчутливості, які можуть призводити до
утрудненого ковтання і/або дихання, набряк і почервоніння обличчя і/або рук (анапілаксія).
У разі алергічних або анафілактичних реакцій необхідно негайно припинити
ін’єкцію/інфузію та звернутися до лікаря.
У дітей, які раніше не лікувалися препаратами, що містять фактор VIII, утворення
інгібуючих антитіл (див. розділ 2) може бути дуже поширеним (у більш ніж 1 пацієнта з 10); проте у
пацієнтів, які отримували попереднє лікування фактором VIII (більш ніж 150 днів лікування), ризик є непоширеним (менше 1 пацієнта з 100). Якщо це відбувається, дія препарату у вас або у вашої дитини може припинитися, і у вас або у вашої дитини може виникнути тривала кровотеча. Якщо це відбулося, негайно зверніться до лікаря.
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у вас виникли будь-які побічні ефекти, включаючи ті, що не зазначені в цьому листку, зверніться
до лікаря, фармацевта або медсестри.
Ви також можете повідомити про побічні ефекти безпосередньо через національну систему повідомлення про побічні ефекти.
Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти забезпечити більше інформації щодо безпеки цього лікарського засобу.

5. Як зберігати Рекомбінате

• Зберігайте цей лікарський засіб у недоступному для дітей місці.
• Зберігайте у холодильнику (2 °C – 8 °C).
• Не заморожуйте.
• Зберігайте у зовнішній упаковці, щоб захистити лікарський засіб від світла.
• Не використовуйте цей лікарський засіб після дати, зазначеної на етикетці та упаковці після скорочення «Scad.». Дата закінчення терміну придатності вказує на останній день цього місяця. Протягом терміну придатності продукт можна зберігати при температурі 15°C–25°C перед використанням не більше шести місяців. Після зберігання при температурі 15°C–25°C не повернайте його до холодильника. Після відновлення Рекомбінате слід вводити при кімнатній температурі протягом трьох годин.

Зберігання після відновлення

• Цей продукт призначений для одноразового використання. Використовуйте препарат протягом трьох годин після його відновлення.
• Не охолоджуйте розчин після відновлення. Не використовуйте Рекомбінате, якщо розчин містить осад або є каламутним. Не викидайте лікарські засоби у стічні води чи побутові відходи. Запитайте у фармацевта, як позбутися лікарських засобів, які ви більше не використовуєте. Це допоможе захистити навколишнє середовище.

6. Вміст упаковки та інша інформація

Що містить Рекомбінате

• Діючою речовиною є октокоґ альфа, рекомбінантний фактор VIII згортання 50 ОД/мл, 100 ОД/мл або 200 ОД/мл. Продукт доступний у трьох дозуваннях: 250 ОД, 500 ОД або 1000 ОД (міжнародні одиниці) на флакон діючої речовини.
• Інші компоненти:
• для порошку: альбумін людини, натрію хлорид, гістидин, макрогол 3350, кальцію хлорид дигідрат, кислота хлоридна (для регулювання рН) та натрію гідроксид (для регулювання рН).
• для розчинника: вода для ін’єкційних засобів.

Опис зовнішнього вигляду Рекомбінате та вмісту упаковки
Рекомбінате являє собою порошок та розчинник для розчину для ін’єкцій; порошок — крихкий, білого або білуватого кольору. Після відновлення розчин є прозорим, безбарвним і не містить сторонніх частинок. Розчинник (стерильна вода для ін’єкційних засобів) — прозора безбарвна рідина.
Упаковка містить один флакон з 250 ОД або 500 ОД або 1000 ОД порошку, один флакон розчинника об’ємом 5 мл, пристрій для відновлення (BAXJECT II), одноразовий стерильний пластиковий шприц, стерильний міні-сет для інфузії, 2 ватних тампона, змочених спиртом, та 2 пластирі.
Як альтернативу Baxject II може надаватися пристрій для відновлення з голкою, що включає стерильну двосторонню голку (для перенесення розчинника в флакон Рекомбінате) та стерильну фільтрувальну голку (для перенесення відновленого розчину в шприц).
Упаковка з 1 одиницею.
Власник дозволу на введення в обіг
Baxalta Innovations GmbH
Industriestrasse 67, A-1221 Відень
Представництво в Італії:
Takeda Italia S.p.A.
Тел. +39 06 502601
Виробник
Baxalta Belgium Manufacturing SA
Bd. René Branquart 80, B-7860 Лесін,
Бельгія
Цей лікарський засіб зареєстрований у країнах — учасницях Європейського економічного простору під наступними назвами:
Бельгія: Recombinate 250 (500, 1000) ОД/5 мл
Recombinate 250 (500, 1000) ОД/10 мл
Болгарія: Recombinate 250 (500, 1000) ОД/5 мл
Кіпр: Recombinate 250 (500, 1000) ОД
Німеччина: Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000
Греція: Recombinate 250 (500, 1000) ОД
Литва: Recombinate 250 (500, 1000) ОД/5 мл
Мальта: Recombinate 250 (500, 1000) ОД
Нідерланди: Recombinate 250 (500, 1000) ОД/5 мл
Recombinate 250 (500, 1000) ОД/10 мл
Естонія: Recombinate 250 (500, 1000) ОД/5 мл
Ірландія: Recombinate 250 (500, 1000) ОД
Італія: Recombinate 250 (500, 1000) ОД/5 мл
Recombinate 250 (500, 1000) ОД/10 мл
Латвія: Recombinate 250 (500, 1000) ОД/5 мл

Наступна інформація призначена виключно для медичних працівників:
КОРОТКИЙ ОПИС ЗАСОБУ

1. НАЗВА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

Рекомбінате 250 ОД/5 мл порошок і розчинник для розчину для ін'єкцій
Рекомбінате 500 ОД/5 мл порошок і розчинник для розчину для ін'єкцій
Рекомбінате 1000 ОД/5 мл порошок і розчинник для розчину для ін'єкцій

2. ЯКІСНИЙ ТА КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД

Октоког альфа 50 ОД на мл відновленого розчину
Після відновлення: одна ампула об’ємом 5 мл містить 250 ОД октокогу альфа
Рекомбінате 250 ОД/5 мл містить номінально 250 ОД октокогу альфа, рекомбінантного фактора VIII
згортання, в кожній ампулі.
Продукт містить приблизно 50 ОД/мл октокогу альфа, рекомбінантного фактора VIII згортання,
після відновлення 5 мл стерильної води для ін’єкційних розчинів.
Октоког альфа 100 ОД на мл відновленого розчину
Після відновлення: одна ампула об’ємом 5 мл містить 500 ОД октокогу альфа
Рекомбінате 500 ОД/5 мл містить номінально 500 ОД октокогу альфа, рекомбінантного фактора VIII
згортання, в кожній ампулі.
Продукт містить приблизно 100 ОД/мл октокогу альфа, рекомбінантного фактора VIII згортання,
після відновлення 5 мл стерильної води для ін’єкційних розчинів.
Октоког альфа 200 ОД на мл відновленого розчину
Після відновлення: одна ампула об’ємом 5 мл містить 1000 ОД октокогу альфа
Рекомбінате 1000 ОД/5 мл містить номінально 1000 ОД октокогу альфа, рекомбінантного фактора VIII
згортання, в кожній ампулі.
Продукт містить приблизно 200 ОД/мл октокогу альфа, рекомбінантного фактора VIII згортання,
після відновлення 5 мл стерильної води для ін’єкційних розчинів.
Активність визначається за допомогою хромогенного тесту Європейської фармакопеї щодо
стандарту Mega FDA, каліброваного відповідно до стандарту ВООЗ. Питома активність Рекомбінате
становить приблизно 4000–8000 ОД/мг білка.
Рекомбінате містить рекомбінантний фактор VIII згортання (МНН: октоког альфа). Октоког альфа
(рекомбінантний фактор VIII згортання) — це очищений білок, що складається з 2332 амінокислот.
Його амінокислотна послідовність порівнянна з послідовністю фактора VIII та має подібні
посттрансляційні модифікації до молекули плазменного походження. Рекомбінантний фактор VIII
згортання — це глікопротеїн, експресований у клітинах ссавців, отриманих за допомогою методів
біоінженерії з лінії клітин яєчника китайського хом’яка.
Допоміжні речовини, що мають відомий ефект:
Кожна ампула містить 35 мг (1,5 ммоль) натрію.
Повний перелік допоміжних речовин див. в розділі 6.1.

3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА

Порошок і розчинник для розчину для ін'єкцій.
Крихкий порошок від білого до білувато-сірого. Розчинник (стерильна вода для ін'єкційних засобів) — прозора безбарвна рідина.

4. КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ

4.1 Показання
Лікування та профілактика кровотеч у пацієнтів з гемофілією А (вроджений дефіцит фактора VIII).
Цей препарат не містить фактор Віллебранда і, отже, не показаний при хворобі Віллебранда.
Рекомбінате показаний для всіх вікових груп — від новонароджених до дорослих.

4.2 Дозування та спосіб застосування
Лікування має проводитися під наглядом лікаря, який має досвід у лікуванні гемофілії.

Моніторинг лікування
Під час лікування рекомендовано визначати відповідний рівень фактора VIII для встановлення дози та частоти повторних інфузій. Відповідь окремих пацієнтів на фактор VIII може варіювати, що призводить до різних періодів напіввиведення та відновлення. Доза, розрахована за масою тіла, може потребувати корекції у пацієнтів із недостатньою або надлишковою масою тіла. Особливо під час проведення великого хірургічного втручання обов’язковий точний моніторинг замісної терапії шляхом аналізу згортання крові (активність плазматичного фактора VIII).

