Levetiracetam TilloMed

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICES DEL PRODUCTO
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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Levetiracetam Tillomed 100 mg/ml concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 100 mg de levetiracetam.
Cada vial de 5 ml contiene 500 mg de levetiracetam.
Excipiente con efecto notorio:
Cada vial contiene 17,13 mg de sodio.
Para la lista completa de excipientes, ver el apartado 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión
Líquido claro, incoloro.
pH: de 5,00 a 6,00
Osmolaridad: no superior a 1150 mOsmol/kg

4. INFORMACIÓN CLÍNICA

4.1. Indicaciones terapéuticas
Levetiracetam está indicado como monoterapia en el tratamiento de crisis con inicio parcial con o sin
generalización secundaria en adultos y adolescentes a partir de los 16 años de edad con epilepsia de
reciente diagnóstico.
Levetiracetam está indicado como terapia de añadido

• en el tratamiento de crisis con inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos, adolescentes y niños a partir de los 4 años de edad con epilepsia
• en el tratamiento de crisis mioclónicas en adultos y adolescentes a partir de los 12 años de edad con Epilepsia Mioclónica Juvenil
• en el tratamiento de crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes a partir de los 12 años de edad con Epilepsia Generalizada Idiopática.

Levetiracetam concentrado para solución para perfusión representa una alternativa para los pacientes cuando
la terapia oral no es temporalmente posible.
4.2. Posología y forma de administración
Posología
El tratamiento con levetiracetam puede iniciarse tanto por vía endovenosa como por vía oral.
El paso de la vía oral a la endovenosa y viceversa puede hacerse directamente sin titulación.
La dosis diaria total y la frecuencia de administración deben mantenerse.
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Crisis con inicio parcial
La dosis recomendada para la monoterapia (a partir de los 16 años de edad) y para la terapia de añadido es
la misma, según se indica a continuación.
Todas las indicaciones
Adultos (≥18 años) y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso igual o superior a 50 kg
La dosis terapéutica inicial es de 500 mg dos veces al día. Esta dosis puede administrarse desde el primer
día de tratamiento. No obstante, el médico puede optar por una dosis inicial más baja de 250 mg dos
veces al día, en función de la evaluación del equilibrio entre la reducción de las crisis y los posibles efectos
indeseables. Esta dosis puede aumentarse a 500 mg dos veces al día tras dos semanas.
Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, la dosis diaria puede aumentarse hasta un máximo de 1500 mg dos veces al día. Los ajustes posológicos pueden realizarse aumentando o disminuyendo la dosis en 250 mg o 500 mg dos veces al día, cada dos a cuatro semanas.
Adolescentes (de 12 a 17 años) con peso inferior a 50 kg y niños a partir de 4 años de edad
El médico debe prescribir la forma farmacéutica, la formulación y la dosis más adecuadas en función del
peso, la edad y la dosis. Para los ajustes posológicos según el peso, véase el apartado Población pediátrica.
Duración del tratamiento
No existe experiencia sobre la administración endovenosa de levetiracetam durante más de 4 días.
Interrupción del tratamiento
Si se debe interrumpir el tratamiento con levetiracetam, se recomienda una suspensión progresiva (por
ej. en adultos y adolescentes con peso superior a 50 kg: disminución de 500 mg dos veces al día, con intervalos de dos a cuatro semanas; en niños y adolescentes con peso inferior a 50 kg: la disminución de la dosis no debe superar los 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas).
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada (a partir de los 65 años)
Se recomienda un ajuste posológico en pacientes ancianos con función renal reducida (véase "Alteración renal" a continuación).
Alteración renal
La dosis diaria debe personalizarse según la función renal.
En pacientes adultos, véase la tabla siguiente y modifíquese la posología según se indica. Para utilizar esta tabla posológica es necesario evaluar la depuración de creatinina (CLcr) del paciente en ml/min. La CL en ml/min puede calcularse a partir de la creatinina sérica (mg/dl) utilizando, para adultos y adolescentes con peso igual o superior a 50 kg, la fórmula siguiente:
[140 - edad (años)] x peso (kg)
CL (ml/min) = -------------------------------------- (x 0,85 en mujeres)
72 x creatinina sérica (mg/dl)
Además, la CL se ajusta según la superficie corporal (BSA) del siguiente modo:
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CL (ml/min)
CL (ml/min/1,73 m²) = -------------------------------- x 1,73
BSA del sujeto (m²)
Ajuste posológico para adultos y adolescentes con peso superior a 50 kg con función renal alterada
Grupo Depuración de creatinina Dosis y número de
(ml/min/1,73 m²) administraciones
Normal ≥80 de 500 a 1500 mg dos veces al día
Leve 50-79 de 500 a 1000 mg dos veces al día
Moderada 30-49 de 250 a 750 mg dos veces al día
Grave <30 de 250 a 500 mg dos veces al día
Pacientes con enfermedad renal en -- de 500 a 1000 mg una vez al día
estadio final sometidos a diálisis
Se recomienda una dosis de carga de 750 mg el primer día de tratamiento con levetiracetam.
Tras la diálisis, se recomienda una dosis suplementaria de entre 250 y 500 mg.
En niños con daño renal, la dosis de levetiracetam debe adaptarse según la función renal, ya que la depuración de levetiracetam está relacionada con la función renal. Esta recomendación se basa en un estudio realizado en pacientes adultos con daño renal.
En adolescentes jóvenes y niños, la CL, en ml/min/1,73 m², puede estimarse a partir de la creatinina sérica (mg/dl), utilizando la siguiente fórmula (fórmula de Schwartz):
Altura (cm) x ks
CL (ml/min/1,73 m²) = -------------------------------------------
Creatinina sérica (mg/dl)
ks = 0,55 en niños menores de 13 años y en niñas adolescentes; ks = 0,7 en adolescentes varones
Ajuste posológico para niños y adolescentes con peso inferior a 50 kg con función renal comprometida:

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Se recomienda una dosis de carga de 15 mg/kg (0,15 ml/kg) el primer día de tratamiento con
levetiracetam.
Después de la diálisis, se recomienda una dosis suplementaria de 5 a 10 mg/kg (de 0,05 a 0,10 ml/kg).
Alteración hepática
No se requiere ningún ajuste posológico en pacientes con alteración hepática de grado leve a moderado. En pacientes con alteración hepática grave, la depuración de la creatinina puede subestimar el grado de insuficiencia renal. Por tanto, cuando la depuración de la creatinina sea <60 ml/min/1,73 m², se recomienda una reducción del 50 % de la dosis de mantenimiento diaria.
Población pediátrica
El médico debe recetar la forma farmacéutica, la vía de administración y la dosificación más adecuadas según la edad, el peso y la dosis.
Monoterapia
La seguridad y eficacia de Levetiracetam administrado como monoterapia en niños y adolescentes menores de 16 años no han sido establecidas.
No hay datos disponibles.
Adolescentes (16 y 17 años de edad) con peso igual o superior a 50 kg con crisis parciales con o sin generalización secundaria con epilepsia de reciente diagnóstico
Consultar el apartado anterior sobre Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso igual o superior a 50 kg.
Tratamiento adyuvante para niños de 4 a 11 años y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso inferior a 50 kg
La dosis terapéutica inicial es de 10 mg/kg dos veces al día.
En función de la respuesta clínica y la tolerabilidad, la dosis puede aumentarse hasta 30 mg/kg dos veces al día. Los ajustes posológicos no deben superar aumentos o disminuciones de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas. Debe utilizarse la dosis mínima eficaz para todas las indicaciones.
La dosis en niños con peso igual o superior a 50 kg es la misma que en adultos para todas las indicaciones.
Consultar el apartado anterior sobre Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso igual o superior a 50 kg para todas las indicaciones.
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Dosis recomendada para niños y adolescentes:

