Рекомбинате

Инструкция по применению: информация для пользователя

Recombinate 250 ЕД/5 мл порошок и растворитель для раствора для инъекций, 500 ЕД/5 мл порошок и растворитель для раствора для инъекций, 1000 ЕД/5 мл порошок и растворитель для раствора для инъекций

октоког альфа (рекомбинантный коагуляционный фактор VIII)
Внимательно прочитайте эту инструкцию перед тем, как начать применять этот лекарственный препарат, поскольку она содержит важную для вас информацию.

• Сохраняйте данную инструкцию. Возможно, вам понадобится ознакомиться с ней повторно.
• При наличии у вас любых вопросов обращайтесь к врачу, фармацевту или медсестре.
• Данный лекарственный препарат был назначен исключительно вам. Не передавайте его другим лицам, даже если их симптомы заболевания схожи с вашими, поскольку это может быть опасно.
• При возникновении любого побочного эффекта, включая те, которые не указаны в данной инструкции, обращайтесь к врачу, фармацевту или медсестре.

Содержание данной инструкции:

1. Что такое Рекомбинате и для чего он применяется
2. Что следует знать перед применением Рекомбинате
3. Как применять Рекомбинате
4. Возможные побочные эффекты
5. Как хранить Рекомбинате
6. Содержимое упаковки и другая информация

1. Что такое Рекомбинате и для чего он применяется

Рекомбинате относится к фармакотерапевтической группе препаратов, называемой фактор VIII свёртывания крови.
Рекомбинате применяется у пациентов с гемофилией А (врождённый дефицит фактора VIII) для:

• профилактики кровотечений
• лечения кровотечений (напр., мышечных, ротовой полости, кровотечений в хирургической области)

Рекомбинате не содержит фактор Виллебранда и, следовательно, не показан при болезни Виллебранда (особом нарушении свёртываемости крови).

2. Что следует знать перед применением Рекомбинате

Не используйте Рекомбинате

• Если у вас аллергия на октаког альфа, мышиные, бычьи или белки хомяка, либо на любой другой компонент этого лекарственного препарата (перечислены в разделе 6). При наличии сомнений обратитесь к врачу.

Предостережения и меры предосторожности
При аллергических реакциях:

• Существует редкая возможность возникновения анафилактической реакции (тяжелой и внезапной аллергической реакции) на Рекомбинате. Необходимо уметь распознавать ранние признаки аллергических реакций, такие как сыпь, крапивница, волдыри, общий зуд, отек губ и языка, затруднённое дыхание, одышка, чувство тесноты в груди, общее недомогание и головокружение. Эти симптомы могут быть ранними признаками анафилактического шока, который также может проявляться сильным головокружением, потерей сознания и крайней степенью затруднения дыхания.
• При появлении любого из этих симптомов необходимо немедленно прекратить инфузию. При тяжелых симптомах, включая затруднённое дыхание и обморок (или предобморочное состояние), требуется немедленная неотложная помощь.

Когда необходимо проведение мониторинга:

• Ваш врач может посчитать необходимым проведение анализов для контроля достаточности текущей дозы препарата с целью достижения и поддержания адекватного уровня фактора VIII. Это особенно важно в случае проведения крупных хирургических вмешательств.
  При продолжающихся кровотечениях:

• Образование ингибиторов (антител) — известное осложнение, которое может возникать при лечении любыми препаратами фактора VIII. Ингибиторы, особенно при высоких титрах, препятствуют эффективному действию лечения, и вас или вашего ребёнка будут тщательно наблюдать на предмет появления таких ингибиторов. Если Рекомбинате не удаётся контролировать кровотечение у вас или у вашего ребёнка, немедленно сообщите об этом врачу.

Другие лекарственные препараты и Рекомбинате
Неблагоприятных взаимодействий с другими лекарственными препаратами не наблюдалось.
Сообщите врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или можете начать принимать какие-либо другие лекарственные препараты.

Беременность и грудное вскармливание
Опыт применения Рекомбинате во время беременности или грудного вскармливания отсутствует, поскольку гемофилия А — редкое заболевание у женщин. Поэтому сообщите врачу, если вы беременны или кормите грудью. Врач решит, можно ли применять Рекомбинате во время беременности и лактации.

Управление транспортными средствами и использование механизмов
Не отмечено влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Рекомбинате содержит натрий
Данный лекарственный препарат содержит 35 мг (1,5 ммоль) натрия (основного компонента поваренной соли) в каждом флаконе объёмом 250 МЕ, 500 МЕ и 1000 МЕ. Это составляет 1,8% от максимального рекомендуемого суточного потребления натрия в количестве 2 г для взрослого. Необходимо учитывать это при лечении пациентов, соблюдающих бессолевую диету.

3. Как применять Рекомбинате

Применяйте этот лекарственный препарат строго по указаниям врача, имеющего опыт лечения пациентов с гемофилией А.

Дозировка для профилактического (антигеморрагического) применения

Если вы используете Рекомбинате для профилактики (предупреждения) кровотечений, врач рассчитает дозу и сообщит вам её. Доза будет установлена врачом с учётом ваших индивидуальных потребностей. Обычно доза составляет 20–40 ЕД октоког-альфа на килограмм массы тела, вводимых с интервалами 2–3 дня. Однако в некоторых случаях, особенно у более молодых пациентов, могут потребоваться более короткие интервалы между введениями или более высокие дозы.

Если вы считаете, что эффект препарата Рекомбинате недостаточен, необходимо проконсультироваться с врачом.

Дозировка для лечения кровотечений

Если вы используете Рекомбинате для лечения эпизодов кровотечения, врач рассчитает дозу с учётом ваших индивидуальных потребностей, используя следующую формулу:

Необходимое количество ЕД = масса тела (в килограммах) × требуемое повышение уровня фактора VIII (% от нормы) × 0,5

В следующей таблице приведены рекомендуемые минимальные уровни фактора VIII в крови. При указанных кровотечениях активность фактора VIII не должна опускаться ниже указанного уровня (в % от нормы) в течение соответствующего периода времени.

В определённых случаях могут потребоваться более высокие дозы по сравнению с рассчитанными, особенно при наличии ингибиторов низкого титра.

Применение у детей
Рекомбинате может применяться как у взрослых, так и у детей всех возрастов, включая новорождённых.
Рекомендации по дозировке при лечении кровотечений, указанные выше, одинаковы для взрослых и детей. При профилактике кровотечений (профилактической терапии) в некоторых случаях могут потребоваться более короткие интервалы между введениями или более высокие дозы по сравнению с обычной дозой 20–40 МЕ фактора VIII на кг массы тела через каждые 2–3 дня.

Мониторинг, проводимый врачом
Врач будет проводить соответствующие лабораторные анализы для контроля достижения достаточного уровня фактора VIII. Это особенно важно перед проведением обширных хирургических вмешательств.

Пациенты с ингибиторами фактора VIII
Если уровень фактора VIII в плазме не достигает ожидаемых значений или кровотечение не поддаётся достаточному контролю даже при увеличении дозы, следует заподозрить наличие ингибиторов фактора VIII. Наличие ингибиторов фактора VIII будет проверено врачом.

Если у пациента появились ингибиторы фактора VIII, для контроля кровотечения могут потребоваться более высокие количества Рекомбинате. Если и такая доза не позволяет контролировать кровотечение, врач может рассмотреть возможность применения другого препарата. Не увеличивайте дозу Рекомбинате самостоятельно для контроля кровотечения без предварительной консультации с врачом.

Способ и путь введения
Рекомбинате вводится внутривенно после приготовления раствора с использованием растворителя, входящего в комплект:

• в виде инъекции, выполняемой врачом или медсестрой;
• в виде инфузии, выполняемой врачом или медсестрой.

Скорость введения определяется в зависимости от состояния пациента. Препарат можно вводить со скоростью до 10 мл в минуту.

Частота введений
Частоту введений Рекомбинате определит и сообщит вам врач, исходя из эффективности терапии в вашем конкретном случае.

Длительность лечения
Как правило, заместительная терапия с применением Рекомбинате является пожизненным лечением.

Если вы введёте Рекомбинате в дозе больше, чем положено

• Случаи передозировки рекомбинантным фактором VIII свёртывания не были зарегистрированы. При возникновении сомнений проконсультируйтесь с врачом.

Если вы забыли ввести дозу Рекомбинате

• Не вводите двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу.
• Введите следующую дозу в обычное время и продолжайте лечение с регулярными интервалами, как рекомендовал врач.

Если вы прекратите лечение Рекомбинате
Не прекращайте применение Рекомбинате без консультации с врачом, поскольку это может привести к возникновению опасных для жизни кровотечений.

Если у вас есть какие-либо сомнения по поводу применения этого лекарственного средства, обратитесь к врачу, фармацевту или медсестре.

4. Возможные побочные эффекты

Как и все лекарственные средства, этот препарат может вызывать побочные эффекты, хотя они проявляются не у всех пациентов.
При применении данного препарата отмечались следующие побочные эффекты: тошнота, рвота, боль в животе, приливы жара, слабая утомляемость, головокружение, общее недомогание, головная боль, преходящая кожная сыпь (покраснение кожи), гематомы, реакции в месте инъекции, потливость, озноб, тремор, лихорадка, боль в ногах, холодные руки и ноги, ощущение покалывания в руках или ногах, боль в горле, инфекции уха, нарушение слуховых тестов, носовые кровотечения и бледность.
Редко сообщалось о побочных явлениях, связанных с повышенной чувствительностью, включая: генерализованную крапивницу и зуд (кожная сыпь с сильным зудом и образованием волдырей), кожную сыпь, затруднённое дыхание, кашель, боль или ощущение сдавленности в груди, свистящее дыхание, низкое кровяное давление (гипотензия), потерю сознания, учащённое сердцебиение, тяжёлые реакции гиперчувствительности, которые могут вызвать затруднения при глотании и/или дыхании, отёк и покраснение лица и/или рук (анафилаксия).
При возникновении аллергических или анафилактических реакций необходимо немедленно прекратить инъекцию/инфузию и обратиться к врачу.
У детей, ранее не получавших лечения препаратами, содержащими фактор VIII, формирование ингибиторных антител (см. раздел 2) может быть очень частым (более чем у 1 пациента из 10); однако у пациентов, ранее получавших лечение фактором VIII (более 150 дней лечения), риск является нечастым (менее чем у 1 пациента из 100). Если это произойдёт, препарат может перестать действовать должным образом, и у вас или вашего ребёнка может возникнуть продолжающееся кровотечение. В таком случае немедленно обратитесь к врачу.
Сообщение о побочных эффектах
Если у вас возникнут любые побочные эффекты, включая те, которые не указаны в данной инструкции, сообщите об этом врачу, фармацевту или медсестре.
Вы также можете сообщить о побочных эффектах непосредственно через национальную систему уведомления о нежелательных реакциях.
Сообщая о побочных эффектах, вы можете помочь предоставить больше информации о безопасности данного лекарственного средства.

