Recombinate

Folleto informativo: información para el usuario

Recombinate 250 UI/5 ml polvo y disolvente para solución inyectable, 500 UI/5 ml polvo y disolvente para solución inyectable, 1000 UI/5 ml polvo y disolvente para solución inyectable

octocog alfa (factor VIII de la coagulación recombinante)
Lea todo este prospecto atentamente antes de empezar a usar este medicamento porque contiene información importante para usted.

• Conserve este prospecto. Puede tener necesidad de volver a leerlo.
• Si tiene alguna duda, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero.
• Este medicamento se le ha recetado exclusivamente a usted. No se lo dé a otras personas, aunque sus síntomas sean iguales a los suyos, ya que podría ser perjudicial.
• Si experimenta algún efecto adverso, incluidos aquellos no mencionados en este prospecto, informe a su médico, farmacéutico o enfermero.

Contenido de este prospecto:

1. Qué es Recombinate y para qué se utiliza
2. Qué debe saber antes de usar Recombinate
3. Cómo usar Recombinate
4. Posibles efectos adversos
5. Cómo conservar Recombinate
6. Contenido del envase y otra información

1. Qué es Recombinate y para qué se utiliza

Recombinate pertenece a un grupo farmacoterapéutico denominado factor VIII de la coagulación sanguínea.
Recombinate se utiliza en pacientes con hemofilia A (déficit congénito de factor VIII) para:

• prevenir hemorragias
• tratar hemorragias (por ejemplo, hemorragias musculares, orales, hemorragias en el sitio quirúrgico)

Recombinate no contiene factor de von Willebrand y por tanto no está indicado en la enfermedad de von Willebrand (una alteración específica de la coagulación sanguínea).

2. Qué debe saber antes de usar Recombinate

No use Recombinate

• Si es alérgico a octocog alfa, a proteínas murinas, bovinas o de hámster, o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (enumerados en el apartado 6). Si tiene dudas, consulte a su médico.

Advertencias y precauciones
En caso de reacciones alérgicas:

• Existe una posibilidad rara de que se produzca una reacción anafiláctica (una reacción alérgica grave e inmediata) frente a Recombinate. Es necesario saber reconocer los signos precoces de reacciones alérgicas, tales como erupciones cutáneas, urticaria, ronchas, picor generalizado, edema de los labios y de la lengua, dificultad respiratoria, disnea, opresión en el pecho, sensación general de malestar y vértigo. Estos síntomas pueden ser un indicio temprano de un shock anafiláctico, cuyas manifestaciones también pueden incluir una intensa sensación de mareo, pérdida de conciencia y extrema dificultad para respirar.
• Si aparece alguno de estos síntomas, debe interrumpir inmediatamente la infusión. En caso de síntomas graves, incluida dificultad respiratoria o desmayos (o sensación de desvanecimiento), es necesario un tratamiento de emergencia inmediato.

Cuándo es necesario realizar un control:

• Su médico puede considerar conveniente realizar pruebas para asegurarse de que la dosis actual es suficiente para alcanzar y mantener niveles adecuados de factor VIII. Esto es particularmente importante en caso de intervenciones quirúrgicas mayores.
  En caso de hemorragias persistentes:
• La formación de inhibidores (anticuerpos) es una complicación conocida que puede ocurrir durante el tratamiento con todos los medicamentos que contienen factor VIII. Los inhibidores, especialmente a concentraciones elevadas, impiden que el tratamiento actúe correctamente, por lo que usted o su hijo serán sometidos a un seguimiento cuidadoso para detectar la aparición de estos inhibidores. Si Recombinate no logra controlar la hemorragia en usted o en su hijo, informe inmediatamente a su médico.

Otros medicamentos y Recombinate
No se han observado interacciones desfavorables con otros medicamentos.
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento.

Embarazo y lactancia
No existen experiencias sobre el uso de Recombinate durante el embarazo o la lactancia, ya que la hemofilia A es una afección rara en las mujeres. Por tanto, informe a su médico si está embarazada o en periodo de lactancia. El médico decidirá si Recombinate puede utilizarse durante el embarazo y la lactancia.

Conducción de vehículos y manejo de máquinas
No se han observado efectos sobre la capacidad de conducir vehículos ni de utilizar maquinaria.

Recombinate contiene sodio
Este medicamento contiene 35 mg (1,5 mmol) de sodio (componente principal de la sal de cocina) por cada vial de 250 UI, 500 UI y 1000 UI. Esto equivale al 1,8 % de la ingesta diaria máxima recomendada de 2 g de sodio en un adulto. Debe tenerse en cuenta especialmente en pacientes sometidos a una dieta baja en sodio.

3. Cómo utilizar Recombinate

Utilice este medicamento siguiendo siempre exactamente las instrucciones de un médico experto en el tratamiento de
pacientes con hemofilia A.
Dosificación para la profilaxis antiemorrágica
Si usted utiliza Recombinate para la prevención (profilaxis) de hemorragias, el médico calculará la
dosis para usted y se la comunicará. El médico determinará la dosis según sus necesidades específicas. Normalmente, la dosis es de 20-40 UI de octocog alfa por kilogramo de peso corporal,
administradas a intervalos de 2-3 días. Sin embargo, en algunos casos, especialmente en pacientes más jóvenes,
pueden ser necesarios intervalos más cortos o dosis más elevadas.
Si usted sospecha que el efecto de Recombinate es insuficiente, debe hablar con su médico.
Dosificación para el tratamiento de las hemorragias
Si usted utiliza Recombinate para el tratamiento de episodios hemorrágicos, el médico calculará la dosis
adaptándola a sus necesidades específicas mediante la siguiente fórmula:
UI necesarias = peso corporal (kilogramo) x aumento deseado de factor VIII (% del normal) x
0,5
La siguiente tabla proporciona una guía para los niveles mínimos de factor VIII en sangre. En los casos de
los eventos hemorrágicos enumerados, la actividad del factor VIII no debe descender por debajo del nivel indicado (en
% del normal) durante el período correspondiente.
En ciertas circunstancias pueden ser necesarias cantidades superiores a las calculadas, especialmente
en caso de inhibidor de bajo título.

Uso en niños
Recombinate es adecuado para su uso tanto en adultos como en niños de todas las edades, incluidos los recién nacidos. Las recomendaciones sobre la dosificación para el tratamiento de las hemorragias mencionadas anteriormente son las mismas tanto para adultos como para niños. Para la profilaxis de las hemorragias (prevención), en algunos casos pueden ser necesarios intervalos de dosificación más cortos o dosis más altas que la dosis normal de 20-40 UI de factor VIII por kg de peso corporal cada 2-3 días.

Monitorización realizada por el médico
El médico realizará pruebas de laboratorio adecuadas para asegurarse de que se han alcanzado niveles adecuados de factor VIII. Esto es particularmente importante en caso de cirugías mayores.

Pacientes con inhibidores del factor VIII
Si el nivel plasmático de factor VIII no alcanza los niveles esperados, o si la hemorragia no se controla adecuadamente tras aumentar la dosis, se debe sospechar la presencia de inhibidores del factor VIII. La presencia de inhibidores del factor VIII será evaluada por el médico.
Si se han desarrollado inhibidores del factor VIII, pueden ser necesarias cantidades mayores de Recombinate para controlar una hemorragia. Si esta dosis no logra controlar la hemorragia, el médico puede considerar el uso de otro producto. No aumente la dosis total de Recombinate para controlar la hemorragia sin haber consultado previamente al médico.

Forma y vía de administración
Recombinate se administra por vía intravenosa después de preparar la solución con el disolvente contenido en el envase:

• por inyección realizada por el médico o la enfermera
• por infusión realizada por el médico o la enfermera

La velocidad de administración debe determinarse según el estado clínico del paciente. El preparado puede administrarse hasta una velocidad máxima de 10 ml por minuto.

Frecuencia de las administraciones
El médico decidirá y le indicará la frecuencia de las administraciones de Recombinate, en función de la eficacia en su caso particular.

Duración del tratamiento
Por lo general, el tratamiento sustitutivo con Recombinate es un tratamiento de por vida.

Si usa más Recombinate del que debe

• No se han notificado síntomas de sobredosis con el factor VIII recombinante de la coagulación. En caso de dudas, consulte con su médico.

Si olvida usar Recombinate

• No tome una dosis doble para compensar la dosis olvidada.
• Tome inmediatamente la siguiente dosis según lo programado y continúe con los intervalos regulares según lo indicado por el médico.

Si interrumpe el tratamiento con Recombinate
No interrumpa el uso de Recombinate sin haber consultado previamente al médico, debido al riesgo de aparición de episodios hemorrágicos potencialmente mortales.
Si tiene alguna duda sobre el uso de este medicamento, consulte con su médico, farmacéutico o enfermera.