Los niños con peso igual o inferior a 25 kg deben comenzar preferiblemente el tratamiento con
levetiracetam 100 mg/ml solución oral.
La dosis en niños y adolescentes con peso igual o superior a 50 kg es la misma que en adultos.
Tratamiento complementario para lactantes y niños menores de 4 años
La seguridad y eficacia de Levetiracetam concentrado para solución para perfusión en lactantes y niños
con menos de 4 años no han sido establecidas.
Los datos disponibles actualmente se indican en los apartados 4.8, 5.1 y 5.2, pero no puede hacerse
ninguna recomendación respecto a la posología.
Modo de administración
Levetiracetam concentrado para solución para perfusión es solo para uso endovenoso y la dosis recomendada
debe diluirse en al menos 100 ml de un diluyente compatible y administrarse por vía endovenosa
mediante perfusión endovenosa de 15 minutos de duración (ver apartado 6.6).
4.3. Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a otros derivados pirrolidónicos o a cualquiera de los excipientes
indicados en el apartado 6.1.
4.4. Advertencias especiales y precauciones de empleo
Daño renal
La administración de levetiracetam en pacientes con daño renal puede requerir un ajuste posológico. En pacientes con función hepática gravemente comprometida, se recomienda evaluar la función renal antes de establecer la posología (ver apartado 4.2).
Lesión renal aguda traumática
El uso de levetiracetam se ha asociado muy raramente a lesión renal aguda traumática, con un tiempo de aparición que varía desde unos pocos días hasta varios meses.
Recuento de células sanguíneas
Se han descrito casos raros de disminución del recuento de células sanguíneas (neutropenia, agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia) asociados con la administración de levetiracetam, generalmente al inicio del tratamiento. Se recomienda un hemograma completo en pacientes que presenten debilidad marcada, pirexia, infecciones recurrentes o trastornos de la coagulación (apartado 4.8).
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Suicidio
Se han notificado casos de suicidio, intento de suicidio, ideación y comportamiento suicida en pacientes tratados con medicamentos antiepilépticos (incluido levetiracetam). Un metaanálisis de estudios aleatorizados y controlados con placebo, realizados con medicamentos antiepilépticos, mostró un ligero aumento del riesgo de ideación y comportamiento suicida. El mecanismo de este riesgo no es conocido.
Por consiguiente, los pacientes deben vigilarse en cuanto a la aparición de signos de depresión y/o ideación y comportamiento suicida, y debe considerarse un tratamiento adecuado. Los pacientes (y quienes los cuidan) deben ser advertidos de que, si aparecen signos de depresión y/o ideación o comportamiento suicida, deben consultar a un médico.
Comportamientos anormales y agresivos
Levetiracetam puede causar síntomas psicóticos y comportamientos anormales, incluyendo irritabilidad y agresividad. Los pacientes tratados con levetiracetam deben vigilarse para detectar signos psiquiátricos que indiquen cambios importantes del estado de ánimo y/o de la personalidad. Si se observan estos cambios, debe considerarse la modificación o la suspensión progresiva del tratamiento. En caso de suspensión del tratamiento, debe consultarse el apartado 4.2.
Empeoramiento de las crisis convulsivas
Como con otros tipos de medicamentos antiepilépticos, levetiracetam puede empeorar raramente la frecuencia o la gravedad de las crisis convulsivas. Este efecto paradójico se ha notificado principalmente durante el primer mes tras el inicio del tratamiento con levetiracetam o el aumento de la dosis, y ha resultado reversible tras la interrupción del medicamento o la reducción de la dosis. Los pacientes deben ser advertidos de la necesidad de consultar inmediatamente a su médico si empeora la epilepsia.
La falta de eficacia o el empeoramiento de las crisis se han notificado, por ejemplo, en pacientes con epilepsia asociada a mutaciones del gen que codifica para la subunidad alfa-8 del canal del sodio dependiente del voltaje (SCN8A).
Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma
Se han observado casos raros de prolongación del intervalo QT en el ECG durante la vigilancia postcomercialización. Levetiracetam debe usarse con precaución en pacientes con prolongación del intervalo QTc, en pacientes tratados simultáneamente con medicamentos que afectan al intervalo QTc o en pacientes con cardiopatías preexistentes relevantes o alteraciones electrolíticas.
Población pediátrica
Los datos disponibles en niños no indican influencia sobre el crecimiento y la pubertad. Sin embargo, los efectos a largo plazo sobre el aprendizaje, la inteligencia, el crecimiento, la función endocrina, la pubertad y el potencial reproductivo en niños no son conocidos.
Excipientes
Este medicamento contiene 19,1 mg de sodio por vial (5 ml), equivalentes al 0,796% de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS, que corresponde a 2 g de sodio para un adulto.
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4.5. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Medicamentos antiepilépticos
Los datos procedentes de estudios clínicos precomercialización realizados en adultos indican que levetiracetam no influye en las concentraciones séricas de los medicamentos antiepilépticos existentes (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona) y que estos antiepilépticos no influyen en la farmacocinética de levetiracetam.
Como en adultos, en pacientes pediátricos a los que se administraron dosis de hasta 60 mg/kg/día de levetiracetam no hay evidencia de interacciones clínicamente significativas con otros medicamentos.
Una evaluación retrospectiva de interacciones farmacocinéticas en niños y adolescentes con epilepsia (de 4 a 17 años) confirmó que el tratamiento complementario con levetiracetam administrado por vía oral no influyó en las concentraciones séricas en estado de equilibrio de carbamazepina y valproato administrados simultáneamente. Sin embargo, los datos sugirieron una depuración de levetiracetam un 20% más elevada en niños que toman medicamentos antiepilépticos con efecto inductor enzimático. No se requiere ajuste de dosis.
Probenecid
Probenecid (500 mg cuatro veces al día), un agente bloqueante de la secreción tubular renal, ha demostrado inhibir la depuración renal del metabolito primario, pero no la de levetiracetam. Sin embargo, la concentración de este metabolito permanece baja.
Metotrexato
Se ha notificado que la administración concomitante de levetiracetam y metotrexato disminuye la depuración de metotrexato, resultando en una concentración sanguínea de metotrexato aumentada/prolongada hasta niveles potencialmente tóxicos. Los niveles sanguíneos de metotrexato y levetiracetam deben vigilarse cuidadosamente en pacientes tratados con ambas sustancias.
Anticonceptivos orales y otras interacciones farmacocinéticas
Levetiracetam 1000 mg al día no influyó en la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel); los parámetros endocrinos (hormona luteinizante y progesterona) no se modificaron. Levetiracetam 2000 mg al día no influyó en la farmacocinética de digoxina y warfarina; los tiempos de protrombina no se modificaron. La administración concomitante de digoxina, anticonceptivos orales y warfarina no influyó en la farmacocinética de levetiracetam.
Alcohol
No hay datos disponibles sobre interacciones de levetiracetam con alcohol.
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4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia
Mujeres en edad fértil
Debe consultarse a un especialista en caso de mujeres en edad fértil. El tratamiento con levetiracetam debe reconsiderarse cuando una mujer planifique un embarazo. Como con todos los medicamentos antiepilépticos, debe evitarse la interrupción repentina de levetiracetam, ya que esto podría provocar la aparición de crisis convulsivas superpuestas que podrían tener graves consecuencias para la mujer y el recién nacido. Siempre que sea posible, debe preferirse la monoterapia, ya que el tratamiento con más de un medicamento antiepiléptico puede asociarse a un mayor riesgo de malformaciones congénitas en comparación con la monoterapia, dependiendo de los antiepilépticos usados en combinación.
Embarazo
Una gran cantidad de datos postcomercialización relativos a mujeres embarazadas expuestas a levetiracetam en monoterapia (más de 1800, en más de 1500 de las cuales la exposición se produjo durante el primer trimestre) no sugiere un aumento del riesgo de malformaciones congénitas mayores. Solo hay evidencias limitadas sobre el desarrollo neurológico de niños expuestos a levetiracetam en monoterapia in utero. Sin embargo, estudios epidemiológicos recientes (en aproximadamente 100 niños) no sugieren un aumento del riesgo de trastornos o retrasos en el neurodesarrollo.
Levetiracetam puede usarse durante el embarazo si, tras una evaluación cuidadosa, se considera clínicamente necesario. En tal caso, se recomienda la dosis eficaz más baja posible.
Los cambios fisiológicos observados durante el embarazo pueden influir en las concentraciones plasmáticas de levetiracetam. Durante el embarazo, se ha observado una reducción de las concentraciones plasmáticas de levetiracetam. Esta reducción es más pronunciada durante el tercer trimestre (hasta el 60% de la concentración basal antes del embarazo). Debe garantizarse una gestión clínica adecuada de las mujeres embarazadas tratadas con levetiracetam.
Lactancia
Levetiracetam se excreta en la leche materna humana. Por lo tanto, no se recomienda la lactancia materna.
Sin embargo, si el tratamiento con levetiracetam fuera necesario durante la lactancia, debe evaluarse la relación riesgo/beneficio del tratamiento, teniendo en cuenta la importancia de la lactancia materna.
Fertilidad
No se ha detectado ningún impacto sobre la fertilidad en estudios en animales (ver apartado 5.3). No hay datos clínicos disponibles; el riesgo potencial en humanos no es conocido.
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Levetiracetam tiene una influencia baja o moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debido a la posible sensibilidad individual variable, algunos pacientes pueden presentar somnolencia u otros síntomas relacionados con la acción sobre el sistema nervioso central, especialmente al inicio del tratamiento o tras un aumento de la dosis. Por lo tanto, se recomienda precaución en pacientes que realicen actividades que requieran alta concentración, como conducir vehículos o manejar máquinas. Los pacientes deben ser advertidos de que no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que se haya confirmado que su capacidad para realizar estas actividades no se ve afectada.
4.8. Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas han sido rinofaringitis, somnolencia, cefalea, fatiga y mareo. El perfil de reacciones adversas que se presenta a continuación se basa en el análisis de estudios clínicos controlados con placebo combinados, relativos a todas las indicaciones estudiadas, con un total de 3.416 pacientes tratados con levetiracetam. Estos datos se complementan con el uso de levetiracetam en estudios de extensión abiertos correspondientes, así como con la experiencia postcomercialización. El perfil de seguridad de levetiracetam es generalmente similar entre los diferentes grupos de edad (pacientes adultos y pediátricos) y las indicaciones aprobadas en el tratamiento de la epilepsia. Dado que la exposición a levetiracetam por vía endovenosa es limitada y que las formulaciones oral y endovenosa son bioequivalentes, la información de seguridad de levetiracetam para uso endovenoso se basará en el uso de levetiracetam por vía oral.
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas notificadas durante estudios clínicos (adultos, adolescentes, niños y lactantes mayores de 1 mes) y en la experiencia postcomercialización se enumeran en la siguiente tabla según la clasificación por órganos y sistemas y frecuencia. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad y su frecuencia se define como: muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100 y <1/10); poco frecuente (≥1/1.000 y <1/100); rara (≥1/10.000 y <1/1.000); muy rara (<1/10.000).

