Леветирацетам Тілломед

КРЕСЛЕННЯ ХАРАКТЕРИСТИК ПРОДУКТУ
Сторінка 1 із 21

1. НАЗВА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

Леветирацетам Тілломед 100 мг/мл концентрат для розчину для інфузії

2. ЯКІСНИЙ ТА КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД

Кожен мл містить 100 мг леветирацетаму.
Кожен флакон 5 мл містить 500 мг леветирацетаму.
Допоміжна речовина з відомим ефектом:
Кожен флакон містить 17,13 мг натрію.
Повний перелік допоміжних речовин див. в розділі 6.1.

3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА

Концентрат для розчину для інфузії
Прозора рідина, без кольору.
pH: від 5,00 до 6,00
Осмолярність: не більше 1150 мОсмоль/кг

4. КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ

4.1. Показання до застосування
Леветирацетам Тілломед показаний як мононазначання для лікування нападів із частковим початком із або без вторинної генералізації у дорослих та підлітків від 16 років з епілепсією недавнього діагнозу.
Леветирацетам Тілломед показаний як додаткова терапія:

• для лікування нападів із частковим початком із або без вторинної генералізації у дорослих, підлітків та дітей від 4 років з епілепсією;
• для лікування міоклонічних нападів у дорослих та підлітків від 12 років з юнацькою міоклонічною епілепсією;
• для лікування первинно-генералізованих тоніко-клонічних нападів у дорослих та підлітків від 12 років з ідіопатичною генералізованою епілепсією.

Концентрат Леветирацетаму Тілломед для розчину для інфузії є альтернативою для пацієнтів, коли оральне застосування тимчасово неможливе.
4.2. Дозування та спосіб застосування
Дозування
Терапію леветирацетамом можна починати як внутрішньовенно, так і перорально.
Перехід з перорального на внутрішньовенний шлях застосування та навпаки може бути здійснено безпосередньо без титрування.
Загальна добова доза та частота введення повинні залишатися незмінними.
Сторінка 2 з 21
Напади із частковим початком
Рекомендована доза для мононазначання (від 16 років) та для додаткової терапії однакова, як зазначено нижче.
Усі показання
Дорослі (≥18 років) та підлітки (від 12 до 17 років) із вагою ≥50 кг
Початкова терапевтична доза становить 500 мг двічі на добу. Цю дозу можна застосовувати з першого дня лікування. Проте лікар може призначити нижчу початкову дозу — 250 мг двічі на добу — з урахуванням співвідношення ефективності щодо можливих побічних ефектів. У разі необхідності дозу можна підвищити до 500 мг двічі на добу після двох тижнів.
Залежно від клінічної відповіді та переносимості, добову дозу можна підвищувати до максимальної дози 1500 мг двічі на добу. Корекцію дози можна проводити зі збільшенням або зменшенням на 250 мг або 500 мг двічі на добу кожні два–чотири тижні.
Підлітки (від 12 до 17 років) із вагою <50 кг та діти від 4 років
Лікар повинен призначити найбільш відповідну лікарську форму, варіант випуску та дозу з урахуванням ваги, віку та дозування. Для корекції дози залежно від ваги див. розділ «Дитяча популяція».
Тривалість лікування
Досвід щодо внутрішньовенного застосування леветирацетаму понад 4 дні відсутній.
Припинення лікування
Якщо необхідно припинити лікування леветирацетамом, рекомендується поступове припинення (наприклад, у дорослих та підлітків із вагою понад 50 кг: зменшувати дозу на 500 мг двічі на добу з інтервалами від двох до чотирьох тижнів; у дітей та підлітків із вагою менше 50 кг: зменшення дози не повинно перевищувати 10 мг/кг двічі на добу кожні два тижні).
Особливі групи
Літні пацієнти (від 65 років)
Рекомендується корекція дози у літніх пацієнтів із зниженою функцією нирок (див. нижче «Порушення функції нирок»).
Порушення функції нирок
Добову дозу необхідно індивідуалізувати залежно від функції нирок.
Для дорослих пацієнтів див. нижче наведену таблицю та коригуйте дозування відповідно. Для використання цієї таблиці дозування необхідно визначити кліренс креатиніну (CLcr) пацієнта в мл/хв. CL у мл/хв можна розрахувати за рівнем сироваткового креатиніну (мг/дл), використовуючи для дорослих та підлітків із вагою ≥50 кг наступну формулу:
[140-вік (років)] x вага (кг)
CL (мл/хв) = -------------------------------------- (x 0,85 у жінок)
72 x сироватковий креатинін (мг/дл)
Крім того, CL коригується за площею поверхні тіла (BSA) наступним чином:
Сторінка 3 з 21
CL (мл/хв)
CL (мл/хв/1,73 м²) = -------------------------------- x 1,73
BSA пацієнта (м²)
Корекція дози для дорослих пацієнтів та підлітків із вагою >50 кг із порушенням функції нирок
Група Кліренс креатиніну Доза та кількість
(мл/хв/1,73 м²) введень
Нормальний ≥80 від 500 до 1500 мг двічі на добу
Легкий 50–79 від 500 до 1000 мг двічі на добу
Помірний 30–49 від 250 до 750 мг двічі на добу
Тяжкий <30 від 250 до 500 мг двічі на добу
Пацієнти з термінальною -- від 500 до 1000 мг один раз на добу
нирковою недостатністю, які проходять діаліз
Початкова доза 750 мг рекомендується в перший день лікування леветирацетамом.
Після діалізу рекомендується додаткова доза від 250 до 500 мг.
Для дітей із порушенням функції нирок дозу леветирацетаму слід коригувати залежно від функції нирок, оскільки кліренс леветирацетаму пов’язаний із функцією нирок. Ця рекомендація ґрунтується на дослідженні, проведеному у дорослих пацієнтів із порушенням функції нирок.
У молодших підлітків та дітей кліренс (CL), у мл/хв/1,73 м², можна оцінити за рівнем сироваткового креатиніну (мг/дл), використовуючи наступну формулу (формула Шварца):
Зріст (см) x ks
CL (мл/хв/1,73 м²) = -------------------------------------------
Сироватковий креатинін (мг/дл)
ks = 0,55 у дітей молодше 13 років та у дівчат-підлітків; ks = 0,7 у хлопців-підлітків
Корекція дози для дітей та підлітків із вагою <50 кг із порушенням функції нирок:

Сторінка 4 із 21

Рекомендується навантажувальна доза 15 мг/кг (0,15 мл/кг) у перший день лікування
препаратом леветирацетам.
Після діалізу рекомендується додаткова доза 5–10 мг/кг (0,05–0,10 мл/кг).
Порушення функції печінки
Корекція дози не потрібна у пацієнтів із легким або помірним порушенням функції печінки. У пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки кліренс креатиніну може занижувати ступінь ниркової недостатності. Тому, коли кліренс креатиніну <60 мл/хв/1,73 м², рекомендується зменшити підтримувальну добову дозу на 50%.
Педіатрична популяція
Лікар має призначити найбільш відповідну лікарську форму, шлях введення та дозування залежно від віку, маси тіла та дози.
Монотерапія
Безпека та ефективність застосування леветирацетаму в монотерапії у дітей та підлітків молодше 16 років не встановлені.
Дані відсутні.
Підлітки (16 і 17 років) із масою тіла рівною або більшою за 50 кг із частковими нападами з або без вторинної генералізації при недавно діагностованій епілепсії
Див. вище розділ «Дорослі (≥ 18 років) та підлітки (12–17 років) із масою тіла ≥ 50 кг».
Додаткова терапія для дітей віком від 4 до 11 років та підлітків (12–17 років) із масою тіла менше 50 кг
Початкова терапевтична доза — 10 мг/кг двічі на добу.
Залежно від клінічної відповіді та переносимості дозу можна підвищити до 30 мг/кг двічі на добу. Корекцію дози не повинно перевищувати збільшення або зменшення на 10 мг/кг двічі на добу кожні два тижні. Для всіх показань слід використовувати найменшу ефективну дозу.
Доза для дітей із масою тіла ≥ 50 кг така сама, як для дорослих, для всіх показань.
Див. вище розділ «Дорослі (≥ 18 років) та підлітки (12–17 років) із масою тіла ≥ 50 кг» для всіх показань.
Сторінка 5 з 21
Рекомендована доза для дітей та підлітків:

Діти з масою тіла менше або дорівнює 25 кг повинні починати лікування переважно з
Леветирацетам 100 мг/мл розчину для перорального застосування.
Доза для дітей та підлітків з масою тіла 50 кг і більше така сама, як і для дорослих.
Додаткова терапія для немовлят та дітей віком до 4 років
Безпека та ефективність Леветирацетаму концентрату для розчину для інфузії у немовлят та дітей
віком до 4 років не встановлені.
Наявні дані наведені у розділах 4.8, 5.1 та 5.2, проте неможливо дати жодних рекомендацій щодо дозування.
Спосіб застосування
Леветирацетам концентрат для розчину для інфузії призначений лише для внутрішньовенного застосування, рекомендовану дозу необхідно розчинити щонайменше в 100 мл сумісного розчинника та вводити внутрішньовенно шляхом інфузії тривалістю 15 хвилин (див. розділ 6.6).
4.3. Протипоказання
Гіперчутливість до діючої речовини або до інших похідних пірролідону або до будь-якого з допоміжних речовин, перелічених у розділі 6.1.
4.4. Особливі застереження та заходи обережності щодо застосування
Порушення функції нирок
Застосування леветирацетаму пацієнтам із порушенням функції нирок може вимагати корекції дози. Пацієнтам із тяжким порушенням функції печінки рекомендовано оцінити функцію нирок перед встановленням дозування (див. розділ 4.2).
Гостре травматичне ураження нирок
Використання леветирацетаму дуже рідко асоціювалося з гострим травматичним ураженням нирок, час появи якого варіювався від кількох днів до кількох місяців.
Кількість кров’яних клітин
Рідко описувалися випадки зниження кількості кров’яних клітин (нейтропенія, агранулоцитоз, лейкопенія, тромбоцитопенія та панцитопенія) у зв’язку з застосуванням леветирацетаму, зазвичай на початку лікування. Рекомендовано проводити повний аналіз крові у пацієнтів із вираженою слабкістю, пірексією, повторюваними інфекціями або порушеннями згортання крові (розділ 4.8).
Сторінка 6 з 21
Самогубство
Випадки самогубства, спроби самогубства, суїцидальні думки та суїцидальна поведінка повідомлялися у пацієнтів, які отримували лікування протиепілептичними засобами (включаючи леветирацетам). Метааналіз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень, проведених з протиепілептичними лікарськими засобами, показала незначне збільшення ризику суїцидальних думок та поведінки. Механізм цього ризику невідомий.
Тому пацієнтів слід уважно спостерігати за виникненням ознак депресії та/або суїцидальних думок та поведінки, і при необхідності розпочинати відповідне лікування. Пацієнтів (та тих, хто про них піклується) слід попередити, що у разі появи ознак депресії та/або суїцидальних думок чи поведінки необхідно звернутися до лікаря.
Аномальні поведінка та агресивність
Леветирацетам може спричиняти психотичні симптоми та аномальну поведінку, включаючи дратівливість та агресивність. Пацієнтів, які отримують лікування леветирацетамом, слід уважно спостерігати за виникненням психічних симптомів, що вказують на значні зміни настрою та/або особистості. Якщо виявлено такі зміни, слід розглянути можливість зміни або поступового припинення лікування. У разі припинення лікування слід дотримуватися положень розділу 4.2.
Погіршення епілептичних нападів
Як і при застосуванні інших протиепілептичних засобів, леветирацетам може рідко погіршувати частоту або тяжкість епілептичних нападів. Цей парадоксальний ефект повідомлявся переважно протягом першого місяця після початку лікування леветирацетамом або підвищення дози та виявився зворотним після припинення препарату або зниження дози. Пацієнтів слід попередити про необхідність негайно звернутися до лікаря у разі погіршення епілепсії.
Відсутність ефективності або погіршення нападів повідомлялися, наприклад, у пацієнтів з епілепсією, пов’язаною з мутаціями гена, що кодує субодиницю альфа-8 напруго-залежного натрієвого каналу (SCN8A).
Подовження інтервалу QT на електрокардіограмі
Рідкісні випадки подовження інтервалу QT на ЕКГ спостерігалися під час постмаркетингового нагляду. Леветирацетам слід застосовувати з обережністю у пацієнтів із подовженням інтервалу QTc, у пацієнтів, які одночасно отримують лікарські засоби, що впливають на інтервал QTc, або у пацієнтів із наявними серцевими захворюваннями або електролітними порушеннями.
Педіатрична популяція
На підставі наявних даних у дітей не виявлено впливу на ріст та статеве дозрівання. Однак довгострокові наслідки для навчання, інтелекту, росту, ендокринної функції, статевого дозрівання та репродуктивного потенціалу у дітей невідомі.
Допоміжні речовини
Цей лікарський засіб містить 19,1 мг натрію на флакон (5 мл), що еквівалентно 0,796% максимальної добової дози, рекомендованої ВООЗ, яка становить 2 г натрію для дорослого.
Сторінка 7 з 21
4.5. Взаємодії з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Протиепілептичні засоби
Дані попередніх клінічних досліджень, проведених у дорослих, свідчать, що леветирацетам не впливає на сироваткові концентрації існуючих протиепілептичних засобів (фенітоїн, карбамазепін, валпроєва кислота, фенобарбітал, ламотриджин, габапентин та прімідон), і що ці протиепілептичні засоби не впливають на фармакокінетику леветирацетаму.
Як і у дорослих, у педіатричних пацієнтів, яким застосовували дози до 60 мг/кг/добу леветирацетаму, не виявлено даних про клінічно значущі взаємодії з іншими лікарськими засобами.
Ретроспективна оцінка фармакокінетичних взаємодій у дітей та підлітків із епілепсією (від 4 до 17 років) підтвердила, що додаткова терапія леветирацетамом, застосованим перорально, не впливалася на сироваткові концентрації карбамазепіну та валпроату, що застосовувалися одночасно. Однак дані свідчили про на 20% більшу кліренс леветирацетаму у дітей, які приймали протиепілептичні засоби з ефектом індукції ферментів. Корекція дози не потрібна.
Пробенецид
Пробенецид (500 мг чотири рази на добу), блокатор тубулярної секреції нирок, показав інгібування кліренсу первинного метаболіту, але не леветирацетаму. Проте концентрація цього метаболіту залишається низькою.
Метотрексат
Повідомлялося, що одночасне застосування леветирацетаму та метотрексату зменшує кліренс метотрексату, що призводить до підвищених/подовжених рівнів метотрексату в крові до потенційно токсичних значень. Рівні метотрексату та леветирацетаму в крові слід уважно контролювати у пацієнтів, які отримують обидва препарати.
Оральні контрацептиви та інші фармакокінетичні взаємодії
Леветирацетам у дозі 1000 мг на добу не впливав на фармакокінетику оральних контрацептивів (етинілестрадіолу та левоноргестрелу); ендокринні параметри (лютеїнізуючий гормон та прогестерон) не змінювалися. Леветирацетам у дозі 2000 мг на добу не впливав на фармакокінетику дигоксину та варфарину; часи протромбіну не змінювалися. Одночасне застосування дигоксину, оральних контрацептивів та варфарину не впливало на фармакокінетику леветирацетаму.
Алкоголь
Дані щодо взаємодії леветирацетаму з алкоголем відсутні.
Сторінка 8 з 21
4.6. Фертильність, вагітність та годування грудьми
Жінки репродуктивного віку
При жінках репродуктивного віку слід проконсультуватися зі спеціалістом. Лікування леветирацетамом слід переглянути, коли жінка планує вагітність. Як і для всіх протиепілептичних засобів, слід уникати раптового припинення лікування леветирацетамом, оскільки це може призвести до появи епілептичних нападів, що можуть мати серйозні наслідки для жінки та плоду. Там, де це можливо, слід завжди віддавати перевагу монотерапії, оскільки лікування кількома протиепілептичними засобами може бути пов’язане з більшим ризиком вроджених вад порівняно з монотерапією, залежно від комбінації протиепілептичних засобів.
Вагітність
Велика кількість постмаркетингових даних щодо вагітних жінок, які піддавалися впливу леветирацетаму у монотерапії (понад 1800 випадків, у понад 1500 з яких експозиція відбувалася протягом 1-го триместру), не свідчить про підвищення ризику вроджених вад. Існують лише обмежені докази щодо нейрологічного розвитку дітей, які піддавалися впливу леветирацетаму у монотерапії in utero. Однак останні епідеміологічні дослідження (приблизно 100 дітей) не свідчать про підвищення ризику порушень або затримок нейророзвитку.
Леветирацетам може застосовуватися під час вагітності, якщо після ретельної оцінки це вважається клінічно необхідним. У такому випадку рекомендовано застосовувати найменшу ефективну дозу.
Фізіологічні зміни, що спостерігаються під час вагітності, можуть впливати на концентрації леветирацетаму в плазмі. Під час вагітності спостерігалося зниження концентрацій леветирацетаму в плазмі. Це зниження є більш вираженим у третьому триместрі (до 60% від базової концентрації до вагітності). Необхідно забезпечити адекватне клінічне ведення вагітних жінок, які отримують леветирацетам.
Годування грудьми
Леветирацетам виділяється з материнським молоком. Тому годування грудьми не рекомендовано.
Однак, якщо застосування леветирацетаму стане необхідним під час годування грудьми, слід оцінити співвідношення ризику та користі від лікування, враховуючи важливість годування грудьми.
Фертильність
У дослідженнях на тваринах не виявлено впливу на фертильність (див. розділ 5.3). Клінічних даних немає; потенційний ризик для людини невідомий.
4.7. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та використовувати механізми
Леветирацетам має низький або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та використовувати механізми. Враховуючи можливу різну індивідуальну чутливість, деякі пацієнти можуть відчувати сонливість або інші симптоми, пов’язані з дією на центральну нервову систему, особливо на початку лікування або після підвищення дози. Тому рекомендовано дотримуватися обережності пацієнтам, які займаються діяльністю, що вимагає високої концентрації уваги, наприклад, керування автомобілем або робота з механізмами. Пацієнтів слід попередити, що вони не повинні керувати транспортними засобами чи використовувати механізми, доки не буде встановлено, що їхня здатність виконувати ці дії не порушена.
Сторінка 9 з 21
4.8. Побічні ефекти
Короткий огляд профілю безпеки
Найчастіше повідомляються такі побічні реакції: ринофарингіт, сонливість, головний біль, втому та запаморочення. Профіль побічних реакцій, наведений нижче, ґрунтується на аналізі об’єднаних плацебо-контрольованих клінічних досліджень, що стосуються всіх досліджених показань, загалом 3416 пацієнтів, які отримували леветирацетам. Ці дані доповнені досвідом застосування леветирацетаму в відповідних відкритих дослідженнях подовження та постмаркетинговим досвідом. Профіль безпеки леветирацетаму загалом подібний у різних вікових групах (дорослі та педіатричні пацієнти) та при різних затверджених показаннях у лікуванні епілепсії. Оскільки експозиція леветирацетаму при внутрішньовенному застосуванні обмежена та оскільки пероральні та внутрішньовенні форми біоеквівалентні, інформація щодо безпеки леветирацетаму для внутрішньовенного застосування ґрунтується на досвіді застосування леветирацетаму перорально.
Таблиця побічних реакцій
Побічні реакції, повідомлені під час клінічних досліджень (дорослі, підлітки, діти та немовлята віком понад 1 місяць) та в постмаркетинговому досвіді, наведені в наступній таблиці за класифікацією за системами органів та частотою. Побічні реакції наведені в порядку спадання тяжкості, а їх частота визначається наступним чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 і <1/10); нечасто (≥1/1.000 і <1/100); рідко (≥1/10.000 і <1/1.000); дуже рідко (<1/10.000).