4. Posibles efectos adversos

Como todos los medicamentos, este medicamento puede causar efectos adversos, aunque no todas las personas los presentan.
Durante el uso de este producto se han notificado los siguientes efectos adversos: náuseas, vómitos, dolor abdominal, sofocos, ligera fatiga, vértigo, sensación general de malestar, cefalea, erupción cutánea transitoria (enrojecimiento de la piel), hematoma, reacciones en el sitio de inyección, sudoración, escalofríos, temblores, fiebre, dolor en las piernas, manos y pies fríos, sensación de hormigueo en las manos o en los pies, dolor de garganta, infecciones del oído, fracaso en las pruebas de audición, epistaxis y palidez.
Raramente se han notificado eventos adversos por hipersensibilidad, incluyendo: urticaria generalizada y prurito (erupción cutánea con prurito intenso y formación de ronchas), erupción cutánea, dificultad para respirar, tos, dolor u opresión en el pecho, sibilancias, presión sanguínea baja (hipotensión), pérdida de conciencia, taquicardia, reacciones graves de hipersensibilidad que pueden causar dificultad para tragar y/o respirar, hinchazón y enrojecimiento del rostro y/o de las manos (anafilaxia).
En caso de reacciones alérgicas o anafilácticas, es necesario interrumpir inmediatamente la inyección/infusión y contactar al médico.
En niños no tratados previamente con medicamentos que contienen factor VIII, la formación de anticuerpos inhibidores (ver sección 2) puede ser muy frecuente (más de 1 de cada 10 pacientes); sin embargo, en pacientes que han recibido un tratamiento previo con factor VIII (más de 150 días de tratamiento), el riesgo es no frecuente (menos de 1 de cada 100 pacientes). Si esto ocurre, su medicamento o el de su hijo podría dejar de actuar correctamente y usted o su hijo podrían presentar una hemorragia persistente. Si esto sucede, contacte inmediatamente al médico.
Notificación de los efectos adversos
Si usted presenta cualquier efecto adverso, incluidos aquellos no mencionados en este prospecto, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero.
Asimismo, puede notificar los efectos adversos directamente a través del sistema nacional de notificación de reacciones adversas.
Al notificar los efectos adversos, usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Cómo conservar Recombinate

• Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
• Conservar en nevera (2 °C - 8 °C).
• No congele.
• Mantenga el medicamento en su envase exterior para protegerlo de la luz.
• No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la etiqueta y en la caja. La fecha de caducidad se indica en la caja tras la abreviatura “Cad.”. La fecha de caducidad hace referencia al último día de ese mes. Durante su período de validez, el producto puede conservarse a 15 °C-25 °C antes de su uso durante un máximo de seis meses. No vuelva a colocar el producto en la nevera tras haberlo conservado a 15 °C-25 °C. Tras la reconstitución, Recombinate debe administrarse a temperatura ambiente dentro de las tres horas siguientes.

Conservación tras la reconstitución

• Este producto debe utilizarse únicamente una vez. Utilice el producto dentro de las tres horas siguientes a su reconstitución.
• No refrigere la solución tras la reconstitución. No utilice Recombinate si la solución presenta depósitos o está turbia. No tire ningún medicamento por las aguas residuales ni por los vertederos domésticos. Consulte a su farmacéutico cómo eliminar los medicamentos que ya no utiliza. Esto ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase y otra información

Qué contiene Recombinate

• El principio activo es octocog alfa, factor VIII de la coagulación recombinante 50 UI/ml, 100 UI/ml o 200 UI/ml. El producto está disponible en tres dosis: 250 UI, 500 UI o 1000 UI (Unidades Internacionales) por viale de principio activo.
• Los demás componentes son:
  • para el polvo: albúmina humana, cloruro sódico, histidina, macrogol 3350, cloruro cálcico dihidrato, ácido clorhídrico (para ajuste del pH) e hidróxido sódico (para ajuste del pH).
  • para el disolvente: agua para preparaciones inyectables.

Descripción del aspecto de Recombinate y contenido del envase
Recombinate se presenta como polvo y disolvente para solución inyectable, siendo un polvo frágil de color blanco o blanco ligeramente amarillento. Tras la reconstrucción, la solución es transparente, incolora y libre de partículas extrañas. El disolvente (agua estéril para preparaciones inyectables) es un líquido transparente e incoloro.
El envase contiene un viale de 250 UI o 500 UI o 1000 UI de polvo, un viale de disolvente de 5 ml, un dispositivo para la reconstrucción (BAXJECT II), una jeringa estéril de plástico de un solo uso, un minigoteo estéril para infusión, 2 torundas de algodón impregnadas con alcohol y 2 apósitos.
Alternativamente al BAXJECT II, puede suministrarse un dispositivo para la reconstrucción con aguja que incluye una aguja estéril de doble extremo (para transferir el disolvente al viale de Recombinate) y una aguja filtro estéril (para transferir la solución reconstruida a la jeringa).
Envase de 1 unidad.
Titular de la autorización de comercialización
Baxalta Innovations GmbH
Industriestrasse 67, A-1221 Viena
Representante en Italia:
Takeda Italia S.p.A.
Tel. +39 06 502601
Fabricante
Baxalta Belgium Manufacturing SA
Bd. René Branquart 80, B-7860 Lessines,
Bélgica
Este medicamento está autorizado en los Estados miembros del Espacio Económico Europeo con las siguientes denominaciones:
Bélgica: Recombinate 250 (500, 1000) UI/5 ml
Recombinate 250 (500, 1000) UI/10 ml
Bulgaria: Recombinate 250 (500, 1000) UI/5 ml
Chipre: Recombinate 250 (500, 1000) UI
Alemania: Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000
Grecia: Recombinate 250 (500, 1000) UI
Lituania: Recombinate 250 (500, 1000) UI/5 ml
Malta: Recombinate 250 (500, 1000) UI
Países Bajos: Recombinate 250 (500, 1000) IE/5 ml
Recombinate 250 (500, 1000) IE/10 ml
Estonia: Recombinate 250 (500, 1000) UI/5 ml
Irlanda: Recombinate 250 (500, 1000) UI
Italia: Recombinate 250 (500, 1000) UI/5 ml
Recombinate 250 (500, 1000) UI/10 ml
Letonia: Recombinate 250 (500, 1000) UI/5 ml

La siguiente información está destinada exclusivamente a los profesionales sanitarios:
RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Recombinate 250 UI/5 ml polvo y disolvente para solución inyectable
Recombinate 500 UI/5 ml polvo y disolvente para solución inyectable
Recombinate 1000 UI/5 ml polvo y disolvente para solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Octocog alfa 50 UI por ml de solución reconstituida
Después de la reconstitución: Un frasco de 5 ml contiene 250 UI de octocog alfa
Recombinate 250 UI/5 ml contiene nominalmente 250 UI de octocog alfa, factor VIII recombinante de la coagulación, en cada frasco.
El producto contiene aproximadamente 50 UI/ml de octocog alfa, factor VIII recombinante de la coagulación, tras la reconstitución con 5 ml de agua estéril para preparaciones inyectables.

Octocog alfa 100 UI por ml de solución reconstituida
Después de la reconstitución: Un frasco de 5 ml contiene 500 UI de octocog alfa
Recombinate 500 UI/5 ml contiene nominalmente 500 UI de octocog alfa, factor VIII recombinante de la coagulación, en cada frasco.
El producto contiene aproximadamente 100 UI/ml de octocog alfa, factor VIII recombinante de la coagulación, tras la reconstitución con 5 ml de agua estéril para preparaciones inyectables.

Octocog alfa 200 UI por ml de solución reconstituida
Después de la reconstitución: Un frasco de 5 ml contiene 1000 UI de octocog alfa
Recombinate 1000 UI/5 ml contiene nominalmente 1000 UI de octocog alfa, factor VIII recombinante de la coagulación, en cada frasco.
El producto contiene aproximadamente 200 UI/ml de octocog alfa, factor VIII recombinante de la coagulación, tras la reconstitución con 5 ml de agua estéril para preparaciones inyectables.

La actividad se determina mediante la prueba cromogénica de la Farmacopea Europea, referida al Estándar Mega FDA calibrado según el Estándar de la OMS. La actividad específica de Recombinate es de aproximadamente 4000 – 8000 UI/mg de proteína.

Recombinate contiene factor VIII recombinante de la coagulación (DCI: octocog alfa). Octocog alfa (factor VIII recombinante de la coagulación) es una proteína purificada compuesta por 2332 aminoácidos. Presenta una secuencia de aminoácidos comparable a la del factor VIII plasmático y modificaciones postraduccionales similares a la molécula de origen plasmático. El factor VIII recombinante de la coagulación es una glicoproteína expresada por células de mamífero, producida mediante técnicas de bioingeniería a partir de la línea celular de ovario de hámster chino (CHO).

Excipientes con efecto conocido:
Cada frasco contiene 35 mg (1,5 mmol) de sodio.
Para la lista completa de excipientes, véase la sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.
Polvo frangible de blanco a blanco sucio. El disolvente (agua estéril para preparaciones inyectables) es un
líquido claro e incoloro.

4. INFORMACIÓN CLÍNICA

4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita del Factor VIII).
Este producto no contiene factor de von Willebrand y, por tanto, no está indicado en la enfermedad de von Willebrand.
Recombinate está indicado para todos los grupos de edad, desde recién nacidos hasta adultos.

4.2 Posología y vía de administración
Supervisión del tratamiento
El tratamiento debe ser supervisado por un médico con experiencia en el manejo de la hemofilia.
Durante el tratamiento, se recomienda realizar una determinación adecuada de los niveles de factor VIII para establecer la dosis a administrar y la frecuencia con la que deben repetirse las infusiones. La respuesta individual de los pacientes al factor VIII puede variar, dando lugar a vidas medias y recuperos diferentes. La dosis basada en el peso corporal puede requerir ajustes en pacientes con bajo peso o sobrepeso. En particular, en el caso de intervenciones quirúrgicas mayores, es imprescindible un control riguroso de la terapia sustitutiva mediante análisis de coagulación (actividad del factor VIII plasmático).