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Consulte el apartado «Descripción de reacciones adversas seleccionadas».
Durante la vigilancia poscomercialización se han observado casos muy raros de desarrollo de trastornos
obsesivo-compulsivos (TOC) en pacientes con antecedentes previos de TOC o trastornos psiquiátricos.
La prevalencia es significativamente más elevada en pacientes japoneses que en pacientes no
japoneses.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Reacciones de hipersensibilidad multiorgánica
Se han notificado raramente reacciones de hipersensibilidad multiorgánica (también conocidas como
reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos, DRESS) en pacientes tratados con levetiracetam. Las
manifestaciones clínicas pueden desarrollarse entre las 2 y 8 semanas posteriores al inicio del tratamiento. Estas
reacciones presentan una expresión variable, pero típicamente se presentan con fiebre, erupción cutánea,
edema facial, adenopatía, alteraciones hematológicas y pueden asociarse con el compromiso de
diversos sistemas de órganos, especialmente el hígado. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad
multiorgánica, se debe interrumpir el levetiracetam.
El riesgo de anorexia es mayor cuando el levetiracetam se administra junto con topiramato.
En numerosos casos de alopecia, se ha observado recuperación tras la suspensión del tratamiento con
levetiracetam.
En algunos de los casos de pancitopenia se ha identificado supresión de la médula ósea.
Se han producido casos de encefalopatía, generalmente al comienzo del tratamiento (desde pocos días hasta varios
meses), y han resultado reversibles tras la interrupción del tratamiento.
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Población pediátrica
En pacientes de entre 1 mes y menos de 4 años, un total de 190 pacientes fueron tratados con
levetiracetam en estudios controlados con placebo y en estudios de extensión abiertos. Sesenta de estos
pacientes fueron tratados con levetiracetam en estudios controlados con placebo. En pacientes de entre 4 y 16 años, un total de 645 pacientes fueron tratados con levetiracetam en estudios controlados
con placebo y en estudios de extensión abiertos. 233 de estos pacientes fueron tratados con
levetiracetam en estudios controlados con placebo. En ambos intervalos de edad pediátrica, estos datos
se complementan con la experiencia poscomercialización relativa al uso de levetiracetam.
Además, 101 lactantes menores de 12 meses fueron incluidos en un estudio sobre la seguridad tras la
autorización. No se identificó ningún nuevo problema de seguridad con levetiracetam en lactantes menores de 12 meses con epilepsia.
El perfil de reacciones adversas de levetiracetam es generalmente similar entre los diferentes grupos
de edad y las indicaciones aprobadas en el tratamiento de la epilepsia. En estudios clínicos controlados con
placebo, los resultados sobre seguridad en pacientes pediátricos fueron coherentes con el perfil de seguridad de
levetiracetam en adultos, excepto en lo referente a las reacciones adversas conductuales y psiquiátricas, que
fueron más frecuentes en niños que en adultos. En niños y adolescentes de entre 4 y 16 años, se notificaron con mayor frecuencia que en otros grupos de edad o en el perfil de seguridad global vómitos (muy frecuentes, 11,2%), agitación (frecuentes, 3,4%), cambios de humor (frecuentes, 2,1%), labilidad afectiva (frecuente, 1,7%), agresividad (frecuente, 8,2%), comportamiento anormal (frecuente, 5,6%) y letargo (frecuente, 3,9%). En lactantes y niños de entre 1 mes y menos de 4 años, se notificaron con mayor frecuencia que en otros grupos de edad o en el perfil de seguridad global irritabilidad (muy frecuente, 11,7%) y coordinación anormal (frecuente, 3,3%).
Un estudio de seguridad en pacientes pediátricos, realizado según un diseño de no inferioridad, doble ciego y controlado con placebo, evaluó los efectos cognitivos y neuropsicológicos de levetiracetam en niños de 4 a 16 años con crisis parciales. Levetiracetam demostró ser no diferente (no inferior) respecto al placebo en cuanto al cambio desde el valor basal en la puntuación obtenida en los subtests «Atención y Memoria» de la escala Leiter-R ( Memory
Screen Composite score ) en la población por protocolo. Los resultados relacionados con las funciones
conductuales y emocionales indicaron un empeoramiento, en los pacientes tratados con
levetiracetam, del comportamiento agresivo medido de forma estandarizada y sistemática, mediante
el uso de una herramienta validada (CBCL – Achenbach Child Behaviour Checklist ).
Sin embargo, los sujetos que tomaron levetiracetam en el estudio abierto de seguimiento a largo plazo
no mostraron, en promedio, un empeoramiento de sus funciones conductuales y
emocionales; en particular, las evaluaciones del comportamiento agresivo no empeoraron respecto al basal.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante,
ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se requiere a los
profesionales sanitarios que notifiquen cualquier reacción adversa sospechosa a través del sitio web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.
4.9. Sobredosificación
Síntomas
Somnolencia, agitación, agresividad, disminución del nivel de conciencia, depresión respiratoria y coma se han
observado en casos de sobredosificación de levetiracetam.
Tratamiento de la sobredosificación
No existe un antídoto específico para levetiracetam. El tratamiento de la sobredosificación de levetiracetam
deberá ser sintomático y puede incluir hemodiálisis. La eficacia de extracción mediante diálisis es del
60% para levetiracetam y del 74% para su metabolito primario.