Дозування
Доза та тривалість замісної терапії залежать від тяжкості порушення гемостатичної функції, локалізації та ступеня кровотечі та клінічного стану пацієнта.
Лікування має проводитися у співпраці з лікарем, який має досвід у лікуванні порушень згортання крові, та з лабораторією, здатною визначати концентрацію АНФ у плазмі.
Кількість введених одиниць фактора VIII виражається в Міжнародних одиницях (МО), що відповідають поточному стандарту ВООЗ для препаратів на основі фактора VIII. Плазматична активність фактора VIII виражається як у відсотках (у порівнянні з нормальним людським плазмовим рівнем), так і в Міжнародних одиницях (відповідно до міжнародного стандарту для плазматичного фактора VIII).
Одна Міжнародна одиниця (МО) активності фактора VIII еквівалентна кількості фактора VIII, що міститься в 1 мл нормального людського плазми.

Епізодичне лікування
Очікуваний in vivo рівень пікової концентрації Рекомбінате, виражений у МО/дл плазми або у % (відсотках) від норми, можна розрахувати, помноживши дозу, введену на кг маси тіла (МО/кг), на два.
Метод розрахунку наведено в наступних прикладах:
Очікуваний % підвищення FVIII = Кількість введених одиниць × 2% / МО / кг
маса тіла (кг)
Приклад для дорослого з масою 70 кг: 1750 МО × 2% / МО / кг = ~ 50%
70 кг
або
Необхідна доза (МО) = маса тіла (кг) × бажане підвищення % FVIII
2% / МО / кг
Приклад для дитини з масою 40 кг: 40 кг × 70% = 1400 МО
2% / МО / кг

Хоча дозу можна оцінити за допомогою наведеного вище розрахунку, рекомендується, коли це можливо, проводити відповідні лабораторні аналізи, включаючи серійне визначення рівня АНФ у плазмі пацієнта через відповідні проміжки часу, щоб переконатися, що досягнуто та підтримується необхідний рівень АНФ. Якщо у пацієнта не досягається бажаний рівень плазматичного АНФ або кровотечу не вдається зупинити після введення відповідної дози, слід запідозрити наявність інгібітора. За допомогою відповідних лабораторних досліджень можна виявити та кількісно визначити інгібітор — у Міжнародних одиницях АНФ, нейтралізованих 1 мл плазми (Одиниці Бетесда), або загального обсягу плазми. Якщо кількість інгібітора менша за 10 Одиниць Бетесда на мл, введення додаткового АНФ може нейтралізувати інгібітор. Тому введення додаткових Міжнародних одиниць АНФ має призвести до очікуваного результату. У таких випадках необхідно контролювати рівень АНФ лабораторними методами. Рівень інгібітора понад 10 Одиниць Бетесда на мл може ускладнити або зробити неможливим контроль гемостазу за допомогою АНФ через надто високі дози, що потрібні для цього.

Наведена нижче схема дозування у Таблиці I може використовуватися як орієнтир для дорослих та дітей. Обсяг дози та частота інфузій завжди мають визначатися клінічною ефективністю у кожному конкретному випадку.
У залежності від випадку та за рішенням лікаря, Рекомбінате може застосовуватися також для профілактики (на короткий або довгий термін) кровотеч.

У разі наступних кровотечних подій активність фактора VIII не повинна опускатися нижче вказаного рівня активності плазми (у <% від норми>) протягом відповідного періоду. Наведена нижче таблиця може використовуватися як орієнтир для визначення дозування під час епізодів кровотечі та хірургічних втручань:
Таблиця I: Схема дозування

Наведені дані відображають пікову активність АHF у пацієнтів із очікуваним середнім періодом напіввиведення фактору VIII. Якщо є необхідність, пікову активність слід вимірювати протягом півгодини після введення. У пацієнтів із відносно коротким періодом напіввиведення фактору VIII може знадобитися збільшення дози та/або частоти введення.

Кожен флакон Рекомбінате містить на етикетці вказану активність рекомбінантного антигемофільного фактору (Рекомбінате), виражену в ОО на флакон.

Визначення активності відноситься до Міжнародного стандарту ВООЗ для концентратів фактору VIII:C. Проведені дослідження показали, що для точного визначення цих рівнів активності аналіз на визначення активності слід проводити з використанням пластикових пробірок і піпеток та субстрату, що містить нормальні рівні фактору фон Віллебранда.

Профілактика

Для довготривалої антигемофільної профілактики у пацієнтів із тяжкою гемофілією А звичайні дози становлять 20–40 ОО фактору VIII на кг маси тіла з інтервалами 2–3 дні.

Пацієнтів слід уважно спостерігати на предмет розвитку інгібіторів фактору VIII. Якщо очікувані рівні активності фактору VIII у плазмі не досягаються або якщо кровотечу не вдається контролювати відповідною дозою, слід провести тест на визначення можливої наявності інгібітора фактору VIII. У пацієнтів із високим рівнем інгібіторів терапія на основі фактору VIII може бути неефективною, тому слід розглянути інші терапевтичні варіанти. Лікування таких пацієнтів має проводити лікар, який має досвід у лікуванні пацієнтів із гемофілією.

Див. також розділ 4.4.

Педіатрична популяція

Рекомбінате можна застосовувати дітям усіх вікових груп, включаючи новонароджених (дослідження щодо безпеки та ефективності проводилися як у дітей, які раніше отримували лікування, так і у дітей, які раніше не лікувалися: див. розділ 5.1). Для лікування за потребою дозування у педіатричних пацієнтів не відрізняється від дозування у дорослих. Для довготривалої профілактики кровотеч у пацієнтів із тяжкою гемофілією А в окремих випадках можуть знадобитися коротші інтервали дозування або більші дози порівняно зі звичайною дозою 20–40 ОО фактору VIII на кг маси тіла з інтервалами 2–3 дні.

Спосіб застосування

Після відновлення розчином, що додається, препарат слід вводити внутрішньовенно (див. розділ 6.6). Відновлений препарат не слід охолоджувати. Рекомендується вводити Рекомбінате при кімнатній температурі не пізніше ніж через 3 години після відновлення. Швидкість введення має забезпечувати комфорт пацієнта, але не більше 10 мл/хв. Перед і під час введення Рекомбінате слід контролювати пульс пацієнта. У разі значного підвищення пульсу зменшення швидкості інфузії або тимчасове припинення ін'єкції, як правило, швидко призводить до зникнення симптомів (див. розділи 4.4 і 4.8).

Інструкції щодо відновлення препарату перед застосуванням наведено в розділі 6.6.

4.3 Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якого з допоміжних речовин, перелічених у розділі 6.1. Відома алергійна реакція на білки корів, мишей або хом’ячків.

4.4 Особливі застереження та профілактичні заходи при застосуванні

Відстежування

Для покращення відстежування біологічних лікарських засобів назву та номер партії введеного препарату слід чітко реєструвати.

Гіперчутливість

Повідомлялося про випадки серйозних алергійних реакцій на Рекомбінате. Пацієнтів із відомою гіперчутливістю до білків мишей, корів або хом’ячків слід лікувати з обережністю. Пацієнтів слід попередити про ранні симптоми алергійних реакцій, зокрема про кропив’янку, загальну кропив’янку, відчуття тиску в грудях, свистяче дихання, гіпотензію та анафілаксію. У разі виникнення алергійної або анафілактичної реакції ін'єкцію або інфузію слід негайно припинити. У разі шоку слід застосовувати стандартне медичне лікування шоку.

Інгібітори

Утворення нейтралізуючих антитіл (інгібіторів) до фактору VIII є відомою ускладненням лікування пацієнтів із гемофілією А. Такі інгібітори, як правило, є імуноглобулінами IgG, спрямованими проти прокоагулянтної активності фактору VIII, і вимірюються в одиницях Бетесда (UB) на мл плазми за допомогою модифікованого тесту. Ризик розвитку інгібіторів пов’язаний із тяжкістю захворювання та тривалістю експозиції фактором VIII, є найвищим протягом перших 50 днів експозиції, але зберігається протягом усього життя, хоча це не поширений ризик.

Клінічна значущість розвитку інгібіторів залежить від титру інгібітора: інгібітори з низьким титром, які тимчасово присутні або постійно залишаються на низькому рівні, мають менший вплив на ризик недостатньої клінічної відповіді, ніж інгібітори з високим титром.

Загалом усіх пацієнтів, які лікуються препаратами на основі фактору VIII згортання, слід уважно спостерігати на предмет розвитку інгібіторів за допомогою відповідних клінічних спостережень та лабораторних досліджень. Якщо не досягаються очікувані рівні плазмової активності фактору VIII або якщо кровотечу не вдається контролювати адекватною дозою, слід провести дослідження на наявність інгібіторів фактору VIII. У пацієнтів із високим рівнем інгібіторів терапія фактором VIII може бути неефективною, тому слід розглянути інші терапевтичні варіанти. Лікування таких пацієнтів має проводити лікар, який має досвід у лікуванні гемофілії та інгібіторів фактору VIII.

Серцево-судинні події

У пацієнтів із наявними факторами серцево-судинного ризику замісна терапія фактором VIII може підвищувати серцево-судинний ризик.

Ускладнення, пов’язані з катетером

Якщо необхідний пристрій для центрального венозного доступу (CVAD), слід враховувати ризик ускладнень, пов’язаних із CVAD, включаючи місцеві інфекції, бактеріємію та тромбоз у місці катетера.