Posología
La dosis y la duración de la terapia sustitutiva dependen de la gravedad del déficit de la función hemostática, de la localización y la magnitud de la hemorragia y de las condiciones clínicas del paciente.
El tratamiento debe realizarse en colaboración con un médico especialista en trastornos de la coagulación y con un laboratorio capaz de medir la concentración plasmática del AHF.
El número de unidades de factor VIII administrado se expresa en Unidades Internacionales (UI), referidas al estándar actual de la OMS para productos basados en factor VIII. La actividad plasmática del factor VIII se expresa tanto en porcentaje (referido al plasma humano normal) como en Unidades Internacionales (referidas a un estándar internacional para el factor VIII plasmático).
Una Unidad Internacional (UI) de actividad del factor VIII equivale a la cantidad de factor VIII contenida en 1 ml de plasma humano normal.

Tratamiento a demanda
El incremento esperado in vivo del nivel pico de Recombinate, expresado en UI/dL de plasma o en % (porcentaje) del normal, puede calcularse multiplicando por dos la dosis administrada por kg de peso corporal (UI/kg).
El método de cálculo se ilustra en los siguientes ejemplos:

Incremento % esperado de FVIII = Número de unidades administradas × 2% / UI / kg

Los datos indicados representan los picos de actividad de AHF en pacientes con la vida media esperada del Factor VIII. Si se considera necesario, la actividad de pico debe medirse dentro de los treinta minutos siguientes a la administración. En pacientes con vida media del Factor VIII relativamente corta, puede ser necesario aumentar la dosis y/o la frecuencia de administración.

Cada vial de Recombinate indica en su etiqueta la actividad del Factor Antihemofílico Recombinante (Recombinate), expresada en UI por vial.

La determinación de la actividad se refiere al Estándar Internacional de la OMS para concentrados de Factor VIII:C. Los estudios realizados han demostrado que, para determinar con precisión estos niveles de actividad, la prueba debe realizarse utilizando tubos y pipetas de plástico y empleando un sustrato que contenga niveles normales de Factor de von Willebrand.

Profilaxis

Para la profilaxis antihemorrágica a largo plazo en pacientes con hemofilia A grave, las dosis habituales oscilan entre 20 y 40 UI de Factor VIII por kg de peso corporal, administradas cada 2-3 días.

Los pacientes deben ser monitorizados para detectar la aparición de inhibidores del Factor VIII. Si no se alcanzan los niveles esperados de actividad del Factor VIII en plasma, o si no se consigue controlar el episodio hemorrágico con una dosis adecuada, debe realizarse una prueba para determinar la posible presencia de un inhibidor del Factor VIII. En pacientes con niveles elevados de inhibidor, la terapia basada en Factor VIII puede no ser eficaz, por lo que deben considerarse otras opciones terapéuticas. El tratamiento de estos pacientes debe estar a cargo de médicos expertos en el manejo de pacientes con hemofilia.

Véase también el apartado 4.4.

Población pediátrica

Recombinate es adecuado para su uso en niños de todas las edades, incluidos recién nacidos (se han realizado estudios sobre seguridad y eficacia tanto en niños previamente tratados como en niños sin tratamiento previo: véase el apartado 5.1). Para el tratamiento a demanda, la dosificación en pacientes pediátricos no difiere de la empleada en adultos. Para la profilaxis a largo plazo de hemorragias en pacientes con hemofilia A grave, en algunos casos pueden ser necesarios intervalos de dosificación más cortos o dosis más altas que la dosis habitual de 20-40 UI de Factor VIII por kg de peso corporal cada 2-3 días.

Modo de administración

El medicamento debe administrarse por vía intravenosa tras la reconstitución con el disolvente suministrado (véase el apartado 6.6). El producto reconstituido no debe refrigerarse. Se recomienda administrar Recombinate a temperatura ambiente y no más de 3 horas después de la reconstitución. La velocidad de administración debe ser tal que garantice el bienestar del paciente, hasta un máximo de 10 ml/minuto. Antes y durante la administración de Recombinate, deben monitorizarse las pulsaciones del paciente. Si se produce un aumento significativo, la reducción de la velocidad de infusión o la suspensión temporal de la inyección suelen hacer que los síntomas desaparezcan rápidamente (véanse los apartados 4.4 y 4.8).

Para las instrucciones sobre la reconstitución del medicamento antes de la administración, véase el apartado 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes enumerados en el apartado 6.1. Reacción alérgica conocida a proteínas bovinas, murinas o de hámster.

4.4 Advertencias especiales y precauciones de empleo

Trazabilidad

Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, debe registrarse claramente el nombre y el número de lote del medicamento administrado.

Hipersensibilidad

Se han notificado casos de reacciones alérgicas graves con Recombinate. Los pacientes con hipersensibilidad conocida a proteínas murinas, bovinas o de hámster deben tratarse con precaución. Los pacientes deben informarse sobre los síntomas iniciales de reacciones de hipersensibilidad, que incluyen urticaria, urticaria generalizada, sensación de opresión torácica, respiración sibilante, hipotensión y anafilaxia. En caso de aparición de una reacción alérgica o anafiláctica, debe interrumpirse inmediatamente la inyección o infusión. En caso de shock, debe aplicarse el tratamiento médico estándar para el shock.

Inhibidores

La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) frente al Factor VIII es una complicación conocida en el tratamiento de pacientes con hemofilia A. Dichos inhibidores son generalmente inmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del Factor VIII, y se cuantifican en Unidades Bethesda (UB) por ml de plasma mediante el ensayo modificado. El riesgo de desarrollar inhibidores está relacionado con la gravedad de la enfermedad y con el tiempo de exposición al Factor VIII, siendo mayor durante los primeros 50 días de exposición, aunque el riesgo persiste durante toda la vida, si bien no es frecuente.

La relevancia clínica del desarrollo de inhibidores dependerá del título del inhibidor: los inhibidores de bajo título, ya sean transitorios o que permanezcan constantemente en niveles bajos, tendrán menor impacto sobre el riesgo de respuesta clínica insuficiente que los inhibidores de alto título.

En general, todos los pacientes tratados con productos basados en Factor VIII de la coagulación deben monitorizarse cuidadosamente para detectar la aparición de inhibidores mediante observaciones clínicas adecuadas y pruebas de laboratorio. Si no se alcanzan los niveles plasmáticos esperados de actividad del Factor VIII, o si la hemorragia no se controla con una dosis adecuada, debe realizarse una prueba para determinar la posible presencia de inhibidores del Factor VIII. En pacientes con niveles elevados de inhibidor, la terapia con Factor VIII podría no ser eficaz y deben considerarse otras alternativas terapéuticas. La gestión de estos pacientes debe estar a cargo de médicos con experiencia en el tratamiento de la hemofilia y de los inhibidores del Factor VIII.

Eventos cardiovasculares

En pacientes con factores de riesgo cardiovascular preexistentes, la terapia sustitutiva con FVIII puede aumentar el riesgo cardiovascular.

Complicaciones relacionadas con el catéter

Cuando sea necesario un dispositivo de acceso venoso central (CVAD), debe tenerse en cuenta el riesgo de complicaciones relacionadas con el CVAD, incluyendo infecciones locales, bacteriemia y trombosis en el sitio del catéter.

Población pediátrica

Las advertencias y precauciones para el uso en pacientes pediátricos no difieren de las indicadas para adultos.

Este medicamento contiene 35 mg (1,5 mmol) de sodio por cada vial de 250 UI, 500 UI y 1000 UI, lo que equivale al 1,8 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS, que es de 2 g de sodio para un adulto. Debe tenerse en cuenta en pacientes sometidos a dieta baja en sodio.

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

No se han realizado estudios de reproducción en animales con Factor VIII. Dado que la hemofilia A en mujeres es un evento raro, no existen datos experimentales sobre el uso de Factor VIII durante el embarazo o la lactancia. Por tanto, el Factor VIII debe administrarse durante el embarazo y la lactancia solo si claramente indicado.

4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

No se han observado efectos sobre la capacidad de conducir vehículos o utilizar máquinas.

4.8 Efectos adversos

Tabla resumen de reacciones adversas

La siguiente tabla enumera las reacciones adversas notificadas en informes espontáneos y estudios clínicos.

La tabla que se presenta a continuación se ha elaborado según la clasificación MedDRA por sistemas y órganos (SOC y Término Preferido).

La frecuencia se ha evaluado según los siguientes criterios: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), muy raro (< 1/10.000), no conocida (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

La frecuencia se basa en estudios realizados con todos los productos que contienen factor VIII que han incluido
pacientes con hemofilia A grave. PTPs = pacientes previamente tratados, PUPs = pacientes no previamente tratados.
Los signos precoces de reacciones de hipersensibilidad son, por ejemplo, urticaria, disnea, tos, sensación de opresión torácica, sibilancias, anafilaxia, exantema, hipotensión, prurito, escalofríos, sofocos, fiebre, cianosis, taquicardia, vómitos, síncope, cefalea. Se recomienda tener precaución en pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas frente a los componentes del preparado (ver apartados 4.3. y 4.4.).
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
La aparición de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) puede producirse en pacientes con hemofilia A tratados con factor VIII, incluido Recombinate. La posible presencia de inhibidores se manifestará como una respuesta clínica insuficiente. En tales casos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia.
Población pediátrica
Durante los estudios clínicos no se observaron diferencias relacionadas con la edad en cuanto a reacciones adversas, excepto el desarrollo de inhibidores en pacientes pediátricos previamente no tratados (PUPs).
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas sospechosas que se produzcan tras la autorización del medicamento es importante, ya que permite una vigilancia continua del balance beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del siguiente enlace: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse . .
4.9 Sobredosificación
No se conocen síntomas asociados a sobredosificación.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas
Categoría farmacoterapéutica: antihemorrágicos: factor VIII de la coagulación sanguínea. Código ATC: B02BD02.
El complejo factor VIII / factor de von Willebrand está compuesto por dos moléculas (factor VIII y factor de von Willebrand) con funciones fisiológicas diferentes.
Cuando se infunde en un paciente hemofílico, el factor VIII se une en circulación al factor de von Willebrand.
El factor VIII activado actúa como cofactor del factor IX activado, acelerando la conversión del factor X en factor X activado; este convierte la protrombina en trombina, que a su vez convierte el fibrinógeno en fibrina, dando lugar así a un coágulo. La hemofilia A es un trastorno hereditario de la coagulación sanguínea ligado al sexo, debido a la disminución de los niveles de factor VIII:C, y provoca extensas hemorragias en articulaciones, músculos u órganos internos, tanto espontáneas como accidentales o provocadas por traumatismos quirúrgicos. La terapia sustitutiva permite aumentar los niveles plasmáticos de factor VIII, corrigiendo temporalmente el déficit del factor y las tendencias hemorrágicas.
Se señala que la tasa de sangrado anualizada (ABR) no es comparable entre diferentes concentrados de factor ni entre distintos estudios clínicos.