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5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas
Categoría farmacoterapéutica: antiepilépticos, otros antiepilépticos, código ATC: N03AX14.
El principio activo, levetiracetam, es un derivado pirrolidónico (S-enantiómero del α-etil-2-oxo-1-
pirrolidinacetamida), no relacionado químicamente con otras sustancias con actividad antiepiléptica existentes.
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción de levetiracetam aún no se ha explicado completamente. Experimentos in vitro e in
vivo sugieren que levetiracetam no altera las características celulares básicas ni la neurotransmisión normal.
Estudios in vitro demuestran que levetiracetam actúa sobre los niveles intraneuronales de Ca mediante la
inhibición parcial de las corrientes de Ca de tipo N y la reducción de la liberación de Ca desde los depósitos
intraneuronales. Además, invierte parcialmente la reducción inducida por el zinc y las β-carbolinas de las
corrientes inducidas por GABA y glicina. Estudios in vitro también han demostrado que levetiracetam se une a
un sitio específico en el tejido cerebral de roedores. Este sitio de unión es la proteína 2A de la vesícula sináptica, que se cree está implicada en la fusión de la vesícula y en la exocitosis del
neurotransmisor. Levetiracetam y sus análogos muestran un grado de afinidad por la unión a la
proteína 2A de la vesícula sináptica que se correlaciona con la potencia de su protección antiepiléptica
en el modelo audiogénico de epilepsia en ratones. Este hallazgo sugiere que la interacción entre
levetiracetam y la proteína 2A de la vesícula sináptica parece desempeñar un papel en el mecanismo de acción
antiepiléptico del medicamento.
Efectos farmacodinámicos
Levetiracetam induce un efecto protector en un amplio espectro de modelos animales de epilepsia
parcial y generalizada primaria, sin producir efecto proconvulsivante. El metabolito primario es
inactivo. En humanos, la actividad en condiciones de epilepsia tanto parcial como generalizada (descarga
epileptiforme/respuesta fotoparoxística) ha confirmado el amplio espectro del perfil farmacológico de
levetiracetam.
Eficacia y seguridad clínica
Tratamiento complementario en el tratamiento de crisis con inicio parcial con o sin generalización
secundaria en adultos, adolescentes y niños a partir de 4 años de edad con epilepsia
En adultos, la eficacia de levetiracetam se ha demostrado en tres estudios doble ciego, controlados con
placebo, con dosis de 1000 mg, 2000 mg o 3000 mg/día, divididas en dos administraciones, con una duración
de tratamiento de hasta 18 semanas. En un análisis global, el porcentaje de pacientes que obtuvo una
reducción de la frecuencia de crisis con inicio parcial por semana durante el período de tratamiento a
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dosis estable (12/14 semanas), igual o superior al 50% respecto al valor basal, fue del 27,7%,
31,6% y 41,3% para los pacientes tratados con 1000, 2000 o 3000 mg de levetiracetam, respectivamente, y del
12,6% para los pacientes tratados con placebo.
Población pediátrica
La eficacia de levetiracetam en pacientes pediátricos (de 4 a 16 años de edad) se ha demostrado en un
estudio doble ciego, controlado con placebo, que incluyó a 198 pacientes y tuvo una duración de
tratamiento de 14 semanas. En este estudio, los pacientes recibieron levetiracetam a una dosis fija de
60 mg/kg/día (con dos administraciones diarias).
El 44,6% de los pacientes tratados con levetiracetam y el 19,6% de los tratados con placebo mostraron,
respecto al valor basal, una reducción de la frecuencia de crisis con inicio parcial por semana igual o
superior al 50%. Con el tratamiento prolongado a largo plazo, el 11,4% de los pacientes permaneció libre de crisis durante al menos 6 meses y el 7,2% estuvo libre de crisis durante al menos 1 año.
35 lactantes menores de un año, de los cuales solo 13 tenían menos de 6 meses, con crisis con inicio
parcial fueron incluidos en estudios clínicos controlados con placebo.
Monoterapia en el tratamiento de crisis con inicio parcial con o sin generalización secundaria en
pacientes a partir de los 16 años con epilepsia de reciente diagnóstico.
La eficacia de levetiracetam en monoterapia se ha demostrado en un estudio comparativo de no
inferioridad doble ciego, con grupos paralelos frente a carbamazepina de liberación controlada (CR), en 576
pacientes de 16 años o más, con epilepsia de reciente diagnóstico. Los pacientes debían presentar únicamente crisis parciales no provocadas o crisis tónico-clónicas generalizadas. Los pacientes
fueron aleatorizados para recibir carbamazepina CR 400 – 1200 mg/día o levetiracetam
1000 – 3000 mg/día; según la respuesta, el tratamiento tuvo una duración de hasta 121 semanas.
El 73,0% de los pacientes tratados con levetiracetam y el 72,8% de los tratados con carbamazepina
CR permanecieron libres de crisis durante un período de 6 meses; la diferencia absoluta corregida entre
los tratamientos fue del 0,2% (IC 95%: -7,8 a 8,2). Más de la mitad de los sujetos permanecieron libres de crisis durante 12 meses (56,6% y 58,5% de los sujetos tratados con levetiracetam y carbamazepina
CR, respectivamente).
En un estudio que refleja la práctica clínica, el tratamiento antiepiléptico concomitante pudo suspenderse en un número limitado de pacientes que respondieron al tratamiento complementario con
levetiracetam (36 pacientes adultos de 69).
Tratamiento complementario en el tratamiento de crisis mioclónicas en adultos y adolescentes a partir de los 12 años
con Epilepsia Mioclónica Juvenil.
La eficacia de levetiracetam se ha demostrado en un estudio doble ciego, controlado con placebo,