Сторінка 10 із 21

Сторінка 11 із 21

Дивіться розділ «Опис вибраних побічних реакцій».
Під час постмаркетингового нагляду повідомлялося про дуже рідкісні випадки розвитку обсесивно-компульсивних розладів (ОКР) у пацієнтів із попередньою історією ОКР або психічних розладів.
Поширеність значно вища у японських пацієнтів порівняно з непередставниками японської національності.

Опис вибраних побічних реакцій

Множинні реакції гіперчутливості, що впливають на органи
Множинні реакції гіперчутливості (відомі також як реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами, DRESS) повідомлялися рідко у пацієнтів, які отримували леветирацетам. Клінічні прояви можуть розвинутися від 2 до 8 тижнів після початку терапії. Ці реакції мають різноманітні прояви, але зазвичай включають лихоманку, висипання, набряк обличчя, лімфаденопатію, гематологічні аномалії та можуть супроводжуватися ураженням різних органів, особливо печінки. Якщо підозрюється множинна реакція гіперчутливості, лікування леветирацетамом має бути припинене.

Ризик анорексії зростає, коли леветирацетам застосовується одночасно з топіраматом.
У багатьох випадках алопеції спостерігалося одужання після припинення лікування леветирацетамом.
У деяких випадках панцитопенії було виявлено пригнічення кісткового мозку.
Мали місце випадки енцефалопатії, як правило, на початку лікування (від кількох днів до кількох місяців), які виявилися зворотними після припинення терапії.

Сторінка 12 з 21

Педіатрична популяція

У пацієнтів віком від 1 місяця до менше ніж 4 років загалом 190 пацієнтів отримували леветирацетам у плацебо-контрольованих дослідженнях та дослідженнях з відкритим розширенням. Шістьдесят із цих пацієнтів отримували леветирацетам у плацебо-контрольованих дослідженнях. У пацієнтів віком від 4 до 16 років загалом 645 пацієнтів отримували леветирацетам у плацебо-контрольованих дослідженнях та дослідженнях з відкритим розширенням. 233 із цих пацієнтів отримували леветирацетам у плацебо-контрольованих дослідженнях. У цих двох педіатричних вікових групах ці дані доповнені досвідом після виходу на ринок щодо застосування леветирацетаму.

Крім того, 101 немовля віком до 12 місяців брали участь у дослідженні безпеки після виходу на ринок. Нових проблем із безпекою для леветирацетаму у немовлят віком до 12 місяців з епілепсією не виявлено.

Профіль побічних реакцій леветирацетаму в цілому подібний у різних вікових групах та за затвердженими показаннями при лікуванні епілепсії. У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях результати щодо безпеки у педіатричних пацієнтів були узгоджені з профілем безпеки леветирацетаму у дорослих, за винятком поведінкових та психічних побічних реакцій, які спостерігалися частіше у дітей, ніж у дорослих. У дітей та підлітків віком від 4 до 16 років частіше, ніж у інших вікових групах або в загальному профілі безпеки, повідомлялося про блювоту (дуже часто, 11,2%), збудження (часто, 3,4%), стрибки настрою (часто, 2,1%), лабільність настрою (часто, 1,7%), агресивність (часто, 8,2%), аномальну поведінку (часто, 5,6%) та летаргію (часто, 3,9%). У немовлят та дітей віком від 1 місяця до менше ніж 4 років частіше, ніж у інших вікових групах або в загальному профілі безпеки, повідомлялося про дратівливість (дуже часто, 11,7%) та порушення координації (часто, 3,3%).