Población pediátrica
Recombinate ha sido estudiado en 71 niños previamente no tratados (PUPs), cuya edad media al momento de la primera infusión de Recombinate fue de 10 meses (rango: 2 días – 50 meses). El producto resultó bien tolerado y no se asoció con efectos adversos significativos a corto plazo. Su eficacia clínica fue comparable a la de otras moléculas de FVIII de cadena completa, tanto en el tratamiento de hemorragias agudas como en la profilaxis quirúrgica (10 sujetos habían sido sometidos a intervenciones quirúrgicas). El seguimiento a largo plazo de los sujetos reveló una incidencia de eventos adversos relacionados con el producto de 0,86/1.000 infusiones, ninguno de ellos grave ni con riesgo vital.

5.2 Propiedades farmacocinéticas
Estudios farmacocinéticos en 69 pacientes previamente tratados han demostrado que la semivida media de Recombinate circulante es de 14,6 ± 4,9 horas (n = 67), valor que no presenta una diferencia estadísticamente significativa respecto al de HemofilM, Factor Antiemofílico (Humano) obtenido de plasma (pdAHF), cuya semivida media es de 14,7 ± 5,1 horas (n = 61). El verdadero recobro respecto al valor basal observado con Recombinate tras la infusión de una dosis de 50 UI/kg fue de 123,9 ± 47,7 UI/dL (n = 23), lo cual es significativamente más elevado que el recobro real observado con HemofilM, que fue de 101,7 ± 31,6 UI/dL (n = 61). Sin embargo, la relación calculada entre el recobro real y el esperado (es decir, un incremento del 2% de la actividad del Factor VIII por 1 UI de rAHF/kg de peso corporal) con Recombinate (121,2 ± 48,9%) es similar a la de HemofilM (123,4 ± 16,4%).
Un total de 494 estudios sobre el recobro se obtuvieron en 68 pacientes previamente no tratados.
Doscientos doce estudios sobre el recobro se realizaron cuando los pacientes estaban en tratamiento por episodios hemorrágicos, con un recobro medio real ± DE de 70,0 ± 37,9 UI/dL (N = 208, excluyéndose cuatro recobros del análisis porque los valores estaban fuera del intervalo de referencia). La alta variabilidad se debe al amplio rango de las dosis realmente administradas, desde 13,8 a 103,2 UI/kg (media ± DE de 36,0 ± 16,2 y mediana de 30,2 UI/kg). Teniendo en cuenta las dosis variables, se calculó la relación entre el recobro real y el predicho, que resultó ser una media del 1,0 ± 0,3.
Un total de 68 estudios sobre el recobro se realizaron cuando los pacientes recibían infusiones sucesivas para el tratamiento continuado de episodios hemorrágicos preexistentes. El nivel real de recobro del FVIII fue corregido según el nivel de FVIII previo a la infusión. El recobro medio real ± DE fue de 88,6 ± 38,2 UI/dL (N = 66, excluyéndose dos recobros del análisis porque los valores estaban fuera del intervalo de referencia). Nuevamente, el amplio rango de las dosis realmente administradas, desde 18,5 a 85,7 UI/kg (media ± DE de 38,6 ± 15,9 y mediana de 32,1 UI/kg), dio como resultado una variación sustancial en los niveles de recobro observados. La relación media ± DE entre el recobro real y el predicho fue de 1,0 ± 0,3, con una mediana de 1,0.
Un total de 214 estudios sobre el recobro se realizaron cuando los pacientes estaban estabilizados, con un recobro real medio de 71,6 ± 29,7 UI/dL (N = 209, excluyéndose cinco recobros del análisis porque los valores estaban fuera del intervalo de referencia). Las dosis administradas variaron desde 10,4 a 68,1 UI/kg (media ± DE de 38,0 ± 12,7 y mediana de 36,1 UI/kg). La relación media ± DE entre el recobro real y el predicho fue de 1,0 ± 0,3.

5.3 Datos preclínicos de seguridad
Recombinate actúa como el factor VIII endógeno. Dosis varias veces superiores a las recomendadas en humanos por kg de peso corporal no mostraron efectos tóxicos en ensayos realizados en animales de laboratorio. Recombinate fue evaluado para mutagenicidad tanto in vitro a dosis considerablemente superiores a la concentración plasmática de AHF, como in vivo a dosis hasta 10 veces superiores a la dosis máxima sugerida para uso clínico, sin causar mutaciones reversibles, aberraciones cromosómicas ni un aumento de micronúcleos en eritrocitos policromáticos de médula ósea.
Dado que la experiencia clínica no proporciona evidencia alguna de efectos carcinogénicos o mutagénicos, no se consideró necesario realizar estudios a largo plazo para evaluar la posible carcinogenicidad en animales.

6. INFORMACIÓN FARMACÉUTICA

6.1 Lista de excipientes
Polvo:
Albúmina humana
Cloruro sódico
Histidina
Macrogol 3350
Cloruro cálcico dihidrato
Ácido clorhídrico (para ajuste del pH)
Hidróxido sódico (para ajuste del pH)
Disolvente:
Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.
Debe utilizarse exclusivamente el conjunto de perfusión incluido en el envase, ya que el tratamiento podría fracasar debido a la absorción del factor VIII de la coagulación humana en las superficies internas de algunos dispositivos de perfusión.

6.3 Periodo de validez
3 años. Tras la reconstitución, Recombinate no debe refrigerarse y debe administrarse dentro de las tres horas.

6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar en nevera (2°C – 8°C).
No congelar.
Conservar en el envase exterior para proteger el medicamento de la luz.
Dentro del periodo de validez, el medicamento puede conservarse hasta seis meses a una temperatura de 15°C - 25°C antes de su uso.
No volver a refrigerar tras haberse conservado a 15-25°C.
Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, véase el apartado 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
Un envase contiene un frasco de polvo, un frasco con 5 ml de disolvente (ambos de vidrio tipo I con tapones de goma), y un dispositivo para la reconstitución (BAXJECT II) + una jeringa estéril de un solo uso en plástico + un miniconjunto estéril para perfusión + 2 torundas de algodón impregnadas con alcohol + dos tiritas.
Alternativamente a BAXJECT II, el envase puede contener un dispositivo con aguja para la reconstitución que incluye una aguja estéril de doble vía (para transferir el disolvente al frasco de Recombinate) y una aguja filtro estéril (para transferir la solución reconstituida a la jeringa).
Envase de 1 unidad.

6.6 Precauciones especiales para la eliminación y manipulación
El preparado debe administrarse por vía endovenosa tras la reconstitución con el agua estéril para preparaciones inyectables contenida en el envase. Debe utilizarse la jeringa de un solo uso en plástico incluida en el envase.

• Usar dentro de las 3 horas posteriores a la reconstitución.
• No refrigerar tras la reconstitución.
• El medicamento no utilizado y los residuos derivados de este medicamento deben eliminarse de acuerdo con la normativa local vigente.
• La solución debe aparecer clara o ligeramente opalescente. No utilizar soluciones turbias o con depósitos. Antes de la administración, los productos reconstituidos deben examinarse visualmente para detectar posibles partículas o coloraciones anómalas.
• No utilizar si el producto, su sistema estéril de barrera o su envase están dañados o muestran signos de deterioro.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Baxalta Innovations GmbH
Industriestrasse 67, A-1221 Vienna

8. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AIC n° 028687046: “250 U.I./5 ml polvo y disolvente para solución inyectable” 1 frasco de polvo

• 1 frasco de disolvente con dispositivo de reconstrucción sin aguja
  AIC n° 028687073 “250 U.I./5 ml polvo y disolvente para solución inyectable” 1 frasco de polvo
• 1 frasco de disolvente con dispositivo de reconstrucción con aguja de doble punta + aguja filtro
  AIC n° 028687059 “500 U.I./5 ml polvo y disolvente para solución inyectable” 1 frasco de polvo
• 1 frasco de disolvente con dispositivo de reconstrucción sin aguja
  AIC n° 028687085 “500 U.I./5 ml polvo y disolvente para solución inyectable” 1 frasco de polvo
• 1 frasco de disolvente con dispositivo de reconstrucción con aguja de doble punta + aguja filtro
  AIC n° 028687061 “1000 U.I./5 ml polvo y disolvente para solución inyectable” 1 frasco de polvo
• 1 frasco de disolvente con dispositivo de reconstrucción sin aguja
  AIC n° 028687097 “1000 U.I./5 ml polvo y disolvente para solución inyectable” 1 frasco de polvo
• 1 frasco de disolvente con dispositivo de reconstrucción con aguja de doble punta + aguja filtro

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 23 de octubre de 2013
Fecha de la renovación de la autorización: 9 de abril de 2018

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

Folleto informativo: información para el usuario

Recombinate 250 UI/10 ml polvo y disolvente para solución inyectable, 500 UI/10 ml polvo y disolvente para solución inyectable, 1000 UI/10 ml polvo y disolvente para solución inyectable

Octocog alfa (factor VIII de coagulación recombinante)
Lea atentamente este prospecto antes de usar este medicamento, ya que contiene información importante para usted.