de 16 semanas de duración, en pacientes de 12 años o más, con epilepsia
generalizada idiopática con crisis mioclónicas en diferentes síndromes. La mayoría de los pacientes
presentaban epilepsia mioclónica juvenil.
En este estudio, la dosis de levetiracetam fue de 3000 mg/día, administrada en dos dosis separadas.
El 58,3% de los pacientes tratados con levetiracetam y el 23,3% de los tratados con placebo tuvieron
una reducción de al menos el 50% de los días con crisis mioclónicas por semana. Tras el
tratamiento prolongado a largo plazo, el 28,6% de los pacientes permaneció libre de crisis mioclónicas durante
al menos 6 meses y el 21,0% estuvo libre de crisis mioclónicas durante al menos 1 año.
Tratamiento complementario en el tratamiento de crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y
adolescentes a partir de los 12 años con epilepsia generalizada idiopática.
La eficacia de levetiracetam se ha demostrado en un estudio de 24 semanas, doble ciego,
controlado con placebo, que incluyó adultos, adolescentes y un número limitado de niños con
epilepsia generalizada idiopática con crisis tónico-clónicas generalizadas primarias (PGTC) en diferentes
síndromes (epilepsia mioclónica juvenil, epilepsia juvenil con ausencias, epilepsia infantil con ausencias,
o epilepsia con crisis de gran mal al despertar). En este estudio, la dosis de levetiracetam fue de 3000 mg/día para adultos y adolescentes, o de 60 mg/kg/día para niños, administrada en
dos dosis separadas.
El 72,2% de los pacientes tratados con levetiracetam y el 45,2% de los tratados con placebo tuvieron
una reducción de la frecuencia de crisis PGTC por semana igual o superior al 50%. Tras el
tratamiento prolongado a largo plazo, el 47,4% de los pacientes permaneció libre de crisis tónico-clónicas durante al menos 6 meses y el 31,5% estuvo libre de crisis tónico-clónicas durante al menos 1 año.
5.2. Propiedades farmacocinéticas
El perfil farmacocinético se ha descrito tras la administración oral. Una dosis única de
1500 mg de levetiracetam diluida en 100 ml de un diluyente compatible y administrada por vía
endovenosa durante 15 minutos es bioequivalente a 1500 mg de levetiracetam administrado por vía
oral, en forma de tres comprimidos de 500 mg.
Se han evaluado administraciones endovenosas de dosis hasta 4000 mg diluidas en 100 ml de cloruro
de sodio 0,9%, infundidas durante 15 minutos, y dosis hasta 2500 mg diluidas en 100 ml de cloruro
de sodio 0,9% infundidas en más de 5 minutos. Los perfiles farmacocinéticos y de seguridad no mostraron
problemas de seguridad.
Levetiracetam es un compuesto altamente soluble y permeable. El perfil farmacocinético es lineal con
una baja variabilidad intra e interindividual. No hay modificación de la depuración tras
administraciones repetidas. El perfil farmacocinético independiente del tiempo de levetiracetam también se ha confirmado tras una infusión endovenosa de 1500 mg durante 4 días con dos
administraciones diarias.
No hay evidencia de variabilidad circadiana, de género o de raza significativa. El perfil
farmacocinético es comparable en voluntarios sanos y en pacientes con epilepsia.
Adultos y adolescentes
Distribución
La concentración plasmática máxima (C ) observada en 17 sujetos tras una dosis única
endovenosa de 1500 mg infundida durante 15 minutos fue de 51 ± 19 μg/ml (media aritmética ±
desviación estándar).
No hay datos disponibles sobre la distribución tisular en humanos.
Ni levetiracetam ni su metabolito primario se unen significativamente a las proteínas plasmáticas
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(<10%).
El volumen de distribución de levetiracetam oscila aproximadamente entre 0,5 y 0,7 l/kg, un valor
próximo al volumen total corporal de agua.
Biotransformación
Levetiracetam no se metaboliza ampliamente en humanos. La principal vía metabólica (24% de la
dosis) es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. La formación del metabolito primario, ucb L057,
no depende de las isoformas del citocromo P hepático. La hidrólisis del grupo acetamida se ha
detectado en varios tejidos, incluidas las células sanguíneas. El metabolito ucb L057 es
farmacológicamente inactivo.
Además, se han identificado dos metabolitos menores.
Uno se obtuvo por hidroxilación del anillo pirrolidónico (1,6% de la dosis) y otro por
apertura del anillo pirrolidónico (0,9% de la dosis).
Otros componentes no identificados representaron solo el 0,6% de la dosis.
In vivo no se han observado interconversiones enantioméricas ni de levetiracetam ni de su metabolito primario.
In vitro, levetiracetam y su metabolito primario no inhibieron las actividades de las principales
isoformas del citocromo P hepático humano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 1A2),
de la glucuronil transferasa (UGT1A1 y UGT1A6) ni de la epóxido hidrolasa. Además, levetiracetam
no influye en la glucuronidación in vitro del ácido valproico.
En cultivos de hepatocitos humanos, levetiracetam tuvo un efecto mínimo o nulo sobre CYP1A2, SULT1E1
o UGT1A1. Levetiracetam provocó una ligera inducción de CYP2B6 y CYP3A4. Los datos in vitro y
los datos in vivo sobre la interacción con anticonceptivos orales, digoxina y warfarina indican que no se espera
una inducción enzimática significativa in vivo. Por tanto, es improbable que se produzcan interacciones de levetiracetam con otras sustancias, o viceversa.
Eliminación
La semivida plasmática en adultos es de 7±1 horas y no se modifica en función de la dosis, la vía de
administración o la administración repetida. La depuración total corporal media es de
0,96 ml/min/kg.
La principal vía de excreción es la vía urinaria, responsable en promedio de la eliminación del 95% de la
dosis administrada (aproximadamente el 93% de la dosis se elimina en las primeras 48 horas).
La excreción fecal representa solo el 0,3% de la dosis.
La excreción urinaria acumulada de levetiracetam y de su metabolito primario es responsable
respectivamente de la eliminación del 66% y del 24% de la dosis, en las primeras 48 horas.
La depuración renal de levetiracetam y de ucb L057 es de 0,6 y 4,2 ml/min/kg, respectivamente, lo que indica
que levetiracetam se excreta mediante filtración glomerular con posterior reabsorción tubular y que el metabolito primario también se excreta mediante secreción tubular activa además de por filtración
glomerular. La eliminación de levetiracetam está relacionada con la depuración de creatinina.
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Ancianos
En ancianos, la semivida aumenta aproximadamente un 40% (de 10 a 11 horas). Esto se debe a la reducción de la función renal en esta población (ver sección 4.2).
Insuficiencia renal
La depuración corporal aparente tanto de levetiracetam como de su metabolito primario está relacionada con la
depuración de creatinina. Por tanto, en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave se recomienda ajustar la dosis diaria de mantenimiento de levetiracetam según la depuración de creatinina (ver sección 4.2).
En sujetos adultos anúricos con enfermedad renal en estadio final, la semivida fue de aproximadamente
25 y 3,1 horas, respectivamente, durante los períodos entre diálisis y durante la diálisis.
La fracción de levetiracetam eliminada fue del 51% durante una diálisis típica de 4 horas.
Alteración hepática
En sujetos con alteración hepática leve y moderada no se observó una modificación significativa de la depuración de levetiracetam. En la mayoría de los sujetos con alteración hepática grave, la depuración de levetiracetam se redujo en más del 50% debido al daño renal concomitante (ver sección 4.2).
Población pediátrica
Niños (de 4 a 12 años)
No se han realizado estudios sobre la farmacocinética en pacientes pediátricos tras
administración endovenosa. Sin embargo, basándose en las características farmacocinéticas de
levetiracetam, en la farmacocinética en adultos tras administración endovenosa y en la farmacocinética en niños tras administración oral, se espera que la exposición (AUC) de
levetiracetam en pacientes pediátricos de 4 a 12 años sea similar tras administración
endovenosa y oral.
Tras una única dosis oral (20 mg/kg) en niños (de 6 a 12 años) con epilepsia, la semivida de levetiracetam fue de 6,0 horas. La depuración aparente corregida por peso corporal fue aproximadamente un 30% mayor que en adultos con epilepsia.
Tras la administración oral repetida (de 20 a 60 mg/kg/día) en niños epilépticos (de 4 a 12 años), levetiracetam fue rápidamente absorbido. La concentración máxima plasmática se alcanzó entre 0,5 y 1,0 horas tras la dosis. Se observaron aumentos lineales y proporcionales a la dosis en la concentración máxima plasmática y en el área bajo la curva. La semivida de eliminación fue de aproximadamente 5 horas. La depuración corporal aparente fue de 1,1 ml/min/kg.
5.3. Datos preclínicos de seguridad
Los datos no clínicos no revelan riesgos particulares para el ser humano basados en estudios convencionales de
seguridad farmacológica, genotoxicidad y potencial carcinogénico.
Los eventos adversos no observados en estudios clínicos, pero detectados en ratas y, en menor medida, en ratones, a niveles de exposición similares a los niveles de exposición en humanos y con posible relevancia para el uso
clínico, fueron alteraciones hepáticas, signos de respuesta adaptativa, como aumento de peso,
hipertrofia centrolobular, infiltración adiposa y elevación de las enzimas hepáticas en plasma.
No se observaron reacciones adversas sobre la fertilidad masculina y femenina ni sobre la capacidad
reproductiva en ratas a dosis de hasta 1800 mg/kg/día (6 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos (MRHD, Maximum Recommended Human Daily Dose) en base a mg/m² o en base a la exposición), ni en la generación parental ni en la generación F1.
Se realizaron dos estudios sobre el desarrollo embriofetal (EFD) en ratas a dosis de 400, 1200 y 3600 mg/kg/día.
A 3600 mg/kg/día, en uno solo de los dos estudios EFD, se observó una ligera disminución del peso fetal asociada a un aumento marginal de alteraciones esqueléticas/anomalías menores. No hubo efecto sobre la mortalidad embrionaria ni aumento en la incidencia de malformaciones. El NOAEL (Nivel de Efecto Adverso No Observado) fue de 3600 mg/kg/día para hembras de rata preñadas (12 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos (MRHD) en base a mg/m²) y de 1200 mg/kg/día para los fetos.
Se realizaron cuatro estudios sobre el desarrollo embriofetal en conejos con dosis de 200, 600,
800, 1200 y 1800 mg/kg/día. La dosis de 1800 mg/kg/día provocó una marcada toxicidad materna y una
disminución del peso fetal, asociada a una mayor incidencia de fetos con anomalías
cardiovasculares/esqueléticas. El NOAEL fue <200 mg/kg/día para las preñadas y de 200 mg/kg/día para los fetos (equivalente a la MRHD en base a mg/m²).
Se realizó un estudio sobre el desarrollo peri y posnatal en ratas con dosis de levetiracetam de 70,
350, 1800 mg/kg/día. El NOAEL fue ≥1800 mg/kg/día para las hembras F0 y para la generación F1
en cuanto a supervivencia, crecimiento y desarrollo hasta el destete (6 veces la
MRHD en base a mg/m²).
Estudios en ratas y perros, en animales neonatos y jóvenes, han demostrado que no se producen efectos
adversos en ninguno de los parámetros estándar de desarrollo o maduración a dosis de hasta 1800 mg/kg/día
(6-17 veces la MRHD en base a mg/m²).