Одне дослідження безпеки у педіатричних пацієнтів, проведене за схемою неінферіорності, подвійним сліпим методом із плацебо-контролем, оцінювало когнітивні та нейропсихологічні ефекти леветирацетаму у дітей віком від 4 до 16 років з частковими нападами. Леветирацетам виявився не гіршим (не інферіорним) порівняно з плацебо щодо зміни від вихідного рівня у балах за підтестами «Увага та Пам’ять» шкали Leiter-R (Memory Screen Composite score) у популяції за протоколом. Результати, пов’язані з поведінковими та емоційними функціями, вказували на погіршення у пацієнтів, які отримували леветирацетам, агресивної поведінки, що вимірювалася стандартним та систематичним способом за допомогою затвердженого інструменту (CBCL – Achenbach Child Behaviour Checklist).
Однак, суб’єкти, які приймали леветирацетам у подовженому відкритому дослідженні, не мали в середньому погіршення поведінкових та емоційних функцій; зокрема, оцінки агресивної поведінки не погіршилися порівняно з вихідним рівнем.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після виходу лікарського засобу на ринок, має важливе значення, оскільки дозволяє постійно контролювати співвідношення користі та ризику. Медичним працівникам рекомендується повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через вебсайт: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

4.9. Передозування

Симптоми
Сонливість, збудження, агресивність, знижений рівень свідомості, депресія дихання та кома спостерігалися при передозуванні леветирацетамом.

Лікування передозування
Специфічного антидоту для леветирацетаму не існує. Лікування передозування леветирацетамом має бути симптоматичним і може включати гемодіаліз. Ефективність видалення за допомогою діалізу становить 60% для леветирацетаму та 74% для його первинного метаболіту.