• Guarde este prospecto. Puede ser necesario que lo lea nuevamente.
• Si tiene alguna duda, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero.
• Este medicamento le ha sido recetado exclusivamente a usted. No se lo dé a otras personas, aunque sus síntomas sean iguales a los suyos, ya que podría ser peligroso.
• Si experimenta algún efecto adverso, incluidos aquellos no mencionados en este prospecto, informe a su médico, farmacéutico o enfermero.

Contenido de este prospecto:

1. Qué es Recombinate y para qué se utiliza
2. Qué debe saber antes de usar Recombinate
3. Cómo usar Recombinate
4. Posibles efectos adversos
5. Cómo conservar Recombinate
6. Contenido del envase y otra información

1. Qué es Recombinate y para qué se utiliza

Recombinate pertenece a un grupo farmacoterapéutico denominado factor VIII de la coagulación sanguínea.
Recombinate se utiliza en pacientes con hemofilia A (déficit congénito de factor VIII) para:

• prevenir hemorragias
• tratar hemorragias (por ejemplo, hemorragias musculares, orales, hemorragias en el sitio quirúrgico)

Recombinate no contiene factor de von Willebrand y, por tanto, no está indicado en la enfermedad de von Willebrand (un trastorno específico de la coagulación sanguínea).

2. Qué debe saber antes de usar Recombinate

No use Recombinate

• Si es alérgico a octocog alfa, a proteínas de ratón, de vaca o de hámster, o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (enumerados en la sección 6). En caso de dudas, consulte a su médico.

Advertencias y precauciones
En caso de reacciones alérgicas:

• Existe una posibilidad rara de que presente una reacción anafiláctica (una reacción alérgica grave e inmediata) frente a Recombinate. Es necesario que sepa reconocer los signos precoces de reacciones alérgicas, tales como erupciones cutáneas, urticaria, ronchas, picazón generalizada, edema de los labios y de la lengua, dificultad para respirar, disnea, opresión en el pecho, sensación general de malestar y mareos. Estos síntomas pueden constituir un signo temprano de shock anafiláctico, cuyas manifestaciones también pueden incluir una intensa sensación de mareo, pérdida de conciencia y extrema dificultad para respirar.
• Si aparece cualquiera de estos síntomas, debe interrumpir inmediatamente la infusión. En caso de síntomas graves, incluyendo dificultad respiratoria y desmayos (o sensación de desvanecimiento), es necesario un tratamiento de emergencia inmediato.

Cuándo es necesario realizar el seguimiento:

• Su médico puede considerar conveniente realizar pruebas para asegurarse de que la dosis actual sea suficiente para alcanzar y mantener niveles adecuados de factor VIII. Esto es particularmente importante en caso de cirugías mayores.
  En caso de hemorragias persistentes:
• La formación de inhibidores (anticuerpos) es una complicación conocida que puede ocurrir durante el tratamiento con todos los medicamentos que contienen factor VIII. Los inhibidores, especialmente a niveles elevados, impiden que el tratamiento actúe correctamente, por lo que usted o su hijo serán cuidadosamente monitorizados para detectar el desarrollo de estos inhibidores. Si Recombinate no logra controlar la hemorragia suya o de su hijo, informe inmediatamente a su médico.

Otros medicamentos y Recombinate
No se han observado interacciones desfavorables con otros medicamentos.
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tomar cualquier otro medicamento.

Embarazo y lactancia
No existen experiencias sobre el uso de Recombinate durante el embarazo o la lactancia, ya que la hemofilia A es una condición rara en mujeres. Por lo tanto, informe a su médico si está embarazada o en período de lactancia. El médico decidirá si Recombinate puede utilizarse durante el embarazo y la lactancia.

Conducción de vehículos y uso de maquinaria
No se han observado efectos sobre la capacidad para conducir ni para utilizar maquinaria.

Recombinate contiene sodio
Este medicamento contiene 35 mg (1,5 mmol) de sodio (componente principal de la sal de cocina) por cada vial de 250 UI, 500 UI y 1000 UI. Esto equivale al 1,8 % de la ingesta diaria máxima recomendada de 2 g de sodio para un adulto. Debe tenerse en cuenta en pacientes sometidos a una dieta baja en sodio.

3. Cómo utilizar Recombinate

Utilice Recombinate siempre siguiendo exactamente las instrucciones de un médico experto en el tratamiento de pacientes con hemofilia A.
Dosificación para la profilaxis contra hemorragias
Si utiliza Recombinate para la prevención (profilaxis) de hemorragias, su médico calculará la dosis y se la indicará. El médico determinará la dosis según sus necesidades particulares.
Normalmente, la dosis es de 20-40 UI de octocog alfa por kilogramo de peso corporal, administradas a intervalos de 2-3 días. Sin embargo, en algunos casos, especialmente en pacientes más jóvenes, pueden ser necesarios intervalos más cortos o dosis más elevadas.
Si sospecha que el efecto de Recombinate es insuficiente, debe hablar con su médico.
Dosificación para el tratamiento de hemorragias
Si utiliza Recombinate para el tratamiento de episodios hemorrágicos, su médico calculará la dosis adaptándola a sus necesidades particulares mediante la siguiente fórmula:
UI necesarias = peso corporal (kilogramos) x aumento deseado de factor VIII (% del normal) x 0,5
La siguiente tabla proporciona una guía sobre los niveles mínimos de factor VIII en sangre. En los episodios hemorrágicos indicados, la actividad del factor VIII no debe descender por debajo del nivel indicado (en % del normal) durante el período correspondiente.
En ciertas circunstancias pueden ser necesarias cantidades superiores a las calculadas, especialmente en caso de inhibidor de bajo título.

Uso en niños
Recombinate es adecuado para su uso tanto en adultos como en niños de todas las edades, incluidos los
recién nacidos. Las recomendaciones sobre la dosificación para el tratamiento de las hemorragias indicadas anteriormente son las
mismas para adultos y niños. Para la profilaxis de las hemorragias (prevención), en algunos casos pueden
ser necesarios intervalos de dosificación más cortos o dosis mayores en comparación con la dosis normal de 20-40 UI
de factor VIII por kg de peso corporal cada 2-3 días.
Supervisión realizada por el médico
El médico realizará pruebas de laboratorio adecuadas para asegurarse de que se hayan alcanzado niveles
adecuados de factor VIII. Esto es particularmente importante en caso de intervenciones quirúrgicas mayores.
Pacientes con inhibidores del factor VIII
Si el nivel plasmático de factor VIII no alcanza los niveles deseados, o si la hemorragia no se
controla adecuadamente tras el aumento de la dosis, se debe sospechar la presencia de inhibidores
del factor VIII. La presencia de inhibidores del factor VIII será evaluada por el médico.
Si se han desarrollado inhibidores del factor VIII, pueden ser necesarias cantidades mayores
de Recombinate para controlar una hemorragia. Si esta dosis no consigue controlar la hemorragia,
el médico puede considerar el uso de otro producto. No aumente la dosis total de
Recombinate para controlar la hemorragia sin haber consultado previamente al médico.
Forma y vía de administración
Recombinate se administra por vía intravenosa después de preparar la solución con
el disolvente contenido en el envase:

• inyección realizada por el médico o la enfermera
• infusión realizada por el médico o la enfermera.

La velocidad de administración debe determinarse en función del estado de bienestar del
paciente. El preparado puede administrarse hasta una velocidad máxima de 10 ml por minuto.
Frecuencia de las administraciones
El médico decidirá y le indicará la frecuencia de las administraciones de Recombinate, en función
de la eficacia en su caso particular.
Duración del tratamiento
Por lo general, la terapia sustitutiva con Recombinate es un tratamiento de por vida.
Si usa más Recombinate del que debe

• No se han notificado síntomas de sobredosis con el factor VIII de la coagulación recombinante. En caso de dudas, consulte al médico.

Si olvida usar Recombinate

• No tome una dosis doble para compensar la dosis olvidada.
• Tome inmediatamente la siguiente dosis normal y continúe con los intervalos regulares según las indicaciones del médico.

Si interrumpe el tratamiento con Recombinate
No interrumpa el uso de Recombinate sin haber consultado al médico, debido al riesgo posible de episodios hemorrágicos potencialmente mortales.
Si tiene alguna duda sobre el uso de este medicamento, consulte al médico, al farmacéutico o
a la enfermera.