Педіатрична популяція

Застереження та профілактичні заходи при застосуванні у педіатричних пацієнтів не відрізняються від тих, що стосуються дорослих.

Цей лікарський засіб містить 35 мг (1,5 ммоль) натрію в кожному флаконі 250 ОО, 500 ОО та 1000 ОО, що відповідає 1,8 % максимальної добової норми споживання натрію, рекомендованої ВООЗ, і становить 2 г натрію для дорослої людини. Це слід враховувати при лікуванні пацієнтів, які дотримуються безсольової дієти.

4.5 Взаємодії з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії

Дослідження взаємодії не проводилися.

4.6 Фертильність, вагітність та годування груддю

Досліджень репродукції на тваринах із фактором VIII не проводили. Оскільки гемофілія А у жінок є рідкістю, експериментальні дані щодо застосування фактору VIII під час вагітності або годування груддю відсутні. Тому фактор VIII слід застосовувати під час вагітності та годування груддю тільки у разі чітких показань.

4.7 Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами

Не спостерігалося впливу на здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами.

4.8 Побічні ефекти

Зведена таблиця побічних реакцій

Наведена нижче таблиця містить побічні реакції, про які повідомлялося у добровільних звітах та клінічних дослідженнях.

Наведена нижче таблиця складена на основі класифікації MedDRA за системами органів і органами (SOC та Preferred Term).

Частоту оцінювали за такими критеріями: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (частоту не можна визначити на основі наявних даних).

Частота базується на дослідженнях, проведених з усіма препаратами на основі фактору VIII, які включали пацієнтів з тяжким гемофілією А. PTPs = пацієнти, що раніше отримували лікування, PUPs = пацієнти, що раніше не отримували лікування.
Ранні ознаки реакцій гіперчутливості можуть бути, наприклад, кропив’янка, задишка, кашель, відчуття тиску в грудях, свистяче дихання, анафілаксія, еритема, гіпотензія, свербіж, озноб, гарячі приливи, піретична лихоманка, ціаноз, тахікардія, блювота, синкопе, головний біль. Рекомендується дотримуватися обережності у пацієнтів із відомими алергічними реакціями на компоненти препарату (див. розділи 4.3. і 4.4.).
Опис відібраних побічних реакцій
Розвиток нейтралізуючих антитіл (інгібіторів) може виникати у пацієнтів із гемофілією А, які лікуються фактором VIII, включаючи Рекомбінате. Наявність інгібіторів може проявлятися як недостатня клінічна відповідь. У таких випадках рекомендується звернутися до спеціалізованого центру гемофілії.
Педіатрична популяція
Під час клінічних досліджень не було відзначено вікових відмінностей у побічних реакціях, за винятком розвитку інгібіторів у дітей, які раніше не отримували лікування (PUPs).
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після отримання дозволу на медикамент, має важливе значення, оскільки дозволяє постійно контролювати співвідношення користі та ризику від застосування препарату. Медичним працівникам рекомендується повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції за адресою: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .
4.9 Передозування
Симптоми передозування не відомі.

5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

5.1 Фармакодинамічні властивості
Фармацевтична група: антигеморагічні засоби: фактор VIII згортання крові. Код ATC: B02BD02.
Комплекс фактору VIII / фактору фон Віллебранда складається з двох молекул (фактору VIII та фактору фон Віллебранда), які мають різні фізіологічні функції.
Після інфузії пацієнту з гемофілією фактор VIII зв'язується в крові з фактором фон Віллебранда.
Активований фактор VIII діє як кофактор активованого фактору IX, прискорюючи перетворення фактору X на активований фактор X; останній перетворює протромбін на тромбін, який, у свою чергу, перетворює фібриноген на фібрин, утворюючи таким чином згусток. Гемофілія А — це спадковий, пов'язаний зі статтю, розлад згортання крові, зумовлений зниженням рівнів фактору VIII:C, що призводить до масивних кровотеч у суглобах, м'язах або внутрішніх органах, як спонтанних, так і випадкових або спричинених хірургічною травмою. Замісна терапія дозволяє підвищити рівень плазматичного фактору VIII, тимчасово коригуючи дефіцит фактору та усуваючи схильність до кровотеч.
Слід зазначити, що показник інтенсивності кровотеч за рік (ABR) не можна порівнювати між різними концентратами фактору та між різними клінічними дослідженнями.
Педіатрична популяція
Рекомбінате досліджували у 71 дитини, які раніше не отримували лікування (PUPs), середній вік яких на момент першої інфузії Рекомбінате становив 10 місяців (діапазон: 2 дні – 50 місяців). Препарат добре переносився та не був пов'язаний із значними небажаними явищами у короткостроковій перспективі. Його клінічна ефективність була порівнянною з іншими молекулами FVIII повної довжини як у лікуванні гострих кровотеч, так і у хірургічній профілактиці (10 пацієнтів перенесли хірургічні втручання). Довготривалий моніторинг пацієнтів виявив частоту небажаних явищ, пов'язаних із препаратом, 0,86/1000 інфузій, жодне з яких не було тяжким або загрожувало життю.

5.2 Фармакокінетичні властивості
Фармакокінетичні дослідження у 69 пацієнтів, які раніше отримували лікування, показали, що середній період напіввиведення циркулюючого Рекомбінате становить 14,6 ± 4,9 години (n = 67), що не відрізняється статистично значуще від показника для HemofilM, антигемофільного фактору (людського), отриманого з плазми (pdAHF), середній період напіввиведення якого — 14,7 ± 5,1 години (n = 61). Реальне відновлення рівня фактору VIII після інфузії дози 50 ОД/кг при застосуванні Рекомбінате становило 123,9 ± 47,7 ОД/дл (n = 23), що значно вище, ніж реальне відновлення при застосуванні HemofilM — 101,7 ± 31,6 ОД/дл (n = 61). Проте розрахований відсоток реального відновлення до очікуваного (тобто підвищення активності фактору VIII на 2% на 1 ОД rAHF/кг маси тіла) при застосуванні Рекомбінате (121,2 ± 48,9%) подібний до такового при застосуванні HemofilM (123,4 ± 16,4%).
Усього було проведено 494 дослідження відновлення рівня фактору у 68 пацієнтів, які раніше не отримували лікування.
Проведено 212 досліджень відновлення під час лікування епізодів кровотечі, середнє реальне відновлення ± СВ становило 70,0 ± 37,9 ОД/дл (N = 208, чотири значення були виключені з аналізу, оскільки виходили за межі референтного діапазону). Висока варіабельність пояснюється широким діапазоном дійсно введених доз — від 13,8 до 103,2 ОД/кг (середнє ± СВ — 36,0 ± 16,2, медіана — 30,2 ОД/кг). З урахуванням різних доз було розраховано співвідношення реального до передбачуваного відновлення, яке в середньому становило 1,0 ± 0,3.
Усього 68 досліджень відновлення було проведено під час послідовних інфузій для постійного лікування наявних епізодів кровотечі. Реальний рівень відновлення FVIII було скориговано з урахуванням рівня FVIII до інфузії. Середнє реальне відновлення ± СВ становило 88,6 ± 38,2 ОД/дл (N = 66, два значення виключено з аналізу, оскільки виходили за межі референтного діапазону). Знову ж таки, широкий діапазон дійсно введених доз — від 18,5 до 85,7 ОД/кг (середнє ± СВ — 38,6 ± 15,9, медіана — 32,1 ОД/кг) — призвів до значної варіабельності спостережуваних рівнів відновлення. Середнє ± СВ співвідношення реального до передбачуваного відновлення становило 1,0 ± 0,3, медіана — 1,0.
Усього 214 досліджень відновлення було проведено під час стабілізації пацієнтів, середнє реальне відновлення становило 71,6 ± 29,7 ОД/дл (N = 209, п'ять значень виключено з аналізу, оскільки виходили за межі референтного діапазону). Дози варіювали від 10,4 до 68,1 ОД/кг (середнє ± СВ — 38,0 ± 12,7, медіана — 36,1 ОД/кг). Середнє ± СВ співвідношення реального до передбачуваного відновлення становило 1,0 ± 0,3.

5.3 Попередні клінічні дані безпеки
Рекомбінате діє подібно до ендогенного фактору VIII. Дози, що в багато разів перевищували рекомендовані для людини на кілограм маси тіла, не викликали токсичних ефектів у дослідженнях на лабораторних тваринах. Рекомбінате перевіряли на мутагенність in vitro при дозах, значно перевищуючих плазмовий рівень AHF, та in vivo при дозах до 10-кратної максимальної клінічної дози, і не було виявлено зворотних мутацій, хромосомних аберацій або підвищення кількості мікроядер у поліхроматичних еритроцитах кісткового мозку.
Оскільки клінічний досвід не дає підстав вважати, що препарат має канцерогенні або мутагенні ефекти, не було визнано необхідним проведення довготривалих досліджень потенційної канцерогенності на тваринах.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ

6.1 Перелік допоміжних речовин
Порошок:
Альбумін людський
Натрію хлорид
Гістидин
Макрогол 3350
Кальцію хлорид дигідрат
Кислота хлоридна (для регулювання рН)
Натрію гідроксид (для регулювання рН)
Розчинник:
Вода для ін’єкційних засобів

6.2 Несумісність
У разі відсутності досліджень сумісності цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.
Слід використовувати виключно систему для інфузії, що входить до комплекту, оскільки лікування може бути неефективним через адсорбцію людського фактора VIII згортання на внутрішніх поверхнях деяких інфузійних пристроїв.