Сторінка 13 з 21

5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

5.1. Фармакодинамічні властивості
Фармацевтична група: протизапальні засоби, інші протизапальні засоби, код АТС: N03AX14.
Діюча речовина, леветирацетам, є похідним пірролідону (S-енантіомером α-етил-2-оксо-1-
пірролідин ацетаміду), хімічно не пов’язаним з існуючими речовинами, що мають протизапальну дію.
Механізм дії
Механізм дії леветирацетаму ще не повністю пояснений. Експерименти in vitro та in
vivo свідчать про те, що леветирацетам не змінює основні клітинні характеристики та нормальну
нейротрансмісію.
Дослідження in vitro показують, що леветирацетам діє на внутрішньонейронні рівні Са шляхом
часткового інгібування струмів Са типу N та зменшення вивільнення Са з внутрішньонейронних депо.
Крім того, частково нейтралізує зниження, спричинене цинком та β-карболінами, струмів,
індукованих ГАМК та гліцином. Дослідження in vitro також виявили, що леветирацетам зв’язується з
певним сайтом у мозковій тканині гризунів. Цим сайтом зв’язування є синаптична везикулярна
протеїн-2А, яка, як вважається, бере участь у злитті везикул та екзоцитозі нейромедіатора.
Леветирацетам та його аналоги демонструють ступінь спорідненості до зв’язування з синаптичною
везикулярною протеїном-2А, що корелює з потужністю їхньої протизапальної дії у моделі
аудіогенної епілепсії у мишей. Це відкриття свідчить про те, що взаємодія між леветирацетамом та
синаптичною везикулярною протеїном-2А, схоже, відіграє роль у механізмі протизапальної дії
лікарського засобу.
Фармакодинамічні ефекти
Леветирацетам забезпечує захисну дію в широкому спектрі тваринних моделей часткової та
первинно загальної епілепсії без про-конвульсивного ефекту. Первинний метаболіт є неактивним.
У людини активність при станах як часткової, так і загальної епілепсії (епілептиформна активність/
фотопароксизмальна відповідь) підтвердила широкий спектр фармакологічного профілю
леветирацетаму.
Клінічна ефективність та безпека
Додаткова терапія у лікуванні нападів з початком часткового типу з або без вторинної
генералізації у дорослих, підлітків та дітей віком від 4 років з епілепсією
Ефективність леветирацетаму у дорослих була продемонстрована в трьох подвійних сліпих
плацебо-контрольованих дослідженнях із дозами 1000 мг, 2000 мг або 3000 мг/добу, поділеними на
2 прийоми, тривалістю лікування до 18 тижнів. У загальному аналізі відсоток пацієнтів, у яких
частота нападів з початком часткового типу за тиждень знизилася на 50% або більше порівняно з
вихідним рівнем у періоді стабільної дози (12/14 тижнів), становив 27,7%, 31,6% та 41,3% для
пацієнтів, які отримували відповідно 1000, 2000 або 3000 мг леветирацетаму, та 12,6% для пацієнтів,
які отримували плацебо.
Дитяча популяція
Ефективність леветирацетаму у дитячих пацієнтів (віком від 4 до 16 років) була продемонстрована в
одному подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, у якому брали участь 198
пацієнтів, тривалістю лікування 14 тижнів. У цьому дослідженні пацієнти приймали леветирацетам у
фіксованій дозі 60 мг/кг/добу (з двома щоденними прийомами).
У 44,6% пацієнтів, які отримували леветирацетам, та 19,6% пацієнтів, які отримували плацебо,
спостерігалося зниження частоти нападів з початком часткового типу за тиждень на 50% або більше
порівняно з вихідним рівнем. При тривалому лікуванні 11,4% пацієнтів були вільні від нападів
протягом щонайменше 6 місяців, а 7,2% — протягом щонайменше 1 року.
35 немовлят віком до одного року, з яких лише 13 були молодші 6 місяців, з нападами з початком
часткового типу брали участь у плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях.
Монотерапія у лікуванні нападів з початком часткового типу з або без вторинної генералізації у
пацієнтів віком від 16 років з недавно діагностованою епілепсією.
Ефективність леветирацетаму у монотерапії була продемонстрована в одному порівняльному
дослідженні неперевершеності у подвійному сліпому режимі з паралельними групами з
карбамазепіном з контролюваною швидкістю вивільнення (CR), у 576 пацієнтів віком 16 років та
старше з недавно діагностованою або недавньою епілепсією. Пацієнти мали мати лише
непровоковані часткові напади або генералізовані тоніко-клонічні напади. Пацієнтів рандомізували
для прийому карбамазепіну CR 400–1200 мг/добу або леветирацетаму 1000–3000 мг/добу;
лікування тривало до 121 тижня залежно від відповіді.
У 73,0% пацієнтів, які отримували леветирацетам, та 72,8% пацієнтів, які отримували карбамазепін
CR, було досягнуто відсутності нападів протягом 6 місяців; абсолютна скоригована різниця між
лікуваннями становила 0,2% (95% ДІ: 7,8–8,2). Більше ніж половина пацієнтів залишалися вільними
від нападів протягом 12 місяців (56,6% та 58,5% пацієнтів, які отримували відповідно леветирацетам
та карбамазепін CR).
У дослідженні, що відображає клінічну практику, супутнє протизапальне лікування могло бути
припинене у обмеженій кількості пацієнтів, які відповідали на додаткову терапію леветирацетамом
(36 дорослих пацієнтів із 69).
Додаткова терапія у лікуванні міоклонічних нападів у дорослих та підлітків віком від 12 років з
Юнацькою міоклонічною епілепсією.
Ефективність леветирацетаму була продемонстрована в одному подвійному сліпому
плацебо-контрольованому дослідженні тривалістю 16 тижнів у пацієнтів віком 12 років та старше з
ідіопатичною загальною епілепсією з міоклонічними нападами різних синдромів. Більшість
пацієнтів мали юнацьку міоклонічну епілепсію.
У цьому дослідженні доза леветирацетаму становила 3000 мг/добу, приймалася у дві прийоми.
У 58,3% пацієнтів, які отримували леветирацетам, та 23,3% пацієнтів, які отримували плацебо,
спостерігалося зниження кількості днів із міоклонічними нападами на тиждень на 50% або більше.
Після тривалого лікування 28,6% пацієнтів були вільні від міоклонічних нападів щонайменше 6
місяців, а 21,0% — щонайменше 1 рік.
Додаткова терапія у лікуванні первинно загальних тоніко-клонічних нападів у дорослих та
підлітків віком від 12 років з ідіопатичною загальною епілепсією.
Ефективність леветирацетаму була продемонстрована в одному 24-тижневому подвійному сліпому
плацебо-контрольованому дослідженні, у якому брали участь дорослі, підлітки та обмежена
кількість дітей з ідіопатичною загальною епілепсією з первинно загальними тоніко-клонічними
нападами (ПТКН) різних синдромів (юнацька міоклонічна епілепсія, юнацька абсенс-епілепсія,
дитяча абсенс-епілепсія або епілепсія з нападами Великого Злої на пробудження). У цьому
дослідженні доза леветирацетаму становила 3000 мг/добу для дорослих та підлітків або 60 мг/кг/добу
для дітей, приймалася у дві прийоми.
У 72,2% пацієнтів, які отримували леветирацетам, та 45,2% пацієнтів, які отримували плацебо,
спостерігалося зниження частоти ПТКН за тиждень на 50% або більше. Після тривалого лікування
47,4% пацієнтів були вільні від тоніко-клонічних нападів щонайменше 6 місяців, а 31,5% —
щонайменше 1 рік.

5.2. Фармакокінетичні властивості
Фармакокінетичний профіль був описано після перорального введення. Одноразова доза 1500 мг
леветирацетаму, розчинена в 100 мл сумісного розчинника та введена внутрішньовенно протягом
15 хвилин, є біоеквівалентною 1500 мг леветирацетаму, прийнятого перорально у вигляді трьох
таблеток по 500 мг.
Були досліджені внутрішньовенні введення доз до 4000 мг, розчинених у 100 мл 0,9% розчину
натрію хлориду, введених протягом 15 хвилин, та доз до 2500 мг, розчинених у 100 мл 0,9%
розчину натрію хлориду, введених протягом більше 5 хвилин. Фармакокінетичні та безпечнісні
профілі не виявили проблем із безпекою.
Леветирацетам — це високорозчинна та проникна речовина. Фармакокінетичний профіль є
лінійним із незначною внутрішньо- та міжіндивідуальною варіабельністю. Немає змін кліренсу після
повторних введень. Незалежність фармакокінетичного профілю леветирацетаму від часу була
підтверджена також після внутрішньовенної інфузії 1500 мг протягом 4 днів із двома щоденними
введеннями.
Немає даних про будь-яку значущу циркадну, гендерну чи расову варіабельність. Фармакокінетичний
профіль порівняльний у здорових волонтерів та пацієнтів з епілепсією.
Дорослі та підлітки
Розподіл
Плазмова концентрація піку (C ) у 17 суб’єктів після одноразового внутрішньовенного введення
1500 мг, введеного протягом 15 хвилин, становила 51 ± 19 мкг/мл (середнє арифметичне ±
стандартне відхилення).
Дані про тканинний розподіл у людини відсутні.
Ні леветирацетам, ні його первинний метаболіт значуще не зв’язуються з плазмовими
білками
(<10%).
Об’єм розподілу леветирацетаму становить приблизно від 0,5 до 0,7 л/кг, що близько до
загального об’єму тіла води.
Біотрансформація
Леветирацетам не піддається значному метаболізму у людини. Основним шляхом метаболізму
(24% дози) є ферментативний гідроліз ацетамідної групи. Утворення первинного метаболіту, ucb
L057, не залежить від ізоформ цитохрому P печінки. Гідроліз ацетамідної групи був виявлений у
багатьох тканинах, включаючи кров’яні клітини. Метаболіт ucb L057 фармакологічно неактивний.
Також були виявлені два вторинні метаболіти.
Один утворився внаслідок гідроксилювання пірролідонового кільця (1,6% дози), інший — внаслідок
відкриття пірролідонового кільця (0,9% дози).
Інші невідомі компоненти відповідали лише за 0,6% дози.
In vivo не було виявлено енантіомерних перетворень ані для леветирацетаму, ані для його
первинного метаболіту.
In vitro леветирацетам та його первинний метаболіт не інгібували активність основних ізоформ
печінкового цитохрому P людини (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 1A2), глікуронілтрансферази
(UGT1A1 та UGT1A6) та епоксидгідролази. Крім того, леветирацетам не впливає на глікозидування
in vitro валпроєвої кислоти.
У культурах гепатоцитів людини леветирацетам мав мінімальний або відсутній ефект на CYP1A2,
SULT1E1 або UGT1A1. Леветирацетам спричиняв слабке індукування CYP2B6 та CYP3A4. Дані
in vitro та in vivo щодо взаємодії з оральними контрацептивами, дигоксином та варфарином
вказують, що значуще індукування ферментів in vivo не очікується. Тому взаємодія леветирацетаму
з іншими речовинами, або навпаки, є малоймовірною.
Виведення
Період напіввиведення у дорослих становить 7±1 годину і не змінюється в залежності від дози,
шляху введення чи повторного введення. Середній кліренс усього тіла становить
0,96 мл/хв/кг.
Основним шляхом виведення є нирковий, що відповідає в середньому за виведення 95% прийнятої
дози (приблизно 93% дози виводиться протягом 48 годин).
Фекальне виведення становить лише 0,3% дози.
Кумулятивне сечове виведення леветирацетаму та його первинного метаболіту відповідає
відповідно за виведення 66% та 24% дози протягом перших 48 годин.
Нирковий кліренс леветирацетаму та ucb L057 становить відповідно 0,6 та 4,2 мл/хв/кг, що
вказує на те, що леветирацетам виводиться шляхом клубочкової фільтрації з наступною
тубулярною реабсорбцією, а первинний метаболіт — також шляхом активної тубулярної секреції
окрім клубочкової фільтрації. Виведення леветирацетаму корелює з кліренсом креатиніну.
Літні люди
У літніх людей період напіввиведення збільшений приблизно на 40% (з 10 до 11 годин). Це
обумовлено зниженням ниркової функції в цій популяції (див. розділ 4.2).
Порушення функції нирок
Помітний кліренс як леветирацетаму, так і його первинного метаболіту корелює з кліренсом
креатиніну. Тому пацієнтам із помірним та тяжким порушенням функції нирок рекомендовано
коригувати добову підтримувальну дозу леветирацетаму на основі кліренсу креатиніну (див.
розділ 4.2).
У дорослих суб’єктів без сечі з захворюванням нирок на останній стадії період напіввиведення
становив приблизно 25 та 3,1 години відповідно між діалізами та під час діалізу.
Частка леветирацетаму, що видаляється, становила 51% під час типового діалізу тривалістю 4
години.
Порушення функції печінки
У суб’єктів із легким та помірним порушенням функції печінки не було виявлено значущих
змін кліренсу леветирацетаму. У більшості суб’єктів із тяжким порушенням функції печінки
кліренс леветирацетаму був знижений більше ніж на 50% через супутнє ураження нирок (див.
розділ 4.2).
Дитяча популяція
Діти (від 4 до 12 років)
Фармакокінетичні дослідження у дитячих пацієнтів після внутрішньовенного введення не
проводилися. Однак, на основі фармакокінетичних характеристик леветирацетаму,
фармакокінетики у дорослих після внутрішньовенного введення та фармакокінетики у дітей після
перорального прийому, очікується, що експозиція (AUC) леветирацетаму у дитячих пацієнтів віком
від 4 до 12 років буде подібною після внутрішньовенного та перорального введення.
Після одноразового перорального прийому (20 мг/кг) у дітей (віком від 6 до 12 років) з епілепсією
період напіввиведення леветирацетаму становив 6,0 години. Помітний кліренс, скоригований за
масою тіла, був приблизно на 30% вищий, ніж у дорослих з епілепсією.
Після повторного перорального прийому (від 20 до 60 мг/кг/добу) у дітей з епілепсією (віком від 4
до 12 років) леветирацетам швидко всмоктувався. Пік плазмової концентрації спостерігався через
0,5–1,0 години після прийому. Спостерігалися лінійні та пропорційні дозі збільшення пікових
плазмових концентрацій та площі під кривою. Період напіввиведення становив приблизно 5
годин. Помітний кліренс усього тіла становив 1,1 мл/хв/кг.

5.3. Передкілінічні дані безпеки
Неклінічні дані не виявили особливих ризиків для людини на основі традиційних досліджень
фармакологічної безпеки, генотоксичності та потенційної канцерогенності.
Небажані події, не спостережені в клінічних дослідженнях, але виявлені у щурів і в меншій мірі у
мишей, при рівнях експозиції, подібних до рівнів експозиції у людини, із можливою значущістю для
клінічного застосування, включають зміни у печінці, показники адаптивної відповіді, такі як
збільшення маси тіла та центролобулярна гіпертрофія, жирова інфільтрація та підвищення
печінкових ферментів у плазмі.
Не було виявлено небажаних реакцій на чоловічу та жіночу фертильність або репродуктивну
здатність у щурів при дозах до 1800 мг/кг/добу (у 6 разів більше максимальної рекомендованої
добової дози для людини (MRHD, Maximum Recommended Human Daily Dose) за мг/м або за
експозицією), як у батьківському поколінні, так і в поколінні F1.
Два дослідження ембріо-фетального розвитку (EFD) проводилися на щурах при дозах 400, 1200 та
3600 мг/кг/добу. При дозі 3600 мг/кг/добу в одному з двох досліджень EFD було зареєстровано
незначне зниження ваги плоду, пов’язане з незначним збільшенням скелетних змін/незначних
аномалій. Не було жодного ефекту на ембріональну смертність, а також не було збільшення
випадків вроджених вад. Рівень NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) становив 3600 мг/кг/добу
для вагітних щурів (у 12 разів більше максимальної рекомендованої добової дози для людини
(MRHD) за мг/м ) та 1200 мг/кг/добу для плодів.
Чотири дослідження ембріо-фетального розвитку проводилися на кроликах із дозами 200, 600,
800, 1200 та 1800 мг/кг/добу. Доза 1800 мг/кг/добу спричинила виражену материнську токсичність
та зниження ваги плоду, пов’язане з більшою частотою плодів із серцево-судинними/скелетними
аномаліями. Рівень NOAEL був <200 мг/кг/добу для вагітних та 200 мг/кг/добу для плодів (еквівалент
MRHD за мг/м ).
Одне дослідження перинатального та постнатального розвитку проводилося на щурах із дозами
леветирацетаму 70, 350, 1800 мг/кг/добу. Рівень NOAEL становив ≥1800 мг/кг/добу для самок F0
та покоління F1 щодо виживання, росту та розвитку до відлучення (у 6 разів більше MRHD за мг/м ).
Дослідження на щурах та собаках у новонароджених та молодих тварин показали, що не
спостерігається небажаних ефектів за жодним із стандартних показників розвитку чи дозрівання при
дозах до 1800 мг/кг/добу (у 6–17 разів більше MRHD за мг/м ).

6. ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ

6.1. Перелік допоміжних речовин
Натрію хлорид
Натрію ацетат тригідрат
Оцтова кислота льодяна
Вода для ін'єкційних засобів

6.2. Несумісність
Цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, крім тих, що зазначені в розділі 6.6.

6.3. Термін придатності
Флакон у запечатаному вигляді: 3 роки.
Хімічна та фізична стабільність під час використання доведена протягом 24 годин при 25 °C ± 2 °C (кімнатна температура) у флаконах із поліпропілену та гнучких пакетах із ПВХ.
З точки зору мікробіологічної безпеки, препарат слід використовувати одразу після розведення. Якщо препарат не використовується одразу, час і умови зберігання після розведення повинні визначатися користувачем, і зазвичай не повинні перевищувати 24 години при температурі 2–8 °C, якщо розведення не було проведено за контрольованих асептичних умов, що підтверджені валідацією.

6.4. Особливі заходи щодо зберігання
Цей лікарський засіб не потребує особливих умов зберігання.
Щодо умов зберігання лікарського засобу після розведення див. розділ 6.3.

6.5. Характеристика та вміст упаковки
Флакон 5 мл ізі скла (тип I) із пробкою з бромбутілового гумового покриття та алюмінієвим защільнювальним кільцем.
Флакони містять 5 мл концентрату для розчину для інфузії та упаковані в картонну коробку.
Кожна коробка містить 1 або 10 флаконів.
Можливо, що не всі упаковки доступні в продажу.

6.6. Особливі заходи щодо утилізації та приготування
Див. таблицю 1 щодо рекомендованого способу приготування та введення концентрату для розчину для інфузії Леветирацетам Тілломед, щоб отримати загальну добову дозу 500 мг, 1000 мг, 2000 мг або 3000 мг у двох окремих дозах.
Таблиця 1. Приготування та введення концентрату для розчину для інфузії леветирацетаму

Цей лікарський засіб призначений виключно для одноразового використання; будь-який залишок розчину необхідно утилізувати.
Концентрат Леветирацетам Тілломед для розчину для інфузії фізично сумісний та хімічно стабільний принаймні протягом 24 годин, коли його змішують із такими розчинниками та зберігають у пакетах із ПВХ при кімнатній температурі 15–25 °C.
Розчинники:

• Натрію хлорид 9 мг/мл (0,9 %) розчин для ін'єкцій
• Розчин Рінгера з лактатом для ін'єкцій Сторінка 20 з 21
• Декстроза 50 мг/мл (5 %) розчин для ін'єкцій

Не слід використовувати лікарський засіб, якщо він містить частинки або змінив колір.
Не використаний лікарський засіб та відходи, утворені після його застосування, необхідно утилізувати відповідно до чинних місцевих нормативів.

7. ВЛАСНИК ДОЗВОЛУ НА ВИСУВАННЯ НА ПОБУТ

Tillomed Italia S.r.l.
viale Richard 1, Torre A
20143, Мілано
Італія

8. НОМЕР(И) ДОЗВОЛУ НА ВВЕДЕННЯ В ОБІГ

046275018 - «100 МГ/МЛ КОНЦЕНТРАТ ДЛЯ РОЗЧИНУ ДЛЯ ІНФУЗІЙ» 1
ПЛОСКІ СКЛЯНІ ФЛАКОНИ ПО 5 МЛ
046275020 - «100 МГ/МЛ КОНЦЕНТРАТ ДЛЯ РОЗЧИНУ ДЛЯ ІНФУЗІЙ» 10
ПЛОСКІ СКЛЯНІ ФЛАКОНИ ПО 5 МЛ

9. ДАТА ПЕРШОГО НАДАННЯ ДОЗВОЛУ/ПОДОВЖЕННЯ ДОЗВОЛУ

Дата першого надання дозволу: 21/03/2019
Дата останнього подовження: 09/04/2023

10. ДАТА ОНОВЛЕННЯ ТЕКСТУ

09/2025
Сторінка 21 із 21