4. Posibles efectos adversos

Como todos los medicamentos, este medicamento puede causar efectos adversos, aunque no todas las personas los padezcan.
Durante el uso de este producto se han notificado los siguientes efectos adversos: náuseas, vómitos, dolor abdominal, sofocos, ligera fatiga, vértigo, sensación general de malestar, cefalea, erupción cutánea transitoria (enrojecimiento de la piel), hematoma, reacciones en el lugar de inyección, sudoración, escalofríos, temblores, fiebre, dolor en las piernas, manos y pies fríos, sensación de hormigueo en las manos y los pies, dolor de garganta, infecciones del oído, fracaso en las pruebas de audición, epistaxis y palidez.
Raramente se han notificado eventos adversos de hipersensibilidad, incluyendo: urticaria generalizada y prurito (erupción cutánea con intenso picor y formación de ampollas), erupción cutánea, dificultad para respirar, tos, dolor u opresión en el pecho, sibilancias, presión sanguínea baja (hipotensión), pérdida de conciencia, latidos cardíacos rápidos, reacciones graves de hipersensibilidad que pueden causar dificultad para tragar y/o respirar, hinchazón y enrojecimiento del rostro y/o de las manos (anafilaxia).
En caso de reacciones alérgicas o anafilácticas, es necesario interrumpir inmediatamente la inyección/infusión y contactar con el médico.
En niños no tratados previamente con medicamentos que contienen factor VIII, la formación de anticuerpos inhibidores (ver sección 2) puede ser muy frecuente (más de 1 de cada 10 pacientes); sin embargo, en pacientes que han recibido tratamiento previo con factor VIII (más de 150 días de tratamiento), el riesgo es poco frecuente (menos de 1 de cada 100 pacientes). Si esto ocurre, su medicamento o el de su hijo podría dejar de actuar correctamente y usted o su hijo podrían presentar un sangrado persistente. Si esto sucede, contacte inmediatamente con el médico.
Notificación de efectos adversos
Si experimenta algún efecto adverso, incluidos aquellos no mencionados en este prospecto, consulte a su médico. Asimismo, puede notificar los efectos adversos directamente a través del sistema nacional de notificación en:
https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .
Al notificar los efectos adversos, usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Cómo conservar Recombinate

• Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
• Conservar en nevera (2 °C - 8 °C).
• No congele.
• Mantener en el embalaje exterior para proteger el medicamento de la luz.
• No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad indicada en la etiqueta y en la caja. La fecha de caducidad aparece en la caja tras la abreviatura «Cad.». La fecha de caducidad hace referencia al último día de ese mes.

Durante el período de validez, el producto puede conservarse a una temperatura de 15 °C-25 °C antes de su uso durante un máximo de seis meses. No vuelva a colocar el producto en la nevera tras haberlo conservado a 15 °C-25 °C. Tras la reconstitución, Recombinate debe administrarse a temperatura ambiente dentro de las tres horas.
Conservación tras la reconstitución

• Este producto debe utilizarse únicamente una vez. Utilice el producto dentro de las tres horas siguientes a su reconstitución.
• No refrigere la solución tras la reconstitución. No utilice Recombinate si la solución presenta sedimentos o está turbia. No tire ningún medicamento por el desagüe ni a la basura doméstica. Consulte a su farmacéutico cómo eliminar los medicamentos que ya no utiliza. Esto ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase y otras informaciones

Qué contiene Recombinate

• El principio activo es octocog alfa, factor VIII de la coagulación recombinante 25 UI/ml, 50 UI/ml o 100 UI/ml. El producto se presenta en tres dosis: 250 UI, 500 UI o 1000 UI (Unidades Internacionales) por vial de principio activo.
• Los demás componentes son:
• para el polvo: albúmina humana, cloruro sódico, histidina, macrogol 3350, cloruro cálcico dihidrato, ácido clorhídrico (para ajuste del pH) e hidróxido sódico (para ajuste del pH).
• para el disolvente: agua para preparaciones inyectables.

Descripción del aspecto de Recombinate y contenido del envase
Recombinate se presenta como polvo y disolvente para solución inyectable, siendo un polvo frágil de color blanco o blanco grisáceo. Tras la reconstrucción, la solución es clara, incolora y exenta de partículas extrañas. El disolvente (agua estéril para preparaciones inyectables) es un líquido claro e incoloro.
El envase contiene un vial de 250 UI o 500 UI o 1000 UI de polvo, un vial de disolvente de 10 ml, un dispositivo para la reconstrucción (BAXJECT II), una jeringa estéril de plástico de un solo uso, un miniconjunto estéril para perfusión, 2 torundas de algodón impregnadas de alcohol y 2 apósitos.
Alternativamente a BAXJECT II, puede suministrarse un dispositivo para la reconstrucción con aguja que incluye una aguja estéril de dos vías (para transferir el disolvente al vial de Recombinate) y una aguja filtro estéril (para transferir la solución reconstruida a la jeringa).
Envase de 1 unidad
Titular de la autorización de comercialización
Baxalta Innovations GmbH
Industriestrasse 67, A-1221 Viena
Representante en Italia:
Takeda Italia S.p.A.
Tel. +39 06 502601
Fabricante
Baxalta Belgium Manufacturing SA
Bd. René Branquart 80, B-7860 Lessines,
Bélgica
Este medicamento está autorizado en los Estados miembros del Espacio Económico Europeo con las siguientes denominaciones:
Bélgica: Recombinate 250 (500, 1000) UI/10 ml
Recombinate 250 (500, 1000) UI/5 ml
Bulgaria: Recombinate 500 UI/5 ml
Chipre: Recombinate 250 (500, 1000) UI
Estonia: Recombinate 250 (500, 1000) UI/5 ml
Alemania: Recombinate Antihämophilie Factor (rekombinant) 1000
Grecia: Recombinate 250 (500, 1000) UI
Lituania: Recombinate 250 (500, 1000) UI/10 ml
Malta: Recombinate 250 (500, 1000) UI
Países Bajos: Recombinate 250 (500, 1000) UI/10 ml
Recombinate 250 (500, 1000) UI/5 ml
Irlanda: Recombinate 250 (500, 1000) UI
Italia: Recombinate 250 (500, 1000) UI/10 ml
Recombinate 250 (500, 1000) UI/5 ml
Letonia: Recombinate 250 (500, 1000) UI/5 ml

La siguiente información está destinada exclusivamente a los profesionales sanitarios:
RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Recombinate 250 UI/10 ml polvo y disolvente para solución inyectable
Recombinate 500 UI/10 ml polvo y disolvente para solución inyectable
Recombinate 1000 UI/10 ml polvo y disolvente para solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Octocog alfa 25 UI por ml de solución reconstituida
Después de la reconstitución: un vial de 10 ml contiene 250 UI de octocog alfa
Recombinate 250 UI/10 ml contiene nominalmente 250 UI de octocog alfa, factor VIII recombinante de la coagulación, en cada vial.
El producto contiene aproximadamente 25 UI/ml de octocog alfa, factor VIII recombinante de la coagulación, tras la reconstitución con 10 ml de agua estéril para preparaciones inyectables.

Octocog alfa 50 UI por ml de solución reconstituida
Después de la reconstitución: un vial de 10 ml contiene 500 UI de octocog alfa
Recombinate 500 UI/10 ml contiene nominalmente 500 UI de octocog alfa, factor VIII recombinante de la coagulación, en cada vial.
El producto contiene aproximadamente 50 UI/ml de octocog alfa, factor VIII recombinante de la coagulación, tras la reconstitución con 10 ml de agua estéril para preparaciones inyectables.

Octocog alfa 100 UI por ml de solución reconstituida
Después de la reconstitución: un vial de 10 ml contiene 1000 UI de octocog alfa
Recombinate 1000 UI/10 ml contiene nominalmente 1000 UI de octocog alfa, factor VIII recombinante de la coagulación, en cada vial.
El producto contiene aproximadamente 100 UI/ml de octocog alfa, factor VIII recombinante de la coagulación, tras la reconstitución con 10 ml de agua estéril para preparaciones inyectables.

El título se determina utilizando la prueba cromogénica de la Farmacopea Europea en relación con el Estándar Mega FDA calibrado según el Estándar de la OMS. La actividad específica de Recombinate es de aproximadamente 4000 – 8000 UI/mg de proteína.

Recombinate contiene factor VIII recombinante de la coagulación (DCI: octocog alfa). Octocog alfa (factor VIII recombinante de la coagulación) es una proteína purificada compuesta por 2332 aminoácidos. Tiene una secuencia de aminoácidos comparable a la del factor VIII y modificaciones postraduccionales similares a la molécula de origen plasmático. El factor VIII recombinante de la coagulación es una glicoproteína expresada por células de mamífero producidas mediante métodos de bioingeniería a partir de la línea celular de ovario de hámster chino (CHO).

Excipientes con efecto conocido:
Cada vial contiene 35 mg (1,5 mmol) de sodio.
Para la lista completa de excipientes, véase la sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.
Polvo desmenuzable de blanco a blanco sucio. El disolvente (agua para preparaciones inyectables) es un líquido transparente e incoloro.

4. INFORMACIÓN CLÍNICA

4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita del factor VIII).
Este producto no contiene factor de von Willebrand y, por tanto, no está indicado en la enfermedad de von Willebrand.
Recombinate está indicado para todos los grupos de edad, desde recién nacidos hasta adultos.

4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento debe ser supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia.

Seguimiento del tratamiento
Durante el tratamiento, se recomienda la determinación adecuada de los niveles de factor VIII para establecer la dosis a administrar y la frecuencia con la que deben repetirse las infusiones. La respuesta individual de los pacientes al factor VIII puede variar, dando lugar a vidas medias y recuperos diferentes. La dosis basada en el peso corporal puede requerir ajustes en pacientes con bajo peso o sobrepeso. En particular, en el caso de intervenciones quirúrgicas mayores, es imprescindible un seguimiento riguroso de la terapia sustitutiva mediante análisis de la coagulación (actividad del factor VIII plasmático).

Posología
La dosis y la duración de la terapia sustitutiva dependen de la gravedad del déficit de la función hemostática, de la localización y grado de la hemorragia y de las condiciones clínicas del paciente.
El tratamiento debe realizarse en colaboración con un médico especialista en trastornos de la coagulación y con un laboratorio capaz de medir la concentración plasmática del AHF.