6. INFORMACIÓN FARMACÉUTICA

6.1. Lista de excipientes
Cloruro de sodio
Acetato de sodio trihidratado
Ácido acético glacial
Agua para preparaciones inyectables
6.2. Incompatibilidades
Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto con aquellos mencionados en el apartado 6.6.
6.3. Período de validez
Vial cerrado: 3 años.
La estabilidad química y física durante el uso se ha demostrado durante 24 horas a 25 °C ± 2 °C (temperatura ambiente).
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Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente después de la dilución. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de conservación durante el uso y las condiciones de conservación antes de su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deben superar las 24 horas a 2-8 °C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.
6.4. Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
Para las condiciones de conservación del medicamento después de la dilución, véase el apartado 6.3.
6.5. Naturaleza y contenido del recipiente
Vial de 5 ml de vidrio (Tipo I) con tapón de goma de bromobutilo y sello de aluminio con anillo de seguridad.
Los viales contienen 5 ml de concentrado para solución para perfusión y se presentan en cajas de cartón.
Cada caja contiene 1 o 10 viales.
Es posible que no todos los envases estén comercializados.
6.6. Precauciones especiales para la eliminación y manipulación
Consulte la Tabla 1 para la preparación y administración recomendadas del concentrado de levetiracetam para solución para perfusión, con el fin de alcanzar una dosis diaria total de 500 mg, 1000 mg, 2000 mg o 3000 mg en dos dosis separadas.
Tabla 1. Preparación y administración del concentrado de levetiracetam para solución para perfusión

Este medicamento es únicamente para uso individual; cualquier solución sobrante debe eliminarse.
Levetiracetam concentrado para solución para perfusión resultó físicamente compatible y químicamente estable durante al menos 24 horas cuando se mezcló con los siguientes diluyentes y se conservó en bolsas de PVC a temperatura ambiente controlada de 15-25 °C.
Diluyentes:

• Cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) solución inyectable
• Solución inyectable de Ringer lactato Página 20 de 21
• Dextrosa 50 mg/ml (5 %) solución inyectable

No debe utilizarse el medicamento que presente partículas en suspensión o decoloración.
El medicamento no utilizado y los desechos derivados del mismo deben eliminarse de conformidad con la normativa local vigente.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Tillomed Italia S.r.l.
viale Richard 1, Torre A
20143, Milano
Italia

8. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE PUESTA EN CIRCULACIÓN

046275018 - “100 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA INFUSIÓN” 1
VIAL DE VIDRIO DE 5 ML
046275020 - “100 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA INFUSIÓN” 10
VIALES DE VIDRIO DE 5 ML

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21/03/2019
Fecha de la renovación más reciente: 09/04/2023

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

09/2025
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