5. Как хранить Рекомбинате

• Храните этот лекарственный препарат в местах, недоступных для детей, и вне поля их зрения.
• Храните в холодильнике (2 °С – 8 °С).
• Не замораживайте.
• Храните в оригинальной упаковке, чтобы защитить препарат от света.
• Не используйте этот препарат после даты истечения срока годности, указанной на этикетке и упаковке. Дата истечения срока годности указывается после сокращения «Скад.». Дата истечения срока годности относится к последнему дню указанного месяца. В течение срока годности препарат может храниться при температуре 15 °С–25 °С перед использованием в течение максимум шести месяцев. После хранения при температуре 15 °С–25 °С повторно не помещайте препарат в холодильник. После реконституции Рекомбинате должен быть введен при комнатной температуре в течение трёх часов.

Хранение после реконституции

• Данный препарат предназначен только для однократного использования. Используйте препарат в течение трёх часов после его реконституции.
• Не охлаждайте раствор после реконституции. Не используйте Рекомбинате, если в растворе присутствуют хлопья или он мутный.
• Не выбрасывайте лекарственные препараты в канализацию или бытовые отходы. Проконсультируйтесь с фармацевтом о том, как правильно утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.

6. Содержимое упаковки и другая информация

Что содержит Рекомбинате

• Действующее вещество — октоког альфа, рекомбинантный фактор VIII свёртывания 50 ЕД/мл, 100 ЕД/мл или 200 ЕД/мл. Продукт выпускается в трёх дозировках: 250 ЕД, 500 ЕД или 1000 ЕД (международных единиц) действующего вещества в одном флаконе.
• Другие компоненты:
  • для порошка: альбумин человеческий, натрия хлорид, гистидин, макрогол 3350, кальция хлорид дигидрат, кислота соляная (для коррекции pH) и натрия гидроксид (для коррекции pH).
  • для растворителя: вода для инъекций.

Описание внешнего вида Рекомбинате и содержимое упаковки
Рекомбинате представляет собой порошок и растворитель для раствора для инъекций — это рассыпчатый порошок белого или слегка желтоватого цвета. После восстановления раствор должен быть прозрачным, бесцветным и не содержать посторонних частиц. Растворитель (стерильная вода для инъекций) — прозрачная бесцветная жидкость.
Упаковка содержит: один флакон с порошком объёмом 250 ЕД, 500 ЕД или 1000 ЕД, один флакон растворителя объёмом 5 мл, устройство для восстановления (BAXJECT II), одноразовый стерильный шприц из пластика, стерильный мини-сет для инфузии, 2 спиртовых тампона и 2 пластыря.
Вместо BAXJECT II может поставляться устройство для восстановления с иглой, включающее стерильную двухстороннюю иглу (для переноса растворителя во флакон с Рекомбинате) и стерильную иглу-фильтр (для переноса восстановленного раствора в шприц).
Упаковка по 1 штуке.

Держатель регистрационного удостоверения
Baxalta Innovations GmbH
Industriestrasse 67, A-1221 Vienna
Представительство в Италии:
Takeda Italia S.p.A.
Тел. +39 06 502601

Производитель
Baxalta Belgium Manufacturing SA
Bd. René Branquart 80, B-7860 Lessines,
Бельгия

Данный лекарственный препарат зарегистрирован в странах Европейской экономической зоны под следующими названиями:
Бельгия: Recombinate 250 (500, 1000) ЕД/5 мл
Recombinate 250 (500, 1000) ЕД/10 мл
Болгария: Recombinate 250 (500, 1000) МЕ/5 мл
Кипр: Recombinate 250 (500, 1000) МЕ
Германия: Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000
Греция: Recombinate 250 (500, 1000) МЕ
Литва: Recombinate 250 (500, 1000) МЕ/5 мл
Мальта: Recombinate 250 (500, 1000) МЕ
Нидерланды: Recombinate 250 (500, 1000) ЕД/5 мл
Recombinate 250 (500, 1000) ЕД/10 мл
Эстония: Recombinate 250 (500, 1000) МЕ/5 мл
Ирландия: Recombinate 250 (500, 1000) МЕ
Италия: Recombinate 250 (500, 1000) ЕД/5 мл
Recombinate 250 (500, 1000) ЕД/10 мл
Латвия: Recombinate 250 (500, 1000) ЕД/5 мл

Следующая информация предназначена исключительно для медицинских работников:
КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКТА

1. НАЗВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

Рекомбинате 250 ЕД/5 мл порошок и растворитель для раствора для инъекций
Рекомбинате 500 ЕД/5 мл порошок и растворитель для раствора для инъекций
Рекомбинате 1000 ЕД/5 мл порошок и растворитель для раствора для инъекций

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Октоког альфа 50 ЕД на 1 мл восстановленного раствора
После восстановления: флакон объёмом 5 мл содержит 250 ЕД октокога альфа
Рекомбинате 250 ЕД/5 мл содержит номинально 250 ЕД октокога альфа — рекомбинантного фактора VIII
свёртывания крови — в каждом флаконе.
Препарат содержит приблизительно 50 ЕД/мл октокога альфа — рекомбинантного фактора VIII
свёртывания крови — после восстановления 5 мл стерильной воды для инъекций.

Октоког альфа 100 ЕД на 1 мл восстановленного раствора
После восстановления: флакон объёмом 5 мл содержит 500 ЕД октокога альфа
Рекомбинате 500 ЕД/5 мл содержит номинально 500 ЕД октокога альфа — рекомбинантного фактора VIII
свёртывания крови — в каждом флаконе.
Препарат содержит приблизительно 100 ЕД/мл октокога альфа — рекомбинантного фактора VIII
свёртывания крови — после восстановления 5 мл стерильной воды для инъекций.

Октоког альфа 200 ЕД на 1 мл восстановленного раствора
После восстановления: флакон объёмом 5 мл содержит 1000 ЕД октокога альфа
Рекомбинате 1000 ЕД/5 мл содержит номинально 1000 ЕД октокога альфа — рекомбинантного фактора VIII
свёртывания крови — в каждом флаконе.
Препарат содержит приблизительно 200 ЕД/мл октокога альфа — рекомбинантного фактора VIII
свёртывания крови — после восстановления 5 мл стерильной воды для инъекций.

Активность определяется с использованием хромогенного теста Европейской Фармакопеи по отношению к стандарту Mega FDA, калиброванному согласно стандарту ВОЗ. Удельная активность Рекомбинате составляет около 4000–8000 ЕД/мг белка.

Рекомбинате содержит рекомбинантный фактор VIII свёртывания крови (МНН: октоког альфа). Октоког альфа (рекомбинантный фактор VIII свёртывания крови) — это очищенная белковая молекула, состоящая из 2332 аминокислот. Последовательность аминокислот сопоставима с последовательностью фактора VIII плазменного происхождения, а посттрансляционные модификации аналогичны молекуле, полученной из плазмы. Рекомбинантный фактор VIII свёртывания крови представляет собой гликопротеин, экспрессируемый в клетках млекопитающих, полученных с помощью технологий генной инженерии из линии клеток яичника хомяка китайского.

Вспомогательные вещества, оказывающие известное действие:
Каждый флакон содержит 35 мг (1,5 ммоль) натрия.
Полный перечень вспомогательных веществ см. в разделе 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Порошок и растворитель для раствора для инъекций.
Рыхлый порошок от белого до грязно-белого цвета. Растворитель (стерильная вода для инъекций) —
прозрачная бесцветная жидкость.

4. КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ

4.1 Терапевтические показания
Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врождённый дефицит фактора VIII).
Данный препарат не содержит фактор Виллебранда и, следовательно, не показан при болезни Виллебранда.
Рекомбинате показан для всех возрастных групп — от новорождённых до взрослых.

4.2 Способ применения и дозировка
Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении гемофилии.

Мониторинг терапии
В ходе лечения рекомендуется определение соответствующих уровней фактора VIII для установления необходимой дозы и частоты повторных инфузий. Ответ отдельных пациентов на фактор VIII может варьировать, что приводит к различным периодам полувыведения и восстановлению уровня фактора. Дозировка, рассчитанная по массе тела, может требовать коррекции у пациентов с дефицитом массы тела или избыточной массой тела. Особенно при проведении крупных хирургических вмешательств необходим тщательный мониторинг заместительной терапии с помощью анализов свёртываемости крови (активность фактора VIII в плазме).

Дозировка
Доза и продолжительность заместительной терапии зависят от степени тяжести нарушения гемостаза, локализации и степени кровотечения, а также от клинического состояния пациента.
Лечение должно проводиться в сотрудничестве с врачом, специализирующимся на нарушениях свёртывания крови, и лабораторией, способной определять концентрацию АНФ (антигемофильного фактора) в плазме.
Количество вводимых единиц фактора VIII выражается в Международных единицах (МЕ), соответствующих текущему стандарту ВОЗ для препаратов фактора VIII. Активность фактора VIII в плазме выражается как в процентах (по отношению к нормальной человеческой плазме), так и в Международных единицах (отнесённых к международному стандарту для плазменного фактора VIII).
Одна Международная единица (МЕ) активности фактора VIII эквивалентна количеству фактора VIII, содержащемуся в 1 мл нормальной человеческой плазмы.