El número de unidades de factor VIII administrado se expresa en Unidades Internacionales (UI), referidas al estándar actual de la OMS para productos basados en factor VIII. La actividad plasmática del factor VIII se expresa tanto en porcentaje (referido al plasma humano normal) como en Unidades Internacionales (referidas a un estándar internacional para el factor VIII plasmático).

Una Unidad Internacional (UI) de actividad del factor VIII equivale a la cantidad de factor VIII contenida en 1 ml de plasma humano normal.

Tratamiento a demanda
El aumento esperado in vivo del nivel pico de Recombinate, expresado en UI/dL de plasma o en % (porcentaje) del normal, puede calcularse multiplicando por dos la dosis administrada por kg de peso corporal (UI/kg).

El método de cálculo se ilustra en los siguientes ejemplos:

Aumento % esperado de FVIII = Número de unidades administradas × 2% / UI / kg

Los datos indicados representan los picos de actividad del FVIII en pacientes con una vida media esperada del Factor VIII. Si se considera necesario, la actividad de pico debe medirse dentro de los treinta minutos siguientes a la administración. En pacientes con una vida media del Factor VIII relativamente corta, puede ser necesario aumentar la dosis y/o la frecuencia de administración.

Cada vial de Recombinate indica en la etiqueta la actividad del Factor Antihemofílico Recombinante (Recombinate), expresada en UI por vial.

La determinación del título se refiere al Estándar Internacional de la OMS para concentrados de Factor VIII:C. Los estudios realizados han demostrado que, para determinar con precisión estos niveles de actividad, la prueba para la determinación de la actividad debe realizarse utilizando tubos y pipetas de plástico y empleando un sustrato que contenga niveles normales de Factor de von Willebrand.

Profilaxis

Para la profilaxis antihemorrágica a largo plazo en pacientes con hemofilia A grave, las dosis habituales son de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal, cada 2 a 3 días.

Los pacientes deben ser monitorizados para detectar el desarrollo de inhibidores del factor VIII. Si no se alcanzan los niveles esperados de actividad del factor VIII en plasma, o si no es posible controlar un episodio hemorrágico con una dosis adecuada, debe realizarse una prueba para determinar la posible presencia de un inhibidor del factor VIII. En pacientes con niveles elevados de inhibidor, la terapia basada en factor VIII puede no resultar eficaz, por lo que deben considerarse otras opciones terapéuticas. El tratamiento de estos pacientes debe estar a cargo de médicos expertos en el manejo de pacientes con hemofilia.

Véase también el apartado 4.4.

Población pediátrica

Recombinate es adecuado para su uso en niños de todas las edades, incluidos recién nacidos (se han realizado estudios sobre seguridad y eficacia tanto en niños previamente tratados como en niños no previamente tratados: véase el apartado 5.1). Para el tratamiento a demanda, la dosificación en pacientes pediátricos no difiere de la empleada en adultos. Para la profilaxis a largo plazo de las hemorragias en pacientes con hemofilia A grave, en algunos casos pueden ser necesarios intervalos de dosificación más cortos o dosis más altas que la dosis habitual de 20-40 UI de factor VIII por kg de peso corporal cada 2-3 días.

Modo de administración

La preparación debe administrarse por vía intravenosa tras la reconstitución con el disolvente suministrado (véase el apartado 6.6). No debe refrigerarse el producto reconstituido. Se recomienda administrar Recombinate a temperatura ambiente y no más de 3 horas después de la reconstitución. La velocidad de administración debe ser tal que garantice el bienestar del paciente, hasta un máximo de 10 ml/minuto. Antes y durante la administración de Recombinate, deben monitorizarse las pulsaciones del paciente. Si se produce un aumento significativo, la reducción de la velocidad de infusión o la suspensión temporal de la inyección suelen hacer desaparecer rápidamente los síntomas (véanse los apartados 4.4 y 4.8).

Para las instrucciones sobre la reconstitución del medicamento antes de la administración, véase el apartado 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes enumerados en el apartado 6.1. Reacción alérgica conocida a proteínas bovinas, murinas o de hámster.

4.4 Advertencias especiales y precauciones de empleo

Traza-bilidad

Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, debe registrarse claramente el nombre y el número de lote del medicamento administrado.

Hipersensibilidad

Se han notificado casos de reacciones alérgicas graves con Recombinate. Los pacientes con hipersensibilidad conocida a proteínas murinas, bovinas o de hámster deben tratarse con precaución. Los pacientes deben ser informados sobre los síntomas precoces de reacciones de hipersensibilidad, que incluyen urticaria, urticaria generalizada, sensación de opresión en el pecho, respiración sibilante, hipotensión y anafilaxia. Si se produce una reacción alérgica o anafiláctica, debe interrumpirse inmediatamente la inyección o infusión. En caso de shock, debe aplicarse el tratamiento médico estándar para el shock.

Inhibidores

La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) frente al factor VIII es una complicación conocida en el tratamiento de pacientes con hemofilia A. Estos inhibidores son generalmente inmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, y se cuantifican en Unidades Bethesda (UB) por ml de plasma mediante el ensayo modificado. El riesgo de desarrollar inhibidores está relacionado con la gravedad de la enfermedad y con el tiempo de exposición al factor VIII, siendo mayor durante los primeros 50 días de exposición, aunque persiste durante toda la vida, a pesar de que no sea un riesgo frecuente.

La relevancia clínica del desarrollo de inhibidores dependerá del título del inhibidor: los inhibidores de bajo título, presentes temporalmente o que permanecen constantemente en niveles bajos, tendrán menor impacto sobre el riesgo de respuesta clínica insuficiente que los inhibidores de alto título.

En general, todos los pacientes tratados con productos basados en factor VIII de la coagulación deben ser monitorizados cuidadosamente para detectar la aparición de inhibidores mediante observaciones clínicas adecuadas y pruebas de laboratorio. Si no se alcanzan los niveles plasmáticos esperados de actividad del factor VIII, o si la hemorragia no se controla con una dosis adecuada, debe realizarse un análisis para determinar si existen inhibidores del factor VIII. En pacientes con niveles elevados de inhibidor, la terapia con factor VIII podría no ser eficaz y deben considerarse otras opciones terapéuticas. La gestión de estos pacientes debe estar a cargo de médicos con experiencia en el tratamiento de la hemofilia y de los inhibidores del factor VIII.

Eventos cardiovasculares

En pacientes con factores de riesgo cardiovascular preexistentes, la terapia sustitutiva con FVIII puede aumentar el riesgo cardiovascular.

Complicaciones relacionadas con el catéter

Cuando sea necesario un dispositivo de acceso venoso central (CVAD), debe tenerse en cuenta el riesgo de complicaciones relacionadas con el CVAD, incluyendo infecciones locales, bacteriemia y trombosis en el sitio del catéter.

Población pediátrica

Las advertencias y precauciones para el uso en pacientes pediátricos no difieren de las indicadas para adultos.

Este medicamento contiene 35 mg (1,5 mmol) de sodio por cada vial de 250 UI, 500 UI y 1000 UI, lo que equivale al 1,8% de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS, que corresponde a 2 g de sodio para un adulto. Debe tenerse en cuenta en pacientes sometidos a dieta baja en sodio.

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

No se han realizado estudios de reproducción en animales con factor VIII. Dado que la hemofilia A en mujeres es un evento raro, no existen datos experimentales sobre el uso de factor VIII durante el embarazo o la lactancia. Por tanto, el factor VIII debe administrarse durante el embarazo y la lactancia solo si está claramente indicado.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han observado efectos sobre la capacidad para conducir vehículos ni utilizar máquinas.

4.8 Efectos adversos

Tabla resumen de reacciones adversas

La siguiente tabla enumera las reacciones adversas notificadas en informes espontáneos y estudios clínicos.

La tabla que se presenta a continuación se ha elaborado según la clasificación MedDRA por sistemas y órganos (SOC y Término Preferido).

La frecuencia se ha evaluado según los siguientes criterios: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), muy raro (< 1/10.000) y no conocida (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

La frecuencia se basa en estudios realizados con todos los productos a base de factor VIII que han incluido pacientes con hemofilia A grave. PTPs = pacientes previamente tratados, PUPs = pacientes previamente no tratados.
Los signos precoces de reacciones de hipersensibilidad son, por ejemplo, urticaria, disnea, tos, sensación de opresión torácica, respiración sibilante, anafilaxia, exantema, hipotensión, prurito, escalofríos, sofocos, pirexia, cianosis, taquicardia, vómitos, síncope, cefalea. Se recomienda tener precaución en pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas frente a los componentes del preparado (ver apartados 4.3. y 4.4.).
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
El desarrollo de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) puede ocurrir en pacientes afectados de hemofilia A tratados con factor VIII, incluido Recombinate. La posible presencia de inhibidores se manifestará como una respuesta clínica insuficiente. En tales casos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia.
Población pediátrica
Durante los estudios clínicos no se han observado diferencias específicas según la edad entre las reacciones adversas, excepto el desarrollo de inhibidores en pacientes pediátricos previamente no tratados (PUPs).
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante, ya que permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se requiere a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del siguiente enlace: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .
4.9 Sobredosificación
No se conocen síntomas asociados a sobredosificación.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas
Categoría farmacoterapéutica: antihemorrágicos: factor VIII de la coagulación sanguínea. Código
ATC: B02BD02.
El complejo factor VIII / factor de von Willebrand está compuesto por dos moléculas (factor VIII y factor
de von Willebrand) con diferentes funciones fisiológicas.
Cuando se infunde en un paciente hemofílico, el factor VIII se une en circulación al factor de von
Willebrand.
El factor VIII activado actúa como cofactor del factor IX activado, acelerando la conversión del factor X
en factor X activado; este convierte la protrombina en trombina, que a su vez convierte el fibrinógeno en
fibrina, dando lugar así a un coágulo. La hemofilia A es un trastorno hereditario de la coagulación sanguínea ligado al sexo debido a la reducción de los niveles de factor VIII:C y determina extensas hemorragias en articulaciones, músculos u órganos internos, ya sean espontáneas, accidentales o provocadas por traumatismos quirúrgicos. La terapia sustitutiva permite aumentar los niveles plasmáticos de factor VIII, permitiendo así la corrección temporal del déficit del factor y la corrección de las tendencias hemorrágicas.
Se señala que la tasa anualizada de sangrado (ABR) no es comparable entre diferentes concentrados de
factor ni entre distintos estudios clínicos.