6.3 Термін придатності
3 роки. Після відновлення розчину Рекомбінате не слід охолоджувати, і його необхідно вводити протягом трьох годин.

6.4 Особливі заходи щодо зберігання
Зберігати в холодильнику (2°C – 8°C).
Не заморожувати.
Зберігати в зовнішній упаковці, щоб захистити лікарський засіб від світла.
Протягом терміну придатності лікарський засіб може зберігатися до шести місяців при температурі 15°C – 25°C перед використанням.
Повторно охолоджувати не можна після зберігання при температурі 15–25°C.
Щодо умов зберігання після відновлення розчину дивіться розділ 6.3.

6.5 Природа та вміст упаковки
Одна упаковка містить флакон з порошком, флакон з 5 мл розчинника (обидва зі скла типу I із пробками з гуми) та пристрій для відновлення (BAXJECT II) + одноразовий стерильний пластиковий шприц + стерильний міні-сет для інфузії + 2 ватних тампони, змочених спиртом + два пластрики.
Як альтернатива BAXJECT II упаковка може містити пристрій з голкою для відновлення, що включає стерильну двосторонню голку (для перенесення розчинника у флакон з Рекомбінате) та стерильну фільтруючу голку (для перенесення відновленого розчину у шприц).
Упаковка з 1 одиницею.

6.6 Особливі заходи щодо утилізації та обробки
Препарат слід вводити внутрішньовенно після відновлення стерильною водою для ін’єкційних засобів, що входить до комплекту. Слід використовувати одноразовий пластиковий шприц, що входить до комплекту.

• Використовувати протягом 3 годин після відновлення.
• Не охолоджувати після відновлення.
• Не використані лікарські засоби та відходи, що утворилися після застосування цього препарату, слід утилізувати відповідно до чинних місцевих нормативних вимог.
• Розчин має бути прозорим або трохи перламутровим. Не слід використовувати розчини, які є мутними або містять осад. Перед введенням відновлені препарати необхідно перевірити візуально на наявність частинок або незвичайного забарвлення.
• Не використовувати, якщо продукт, його стерильна бар’єрна система або упаковка пошкоджені або мають ознаки псування.

7. ВЛАСНИК ДОЗВОЛУ НА ВВЕДЕННЯ В ОБІГ

Baxalta Innovations GmbH
Industriestrasse 67, A-1221 Vienna

8. НОМЕР(И) НАДАННЯ ДОЗВОЛУ НА ВИПУСК У ОБІГ

НРЗ № 028687046: «250 ОД/5 мл порошок і розчинник для розчину для ін’єкцій» 1 флакон порошку

• 1 флакон розчинника з пристроєм для відновлення без голки
  НРЗ № 028687073 «250 ОД/5 мл порошок і розчинник для розчину для ін’єкцій» 1 флакон порошку
• 1 флакон розчинника з пристроєм для відновлення з подвійною голкою + фільтруюча голка
  НРЗ № 028687059 «500 ОД/5 мл порошок і розчинник для розчину для ін’єкцій» 1 флакон порошку
• 1 флакон розчинника з пристроєм для відновлення без голки
  НРЗ № 028687085 «500 ОД/5 мл порошок і розчинник для розчину для ін’єкцій» 1 флакон порошку
• 1 флакон розчинника з пристроєм для відновлення з подвійною голкою + фільтруюча голка
  НРЗ № 028687061 «1000 ОД/5 мл порошок і розчинник для розчину для ін’єкцій» 1 флакон порошку
• 1 флакон розчинника з пристроєм для відновлення без голки
  НРЗ № 028687097 «1000 ОД/5 мл порошок і розчинник для розчину для ін’єкцій» 1 флакон порошку
• 1 флакон розчинника з пристроєм для відновлення з подвійною голкою + фільтруюча голка

9. ДАТА ПЕРШОГО НАДАННЯ ДОЗВОЛУ / ПОДОВЖЕННЯ ДОЗВОЛУ

Дата першого надання дозволу: 23 жовтня 2013 року
Дата подовження дозволу: 9 квітня 2018 року

10. ДАТА ОСТАННЬОГО ПЕРЕГЛЯДУ ТЕКСТУ

Листок-вкладиш: інформація для користувача

Рекомбінате 250 ОД/10 мл порошок і розчинник для розчину для ін’єкцій, 500 ОД/10 мл порошок і розчинник для розчину для ін’єкцій, 1000 ОД/10 мл порошок і розчинник для розчину для ін’єкцій

Октоцог альфа (рекомбінантний фактор VIII згортання)
Уважно прочитайте цей листок перед застосуванням цього лікарського засобу, оскільки він містить важливу інформацію для вас.

• Зберігайте цей листок. Можливо, вам знадобиться прочитати його ще раз.
• Якщо у вас виникнуть будь-які запитання, зверніться до лікаря, фармацевта або медсестри.
• Цей лікарський засіб призначено саме вам. Не передавайте його іншим особам, навіть якщо симптоми їхнього захворювання такі ж, як ваші, оскільки це може бути небезпечно.
• Якщо у вас виникнуть будь-які побічні ефекти, включаючи ті, що не вказані в цьому листку, зверніться до лікаря, фармацевта або медсестри.

Зміст цього листка:

1. Що таке Рекомбінате і для чого його застосовують
2. Що ви повинні знати, перш ніж застосовувати Рекомбінате
3. Як застосовувати Рекомбінате
4. Можливі побічні ефекти
5. Як зберігати Рекомбінате
6. Вміст упаковки та інша інформація

1. Що таке Рекомбінате і для чого його застосовують

Рекомбінате належить до фармакотерапевтичної групи, яка називається фактор VIII згортання крові.
Рекомбінате застосовується у пацієнтів з гемофілією А (вроджений дефіцит фактора VIII) для:

• профілактики кровотеч
• лікування кровотеч (наприклад, м’язових, у ротовій порожнині, у місці хірургічного втручання)

Рекомбінате не містить фактор Віллебранда і тому не показаний при хворобі Віллебранда (певному розладі згортання крові).

2. Що Ви повинні знати перед застосуванням Рекомбінате

Не застосовуйте Рекомбінате

• Якщо Ви маєте алергію на октокоґ альфа, муринні, бовінні або білки хом’яка, або на будь-який інший компонент цього лікарського засобу (перелічені в розділі 6). У разі виникнення сумнівів зверніться до лікаря.

Застереження та обережність
У разі алергічних реакцій:

• Існує рідка можливість виникнення анафілактичної реакції (серйозної та раптової алергічної реакції) на Рекомбінате. Ви повинні вміти розпізнавати ранні ознаки алергічних реакцій, такі як висип, кропив’янка, пухирі, свербіж по всьому тілу, набряк губ і язика, труднощі з диханням, задиху, тиск у грудях, загальне погане самопочуття та запаморочення. Ці симптоми можуть бути ранніми ознаками анафілактичного шоку, який також може проявлятися сильним запамороченням, втратою свідомості та сильними труднощами з диханням.
• У разі появи будь-якого з цих симптомів необхідно негайно припинити інфузію. У разі серйозних симптомів, включаючи труднощі з диханням або втрату свідомості (або відчуття передсінкопального стану), потрібно негайне надання невідкладної допомоги.

Коли необхідно проводити моніторинг:

• Лікар може вважати за доцільне провести аналізи, щоб переконатися, що поточна доза достатня для досягнення та підтримання належного рівня фактора VIII. Це особливо важливо під час проведення великого хірургічного втручання.
  У разі тривалих кровотеч:

• Утворення інгібіторів (антитіл) — це відома ускладнення, яке може виникнути під час лікування всіма лікарськими засобами на основі фактора VIII. Інгібітори, особливо при високих рівнях, перешкоджають правильній дії лікування, і Вас або Вашу дитину будуть уважно спостерігати на предмет виявлення цих інгібіторів. Якщо Рекомбінате не зупиняє кровотечу у Вас або Вашої дитини, негайно повідомте лікаря.

Інші лікарські засоби та Рекомбінате
Небажані взаємодії з іншими лікарськими засобами не спостерігалися.
Повідомте лікареві або фармацевту, якщо Ви приймаєте, нещодавно приймали або можете приймати будь-які інші лікарські засоби.

Вагітність та годування грудьми
Досвід щодо застосування Рекомбінате під час вагітності або годування грудьми відсутній, оскільки гемофілія А — це рідке захворювання серед жінок. Тому повідомте лікареві, якщо Ви вагітні або годуєте грудьми. Лікар вирішить, чи можна застосовувати Рекомбінате під час вагітності та годування грудьми.

Керування транспортними засобами та використання механізмів
Небажаного впливу на здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами не виявлено.

Рекомбінате містить натрій
Цей лікарський засіб містить 35 мг (1,5 ммоль) натрію (основного компонента кухонної солі) у кожному флаконі 250 ОД, 500 ОД та 1000 ОД. Це становить 1,8% від максимальної добової норми споживання 2 г натрію для дорослої людини. Цей факт слід враховувати у пацієнтів, які дотримуються безсольової дієти.

3. Як застосовувати Рекомбінате

Завжди застосовуйте Рекомбінате точно відповідно до інструкцій лікаря, який має досвід лікування пацієнтів з гемофілією А.
Дозування для профілактики кровотеч
Якщо ви застосовуєте Рекомбінате для профілактики кровотеч, лікар розрахує дозу для вас і повідомить її. Лікар визначить дозу залежно від ваших індивідуальних потреб.
Зазвичай доза становить 20–40 ОД октоког-альфа на кілограм маси тіла, які вводяться з інтервалом 2–3 дні. Однак у деяких випадках, особливо у молодших пацієнтів, можуть знадобитися коротші інтервали або вищі дози.
Якщо ви вважаєте, що дія Рекомбінате недостатня, обов’язково обговоріть це з лікарем.
Дозування для лікування кровотеч
Якщо ви застосовуєте Рекомбінате для лікування епізодів кровотечі, лікар розрахує дозу, адаптувавши її до ваших індивідуальних потреб, за такою формулою:
ОД, необхідні = маса тіла (кілограми) × бажане підвищення фактору VIII (% від норми) × 0,5
Наведена нижче таблиця містить орієнтовні значення мінімального рівня фактору VIII у крові. Під час кровотеч, перелічених у таблиці, активність фактору VIII не повинна опускатися нижче зазначеного рівня (у % від норми) протягом відповідного періоду.
У певних випадках можуть знадобитися більші кількості, ніж розраховано, особливо при наявності інгібітора низького титру.

Використання у дітей
Рекомбінате підходить для застосування як у дорослих, так і у дітей будь-якого віку, включаючи новонароджених. Рекомендації щодо дозування для лікування кровотеч, зазначені вище, однакові для дорослих та дітей. Для профілактики кровотеч (профілактичне застосування) у деяких випадках можуть знадобитися коротші інтервали між дозами або більші дози порівняно зі звичайною дозою 20–40 ОД фактору VIII на 1 кг маси тіла кожні 2–3 дні.

Моніторинг, який проводить лікар
Лікар проведе відповідні лабораторні дослідження, щоб переконатися, що досягнуто відповідного рівня фактору VIII. Це особливо важливо під час проведення великого хірургічного втручання.

Пацієнти з інгібіторами фактору VIII
Якщо рівень фактору VIII у плазмі не досягає бажаних показників або кровотечу не вдається адекватно контролювати після збільшення дози, слід запідозрити наявність інгібіторів фактору VIII. Наявність інгібіторів фактору VIII буде перевірено лікарем.

У разі появи інгібіторів фактору VIII може знадобитися більша кількість Рекомбінате для контролю кровотечі. Якщо така доза не допомагає контролювати кровотечу, лікар може розглянути можливість застосування іншого препарату. Не збільшуйте загальну дозу Рекомбінате для контролю кровотечі без попередньої консультації з лікарем.

Спосіб і шлях введення
Рекомбінате вводиться внутрішньовенно після підготовки розчину за допомогою розчинника, що входить до комплекту:

• у вигляді ін’єкції, що вводиться лікарем або медсестрою;
• у вигляді інфузії, що вводиться лікарем або медсестрою.

Швидкість введення має визначатися з урахуванням стану пацієнта. Препарат може вводитися зі швидкістю до 10 мл на хвилину.

Частота введень
Лікар визначить і повідомить вам частоту введення Рекомбінате залежно від ефективності лікування у вашому конкретному випадку.

Тривалість лікування
Як правило, замісна терапія Рекомбінате — це довготривале, що триває все життя, лікування.

Якщо ви застосували більше Рекомбінате, ніж потрібно

• Випадки передозування рекомбінантним фактором VIII звітів не надходило. У разі будь-яких сумнівів зверніться до лікаря.

Якщо ви забули застосувати Рекомбінате

• Не застосовуйте подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену дозу.
• Продовжуйте застосовувати наступну дозу в звичайний час і далі вводьте препарат через регулярні інтервали, як рекомендував лікар.

Якщо ви припините лікування Рекомбінате
Не припиняйте застосування Рекомбінате без консультації з лікарем через можливість виникнення кровотеч, небезпечних для життя.

Якщо у вас виникли будь-які сумніви щодо застосування цього лікарського засобу, зверніться до лікаря, фармацевта або медсестри.

4. Можливі побічні ефекти

Як і всі лікарські засоби, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча не всі люди їх відчувають.
Під час застосування цього продукту спостерігалися такі побічні ефекти: нудота, блювота,
болі в животі, приливи, легке втомлення, запаморочення, загальне погане самопочуття, головний біль,
тимчасова шкірна висипка (покрасніння шкіри), гематоми, реакції на місці ін'єкції, пітливість,
тремтіння, озноб, лихоманка, болі в ногах, холодні руки та ноги, відчуття поколювання в руках і ногах,
болі в горлі, інфекції вуха, невдача у тестах на слух, носові кровотечі та блідість.
Рідко повідомлялися випадки небажаних явищ, пов’язаних з гіперчутливістю, зокрема: загальна кропив’янка та свербіж (шкірна висипка зі сильним свербіжом і утворенням пухирів), висипання, утруднене дихання, кашель, біль або відчуття тиску в грудях, свистяче дихання, низький кров’яний тиск (гіпотензія), втрата свідомості, прискорене серцебиття, серйозні реакції гіперчутливості, які можуть призводити до утруднення ковтання та/або дихання, набряк і почервоніння обличчя та/або рук (анапілаксія).
У разі алергічних або анафілактичних реакцій необхідно негайно припинити ін’єкцію/інфузію та звернутися до лікаря.
Для дітей, які раніше не отримували лікування препаратами на основі фактору VIII, утворення інгібуючих антитіл (див. розділ 2) може бути дуже поширеним (у більш ніж 1 пацієнта з 10); проте у пацієнтів, які раніше отримували лікування фактором VIII (понад 150 днів лікування), ризик є непоширеним (менш ніж 1 пацієнт з 100). Якщо це відбувається, ваш препарат або препарат вашої дитини може перестати діяти належним чином, і ви або ваша дитина можете відчувати тривалу кровотечу. У разі цього негайно зверніться до лікаря.
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у вас виникли побічні ефекти, включаючи ті, що не зазначені в цій інструкції, зверніться до лікаря. Ви також можете повідомити про побічні ефекти безпосередньо через національну систему: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .
Повідомляючи про побічні ефекти, ви допомагаєте забезпечити більш повну інформацію щодо безпеки цього лікарського засобу.

5. Як зберігати Рекомбінате

• Зберігайте цей лікарський засіб у недоступному для дітей місці.
• Зберігайте в холодильнику (2 °C – 8 °C).
• Не заморожуйте.
• Зберігайте в зовнішній упаковці, щоб захистити лікарський засіб від світла.
• Не використовуйте цей лікарський засіб після закінчення терміну придатності, зазначеного на етикетці та упаковці. Термін закінчення придатності вказано на упаковці після скорочення «Scad.». Дата закінчення придатності відноситься до останнього дня цього місяця.

Протягом терміну придатності продукт можна зберігати при температурі 15°C–25°C перед використанням не більше шести місяців. Після зберігання при температурі 15°C–25°C не поверайте продукт у холодильник. Після відновлення розчину Рекомбінате повинен бути введений при кімнатній температурі протягом трьох годин.
Зберігання після відновлення

• Цей продукт призначений для одноразового використання. Використовуйте препарат протягом трьох годин після його відновлення.
• Не зберігайте розчин у холодильнику після відновлення. Не використовуйте Рекомбінате, якщо розчин містить осад або є каламутним. Не викидайте жодні лікарські засоби у стічні води або побутові відходи. Запитайте у фармацевта, як позбутися лікарських засобів, які ви більше не використовуєте. Це допоможе захистити навколишнє середовище.

6. Вміст упаковки та інша інформація

Що містить Рекомбінате

• Діючою речовиною є октокоґ альфа, рекомбінантний фактор VIII згортання 25 ОД/мл, 50 ОД/мл або 100 ОД/мл. Продукт доступний у трьох дозуваннях: 250 ОД, 500 ОД або 1000 ОД (Міжнародні Одиниці) на флакон діючої речовини.
• Інші складові:
• для порошку: альбумін людський, натрію хлорид, гістидин, макрогол 3350, кальцію хлорид дигідрат, кислота хлоридна (для регулювання рН) та натрію гідроксид (для регулювання рН).
• для розчинника: вода для ін'єкційних засобів.

Опис зовнішнього вигляду Рекомбінате та вміст упаковки
Рекомбінате є порошком і розчинником для розчину для ін'єкцій, порошок білого або білувато-сірого кольору, крихкий. Після відновлення розчин є прозорим, безбарвним і не містить сторонніх частинок. Розчинник (стерильна вода для ін'єкційних засобів) — прозора безбарвна рідина.
Упаковка містить один флакон з 250 ОД або 500 ОД або 1000 ОД порошку, один флакон розчинника об'ємом 10 мл, пристрій для відновлення (BAXJECT II), одноразовий стерильний пластиковий шприц, мінісет для інфузії, 2 ватних тампони, змочених спиртом, та 2 пластирі.
Замість Baxject II може бути включено пристрій для відновлення з голкою, що включає стерильну двосторонню голку (для перенесення розчинника у флакон Рекомбінате) та стерильний фільтрувальний голковий фільтр (для перенесення відновленого розчину у шприц).
Упаковка з 1 одиницею
Власник дозволу на введення в обіг
Baxalta Innovations GmbH
Industriestrasse 67, A-1221 Відень
Представництво в Італії:
Takeda Italia S.p.A.
Тел. +39 06 502601
Виробник
Baxalta Belgium Manufacturing SA
Bd. René Branquart 80, B-7860 Lessines,
Бельгія
Цей лікарський засіб зареєстрований у країнах Європейського економічного простору під наступними назвами:
Бельгія: Recombinate 250 (500, 1000) ОД/10 мл
Recombinate 250 (500, 1000) ОД/5 мл
Болгарія: Recombinate 500 ОД/5 мл
Кіпр: Recombinate 250 (500, 1000) ОД
Естонія: Recombinate 250 (500, 1000) ОД/5 мл
Німеччина: Recombinate Antihämophilie Factor (rekombinant) 1000
Греція: Recombinate 250 (500, 1000) ОД
Литва: Recombinate 250 (500, 1000) ОД/10 мл
Мальта: Recombinate 250 (500, 1000) ОД
Нідерланди: Recombinate 250 (500, 1000) ОД/10 мл
Recombinate 250 (500, 1000) ОД/5 мл
Ірландія: Recombinate 250 (500, 1000) ОД
Італія: Recombinate 250 (500, 1000) ОД/10 мл
Recombinate 250 (500, 1000) ОД/5 мл
Латвія: Recombinate 250 (500, 1000) ОД/5 мл
Наступна інформація призначена виключно для медичних працівників:
ЗВЕДЕННЯ ХАРАКТЕРИСТИК ПРОДУКТУ

1. НАЗВА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

Рекомбінате 250 ОД/10 мл порошок і розчинник для розчину для ін'єкцій
Рекомбінате 500 ОД/10 мл порошок і розчинник для розчину для ін'єкцій
Рекомбінате 1000 ОД/10 мл порошок і розчинник для розчину для ін'єкцій

2. ЯКІСНИЙ ТА КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД

Octocog alfa 25 ОД на 1 мл відновленого розчину
Після відновлення: ампула об’ємом 10 мл містить 250 ОД octocog alfa
Recombinate 250 ОД/10 мл містить номінально 250 ОД octocog alfa, рекомбінантного фактору VIII
згортання, в кожній ампулі.
Препарат містить приблизно 25 ОД/мл octocog alfa, рекомбінантного фактору VIII згортання,
після відновлення 10 мл стерильної води для ін'єкційних розчинів.
Octocog alfa 50 ОД на 1 мл відновленого розчину
Після відновлення: ампула об’ємом 10 мл містить 500 ОД octocog alfa
Recombinate 500 ОД/10 мл містить номінально 500 ОД octocog alfa, рекомбінантного фактору VIII
згортання, в кожній ампулі.
Препарат містить приблизно 50 ОД/мл octocog alfa, рекомбінантного фактору VIII згортання,
після відновлення 10 мл стерильної води для ін'єкційних розчинів.
Octocog alfa 100 ОД на 1 мл відновленого розчину
Після відновлення: ампула об’ємом 10 мл містить 1000 ОД octocog alfa
Recombinate 1000 ОД/10 мл містить номінально 1000 ОД octocog alfa, рекомбінантного фактору VIII
згортання, в кожній ампулі.
Препарат містить приблизно 100 ОД/мл octocog alfa, рекомбінантного фактору VIII згортання,
після відновлення 10 мл стерильної води для ін'єкційних розчинів.
Активність визначається за допомогою хромогенного тесту Європейської фармакопеї щодо
стандарту Mega FDA, каліброваного за стандартом ВООЗ. Питома активність Recombinate становить
приблизно 4000–8000 ОД/мг білка.
Recombinate містить рекомбінантний фактор VIII згортання (МНН: octocog alfa). Octocog alfa
(рекомбінантний фактор VIII згортання) — це очищений білок, що складається з 2332 амінокислот.
Його амінокислотна послідовність порівнянна з послідовністю фактору VIII, а посттрансляційні
модифікації подібні до молекули плазматичного походження. Рекомбінантний фактор VIII згортання —
це глікопротеїн, експресований у клітинах ссавців, отриманий біотехнологічними методами з використанням
клітинної лінії яєчника китайського хом’яка.
Допоміжні речовини, що мають відомий ефект:
Кожна ампула містить 35 мг (1,5 ммоль) натрію.
Повний перелік допоміжних речовин див. в розділі 6.1.

3. ЛІКАРСЬКА ФОРМА

Порошок і розчинник для розчину для ін'єкцій.
Крихкий порошок від білого до білувато-сірого кольору. Розчинник (вода для ін'єкцій) — прозора безбарвна рідина.

4. КЛІНІЧНІ ВІДОМОСТІ

4.1 Показання до застосування
Лікування та профілактика кровотеч у пацієнтів з гемофілією А (вроджений дефіцит фактора VIII).
Цей препарат не містить фактор Віллебранда і тому не показаний при хворобі Віллебранда.
Рекомбінате показаний для всіх вікових груп — від новонароджених до дорослих.

4.2 Дозування та спосіб застосування
Лікування має проводитися під наглядом лікаря, який має досвід у лікуванні гемофілії.

Моніторинг лікування
Під час лікування рекомендовано відповідне визначення рівнів фактора VIII для встановлення необхідної дози та частоти повторних інфузій. Відповідь окремих пацієнтів на фактор VIII може варіювати, що призводить до різних періодів напіввиведення та різного відновлення рівня фактора. Доза, розрахована за масою тіла, може потребувати корекції у пацієнтів із недостатньою або надмірною масою тіла. Особливо під час проведення великих хірургічних втручань необхідний ретельний моніторинг замісної терапії за допомогою аналізів згортання крові (активність фактора VIII у плазмі).

Дозування
Доза та тривалість замісної терапії залежать від тяжкості дефіциту гемостатичної функції, локалізації та ступеня кровотечі та клінічного стану пацієнта.
Лікування має проводитися у співпраці з лікарем, який має досвід у лікуванні порушень згортання крові, та з лабораторією, здатною виміряти концентрацію АHF у плазмі.

Кількість введених одиниць фактора VIII виражається в Міжнародних одиницях (МО), відповідно до поточного стандарту ВООЗ для препаратів на основі фактора VIII. Активність фактора VIII у плазмі виражається як у відсотках (відносно нормальної людської плазми), так і в Міжнародних одиницях (відповідно до міжнародного стандарту для плазматичного фактора VIII).

Одна Міжнародна одиниця (МО) активності фактора VIII еквівалентна кількості фактора VIII, що міститься в 1 мл нормальної людської плазми.

Лікування за потребою
Очікуваний in vivo рівень пікової концентрації Рекомбінате, виражений у МО/дЛ плазми або у % (відсотках) від норми, можна розрахувати, помноживши дозу, введену на кг маси тіла (МО/кг), на два.

Метод розрахунку показано в наступних прикладах:
Очікуваний % підвищення FVIII = Кількість введених одиниць × 2% / МО / кг
маса тіла (кг)

Приклад для дорослого з масою тіла 70 кг: 1750 МО × 2% / МО / кг =  50%
70 кг

або

Необхідна доза (МО) = маса тіла (кг) × бажане підвищення FVIII у %
2% / МО / кг

Приклад для дитини з масою тіла 40 кг: 40 кг × 70% = 1400 МО
2% / МО / кг

Хоча дозу можна орієнтовно розрахувати за наведеною вище формулою, рекомендується, коли це можливо, проводити відповідні лабораторні аналізи, включаючи серійне визначення рівня АHF у плазмі пацієнта через відповідні проміжки часу, щоб переконатися, що досягнуто та підтримується необхідний рівень АHF. Якщо у пацієнта не досягається бажаний рівень плазматичного АHF або кровотечу не вдається зупинити після введення відповідної дози, слід запідозрити наявність інгібітора. За допомогою відповідних лабораторних досліджень можна виявити та кількісно визначити інгібітор у термінах нейтралізованих Міжнародних одиниць АHF на 1 мл плазми (Одиниці Бетесда) або загального обсягу плазми. Якщо кількість інгібітора менше 10 Одиниць Бетесда на мл, введення додаткового АHF може нейтралізувати інгібітор. Тому введення додаткових Міжнародних одиниць АHF має призвести до очікуваного результату. У цих випадках необхідно контролювати рівні АHF за допомогою лабораторних аналізів. Рівні інгібітора понад 10 Одиниць Бетесда на мл можуть ускладнити або зробити неможливим контроль гемостазу за допомогою АHF через надто високі дози, що потрібні для цього.

Наведена нижче схема дозування у Таблиці I може використовуватися як орієнтир для дорослих та дітей. Обсяг, що вводиться, та частота інфузій завжди мають бути спрямовані на досягнення клінічної ефективності в окремих випадках.

Залежно від ситуації та за рішенням лікаря, Рекомбінате може застосовуватися також для профілактики (на короткий або довгий термін) кровотеч.

У разі наступних кровотечних подій активність фактора VIII не повинна знижуватися нижче вказаного рівня плазматичної активності (у <% від норми>) протягом відповідного періоду. Наведена нижче таблиця може використовуватися як орієнтир для визначення дозування під час епізодів кровотечі та хірургічних втручань:

Таблиця I: Схема дозування

Наведені дані відображають пікову активність АНФ у пацієнтів із очікуваним середнім періодом напіввиведення Фактору VIII. Якщо це необхідно, пікову активність слід вимірювати протягом півгодини після введення. У пацієнтів із відносно коротким періодом напіввиведення Фактору VIII може знадобитися збільшення дози та/або частоти введення.
Кожен флакон Рекомбінате містить на етикетці вказання активності рекомбінантного антигемофільного фактора (Рекомбінате), виражену в ОД на флакон.
Визначення титру ґрунтується на Міжнародному стандарті ВООЗ для концентратів Фактору VIII:C. Проведені дослідження показали, що для точного визначення рівнів активності тест на визначення активності слід проводити з використанням пластикових пробірок і піпеток та субстрату, що містить нормальні рівні Фактору фон Віллебранда.

Профілактика
Для тривалої профілактики кровотеч у пацієнтів із тяжкою гемофілією А звичайні дози становлять 20–40 ОД фактору VIII на кг маси тіла з інтервалами 2–3 дні.
Пацієнтів слід уважно спостерігати на предмет розвитку інгібіторів фактору VIII. Якщо не досягаються очікувані рівні активності фактору VIII у плазмі або якщо кровотечу не вдається контролювати відповідною дозою, слід провести тест на визначення наявності інгібітору фактору VIII. У пацієнтів із високими рівнями інгібіторів терапія фактором VIII може бути неефективною, тому слід розглянути інші варіанти лікування. Лікування таких пацієнтів має проводитися лікарями, які мають досвід у лікуванні пацієнтів із гемофілією.
Див. також розділ 4.4.

Педіатрична популяція
Рекомбінате можна застосовувати дітям усіх вікових груп, включаючи новонароджених (дослідження щодо безпеки та ефективності проводилися як у дітей, які раніше отримували лікування, так і у дітей, які раніше не лікувалися: див. розділ 5.1). Для лікування за потребою дозування у педіатричних пацієнтів не відрізняється від дозування для дорослих. Для тривалої профілактики кровотеч у пацієнтів із тяжкою гемофілією А в окремих випадках можуть знадобитися коротші інтервали дозування або більші дози, ніж звичайна доза 20–40 ОД фактору VIII на кг маси тіла з інтервалами 2–3 дні.

Спосіб введення
Препарат слід вводити внутрішньовенно після відновлення розчинником, що надається (див. розділ 6.6). Відновлений препарат не слід охолоджувати. Рекомендується вводити Рекомбінате при кімнатній температурі не пізніше ніж через 3 години після відновлення. Швидкість введення має бути такою, щоб забезпечити добробут пацієнта, до максимально 10 мл/хв. Перед і під час введення Рекомбінате слід контролювати пульс пацієнта. У разі значного підвищення пульсу зменшення швидкості інфузії або тимчасова зупинка ін’єкції, як правило, швидко призводять до зникнення симптомів (див. розділи 4.4 і 4.8).
Інструкції щодо відновлення лікарського засобу перед введенням наведено в розділі 6.6.

4.3 Протипоказання
Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якого з допоміжних речовин, перелічених у розділі 6.1. Відома алергійна реакція на білки великої рогатої худоби, мишей або хом’ячків.

4.4 Спеціальні застереження та заходи обережності під час застосування

Відстежуваність
З метою покращення відстежуваності біологічних лікарських засобів назву та номер серії введеного лікарського засобу слід чітко реєструвати.

Гіперчутливість
Повідомлялося про випадки тяжких алергійних реакцій на Рекомбінате. Пацієнтів із відомою гіперчутливістю до білків мишей, великої рогатої худоби або хом’ячків слід лікувати з обережністю. Пацієнтів слід попередити про ранні симптоми реакцій гіперчутливості, які включають кропив’янку, загальну кропив’янку, відчуття тиску в грудях, свистяче дихання, гіпотензію та анафілаксію. У разі виникнення алергійної або анафілактичної реакції ін’єкцію або інфузію слід негайно припинити. У разі шоку слід застосовувати стандартне медичне лікування шоку.

Інгібітори
Утворення нейтралізуючих антитіл (інгібіторів) до фактору VIII є відомим ускладненням при лікуванні пацієнтів із гемофілією А. Ці інгібітори, як правило, є імуноглобулінами IgG, спрямованими проти прокоагулянтної активності фактору VIII, і визначаються в одиницях Бетешда (ОБ) на мл плазми за допомогою модифікованого тесту. Ризик розвитку інгібіторів пов’язаний із тяжкістю захворювання та тривалістю експозиції фактором VIII, є вищим протягом перших 50 днів експозиції, але зберігається протягом усього життя, хоча це не поширений ризик.

Клінічна значущість розвитку інгібіторів залежить від титру інгібітора: інгібітори з низьким титром, які тимчасово присутні або залишаються постійно низькими, мають менший вплив на ризик недостатньої клінічної відповіді, ніж інгібітори з високим титром.

Загалом, усіх пацієнтів, які лікуються препаратами, що містять фактор VIII згортання, слід уважно спостерігати на предмет розвитку інгібіторів за допомогою відповідних клінічних спостережень та лабораторних досліджень. Якщо не досягаються очікувані рівні плазмової активності фактору VIII або якщо кровотечу не вдається контролювати відповідною дозою, слід провести дослідження для визначення наявності інгібіторів фактору VIII. У пацієнтів із високими рівнями інгібіторів терапія фактором VIII може бути неефективною, тому слід розглянути інші терапевтичні варіанти. Лікування таких пацієнтів має проводитися лікарями, які мають досвід у лікуванні гемофілії та інгібіторів фактору VIII.

Серцево-судинні події
У пацієнтів із наявними факторами ризику серцево-судинних захворювань замісна терапія фактором VIII може підвищувати ризик серцево-судинних ускладнень.

Ускладнення, пов’язані з катетером
У разі необхідності застосування центрального венозного доступу (CVAD) слід враховувати ризик ускладнень, пов’язаних із CVAD, включаючи місцеві інфекції, бактеріємію та тромбоз у місці катетера.

Педіатрична популяція
Застереження та заходи обережності під час застосування у педіатричних пацієнтів не відрізняються від тих, що стосуються дорослих пацієнтів.

Цей лікарський засіб містить 35 мг (1,5 ммоль) натрію в кожному флаконі 250 ОД, 500 ОД та 1000 ОД, що еквівалентно 1,8% максимальної добової норми споживання натрію, рекомендованої ВООЗ (2 г натрію для дорослого). Це слід враховувати при лікуванні пацієнтів, які дотримуються дієти з низьким вмістом натрію.

4.5 Взаємодії з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Досліджень взаємодії не проводилося.

4.6 Фертильність, вагітність та годування груддю
Досліджень репродукції на тваринах з фактором VIII не проводилося. Враховуючи, що гемофілія А у жінок є рідкісним явищем, експериментальні дані щодо застосування фактору VIII під час вагітності або годування груддю відсутні. Тому фактор VIII слід застосовувати під час вагітності та годування груддю лише у випадках, коли це чітко показано.

4.7 Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами
Не спостерігалося впливу на здатність керувати транспортними засобами або механізмами.

4.8 Небажані реакції
Зведена таблиця небажаних реакцій
Наведена нижче таблиця містить небажані реакції, про які повідомлялося у добровільних звітах та клінічних дослідженнях.
Наведена нижче таблиця складена на основі класифікації MedDRA за системами органів і органами (SOC та Preferred Term).
Частота оцінювалася за такими критеріями: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), невідомо (частоту не можна визначити на основі наявних даних).

Частота заснована на дослідженнях, проведених з усіма препаратами на основі фактора VIII, які включали пацієнтів з тяжким гемофілією А. PTPs = пацієнти, що раніше отримували лікування, PUPs = пацієнти, що раніше не отримували лікування.
Ранні ознаки реакцій гіперчутливості можуть включати, наприклад, кропив’янку, задиху, кашель, відчуття тиску в грудях, свистяче дихання, анафілаксію, екзантему, гіпотензію, свербіж, озноб, гарячку, пірексію, ціаноз, тахікардію, блювоту, синкопу, головний біль. Рекомендується дотримуватися обережності у пацієнтів із відомими алергічними реакціями на складові препарату (див. розділи 4.3. і 4.4.).
Опис відібраних побічних реакцій
Розвиток нейтралізуючих антитіл (інгібіторів) може виникати у пацієнтів із гемофілією А, які лікуються фактором VIII, включаючи Рекомбінате. Наявність інгібіторів може проявлятися недостатньою клінічною відповіддю. У таких випадках рекомендується звернутися до спеціалізованого центру гемофілії.
Педіатрична популяція
Під час клінічних досліджень не було виявлено відмінностей, пов’язаних з віком, у побічних реакціях, за винятком розвитку інгібіторів у дітей, які раніше не отримували лікування (PUPs).
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після видачі дозволу на медикамент, має важливе значення, оскільки дозволяє постійно контролювати співвідношення користі та ризику від застосування медикаменту. Лікарів закликають повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції за допомогою https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .
4.9 Передозування
Симптоми передозування не відомі.

5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

5.1 Фармакодинамічні властивості
Фармацевтична група: антигеморагічні засоби: фактор VIII згортання крові. Код АТС: B02BD02.
Комплекс фактору VIII / фактору фон Віллебранда складається з двох молекул (фактору VIII та фактору фон Віллебранда), які мають різні фізіологічні функції.
Після інфузії пацієнту з гемофілією фактор VIII у кровотоці зв'язується з фактором фон Віллебранда.
Активований фактор VIII діє як кофактор активованого фактору IX, прискорюючи перетворення фактору X на активований фактор X; останній перетворює протромбін на тромбін, який, у свою чергу, перетворює фібриноген на фібрин, що призводить до утворення згустку. Гемофілія А — це спадковий, пов’язаний зі статтю, розлад згортання крові, зумовлений зниженням рівнів фактору VIII:C, і призводить до масивних кровотеч у суглоби, м’язи або внутрішні органи, які можуть бути як спонтанними, так і випадковими або спричиненими хірургічною травмою. Замісна терапія дозволяє підвищити рівень плазматичного фактору VIII, тимчасово коригуючи дефіцит фактору та усуваючи схильність до кровотеч.
Слід зазначити, що показник річної частоти кровотеч (ABR) не є порівняним між різними концентратами фактору та між різними клінічними дослідженнями.

Педіатрична популяція
Рекомбінате досліджували у 71 дитини, які раніше не отримували лікування (PUPs), середній вік яких на момент першої інфузії Рекомбінате становив 10 місяців (діапазон: 2 дні – 50 місяців). Препарат добре переносився та не був пов’язаний із значними короткотривалими побічними явищами. Його клінічна ефективність була порівняною з іншими молекулами повної ланки FVIII як при лікуванні гострих кровотеч, так і при хірургічній профілактиці (10 пацієнтів перенесли хірургічні втручання). Довготривале спостереження за пацієнтами виявило частоту побічних явищ, пов’язаних з препаратом, 0,86/1000 інфузій, жодне з яких не було серйозним або загрожувало життю.

5.2 Фармакокінетичні властивості
Фармакокінетичні дослідження у 69 пацієнтів, які раніше отримували лікування, показали, що середній період напіввиведення циркулюючого Рекомбінате становить 14,6 ± 4,9 години (n = 67), що не відрізняється статистично значимо від показника для HemofilM, антигемофільного фактору (людського), отриманого з плазми (pdAHF), середній період напіввиведення якого становить 14,7 ± 5,1 години (n = 61). Реальне підвищення рівня фактору VIII після інфузії дози 50 ОД/кг при застосуванні Рекомбінате становило 123,9 ± 47,7 ОД/дл (n = 23), що статистично значимо вище, ніж реальне підвищення при застосуванні HemofilM — 101,7 ± 31,6 ОД/дл (n = 61). Проте розрахований відношення реального підвищення до очікуваного (тобто підвищення активності фактору VIII на 2% на 1 ОД rAHF/кг маси тіла) для Рекомбінате (121,2 ± 48,9%) подібний до такового для HemofilM (123,4 ± 16,4%).

Усього було отримано 494 дослідження відновлення рівня фактору у 68 пацієнтів, які раніше не отримували лікування.
Двісті дванадцять досліджень відновлення проводилися, коли пацієнти отримували лікування гострих кровотеч; середнє реальне відновлення ± СОД становило 70,0 ± 37,9 ОД/дл (N = 208; чотири значення були виключені з аналізу, оскільки виходили за межі референтного діапазону). Висока варіабельність пов’язана з широким діапазоном введених доз — від 13,8 до 103,2 ОД/кг (середнє ± СОД 36,0 ± 16,2, медіана — 30,2 ОД/кг). З урахуванням різних доз було розраховано співвідношення реального до передбачуваного відновлення, яке становило в середньому 1,0 ± 0,3.

Усього 68 досліджень відновлення проводилися, коли пацієнти отримували послідовні інфузії для продовження лікування наявних кровотеч. Реальний рівень відновлення FVIII було скориговано з урахуванням рівня FVIII до інфузії. Середнє реальне відновлення ± СОД становило 88,6 ± 38,2 ОД/дл (N = 66; два значення виключені з аналізу, оскільки виходили за межі референтного діапазону). Знову ж таки, широкий діапазон введених доз — від 18,5 до 85,7 ОД/кг (середнє ± СОД 38,6 ± 15,9, медіана — 32,1 ОД/кг) — призвів до значної варіабельності спостережуваних рівнів відновлення. Середнє ± СОД співвідношення реального до передбачуваного відновлення становило 1,0 ± 0,3, медіана — 1,0.

Усього 214 досліджень відновлення проводилися, коли стан пацієнтів стабілізувався; середнє реальне відновлення становило 71,6 ± 29,7 ОД/дл (N = 209; п’ять значень виключені з аналізу, оскільки виходили за межі референтного діапазону). Дози варіювали від 10,4 до 68,1 ОД/кг (середнє ± СОД 38,0 ± 12,7, медіана — 36,1 ОД/кг). Середнє ± СОД співвідношення реального до передбачуваного відновлення становило 1,0 ± 0,3.

5.3 Передклінічні дані безпеки
Рекомбінате діє подібно до ендогенного фактору VIII. Дози, що в кілька разів перевищували рекомендовані для людини дози на кілограм маси тіла, не викликали токсичних ефектів у дослідженнях на лабораторних тваринах. Рекомбінате досліджували на мутагенність in vitro при дозах, значно вищих за плазмовий рівень AHF, та in vivo при дозах до 10-кратної максимальної клінічної дози, і не було виявлено зворотних мутацій, хромосомних аберацій або збільшення мікроядер у поліхроматичних еритроцитах кісткового мозку.
Оскільки клінічний досвід не дає жодних підстав вважати, що препарат має канцерогенну або мутагенну дію, не вважалося необхідним проводити довготривалі дослідження потенційної канцерогенності на тваринах.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ

6.1 Перелік допоміжних речовин
Порошок:
Альбумін людський
Натрію хлорид
Гістидин
Макрогол 3350
Кальцію хлорид дигідрат
Кислота хлоридна (для коригування рН)
Натрію гідроксид (для коригування рН)
Розчинник:
Вода для ін’єкційних засобів

6.2 Несумісність
У разі відсутності досліджень сумісності цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.
Слід використовувати лише систему інфузії, що міститься в упаковці, оскільки лікування може бути неефективним через адсорбцію фактора VIII згортання крові людини на внутрішніх поверхнях деяких інфузійних пристроїв.

6.3 Термін придатності
3 роки. Після відновлення розчину препарат Рекомбінате не слід охолоджувати і його необхідно вводити протягом трьох годин.

6.4 Особливі заходи щодо зберігання
Зберігати в холодильнику (2°C – 8°C).
Не заморожувати.
Зберігати в зовнішній упаковці, щоб захистити лікарський засіб від світла.
Протягом терміну придатності лікарський засіб може зберігатися до шести місяців при температурі 15°C – 25°C перед використанням.
Повторно охолоджувати після зберігання при температурі 15–25°C не можна.
Щодо умов зберігання після відновлення розчину див. пункт 6.3.

6.5 Природа та вміст упаковки
Одна упаковка містить флакон з порошком, флакон з 10 мл розчинника (обидва зі скла типу I з гумовими пробками), пристрій для відновлення розчину (BAXJECT II), одноразовий стерильний пластиковий шприц, мінісет для інфузії, 2 ватних тампони, змочених спиртом, та два пластирі.
Як альтернативу BAXJECT II упаковка може містити пристрій з голкою для відновлення розчину, що включає стерильну двосторонню голку (для перенесення розчинника у флакон з Рекомбінате) та стерильну фільтрувальну голку (для перенесення відновленого розчину в шприц).
Упаковка з 1 одиницею.

6.6 Особливі заходи щодо утилізації та роботи з препаратом
Препарат слід вводити внутрішньовенно після відновлення розчину стерильною водою для ін’єкційних засобів, що міститься в упаковці. Слід використовувати одноразовий пластиковий шприц, що входить до комплекту.

• Використовувати протягом 3 годин після відновлення розчину.
• Не охолоджувати після відновлення розчину.
• Не використаний лікарський засіб та відходи, отримані після його застосування, повинні утилізовуватися відповідно до чинних місцевих нормативних вимог.
• Розчин повинен бути прозорим або трохи опалесцентним. Не слід використовувати розчини, що мутніють або містять осад. Перед введенням відновлені препарати необхідно перевірити візуально на наявність сторонніх частинок або незвичайного забарвлення.
• Не використовувати, якщо сам препарат, його стерильна бар’єрна система або упаковка пошкоджені або мають ознаки псування.

7. ВЛАСНИК ДОЗВОЛУ НА ВВЕДЕННЯ В ОБІГ

Baxalta Innovations GmbH - Industriestrasse 67, A-1221 Vienna

8. НОМЕР(И) ДОЗВОЛУ НА ВВЕДЕННЯ В ОБІГ

AIC № 028687010 – «250 ОД/10 мл порошок і розчинник для розчину для ін'єкцій» 1 флакон порошку

• 1 флакон розчинника з пристроєм для відновлення розчину без голки
  AIC № 028687022 – «500 ОД/10 мл порошок і розчинник для розчину для ін'єкцій» 1 флакон порошку
• 1 флакон розчинника з пристроєм для відновлення розчину без голки
  AIC № 028687034 – «1000 ОД/10 мл порошок і розчинник для розчину для ін'єкцій» 1 флакон порошку
• 1 флакон розчинника з пристроєм для відновлення розчину без голки
  AIC № 028687109 – «250 ОД/10 мл порошок і розчинник для розчину для ін'єкцій» 1 флакон порошку
• 1 флакон розчинника з пристроєм для відновлення розчину з голкою подвійного призначення + фільтрувальна голка
  AIC № 028687111 – «500 ОД/10 мл порошок і розчинник для розчину для ін'єкцій» 1 флакон порошку
• 1 флакон розчинника з пристроєм для відновлення розчину з голкою подвійного призначення + фільтрувальна голка
  AIC № 028687123 – «1000 ОД/10 мл порошок і розчинник для розчину для ін'єкцій» 1 флакон порошку
• 1 флакон розчинника з пристроєм для відновлення розчину з голкою подвійного призначення + фільтрувальна голка

9. ДАТА ПЕРШОГО НАДАННЯ ДОЗВОЛУ / ПОНОВЛЕННЯ ДОЗВОЛУ

Дата першого надання дозволу: 12 травня 1993 року
Дата останнього поновлення дозволу: 17 травня 2010 року

10. ДАТА ОНОВЛЕННЯ ТЕКСТУ