Лечение по требованию

Ожидаемое in vivo повышение пикового уровня Рекомбинате, выраженное в МЕ/дл плазмы или в % (процент нормы), можно рассчитать, умножив дозу (в МЕ/кг массы тела) на 2.

Расчёт приведён в следующих примерах:
Ожидаемое повышение уровня FVIII в % = Число введённых единиц × 2% / МЕ / кг

Приведенные данные отражают пиковые значения активности АНФ у пациентов со средним ожидаемым периодом полувыведения фактора VIII. Если в этом возникает необходимость, пиковую активность следует измерять в течение получаса после введения. У пациентов с относительно коротким периодом полувыведения фактора VIII может потребоваться увеличение дозы и/или частоты введения.

На этикетке каждого флакона препарата Recombinate указана активность рекомбинантного антигемофильного фактора (Recombinate), выраженная в МЕ на флакон.

Определение активности проводилось относительно международного стандарта ВОЗ для концентратов фактора VIII:C. Проведённые исследования показали, что для точного определения этих уровней активности тест должен проводиться с использованием пластиковых пробирок и пипеток, а также субстрата, содержащего нормальные уровни фактора Виллебранда.

Профилактика

Для длительной антигеморрагической профилактики у пациентов с тяжёлой гемофилией А обычные дозы составляют 20–40 МЕ фактора VIII на кг массы тела, вводимые с интервалом 2–3 дня.

Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет появления ингибиторов фактора VIII. В случае, если не удаётся достичь ожидаемых уровней активности фактора VIII в плазме, или если не удаётся контролировать кровотечение при помощи соответствующей дозы, необходимо провести тест на выявление возможного наличия ингибитора фактора VIII. У пациентов с высокими уровнями ингибитора терапия фактором VIII может оказаться неэффективной, и в этом случае следует рассмотреть другие варианты лечения. Лечение таких пациентов должно проводиться врачами, имеющими опыт в лечении пациентов с гемофилией.

См. также раздел 4.4.

Детская популяция

Recombinate может применяться у детей всех возрастов, включая новорождённых (исследования по безопасности и эффективности проводились как у ранее леченных, так и у ранее не леченных детей: см. раздел 5.1). При лечении по требованию дозировка у детских пациентов не отличается от дозировки у взрослых. При длительной профилактике кровотечений у пациентов с тяжёлой гемофилией А в некоторых случаях могут потребоваться более короткие интервалы между дозами или более высокие дозы по сравнению с обычной дозой 20–40 МЕ фактора VIII на кг массы тела, вводимой с интервалом 2–3 дня.

Способ введения

Препарат должен вводиться внутривенно после восстановления растворителем, поставляемым в комплекте (см. раздел 6.6). Восстановленный препарат не должен храниться в холодильнике. Рекомендуется вводить Recombinate при комнатной температуре не позднее чем через 3 часа после восстановления. Скорость введения должна быть такой, чтобы обеспечить комфорт пациента, со скоростью до максимум 10 мл/мин. Перед началом и во время введения Recombinate необходимо контролировать пульс пациента. В случае значительного учащения пульса замедление скорости инфузии или временная остановка введения обычно быстро устраняют симптомы (см. разделы 4.4 и 4.8).

Инструкции по восстановлению препарата перед введением см. в разделе 6.6.

4.3 Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1. Известная аллергическая реакция на белки крупного рогатого скота, мышей или хомячков.

4.4 Специальные предупреждения и меры предосторожности при применении

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств необходимо чётко регистрировать название и номер серии введённого препарата.

Повышенная чувствительность

Сообщалось о случаях тяжёлых аллергических реакций на Recombinate. Пациенты с известной повышенной чувствительностью к белкам мышей, крупного рогатого скота или хомячков должны получать препарат с осторожностью. Пациентам следует разъяснить ранние симптомы аллергических реакций, включая крапивницу, генерализованную крапивницу, ощущение сжатия в груди, свистящее дыхание, гипотензию и анафилаксию. При возникновении аллергической или анафилактической реакции введение или инфузию необходимо немедленно прекратить. При развитии шока следует проводить стандартное медицинское лечение шока.

Ингибиторы

Формирование нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору VIII является известным осложнением при лечении пациентов с гемофилией А. Эти ингибиторы, как правило, представляют собой иммуноглобулины IgG, направленные против прокоагулянтной активности фактора VIII, и их уровень определяется в единицах Бетесда (ЕВ) на мл плазмы с помощью модифицированного теста. Риск развития ингибиторов связан со степенью тяжести заболевания и длительностью воздействия фактора VIII, наибольший риск приходится на первые 50 дней воздействия, однако риск сохраняется на протяжении всей жизни, хотя и не является частым.

Клиническая значимость появления ингибиторов зависит от их титра: ингибиторы с низким титром, появляющиеся временно или остающиеся постоянно на низком уровне, оказывают меньшее влияние на риск недостаточной клинической реакции по сравнению с ингибиторами с высоким титром.

В целом, все пациенты, получающие препараты, содержащие фактор VIII свёртывания, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления ингибиторов с помощью соответствующих клинических наблюдений и лабораторных исследований. Если не достигаются ожидаемые уровни активности фактора VIII в плазме или если кровотечение не поддаётся контролю при помощи адекватной дозы, необходимо провести исследование на наличие ингибиторов фактора VIII. У пациентов с высокими уровнями ингибиторов терапия фактором VIII может оказаться неэффективной, и следует рассмотреть другие терапевтические варианты. Лечение таких пациентов должно проводиться врачами, имеющими опыт в лечении гемофилии и ингибиторов фактора VIII.

Сердечно-сосудистые события

У пациентов с существующими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний заместительная терапия фактором VIII может увеличивать сердечно-сосудистый риск.

Осложнения, связанные с катетером

В случае необходимости использования центрального венозного доступа (CVAD) следует учитывать риск осложнений, связанных с CVAD, включая местные инфекции, бактериемию и тромбоз в месте установки катетера.

Детская популяция

Предупреждения и меры предосторожности при применении у детских пациентов не отличаются от таковых у взрослых.

Данный препарат содержит 35 мг (1,5 ммоль) натрия в каждом флаконе объёмом 250 МЕ, 500 МЕ и 1000 МЕ, что составляет 1,8% от максимального суточного потребления натрия, рекомендованного ВОЗ (2 г натрия для взрослого). Это следует учитывать при лечении пациентов, соблюдающих бессолевую диету.

4.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Исследования взаимодействий не проводились.

4.6 Фертильность, беременность и грудное вскармливание

Исследования репродукции на животных с фактором VIII не проводились. Учитывая, что гемофилия А у женщин — редкое явление, экспериментальные данные об использовании фактора VIII во время беременности или лактации отсутствуют. Поэтому фактор VIII следует применять во время беременности и грудного вскармливания только при чётких показаниях.

4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Не наблюдалось влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

4.8 Нежелательные эффекты

Сводная таблица побочных реакций

В следующей таблице приведены побочные реакции, сообщённые в спонтанных отчётах и клинических исследованиях.

Таблица составлена на основе классификации MedDRA по системам органов и органам (SOC и Preferred Term).

Частота оценивалась по следующим критериям: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Частота основана на исследованиях, проведенных со всеми препаратами на основе фактора VIII, включавшими пациентов с тяжелой гемофилией А. ПТП — ранее леченые пациенты, ПУП — ранее не леченые пациенты.
Ранними признаками реакций гиперчувствительности являются, например, крапивница, одышка, кашель, ощущение сдавления в груди, свистящее дыхание, анафилаксия, сыпь, гипотензия, зуд, озноб, приливы, лихорадка, цианоз, тахикардия, рвота, обморок, головная боль. Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с известной склонностью к аллергическим реакциям на компоненты препарата (см. разделы 4.3 и 4.4).
Описание отдельных побочных реакций
Развитие нейтрализующих антител (ингибиторов) может наблюдаться у пациентов с гемофилией А, получающих лечение фактором VIII, включая Рекомбинате. При наличии ингибиторов клиническая эффективность может оказаться недостаточной. В таких случаях рекомендуется обратиться в специализированный гемофильный центр.
Детская популяция
В ходе клинических исследований возрастных различий в побочных реакциях не отмечалось, за исключением развития ингибиторов у ранее не леченых детей (ПУП).
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях, подозреваемых в возникновении после выдачи разрешения на лекарственный препарат, имеет важное значение, поскольку позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях по адресу: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .
4.9 Передозировка
Симптомы передозировки неизвестны.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамические свойства
Фармацевтическая группа: гемостатики: фактор свёртывания крови VIII. Код АТС: B02BD02.
Комплекс фактора VIII и фактора фон Виллебранда состоит из двух молекул (фактора VIII и фактора фон Виллебранда), имеющих различные физиологические функции.
После введения в организм пациента с гемофилией фактор VIII связывается в кровотоке с фактором фон Виллебранда.
Активированный фактор VIII действует как кофактор активированного фактора IX, ускоряя превращение фактора X в активированный фактор X; последний превращает протромбин в тромбин, который, в свою очередь, превращает фибриноген в фибрин, в результате чего образуется сгусток. Гемофилия А — это наследственное, сцеплённое с полом нарушение свёртываемости крови, обусловленное снижением уровня фактора VIII:C, приводящее к обширным кровотечениям в суставы, мышцы или внутренние органы, как спонтанным, так и возникающим вследствие травм или хирургических вмешательств. Заместительная терапия позволяет повысить концентрацию фактора VIII в плазме, обеспечивая тем самым временное устранение дефицита фактора и коррекцию склонности к кровотечениям.
Следует отметить, что показатель частоты кровотечений в год (ABR) несопоставим между различными концентратами фактора и между разными клиническими исследованиями.

Детская популяция
Рекомбинате был изучен у 71 ребёнка, ранее не получавшего лечения (PUPs), средний возраст которых на момент первой инфузии Рекомбинате составлял 10 месяцев (диапазон: 2 дня – 50 месяцев). Препарат хорошо переносился и не был связан с какими-либо значительными нежелательными явлениями в краткосрочной перспективе. Его клиническая эффективность была сопоставима с другими молекулами полноразмерного FVIII как при лечении острых кровотечений, так и при хирургической профилактике (10 пациентов перенесли хирургические вмешательства). Длительное наблюдение за пациентами выявило частоту нежелательных явлений, связанных с препаратом, 0,86 на 1000 инфузий, ни одно из которых не было тяжёлым или угрожающим жизни.

5.2 Фармакокинетические свойства
Фармакокинетические исследования у 69 пациентов, ранее получавших лечение, показали, что средний период полувыведения циркулирующего Рекомбинате составляет 14,6 ± 4,9 часа (n = 67), что статистически не отличается от такового у HemofilM, антигемофильного фактора (человеческого), полученного из плазмы (pdAHF), у которого средний период полувыведения составляет 14,7 ± 5,1 часа (n = 61). Действительное повышение уровня фактора VIII по сравнению с исходным значением после инфузии дозы 50 ЕД/кг Рекомбинате составило 123,9 ± 47,7 ЕД/дл (n = 23), что достоверно выше, чем при использовании HemofilM — 101,7 ± 31,6 ЕД/дл (n = 61). Однако рассчитанный коэффициент соотношения реального и ожидаемого повышения (т.е. повышение активности фактора VIII на 2% на 1 ЕД rAHF/кг массы тела) для Рекомбинате (121,2 ± 48,9%) сопоставим с таковым для HemofilM (123,4 ± 16,4%).

Всего было проведено 494 исследования по определению повышения уровня фактора у 68 пациентов, ранее не получавших лечения.
212 исследований проводилось во время лечения кровотечений; среднее реальное повышение уровня ± стандартное отклонение (СО) составило 70,0 ± 37,9 ЕД/дл (N = 208; четыре значения были исключены из анализа, так как находились вне референсного диапазона). Высокая вариабельность обусловлена широким диапазоном вводимых доз — от 13,8 до 103,2 ЕД/кг (среднее ± СО — 36,0 ± 16,2, медиана — 30,2 ЕД/кг). С учётом варьирующих доз был рассчитан коэффициент соотношения реального и предсказанного повышения уровня, который составил в среднем 1,0 ± 0,3.

Всего 68 исследований повышения уровня проводилось при последовательных инфузиях в ходе продолжающегося лечения уже существующих эпизодов кровотечений. Реальный уровень повышения FVIII был скорректирован с учётом исходного уровня FVIII до инфузии. Среднее реальное повышение ± СО составило 88,6 ± 38,2 ЕД/дл (N = 66; два значения исключены из анализа, так как находились вне референсного диапазона). Снова, широкий диапазон вводимых доз — от 18,5 до 85,7 ЕД/кг (среднее ± СО — 38,6 ± 15,9, медиана — 32,1 ЕД/кг) — привёл к существенной вариабельности наблюдаемых показателей повышения. Средний коэффициент соотношения реального и предсказанного повышения составил 1,0 ± 0,3, медиана — 1,0.

Всего 214 исследований повышения уровня проводилось у стабилизированных пациентов; среднее реальное повышение составило 71,6 ± 29,7 ЕД/дл (N = 209; пять значений исключены из анализа, так как находились вне референсного диапазона). Вводимые дозы варьировали от 10,4 до 68,1 ЕД/кг (среднее ± СО — 38,0 ± 12,7, медиана — 36,1 ЕД/кг). Средний коэффициент соотношения реального и предсказанного повышения составил 1,0 ± 0,3.

5.3 Предклинические данные о безопасности
Рекомбинате действует так же, как эндогенный фактор VIII. Дозы, многократно превышающие рекомендуемые для человека в расчёте на кг массы тела, не вызывали токсических эффектов при испытаниях на лабораторных животных. Рекомбинате был исследован на мутагенность как in vitro при дозах, значительно превышающих плазменную концентрацию AHF, так и in vivo при дозах до 10-кратной от максимальной клинической дозы, без выявления обратных мутаций, хромосомных аберраций или увеличения числа микроядер в полихроматических эритроцитах костного мозга.
Поскольку клинический опыт не выявил признаков канцерогенного и мутагенного действия, проведение долгосрочных исследований с целью оценки потенциальной канцерогенности у животных не считалось необходимым.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ

6.1 Перечень вспомогательных веществ
Порошок:
Альбумин человеческий
Натрия хлорид
Гистидин
Макрогол 3350
Кальция хлорид дигидрат
Хлористоводородная кислота (для коррекции pH)
Натрия гидроксид (для коррекции pH)
Растворитель:
Вода для инъекций

6.2 Несовместимость
В отсутствие данных о совместимости данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.
Следует использовать исключительно набор для инфузии, входящий в упаковку, поскольку лечение может оказаться неэффективным из-за адсорбции фактора VIII свёртывания крови человека на внутренних поверхностях некоторых инфузионных устройств.

6.3 Срок годности
3 года. После реконституции препарат Рекомбинате не должен подвергаться охлаждению и должен быть введён в течение трёх часов.

6.4 Особые указания по хранению
Хранить в холодильнике (2°C – 8°C).
Не замораживать.
Хранить в оригинальной упаковке, защищая препарат от света.
В течение срока годности препарат может храниться до шести месяцев при температуре 15°C – 25°C перед использованием.
После хранения при температуре 15–25°C повторное охлаждение не допускается.
Условия хранения после реконституции указаны в подразделе 6.3.

6.5 Характеристика и содержание упаковки
Одна упаковка содержит: один флакон с порошком, один флакон с 5 мл растворителя (оба из стекла типа I с резиновыми пробками), устройство для реконституции (BAXJECT II), одноразовый стерильный пластиковый шприц, мини-сет для инфузии, 2 спиртовых ватных тампона и 2 пластыря.
В качестве альтернативы BAXJECT II упаковка может содержать устройство с иглой для реконституции, включающее стерильную двухстороннюю иглу (для переноса растворителя во флакон с Рекомбинате) и стерильную иглу-фильтр (для переноса реконституированного раствора в шприц).
Упаковка из 1 единицы.

6.6 Особые указания по утилизации и обращению
Препарат предназначен для внутривенного введения после реконституции с использованием стерильной воды для инъекций, содержащейся в упаковке. Необходимо использовать одноразовый пластиковый шприц, входящий в комплект.

• Использовать в течение 3 часов после реконституции.
• Не охлаждать после реконституции.
• Неиспользованный препарат и отходы, образовавшиеся при его применении, должны утилизироваться в соответствии с действующими местными нормативами.
• Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. Не следует использовать мутные растворы или растворы с наличием осадка. Перед введением реконституированные препараты необходимо визуально проверить на наличие посторонних частиц или аномальной окраски.
• Не использовать препарат, если сам продукт, его система стерильного барьера или упаковка повреждены или имеют признаки порчи.

7. ДЕРЖАТЕЛЬ УДОСТОВЕРЕНИЯ НА ВВЕДЕНИЕ В ОБРАЩЕНИЕ

Baxalta Innovations GmbH
Industriestrasse 67, A-1221 Vienna

8. НОМЕР(А) РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

РУ № 028687046: «250 МЕ/5 мл порошок и растворитель для раствора для инъекций» — 1 флакон порошка + 1 флакон растворителя с устройством для восстановления без иглы
РУ № 028687073: «250 МЕ/5 мл порошок и растворитель для раствора для инъекций» — 1 флакон порошка + 1 флакон растворителя с устройством для восстановления с двойной иглой + фильтрующая игла
РУ № 028687059: «500 МЕ/5 мл порошок и растворитель для раствора для инъекций» — 1 флакон порошка + 1 флакон растворителя с устройством для восстановления без иглы
РУ № 028687085: «500 МЕ/5 мл порошок и растворитель для раствора для инъекций» — 1 флакон порошка + 1 флакон растворителя с устройством для восстановления с двойной иглой + фильтрующая игла
РУ № 028687061: «1000 МЕ/5 мл порошок и растворитель для раствора для инъекций» — 1 флакон порошка + 1 флакон растворителя с устройством для восстановления без иглы
РУ № 028687097: «1000 МЕ/5 мл порошок и растворитель для раствора для инъекций» — 1 флакон порошка + 1 флакон растворителя с устройством для восстановления с двойной иглой + фильтрующая игла

9. ДАТА ПЕРВОГО УТВЕРЖДЕНИЯ / ПРОДЛЕНИЯ СРОКА ДЕЙСТВИЯ УТВЕРЖДЕНИЯ

Дата первого утверждения: 23 октября 2013 г.
Дата продления срока действия утверждения: 9 апреля 2018 г.

10. ДАТА ПОСЛЕДНЕГО ОБНОВЛЕНИЯ ТЕКСТА

Вкладыш-вкладыш: информация для пользователя

Рекомбинате 250 ЕД/10 мл порошок и растворитель для раствора для инъекций, 500 ЕД/10 мл порошок и растворитель для раствора для инъекций, 1000 ЕД/10 мл порошок и растворитель для раствора для инъекций

Октоког альфа (рекомбинантный фактор свёртывания VIII)
Внимательно прочитайте эту инструкцию, прежде чем начать применение данного лекарственного препарата, так как она содержит важную информацию для вас.

• Сохраняйте данную инструкцию. Возможно, вам понадобится ознакомиться с ней повторно.
• При наличии у вас любых вопросов обращайтесь к врачу, фармацевту или медсестре.
• Данный препарат был назначен исключительно вам. Не передавайте его другим лицам, даже если их симптомы аналогичны вашим, поскольку это может быть опасно.
• Если у вас возникнут какие-либо побочные эффекты, в том числе те, которые не указаны в данной инструкции, сообщите об этом врачу, фармацевту или медсестре.

Содержание этой инструкции:

1. Что такое Рекомбинате и для чего он применяется
2. Что вы должны знать перед применением Рекомбинате
3. Как применять Рекомбинате
4. Возможные побочные эффекты
5. Как хранить Рекомбинате
6. Содержимое упаковки и другая информация

1. Что такое Рекомбинате и для чего он применяется

Рекомбинате относится к фармакотерапевтической группе препаратов, называемых фактор VIII свёртывания крови.
Рекомбинате применяется у пациентов с гемофилией А (врождённым дефицитом фактора VIII) для:

• профилактики кровотечений
• лечения кровотечений (например, мышечных, ротовой полости, в хирургической области)

Рекомбинате не содержит фактор Виллебранда и поэтому не показан при болезни Виллебранда (особом нарушении свёртывания крови).

2. Что необходимо знать перед применением Рекомбинате

Не используйте Рекомбинате

• Если у вас аллергия на октокоаг альфа, мышиные, бычьи или белки хомяка, либо на любой другой компонент этого лекарственного средства (перечислены в разделе 6). При наличии сомнений обратитесь к врачу.

Предостережения и меры предосторожности
При аллергических реакциях:

• Существует редкая возможность развития анафилактической реакции (тяжелой и внезапной аллергической реакции) на Рекомбинате. Необходимо уметь распознавать ранние признаки аллергических реакций, такие как сыпь, крапивница, волдыри, общий зуд, отек губ и языка, затруднённое дыхание, одышка, чувство тяжести в груди, общее недомогание и головокружение. Эти симптомы могут быть ранними признаками анафилактического шока, который также может проявляться сильным головокружением, потерей сознания и крайней степенью затруднения дыхания.
• При появлении любого из этих симптомов необходимо немедленно прекратить инфузию. При тяжёлых симптомах, включая затруднённое дыхание и обморок (или предобморочное состояние), требуется немедленная неотложная помощь.

Когда необходимо проведение мониторинга:

• Ваш врач может посчитать необходимым проведение тестов, чтобы убедиться, что текущая доза достаточна для достижения и поддержания адекватного уровня фактора VIII. Это особенно важно при проведении крупных хирургических вмешательств.
  При продолжающихся кровотечениях:
• Известным осложнением, которое может возникнуть при лечении всеми препаратами фактора VIII, является образование ингибиторов (антител). Ингибиторы, особенно при высоких титрах, препятствуют эффективному действию лечения, поэтому вы или ваш ребёнок будете находиться под тщательным наблюдением с целью выявления возможного появления ингибиторов. Если Рекомбинате не удаётся контролировать кровотечение у вас или у вашего ребёнка, немедленно сообщите об этом врачу.

Другие лекарственные средства и Рекомбинате
Неблагоприятных взаимодействий с другими лекарственными средствами не наблюдалось.
Сообщите врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или можете начать принимать какие-либо другие лекарственные средства.

Беременность и лактация
Опыт применения Рекомбинате во время беременности или лактации отсутствует, поскольку гемофилия А у женщин встречается крайне редко. Поэтому сообщите врачу, если вы беременны или кормите грудью. Врач решит, можно ли применять Рекомбинате во время беременности и лактации.

Управление транспортными средствами и использование механизмов
Не выявлено влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Рекомбинате содержит натрий
Это лекарственное средство содержит 35 мг (1,5 ммоль) натрия (основного компонента поваренной соли) в каждом флаконе объёмом 250 ЕД, 500 ЕД и 1000 ЕД. Это составляет 1,8% от максимально рекомендуемой суточной дозы натрия в 2 г для взрослого. Необходимо учитывать это при лечении пациентов, соблюдающих бессолевую диету.

3. Как применять Рекомбинате

Применяйте Рекомбинате строго в соответствии с указаниями врача, имеющего опыт лечения пациентов с гемофилией А.
Дозировка для профилактики кровотечений
Если вы применяете Рекомбинате для профилактики (профилактической терапии) кровотечений, врач рассчитает дозу и сообщит вам её. Доза будет установлена с учётом ваших индивидуальных потребностей.
Обычно доза составляет 20–40 ЕД октокога альфа на килограмм массы тела, вводимых с интервалом 2–3 дня. Однако в некоторых случаях, особенно у более молодых пациентов, могут потребоваться более короткие интервалы между введениями или более высокие дозы.
Если вы считаете, что действие Рекомбинате недостаточно выражено, необходимо обсудить это с врачом.
Дозировка для лечения кровотечений
Если вы применяете Рекомбинате для лечения эпизодов кровотечения, врач рассчитает дозу с учётом ваших индивидуальных потребностей, используя следующую формулу:
Требуемое количество ЕД = масса тела (в килограммах) × желаемое повышение уровня фактора VIII (% от нормы) × 0,5
В следующей таблице приведены рекомендуемые минимальные уровни фактора VIII в крови. При указанных эпизодах кровотечения активность фактора VIII не должна опускаться ниже указанного уровня (в % от нормы) в течение соответствующего периода.
В определённых случаях могут потребоваться более высокие дозы по сравнению с рассчитанными, особенно при наличии ингибитора низкого титра.

Применение у детей
Рекомбинате подходит для применения как у взрослых, так и у детей любого возраста, включая
новорождённых. Рекомендации по дозировке при лечении кровотечений, указанные выше, одинаковы
для взрослых и детей. При профилактике кровотечений (профилактическое лечение) в некоторых случаях
могут потребоваться более короткие интервалы между введениями или более высокие дозы по сравнению
с обычной дозой 20–40 МЕ фактора VIII на 1 кг массы тела, вводимой каждые 2–3 дня.
Мониторинг, проводимый врачом
Ваш врач проведёт соответствующие лабораторные анализы, чтобы убедиться в достижении адекватного
уровня фактора VIII. Это особенно важно перед проведением обширных хирургических вмешательств.
Пациенты с ингибиторами фактора VIII
Если уровень фактора VIII в плазме не достигает ожидаемых значений или кровотечение не
контролируется даже при увеличении дозы, следует заподозрить наличие ингибиторов фактора VIII.
Наличие ингибиторов фактора VIII будет проверено врачом.
При выявлении ингибиторов фактора VIII может потребоваться большее количество Рекомбинате для
контроля кровотечения. Если и такая доза не позволяет контролировать кровотечение, врач может
рассмотреть возможность применения другого препарата. Не увеличивайте дозу Рекомбинате для
контроля кровотечения без предварительной консультации с врачом.
Способ и путь введения
Рекомбинате вводится внутривенно после приготовления раствора с использованием растворителя,
входящего в комплект поставки:

• в виде инъекции, вводимой врачом или медсестрой;
• в виде инфузии, вводимой врачом или медсестрой.

Скорость введения определяется в зависимости от состояния пациента. Препарат можно вводить со
скоростью до 10 мл в минуту.
Частота введений
Частоту введений Рекомбинате определит и сообщит вам ваш врач в зависимости от эффективности
лечения в вашем конкретном случае.
Продолжительность лечения
Как правило, заместительная терапия Рекомбинате является пожизненным лечением.
Если вы применили Рекомбинате в большем количестве, чем нужно

• Случаи передозировки рекомбинантным фактором VIII свёртывания крови не сообщались. При возникновении сомнений проконсультируйтесь с врачом.

Если вы забыли применить Рекомбинате

• Не применяйте двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу.
• Продолжайте применение следующей обычной дозы в соответствии с графиком и в дальнейшем соблюдайте регулярные интервалы, как рекомендовал врач.

Если вы прекратите лечение Рекомбинате
Не прекращайте применение Рекомбинате без консультации с врачом из-за возможного возникновения
жизнеугрожающих кровотечений.
Если у вас есть какие-либо сомнения по поводу применения этого лекарственного средства,
обратитесь к врачу, фармацевту или медсестре.

4. Возможные побочные эффекты

Как и все лекарственные препараты, этот препарат может вызывать побочные эффекты, хотя
не у всех пациентов они возникают.
Во время применения данного препарата отмечались следующие побочные эффекты: тошнота, рвота,
боли в животе, приливы, слабая утомляемость, головокружение, общее недомогание, головная боль,
преходящая кожная сыпь (покраснение кожи), гематомы, реакции в месте инъекции, потливость,
озноб, дрожь, лихорадка, боли в ногах, холодные руки и ноги, ощущение покалывания в руках и ногах,
боль в горле, инфекции уха, нарушения слуховых тестов, носовые кровотечения и бледность.
Редко сообщалось о побочных явлениях, связанных с гиперчувствительностью, включая:
генерализованную крапивницу и зуд (кожную сыпь с сильным зудом и образованием волдырей), сыпь,
затруднённое дыхание, кашель, боль или ощущение сдавления в груди, свистящее дыхание,
пониженное артериальное давление (гипотензия), потеря сознания, учащённое сердцебиение,
тяжёлые реакции гиперчувствительности, которые могут вызвать трудности при глотании и/или дыхании,
отёк и покраснение лица и/или рук (анафилаксия).
При возникновении аллергических или анафилактических реакций необходимо немедленно прекратить
введение препарата путём инъекции/инфузии и обратиться к врачу.
У детей, ранее не получавших лечения препаратами, содержащими фактор VIII, образование ингибиторных
антител (см. раздел 2) может быть очень частым (более чем у 1 пациента из 10); однако у пациентов,
которые ранее получали лечение фактором VIII (более 150 дней лечения), риск является нечастым
(менее чем у 1 пациента из 100). Если это произойдёт, препарат у вас или у вашего ребёнка может
перестать действовать должным образом, и вы или ваш ребёнок можете столкнуться с продолжающимся
кровотечением. В таком случае немедленно обратитесь к врачу.
Сообщение о побочных эффектах
Если у вас возникнут какие-либо побочные эффекты, включая те, которые не указаны в данной
аннотации, сообщите об этом врачу. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через
национальную систему: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .
Сообщая о побочных эффектах, вы помогаете предоставить больше информации о безопасности
препарата Рекомбинате.

5. Условия хранения Рекомбинате

• Храните этот лекарственный препарат в недоступном для детей месте.
• Храните в холодильнике (2 ° C – 8 ° C).
• Не замораживайте.
• Храните в наружной упаковке, чтобы защитить препарат от света.
• Не используйте этот препарат после истечения срока годности, указанного на этикетке и коробке. Срок годности указан на коробке после сокращения «Скад.». Дата окончания срока годности относится к последнему дню указанного месяца.

В течение срока годности препарат может храниться при температуре 15 ° C – 25 ° C перед использованием в течение максимум шести месяцев. После хранения при температуре 15 ° C – 25 ° C повторно не помещайте препарат в холодильник. После восстановления раствор должен быть введен при комнатной температуре в течение трёх часов.
Хранение после восстановления

• Данный препарат предназначен только для однократного использования. Используйте препарат в течение трёх часов после его восстановления.
• Не помещайте раствор в холодильник после восстановления. Не используйте Рекомбинате, если в растворе присутствуют осадок или помутнение. Не выбрасывайте лекарственные препараты в канализацию или бытовые отходы. Проконсультируйтесь с фармацевтом о способах утилизации лекарственных препаратов, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.

6. Содержимое упаковки и другая информация

Что содержит Рекомбинате

• Действующее вещество — октоког альфа, рекомбинантный фактор VIII свёртывания крови 25 ЕД/мл, 50 ЕД/мл или 100 ЕД/мл. Препарат выпускается в трёх дозировках: 250 ЕД, 500 ЕД или 1000 ЕД (международных единиц) на флакон действующего вещества.
• Другие компоненты:
  • для порошка: альбумин человеческий, натрия хлорид, гистидин, макрогол 3350, кальция хлорид дигидрат, кислота соляная (для коррекции pH) и натрия гидроксид (для коррекции pH).
  • для растворителя: вода для инъекций.

Описание внешнего вида Рекомбинате и содержимого упаковки
Рекомбинате представляет собой порошок и растворитель для раствора для инъекций — это рассыпчатый порошок белого или слегка желтоватого цвета. После восстановления раствор прозрачный, бесцветный, без механических включений. Растворитель (стерильная вода для инъекций) — прозрачная бесцветная жидкость.
Упаковка содержит: один флакон с 250 ЕД или 500 ЕД или 1000 ЕД порошка, один флакон с 10 мл растворителя, устройство для восстановления (BAXJECT II), одноразовый стерильный пластиковый шприц, мини-сет для инфузии, 2 ватных тампона, пропитанных спиртом, и 2 пластыря.
Вместо Baxject II может быть предоставлено устройство для восстановления с иглой, включающее стерильную двухстороннюю иглу (для переноса растворителя во флакон с Рекомбинате) и стерильную иглу-фильтр (для переноса восстановленного раствора в шприц).
Упаковка из 1 единицы.

Держатель регистрационного удостоверения
Baxalta Innovations GmbH
Industriestrasse 67, A-1221 Вена, Австрия
Представитель в Италии:
Takeda Italia S.p.A.
Тел. +39 06 502601

Производитель
Baxalta Belgium Manufacturing SA
Bd. René Branquart 80, B-7860 Лессин, Бельгия

Данный лекарственный препарат зарегистрирован в странах — участницах Европейского экономического пространства под следующими названиями:
Бельгия: Recombinate 250 (500, 1000) ЕД/10 мл
Recombinate 250 (500, 1000) ЕД/5 мл
Болгария: Recombinate 500 МЕ/5 мл
Кипр: Recombinate 250 (500, 1000) МЕ
Эстония: Recombinate 250 (500, 1000) МЕ/5 мл
Германия: Recombinate Antihämophilie Factor (rekombinant) 1000
Греция: Recombinate 250 (500, 1000) МЕ
Литва: Recombinate 250 (500, 1000) МЕ/10 мл
Мальта: Recombinate 250 (500, 1000) МЕ
Нидерланды: Recombinate 250 (500, 1000) ЕД/10 мл
Recombinate 250 (500, 1000) ЕД/5 мл
Ирландия: Recombinate 250 (500, 1000) МЕ
Италия: Recombinate 250 (500, 1000) ЕД/10 мл
Recombinate 250 (500, 1000) ЕД/5 мл
Латвия: Recombinate 250 (500, 1000) ЕД/5 мл

Следующая информация предназначена исключительно для медицинских работников:
РЕЗЮМЕ ХАРАКТЕРИСТИК ПРЕПАРАТА

1. НАЗВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

Рекомбинате 250 ЕД/10 мл порошок и растворитель для раствора для инъекций
Рекомбинате 500 ЕД/10 мл порошок и растворитель для раствора для инъекций
Рекомбинате 1000 ЕД/10 мл порошок и растворитель для раствора для инъекций

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Октоког альфа 25 ЕД на 1 мл восстановленного раствора
После восстановления: флакон объёмом 10 мл содержит 250 ЕД октоког альфа
Рекомбинате 250 ЕД/10 мл содержит номинально 250 ЕД октоког альфа, рекомбинантного фактора VIII
свёртывания крови, в каждом флаконе.
Препарат содержит приблизительно 25 ЕД/мл октоког альфа, рекомбинантного фактора VIII
свёртывания крови, после восстановления 10 мл стерильной воды для инъекций.
Октоког альфа 50 ЕД на 1 мл восстановленного раствора
После восстановления: флакон объёмом 10 мл содержит 500 ЕД октоког альфа
Рекомбинате 500 ЕД/10 мл содержит номинально 500 ЕД октоког альфа, рекомбинантного фактора VIII
свёртывания крови, в каждом флаконе.
Препарат содержит приблизительно 50 ЕД/мл октоког альфа, рекомбинантного фактора VIII
свёртывания крови, после восстановления 10 мл стерильной воды для инъекций.
Октоког альфа 100 ЕД на 1 мл восстановленного раствора
После восстановления: флакон объёмом 10 мл содержит 1000 ЕД октоког альфа
Рекомбинате 1000 ЕД/10 мл содержит номинально 1000 ЕД октоког альфа, рекомбинантного фактора VIII
свёртывания крови, в каждом флаконе.
Препарат содержит приблизительно 100 ЕД/мл октоког альфа, рекомбинантного фактора VIII
свёртывания крови, после восстановления 10 мл стерильной воды для инъекций.
Активность определяется с помощью хромогенного теста Европейской фармакопеи относительно стандарта Mega FDA, калиброванного по стандарту ВОЗ. Специфическая активность Рекомбинате составляет около 4000–8000 ЕД/мг белка.
Рекомбинате содержит рекомбинантный фактор VIII свёртывания крови (МНН: октоког альфа). Октоког альфа (рекомбинантный фактор VIII свёртывания крови) — это очищенная белковая молекула, состоящая из 2332 аминокислот. Последовательность её аминокислот сопоставима с последовательностью плазматического фактора VIII, а посттрансляционные модификации схожи с молекулой, полученной из плазмы. Рекомбинантный фактор VIII свёртывания крови — это гликопротеин, экспрессируемый в клетках млекопитающих, полученных с помощью методов генной инженерии из линии клеток яичника китайского хомячка.

Вспомогательные вещества с известным действием:
Каждый флакон содержит 35 мг (1,5 ммоль) натрия.
Полный список вспомогательных веществ см. в разделе 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Порошок и растворитель для раствора для инъекций.
Рыхлый порошок от белого до грязно-белого цвета. Растворитель (вода для инъекций) — прозрачная бесцветная жидкость.

4. КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ

4.1 Терапевтические показания
Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врождённый дефицит фактора VIII).
Данный препарат не содержит фактор Виллебранда и, следовательно, не показан при болезни Виллебранда.
Рекомбинате показан для всех возрастных групп — от новорождённых до взрослых.

4.2 Способ применения и дозировка

Мониторинг лечения
В ходе лечения рекомендуется определять соответствующие уровни фактора VIII для установления необходимой дозы и частоты повторных инфузий. Ответ отдельных пациентов на введение фактора VIII может варьировать, что приводит к различным периодам полувыведения и восстановлению уровня фактора. Дозировка, рассчитанная по массе тела, может требовать корректировки у пациентов с низкой или избыточной массой тела. Особенно при проведении крупных хирургических вмешательств необходим тщательный мониторинг заместительной терапии с помощью лабораторных анализов свёртываемости крови (определение активности фактора VIII в плазме).

Дозировка
Доза и продолжительность заместительной терапии зависят от степени тяжести нарушения гемостаза, локализации и объёма кровотечения, а также от клинического состояния пациента.
Лечение должно проводиться в сотрудничестве с врачом, специализирующимся на нарушениях свёртывания крови, и с лабораторией, способной определять концентрацию АЧФ (антигемофильного фактора) в плазме.

Количество вводимых единиц фактора VIII выражается в Международных единицах (МЕ), соответствующих текущему стандарту ВОЗ для препаратов фактора VIII. Активность фактора VIII в плазме выражается как в процентах (по отношению к нормальной человеческой плазме), так и в Международных единицах (отнесённых к международному стандарту для фактора VIII плазмы).
Одна Международная единица (МЕ) активности фактора VIII эквивалентна количеству фактора VIII, содержащемуся в 1 мл нормальной человеческой плазмы.

Лечение по требованию

Ожидаемое in vivo повышение уровня пиковой концентрации препарата Рекомбинате, выраженное в МЕ/дл плазмы или в % (процентов) от нормы, можно рассчитать, умножив дозу (в МЕ/кг массы тела) на два.

Расчётная формула приведена в следующих примерах:

Ожидаемое повышение уровня FVIII в % = [Число введённых единиц × 2% / МЕ / кг] / масса тела (кг)

Пример для взрослого пациента массой 70 кг:
(1750 МЕ × 2% / МЕ / кг) / 70 кг = ~50%

или

Требуемая доза (МЕ) = масса тела (кг) × желаемое повышение уровня FVIII (%) / 2% / МЕ / кг

Пример для ребёнка массой 40 кг:
(40 кг × 70%) / 2% / МЕ / кг = 1400 МЕ

Несмотря на возможность расчёта дозы по приведённой выше формуле, настоятельно рекомендуется проводить соответствующие лабораторные анализы, включая серийное определение уровня АЧФ в плазме пациента через соответствующие промежутки времени, с целью убедиться, что требуемые и поддерживаемые уровни АЧФ достигнуты. Если у пациента не достигается желаемый уровень АЧФ в плазме или кровотечение не останавливается после введения адекватной дозы, следует заподозрить наличие ингибитора. С помощью соответствующих лабораторных тестов можно выявить и количественно определить ингибитор — в Международных единицах АЧФ, нейтрализованных 1 мл плазмы (единицы Бетесда), или в общем объёме плазмы. Если концентрация ингибитора составляет менее 10 единиц Бетесда на 1 мл, введение дополнительного АЧФ может нейтрализовать ингибитор. В этом случае введение дополнительных Международных единиц АЧФ должно привести к ожидаемому эффекту. В таких случаях необходим контроль уровней АЧФ с помощью лабораторных анализов. Уровни ингибитора, превышающие 10 единиц Бетесда на 1 мл, могут сделать невозможным или нецелесообразным контроль гемостаза с помощью АЧФ из-за чрезмерно высоких доз, которые потребовались бы для нейтрализации.

Ниже в Таблице I приведена схема дозирования, которая может использоваться в качестве руководства для взрослых и детей. Объём вводимого препарата и частота инфузий всегда должны определяться с учётом клинической эффективности в каждом конкретном случае.

В зависимости от клинической ситуации и по усмотрению врача, Рекомбинате может применяться также для профилактики (краткосрочной или длительной) кровотечений.

При следующих кровотечениях активность фактора VIII не должна падать ниже указанного уровня активности плазмы (в % от нормы) в соответствующий период. Ниже приведённая таблица может использоваться в качестве руководства при определении дозировки при эпизодах кровотечений и хирургических вмешательствах.

Таблица I: Схема дозирования

Приведенные данные отражают пиковые значения активности АНФ у пациентов со средним ожидаемым периодом полувыведения фактора VIII. Если считается необходимым, пиковую активность следует измерять в течение получаса после введения. У пациентов с относительно коротким периодом полувыведения фактора VIII может потребоваться увеличение дозы и/или частоты введения.

На этикетке каждой ампулы Recombinate указывается активность рекомбинантного антигемофильного фактора (Recombinate), выраженная в ЕД на ампулу.

Определение титра проводилось по сравнению со стандартом ВОЗ для концентратов фактора VIII:C. Проведённые исследования показали, что для точного определения этих уровней активности тест на определение активности должен проводиться с использованием пластиковых пробирок и пипеток, а также с применением субстрата, содержащего нормальные уровни фактора Виллебранда.

Профилактика

Для длительной антигемофильной профилактики у пациентов с тяжёлой гемофилией А обычные дозы составляют от 20 до 40 ЕД фактора VIII на кг массы тела, вводимые с интервалом 2–3 дня.

Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет появления ингибиторов фактора VIII. В случае, если не достигаются ожидаемые уровни активности фактора VIII в плазме, или если кровотечение не удаётся контролировать при помощи соответствующей дозы, необходимо провести тест на выявление возможного наличия ингибитора фактора VIII. У пациентов с высокими уровнями ингибиторов терапия фактором VIII может оказаться неэффективной, поэтому следует рассмотреть другие варианты лечения. Лечение таких пациентов должно проводиться врачами, имеющими опыт в лечении пациентов с гемофилией.

См. также раздел 4.4.

Детская популяция

Recombinate может применяться у детей всех возрастов, включая новорождённых (исследования по безопасности и эффективности проводились как у детей, ранее получавших лечение, так и у детей, ранее не получавших лечение: см. раздел 5.1). При лечении по требованию дозировка у детских пациентов не отличается от дозировки у взрослых. При длительной профилактике кровотечений у пациентов с тяжёлой гемофилией А в некоторых случаях могут потребоваться более короткие интервалы между введениями или более высокие дозы по сравнению с обычной дозой 20–40 ЕД фактора VIII на кг массы тела с интервалом 2–3 дня.

Способ введения

Препарат должен вводиться внутривенно после восстановления растворителем, входящим в комплект (см. раздел 6.6). Восстановленный препарат не должен подвергаться охлаждению. Рекомендуется вводить Recombinate при комнатной температуре не позднее чем через 3 часа после восстановления. Скорость введения должна быть такой, чтобы обеспечить комфорт пациента, со скоростью до максимум 10 мл/мин. Перед введением и во время введения Recombinate необходимо контролировать пульс пациента. При возникновении значительного учащения пульса снижение скорости инфузии или временная остановка инъекции, как правило, быстро устраняют симптомы (см. разделы 4.4 и 4.8).

Инструкции по восстановлению препарата перед введением приведены в разделе 6.6.

4.3 Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1. Известная аллергическая реакция на белки крупного рогатого скота, мышей или хомяков.

4.4 Специальные предупреждения и меры предосторожности при применении

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств необходимо чётко регистрировать название и номер серии лекарственного средства, введённого пациенту.

Повышенная чувствительность

Сообщалось о случаях тяжёлых аллергических реакций на Recombinate. Пациенты с известной повышенной чувствительностью к белкам мышей, крупного рогатого скота или хомяков должны получать лечение с осторожностью. Пациентов следует информировать о ранних симптомах аллергических реакций, включая крапивницу, генерализованную крапивницу, ощущение сжатия в груди, свистящее дыхание, гипотензию и анафилаксию. При возникновении аллергической или анафилактической реакции инъекцию или инфузию необходимо немедленно прекратить. При развитии шока следует применять стандартное медицинское лечение шока.

Ингибиторы

Формирование нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору VIII является известным осложнением при лечении пациентов с гемофилией А. Такие ингибиторы, как правило, представляют собой иммуноглобулины IgG, направленные против прокоагулянтной активности фактора VIII, и определяются в Единицах Бетесда (ЕВ) на мл плазмы с помощью модифицированного теста. Риск развития ингибиторов связан со степенью тяжести заболевания и временем экспозиции фактором VIII, наибольший риск наблюдается в первые 50 дней экспозиции, однако риск сохраняется на протяжении всей жизни, хотя и не является распространённым.

Клиническая значимость появления ингибиторов будет зависеть от их титра: временно появляющиеся ингибиторы с низким титром или стабильно низкие титры будут оказывать меньшее влияние на риск недостаточного клинического ответа по сравнению с ингибиторами с высоким титром.

В целом, все пациенты, получающие лечение препаратами фактора VIII свёртывания крови, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления ингибиторов с помощью соответствующих клинических наблюдений и лабораторных исследований. Если не достигаются ожидаемые уровни плазменной активности фактора VIII или если кровотечение не контролируется адекватной дозой, необходимо провести исследование на наличие ингибиторов фактора VIII. У пациентов с высокими уровнями ингибиторов терапия фактором VIII может оказаться неэффективной, и следует рассмотреть другие терапевтические варианты. Ведение таких пациентов должно осуществляться врачами, имеющими опыт в лечении гемофилии и ингибиторов фактора VIII.

Сердечно-сосудистые события

У пациентов с существующими факторами сердечно-сосудистого риска заместительная терапия фактором VIII может увеличить сердечно-сосудистый риск.

Осложнения, связанные с катетером

Если требуется устройство для центрального венозного доступа (CVAD), следует учитывать риск осложнений, связанных с CVAD, включая местные инфекции, бактериемию и тромбоз в месте установки катетера.

Детская популяция

Предупреждения и меры предосторожности при применении у детских пациентов не отличаются от таковых у взрослых.

Данный лекарственный препарат содержит 35 мг (1,5 ммоль) натрия в каждой ампуле объёмом 250 ЕД, 500 ЕД и 1000 ЕД, что эквивалентно 1,8% от максимального суточного потребления натрия, рекомендованного ВОЗ (2 г натрия для взрослого). Этот факт необходимо учитывать при лечении пациентов, соблюдающих бессолевую диету.

4.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Исследования взаимодействия не проводились.

4.6 Фертильность, беременность и грудное вскармливание

Исследования репродукции на животных с фактором VIII не проводились. Учитывая, что гемофилия А у женщин является редким явлением, экспериментальные данные об использовании фактора VIII во время беременности или лактации отсутствуют. Поэтому фактор VIII следует назначать во время беременности и лактации только при чётких показаниях.

4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Не наблюдалось влияния на способность управлять транспортными средствами или пользоваться механизмами.

4.8 Нежелательные явления

Сводная таблица побочных реакций

В следующей таблице перечислены побочные реакции, сообщённые в ходе спонтанных сообщений и клинических исследований.

Ниже приведена таблица, составленная на основе классификации MedDRA по системам органов и органам (SOC и Preferred Term).

Частота оценивалась по следующим критериям: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Частота основана на исследованиях, проведённых со всеми препаратами на основе фактора VIII, включавшими пациентов с тяжёлой гемофилией А. ПТП — ранее леченые пациенты, ПУП — ранее не леченые пациенты.
Ранними признаками реакций гиперчувствительности могут быть, например, крапивница, одышка, кашель, ощущение сдавления в груди, свистящее дыхание, анафилаксия, сыпь, гипотензия, зуд, ознобы, приливы, лихорадка, цианоз, тахикардия, рвота, синкопе, головная боль. Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с известной склонностью к аллергическим реакциям на компоненты препарата (см. разделы 4.3 и 4.4).
Описание отдельных отобранных побочных реакций
Развитие нейтрализующих антител (ингибиторов) может наблюдаться у пациентов с гемофилией А, получающих лечение фактором VIII, включая Рекомбинате. Наличие ингибиторов может проявляться недостаточной клинической эффективностью. В таких случаях рекомендуется обратиться в специализированный гемофильный центр.
Педиатрическая популяция
В ходе клинических исследований возраст-специфических различий в побочных реакциях выявлено не было, за исключением развития ингибиторов у ранее не леченых детей (ПУП).
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях, подозреваемых в возникновении после выдачи разрешения на лекарственный препарат, имеет важное значение, поскольку позволяет постоянно контролировать соотношение пользы и риска препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через сайт https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .
4.9 Передозировка
Симптомы передозировки неизвестны.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: гемостатики: фактор свёртывания крови VIII. Код АТС: B02BD02.
Комплекс фактора VIII и фактора Виллебранда состоит из двух молекул (фактора VIII и фактора Виллебранда), имеющих различные физиологические функции.
При внутривенном введении пациенту с гемофилией фактор VIII в кровотоке связывается с фактором Виллебранда.
Активированный фактор VIII действует как кофактор активированного фактора IX, ускоряя превращение фактора X в активированный фактор X; последний превращает протромбин в тромбин, который, в свою очередь, превращает фибриноген в фибрин, в результате чего образуется сгусток. Гемофилия А — это наследственное, сцеплённое с полом, нарушение свёртываемости крови, обусловленное снижением уровня фактора VIII:C, приводящее к обширным кровотечениям в суставы, мышцы или внутренние органы, как спонтанным, так и возникающим вследствие травм или хирургических вмешательств. Заместительная терапия позволяет повысить концентрацию фактора VIII в плазме, временно корректируя дефицит фактора и устраняя склонность к кровотечениям.
Следует отметить, что показатель частоты кровотечений в год (ABR) несопоставим между различными концентратами фактора и между разными клиническими исследованиями.

Детская популяция
Препарат Рекомбинате изучался у 71 ребёнка, ранее не получавшего лечения (PUP). Средний возраст детей на момент первой инфузии Рекомбинате составлял 10 месяцев (диапазон: 2 дня – 50 месяцев). Препарат хорошо переносился и не был связан со значительными нежелательными явлениями в краткосрочной перспективе. Его клиническая эффективность была сопоставима с другими молекулами полноразмерного FVIII как при лечении острых кровотечений, так и при хирургической профилактике (10 пациентов перенесли хирургические вмешательства). Длительное наблюдение выявило частоту нежелательных явлений, связанных с препаратом, 0,86 на 1000 инфузий, ни одно из которых не было тяжёлым или угрожающим жизни.

5.2 Фармакокинетические свойства
Фармакокинетические исследования у 69 пациентов, ранее получавших лечение, показали, что средний период полувыведения циркулирующего Рекомбинате составляет 14,6 ± 4,9 часа (n = 67), что статистически не отличается от такового для HemofilM, антигемофильного фактора (человеческого), полученного из плазмы (pdAHF), у которого средний период полувыведения составляет 14,7 ± 5,1 часа (n = 61). Действительное повышение уровня фактора VIII по сравнению с исходным значением после инфузии дозы 50 Ед/кг при применении Рекомбинате составило 123,9 ± 47,7 Ед/дл (n = 23), что достоверно выше, чем при применении HemofilM — 101,7 ± 31,6 Ед/дл (n = 61). Однако рассчитанное соотношение между реальным и ожидаемым повышением (т.е. повышение активности фактора VIII на 2% на 1 Ед рекомбинантного AHF/кг массы тела) при применении Рекомбинате (121,2 ± 48,9%) сопоставимо с таковым для HemofilM (123,4 ± 16,4%).

В общей сложности было проведено 494 исследования восстановления уровня фактора у 68 пациентов, ранее не получавших лечения.
212 исследований восстановления проводилось во время лечения эпизодов кровотечения; среднее реальное восстановление ± стандартное отклонение (SD) составило 70,0 ± 37,9 Ед/дл (N = 208; четыре значения восстановления были исключены из анализа, поскольку находились вне референсного диапазона). Высокая вариабельность обусловлена широким диапазоном фактически введённых доз — от 13,8 до 103,2 Ед/кг (среднее ± SD 36,0 ± 16,2, медиана 30,2 Ед/кг). С учётом варьирующих доз был рассчитан коэффициент реального к предсказанному восстановлению, который составил в среднем 1,0 ± 0,3.

Всего 68 исследований восстановления проводилось при последовательных инфузиях в ходе продолжающегося лечения уже существующих кровотечений. Реальный уровень восстановления FVIII был скорректирован с учётом исходного уровня FVIII до инфузии. Среднее реальное восстановление ± SD составило 88,6 ± 38,2 Ед/дл (N = 66; два значения восстановления исключены из анализа, так как находились вне референсного диапазона). Снова широкий диапазон фактически введённых доз — от 18,5 до 85,7 Ед/кг (среднее ± SD 38,6 ± 15,9, медиана 32,1 Ед/кг) — привёл к существенной вариабельности наблюдаемых уровней восстановления. Среднее соотношение реального к предсказанному восстановлению ± SD составило 1,0 ± 0,3 (медиана 1,0).

Всего 214 исследований восстановления проводилось у стабилизированных пациентов; среднее реальное восстановление составило 71,6 ± 29,7 Ед/дл (N = 209; пять значений восстановления исключены из анализа, так как находились вне референсного диапазона). Дозы варьировали от 10,4 до 68,1 Ед/кг (среднее ± SD 38,0 ± 12,7, медиана 36,1 Ед/кг). Среднее соотношение реального к предсказанному восстановлению ± SD составило 1,0 ± 0,3.

5.3 Данные доклинических исследований безопасности
Рекомбинате действует аналогично эндогенному фактору VIII. Дозы, многократно превышающие рекомендуемые для человека в расчёте на кг массы тела, не вызывали токсических эффектов в исследованиях на лабораторных животных. Рекомбинате исследовался на мутагенность как in vitro при концентрациях, значительно превышающих плазменный уровень AHF, так и in vivo при дозах до 10-кратной от максимальной клинической дозы, без выявления обратных мутаций, хромосомных аберраций или увеличения числа микроядер в полихроматических эритроцитах костного мозга.
Поскольку клинический опыт не выявил признаков канцерогенного и мутагенного действия, проведение долгосрочных исследований потенциальной канцерогенности у животных не считалось необходимым.

6. СВЕДЕНИЯ О ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМ ПРЕПАРАТЕ

6.1 Перечень вспомогательных веществ
Порошок:
Альбумин человеческий
Натрия хлорид
Гистидин
Макрогол 3350
Кальция хлорид дигидрат
Кислота соляная (для корректировки pH)
Натрия гидроксид (для корректировки pH)
Растворитель:
Вода для инъекций

6.2 Несовместимости
В отсутствие данных о совместимости этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.
Следует использовать только набор для инфузии, входящий в упаковку, поскольку лечение может оказаться неэффективным из-за адсорбции фактора VIII свёртывания крови человека на внутренних поверхностях некоторых инфузионных устройств.

6.3 Срок годности
3 года. После восстановления раствор должен храниться при комнатной температуре и вводиться в течение 3 часов.

6.4 Особые указания по хранению
Хранить в холодильнике (2 °С – 8 °С).
Не замораживать.
Хранить в оригинальной упаковке, чтобы защитить препарат от света.
В течение срока годности препарат может храниться до шести месяцев при температуре 15 °С – 25 °С перед использованием.
После хранения при температуре 15–25 °С повторно охлаждать препарат нельзя.
Условия хранения после восстановления раствора — см. раздел 6.3.

6.5 Характеристика и содержание упаковки
Одна упаковка содержит: флакон с порошком, флакон с 10 мл растворителя (оба — из бесцветного стекла типа I с резиновыми пробками), устройство для восстановления (BAXJECT II), одноразовый стерильный пластиковый шприц, мининабор для инфузии, 2 ватных тампона, пропитанных спиртом, и 2 пластыря.
В качестве альтернативы BAXJECT II упаковка может содержать устройство с иглой для восстановления, включающее стерильную двухстороннюю иглу (для переноса растворителя во флакон с Рекомбинате) и стерильную иглу-фильтр (для переноса восстановленного раствора в шприц).
Упаковка из 1 комплекта.

6.6 Особые указания по утилизации и обращению с препаратом
Препарат предназначен для внутривенного введения после восстановления стерильной водой для инъекций, содержащейся в упаковке. Необходимо использовать одноразовый пластиковый шприц, входящий в комплект.

• Использовать в течение 3 часов после восстановления.
• После восстановления не охлаждать.
• Неиспользованный препарат и отходы, образовавшиеся при его применении, должны утилизироваться в соответствии с действующими местными нормативными требованиями.
• Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. Не следует использовать мутные растворы или растворы с осадком. Перед введением восстановленные препараты необходимо визуально проверить на наличие посторонних частиц или необычной окраски.
• Не использовать препарат, если сам продукт, его стерильная система защиты или упаковка повреждены или имеют признаки порчи.

7. Держатель разрешения на впуск в обращение

Baxalta Innovations GmbH - Industriestrasse 67, A-1221 Vienna

8. НОМЕР(А) РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

РУ № 028687010 – «250 МЕ/10 мл порошок и растворитель для раствора для инъекций» 1 флакон порошка + 1 флакон растворителя с устройством для восстановления без иглы
РУ № 028687022 – «500 МЕ/10 мл порошок и растворитель для раствора для инъекций» 1 флакон порошка + 1 флакон растворителя с устройством для восстановления без иглы
РУ № 028687034 – «1000 МЕ/10 мл порошок и растворитель для раствора для инъекций» 1 флакон порошка + 1 флакон растворителя с устройством для восстановления без иглы
РУ № 028687109 – «250 МЕ/10 мл порошок и растворитель для раствора для инъекций» 1 флакон порошка + 1 флакон растворителя с устройством для восстановления с двойной иглой + фильтрующая игла
РУ № 028687111 – «500 МЕ/10 мл порошок и растворитель для раствора для инъекций» 1 флакон порошка + 1 флакон растворителя с устройством для восстановления с двойной иглой + фильтрующая игла
РУ № 028687123 – «1000 МЕ/10 мл порошок и растворитель для раствора для инъекций» 1 флакон порошка + 1 флакон растворителя с устройством для восстановления с двойной иглой + фильтрующая игла

9. ДАТА ПЕРВОГО ПРЕДОСТАВЛЕНИЯ АВТОРИЗАЦИИ / ПРОДЛЕНИЯ АВТОРИЗАЦИИ

Дата первого предоставления авторизации: 12 мая 1993 г.
Дата последнего продления: 17 мая 2010 г.

10. ДАТА ОБНОВЛЕНИЯ ТЕКСТА