Población pediátrica
Recombinate ha sido estudiado en 71 niños previamente no tratados (PUPs), cuya edad media al
momento de la primera infusión de Recombinate fue de 10 meses (rango: 2 días – 50 meses). El producto
demostró buena tolerancia y no se asoció con efectos adversos significativos a corto plazo. Su eficacia
clínica fue comparable a la de otras moléculas de FVIII de cadena completa tanto en el tratamiento de
hemorragias agudas como en la profilaxis quirúrgica (10 sujetos habían sido sometidos a intervenciones
quirúrgicas). El seguimiento a largo plazo de los sujetos reveló una incidencia de eventos adversos relacionados
con el producto de 0,86/1.000 infusiones, ninguno grave ni con riesgo vital.

5.2 Propiedades farmacocinéticas
Estudios farmacocinéticos en 69 pacientes previamente tratados han demostrado que la semivida media de
Recombinate en circulación es de 14,6 ± 4,9 horas (n = 67), valor que no presenta una diferencia
estadísticamente significativa respecto a la del HemofilM, Factor Antiemofílico (Humano) obtenido de plasma (pdAHF), cuya semivida media es de 14,7 ± 5,1 horas (n = 61). El verdadero recobro respecto al valor basal observado con Recombinate tras la infusión de una dosis de 50 UI/kg fue de 123,9 ± 47,7
UI/dL (n = 23), lo cual es significativamente más elevado que el recobro real respecto al basal observado
con el HemofilM, que fue de 101,7 ± 31,6 UI/dL (n = 61). Sin embargo, la relación calculada entre el recobro real y el esperado (es decir, un incremento del 2% de la actividad del Factor VIII por 1 UI de rAHF/kg de peso corporal) con Recombinate (121,2 ± 48,9%) es similar a la del HemofilM (123,4 ± 16,4%).

Un total de 494 estudios sobre el recobro se obtuvo en 68 pacientes previamente no tratados.
Doscientos doce estudios sobre el recobro se realizaron cuando los pacientes estaban en tratamiento por episodios hemorrágicos, con un recobro medio real ± DE de 70,0 ± 37,9 UI/dL (N = 208, habiéndose omitido del análisis cuatro recobros porque los valores estaban fuera del intervalo de referencia). La alta variabilidad se debe al amplio rango de dosis realmente administradas, de 13,8 a 103,2 UI/kg (media ± DE de 36,0 ± 16,2 y mediana de 30,2 UI/kg). Teniendo en cuenta las dosis variables, se calculó la relación entre el recobro real y el predicho, que resultó ser una media del 1,0 ± 0,3.

Un total de 68 estudios sobre el recobro se realizaron cuando los pacientes recibían infusiones sucesivas para el tratamiento continuado de episodios hemorrágicos preexistentes. El nivel real de recobro del FVIII se corrigió según el nivel de FVIII previo a la infusión. El recobro medio real ± DE fue de 88,6 ± 38,2 UI/dL (N = 66, con dos recobros omitidos del análisis porque los valores estaban fuera del intervalo de referencia). Nuevamente, el amplio rango de dosis realmente administradas, de 18,5 a 85,7 UI/kg (media ± DE de 38,6 ± 15,9 y mediana de 32,1 UI/kg), dio como resultado una variación sustancial en los niveles de recobro observados. La relación media ± DE entre el recobro real y el predicho fue de 1,0 ± 0,3, con una mediana de 1,0.

Un total de 214 estudios sobre el recobro se realizaron cuando los pacientes estaban estabilizados, con un recobro real medio de 71,6 ± 29,7 UI/dL (N = 209, con cinco recobros omitidos del análisis porque los valores estaban fuera del intervalo de referencia). Las dosis administradas variaron entre 10,4 y 68,1 UI/kg (media ± DE de 38,0 ± 12,7 y mediana de 36,1 UI/kg). La relación media ± DE entre el recobro real y el predicho fue de 1,0 ± 0,3.

5.3 Datos preclínicos de seguridad
Recombinate actúa como el factor VIII endógeno. Dosis varias veces superiores a las recomendadas en humanos por kg de peso corporal no han mostrado efectos tóxicos en estudios en animales de laboratorio. Recombinate fue evaluado para mutagenicidad tanto in vitro a dosis considerablemente superiores a la concentración plasmática de AHF como in vivo a dosis hasta 10 veces la dosis máxima sugerida para uso clínico, sin causar mutaciones reversibles, aberraciones cromosómicas ni aumento de micronúcleos en eritrocitos policromáticos de médula ósea.
Dado que la experiencia clínica no proporciona evidencia de efectos carcinogénicos ni mutagénicos, no se consideró necesario realizar estudios a largo plazo para evaluar la potencial carcinogenicidad en animales.

6. INFORMACIÓN FARMACÉUTICA

6.1 Lista de excipientes
Polvo:
Albúmina humana
Cloruro de sodio
Histidina
Macrogol 3350
Cloruro de calcio dihidrato
Ácido clorhídrico (para ajuste del pH)
Hidróxido de sodio (para ajuste del pH)
Disolvente:
Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.
Debe utilizarse exclusivamente el sistema de perfusión incluido en el envase, ya que el tratamiento podría fracasar debido a la absorción del factor VIII de la coagulación humana en las superficies internas de algunos dispositivos de infusión.

6.3 Periodo de validez
3 años. Tras la reconstitución, Recombinate no debe refrigerarse y debe administrarse dentro de las tres horas siguientes.

6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar en nevera (2°C – 8°C).
No congelar.
Conservar en el embalaje exterior para proteger el medicamento de la luz.
Dentro del periodo de validez, el medicamento puede conservarse hasta seis meses a una temperatura de 15°C - 25°C antes de su uso.
No volver a refrigerar tras haber sido conservado a 15-25°C.
Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, véase el apartado 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase
Un envase contiene un frasco con polvo, un frasco con 10 ml de disolvente (ambos de vidrio tipo I con tapones de goma), un dispositivo para la reconstitución (BAXJECT II) + una jeringa estéril de un solo uso en plástico + un minigoteo estéril para perfusión + 2 torundas de algodón impregnadas con alcohol + dos tiritas.
Alternativamente a BAXJECT II, el envase puede contener un dispositivo con aguja para la reconstitución que incluye una aguja estéril de doble extremo (para transferir el disolvente al frasco de Recombinate) y una aguja filtro estéril (para transferir la solución reconstituida a la jeringa).
Envase de 1 unidad.

6.6 Precauciones especiales para la eliminación y manipulación
El preparado debe administrarse por vía endovenosa tras la reconstitución con agua estéril para preparaciones inyectables contenida en el envase. Debe utilizarse la jeringa desechable de plástico incluida en el envase.

• Utilizar dentro de las 3 horas posteriores a la reconstitución.
• No refrigerar tras la reconstitución.
• El medicamento no utilizado y los residuos derivados de este medicamento deben eliminarse de acuerdo con la normativa local vigente.
• La solución debe presentarse clara o ligeramente opalescente. No utilizar soluciones turbias o con partículas sedimentadas. Antes de la administración, los productos reconstituidos deben examinarse visualmente para detectar la presencia de partículas extrañas o coloraciones anómalas.
• No utilizar si el producto, su sistema estéril de barrera o su envase están dañados o presentan signos de deterioro.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Baxalta Innovations GmbH - Industriestrasse 67, A-1221 Vienna

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

N.º AIC 028687010 – «250 U.I./10 ml polvo y disolvente para solución inyectable» 1 frasco de polvo

• 1 frasco de disolvente con dispositivo de reconstrucción sin aguja
  N.º AIC 028687022 – «500 U.I./10 ml polvo y disolvente para solución inyectable» 1 frasco de polvo
• 1 frasco de disolvente con dispositivo de reconstrucción sin aguja
  N.º AIC 028687034 – «1000 U.I./10 ml polvo y disolvente para solución inyectable» 1 frasco de polvo
• 1 frasco de disolvente con dispositivo de reconstrucción sin aguja
  N.º AIC 028687109 – «250 U.I./10 ml polvo y disolvente para solución inyectable» 1 frasco de polvo
• 1 frasco de disolvente con dispositivo de reconstrucción con aguja de doble punta + aguja filtro
  N.º AIC 028687111 – «500 U.I./10 ml polvo y disolvente para solución inyectable» 1 frasco de polvo
• 1 frasco de disolvente con dispositivo de reconstrucción con aguja de doble punta + aguja filtro
  N.º AIC 028687123 – «1000 U.I./10 ml polvo y disolvente para solución inyectable» 1 frasco de polvo
• 1 frasco de disolvente con dispositivo de reconstrucción con aguja de doble punta + aguja filtro

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 12 de mayo de 1993
Fecha de la renovación más reciente: 17 de mayo de 2010

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO