Леветирацетам Тилломед

КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКТА
Страница 1 из 21

1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Леветирацетам Тилломед 100 мг/мл концентрат для раствора для инфузий

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Каждый мл содержит 100 мг леветирацетама.
Каждый флакон объемом 5 мл содержит 500 мг леветирацетама.
Вспомогательное вещество, действие которого известно:
Каждый флакон содержит 17,13 мг натрия.
Полный список вспомогательных веществ см. в разделе 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Концентрат для раствора для инфузий
Прозрачная, бесцветная жидкость.
pH: от 5,00 до 6,00
Осмолярность: не более 1150 мОсм/кг

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1. Терапевтические показания
Леветирацетам Тилломед показан в качестве монотерапии для лечения парциальных приступов с или без вторичной генерализации у взрослых и подростков в возрасте от 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией.
Леветирацетам Тилломед показан в качестве добавочной терапии:

• для лечения парциальных приступов с или без вторичной генерализации у взрослых, подростков и детей в возрасте от 4 лет с эпилепсией;
• для лечения миоклонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией;
• для лечения первичных генерализованных тонико-клонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.

Леветирацетам Тилломед в виде концентрата для раствора для инфузий представляет собой альтернативу для пациентов, у которых временно невозможно применение пероральной терапии.
4.2. Способ применения и дозы
Дозировка
Лечение леветирацетамом может быть начато как парентерально, так и перорально.
Переход с перорального на внутривенный способ введения и обратно может быть осуществлён напрямую без титрования. Общая суточная доза и частота введения должны сохраняться.
Страница 2 из 21
Парциальные приступы
Рекомендуемая доза для монотерапии (у пациентов в возрасте от 16 лет) и для добавочной терапии одинакова и указана ниже.
Все показания
Взрослые (≥18 лет) и подростки (от 12 до 17 лет) массой тела ≥50 кг
Начальная терапевтическая доза составляет 500 мг два раза в сутки. Эту дозу можно применять с первого дня лечения. Однако врач может назначить более низкую начальную дозу — 250 мг два раза в сутки — с учётом соотношения между снижением частоты приступов и возможными побочными эффектами. Через две недели дозу можно увеличить до 500 мг два раза в сутки.
В зависимости от клинического ответа и переносимости суточную дозу можно повышать до максимальной дозы 1500 мг два раза в сутки. Корректировку дозы следует проводить с шагом увеличения или уменьшения на 250 мг или 500 мг два раза в сутки каждые две–четыре недели.
Подростки (от 12 до 17 лет) массой тела <50 кг и дети в возрасте от 4 лет
Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, лекарственную форму и дозу с учётом массы тела, возраста и дозы. Для корректировки дозы в зависимости от массы тела см. раздел «Детская популяция».
Продолжительность лечения
Опыт применения леветирацетама внутривенно в течение более чем 4 дней отсутствует.
Прекращение лечения
При необходимости прекращения лечения леветирацетамом рекомендуется постепенная отмена:
например, у взрослых и подростков массой тела >50 кг: снижение дозы на 500 мг два раза в сутки с интервалами от двух до четырёх недель; у детей и подростков массой тела <50 кг: снижение дозы не должно превышать 10 мг/кг два раза в сутки каждые две недели.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (от 65 лет и старше)
Рекомендуется корректировка дозы у пожилых пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Нарушение функции почек» ниже).
Нарушение функции почек
Суточную дозу необходимо подбирать индивидуально в зависимости от функции почек.
Для взрослых пациентов следует руководствоваться следующей таблицей и корректировать дозировку соответствующим образом. Для использования этой таблицы необходимо определить клиренс креатинина (CLcr) пациента в мл/мин. Клиренс (CL) в мл/мин может быть рассчитан по уровню сывороточного креатинина (мг/дл) с использованием следующей формулы для взрослых и подростков массой тела ≥50 кг:
[140 – возраст (годы)] × масса тела (кг)
CL (мл/мин) = -------------------------------------------------------- × 0,85 (для женщин)
72 × сывороточный креатинин (мг/дл)
Кроме того, клиренс корректируется по площади поверхности тела (BSA) следующим образом:
Страница 3 из 21
CL (мл/мин)
CL (мл/мин/1,73 м²) = ----------------------------- × 1,73
BSA пациента (м²)
Корректировка дозы для взрослых и подростков массой тела >50 кг с нарушением функции почек

| Группа | Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м²) | Доза и кратность введения | |-------|--------------------------------------|---------------------------| | Нормальный | ≥80 | от 500 до 1500 мг два раза в сутки | | Лёгкая степень | 50–79 | от 500 до 1000 мг два раза в сутки | | Умеренная степень | 30–49 | от 250 до 750 мг два раза в сутки | | Тяжёлая степень | <30 | от 250 до 500 мг два раза в сутки | | Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на диализе | – | от 500 до 1000 мг один раз в сутки |

В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется начальная доза 750 мг.
После диализа рекомендуется дополнительная доза от 250 до 500 мг.
Для детей с нарушением функции почек дозу леветирацетама следует корректировать в зависимости от функции почек, поскольку клиренс леветирацетама связан с функцией почек. Данная рекомендация основана на исследовании, проведённом у взрослых пациентов с нарушением функции почек.
У подростков и детей клиренс (CL) в мл/мин/1,73 м² может быть оценён по уровню сывороточного креатинина (мг/дл) с использованием следующей формулы (формула Шварца):
Высота (см) × ks
CL (мл/мин/1,73 м²) = -------------------------------------------
Сывороточный креатинин (мг/дл)
где ks = 0,55 у детей младше 13 лет и у девочек-подростков; ks = 0,7 у мальчиков-подростков.
Корректировка дозы для детей и подростков массой тела <50 кг с нарушением функции почек:

Страница 4 из 21

Рекомендуется начальная доза 15 мг/кг (0,15 мл/кг) в первый день лечения леветирацетамом.
После диализа рекомендуется дополнительная доза 5–10 мг/кг (0,05–0,10 мл/кг).

Печеночная недостаточность
Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью клиренс креатинина может занижать степень почечной недостаточности. Поэтому при клиренсе креатинина <60 мл/мин/1,73 м² рекомендуется снижение поддерживающей суточной дозы на 50%.

Детская популяция
Врач должен выбрать наиболее подходящую лекарственную форму, путь введения и дозировку в зависимости от возраста, массы тела и дозы.

Монотерапия
Безопасность и эффективность препарата Леветирацетам Тилломед при монотерапии у детей и подростков в возрасте до 16 лет не установлены.
Данные отсутствуют.

Подростки (16 и 17 лет) с массой тела ≥50 кг с фокальными приступами с или без вторичной генерализации при впервые установленном диагнозе эпилепсии
См. раздел выше: Взрослые (≥18 лет) и подростки (от 12 до 17 лет) с массой тела ≥50 кг.

Вспомогательная терапия для детей от 4 до 11 лет и подростков (от 12 до 17 лет) с массой тела <50 кг
Начальная терапевтическая доза составляет 10 мг/кг два раза в день. В зависимости от клинической эффективности и переносимости дозу можно увеличить до 30 мг/кг два раза в день. Корректировки дозы не должны превышать увеличения или уменьшения на 10 мг/кг два раза в день каждые две недели. Для всех показаний должна использоваться минимальная эффективная доза.

Доза у детей с массой тела ≥50 кг одинакова с дозой у взрослых для всех показаний. См. раздел выше: Взрослые (≥18 лет) и подростки (от 12 до 17 лет) с массой тела ≥50 кг для всех показаний.

Страница 5 из 21
Рекомендуемая доза для детей и подростков:

Дети с массой тела менее или равной 25 кг должны начинать лечение, как правило, с
LEVETIRACETAM TILLOMED 100 мг/мл орального раствора.
Доза у детей и подростков с массой тела более или равной 50 кг такая же, как и у взрослых.
Дополнительная терапия для младенцев и детей в возрасте до 4 лет
Безопасность и эффективность препарата Леветирацетам концентрат для раствора для инфузий у младенцев и детей
в возрасте до 4 лет не установлены.
Имеющиеся в настоящее время данные приведены в пунктах 4.8, 5.1 и 5.2, однако рекомендации по дозировке
сделать невозможно.
Способ применения
Леветирацетам концентрат для раствора для инфузий предназначен только для внутривенного применения, рекомендуемая доза
должна быть разведена как минимум в 100 мл совместимого разбавителя и вводиться внутривенно
в виде внутривенной инфузии продолжительностью 15 минут (см. пункт 6.6).
4.3. Противопоказания
Повышенная чувствительность к активному веществу или другим производным пирролидонов или к любому из вспомогательных веществ,
перечисленных в пункте 6.1.
4.4. Специальные предупреждения и меры предосторожности при применении
Повреждение почек
Применение леветирацетама у пациентов с нарушением функции почек может потребовать коррекции
дозировки. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени рекомендуется оценить
функцию почек перед установлением дозировки (см. пункт 4.2).
Острая травматическая почечная недостаточность
Очень редко при применении леветирацетама наблюдалась острая травматическая почечная недостаточность,
сроки развития которой варьировали от нескольких дней до нескольких месяцев.
Число клеток крови
Описаны редкие случаи снижения числа клеток крови (нейтропения, агранулоцитоз,
лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) при применении леветирацетама,
обычно в начале лечения. Рекомендуется полный анализ крови у пациентов с выраженной слабостью,
лихорадкой, рецидивирующими инфекциями или нарушениями свёртывания крови (пункт 4.8).
Страница 6 из 21
Суицид
Сообщалось о случаях суицида, попыток суицида, суицидальных мыслях и суицидальном поведении у пациентов,
получавших противосудорожные препараты (включая леветирацетам). Мета-анализ рандомизированных
плацебо-контролируемых исследований с противосудорожными препаратами показал небольшое увеличение
риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен.
Поэтому пациентов необходимо наблюдать на предмет появления признаков депрессии и/или суицидальных мыслей и поведения,
и при необходимости следует рассмотреть вопрос о соответствующем лечении. Пациентам (и лицам, ухаживающим за ними)
следует сообщить, что в случае появления признаков депрессии и/или суицидальных мыслей или поведения необходимо обратиться к врачу.
Ненормальное поведение и агрессивность
Леветирацетам может вызывать психотические симптомы и ненормальное поведение, включая раздражительность и
агрессивность. Пациенты, получающие леветирацетам, должны находиться под наблюдением на предмет развития психических симптомов,
указывающих на значительные изменения настроения и/или личности. При появлении таких изменений следует рассмотреть вопрос
о коррекции или постепенной отмене лечения. При отмене препарата следует руководствоваться пунктом 4.2.
Ухудшение судорожных припадков
Как и при применении других противосудорожных препаратов, леветирацетам может редко ухудшать частоту или
тяжести судорожных припадков. Этот парадоксальный эффект наблюдался главным образом в течение первого месяца
после начала лечения леветирацетамом или увеличения дозы и обратим после прекращения приема препарата или снижения дозы.
Пациентам следует сообщить о необходимости немедленно обратиться к врачу при ухудшении эпилепсии.
Отсутствие эффективности или ухудшение припадков сообщалось, например, у пациентов с эпилепсией,
связанной с мутациями гена, кодирующего альфа-8 субъединицу напряжением-зависимого натриевого канала (SCN8A).
Удлинение интервала QT на ЭКГ
Редкие случаи удлинения интервала QT на ЭКГ наблюдались в период пострегистрационного наблюдения.
Леветирацетам следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QTc, у пациентов,
одновременно получающих препараты, влияющие на интервал QTc, или у пациентов с клинически значимыми
заболеваниями сердца или электролитными нарушениями.
Детская популяция
Имеющиеся данные у детей не указывают на влияние на рост и половое созревание. Однако долгосрочное влияние
на обучение, интеллект, рост, эндокринную функцию, половое созревание и репродуктивный потенциал у детей неизвестно.
Вспомогательные вещества
Данный препарат содержит 19,1 мг натрия на флакон (5 мл), что эквивалентно 0,796%
максимального суточного потребления натрия, рекомендованного ВОЗ, составляющего 2 г натрия для взрослого.
Страница 7 из 21
4.5. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими формами взаимодействия
Противосудорожные препараты
Данные клинических исследований, проведённых до регистрации препарата у взрослых, показывают, что леветирацетам
не влияет на концентрацию в сыворотке крови существующих противосудорожных препаратов (фенитоин, карбамазепин,
валпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон), и что эти противосудорожные препараты
не влияют на фармакокинетику леветирацетама.
Как и у взрослых, у педиатрических пациентов, которым назначали дозы леветирацетама до 60 мг/кг/сутки,
не наблюдалось клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами.
Ретроспективная оценка фармакокинетических взаимодействий у детей и подростков с эпилепсией (от 4 до 17 лет)
подтвердила, что дополнительная терапия леветирацетамом, применяемым перорально, не влияла на концентрацию в сыворотке крови
в состоянии равновесия карбамазепина и вальпроата, применяемых одновременно. Однако данные указывают на то,
что клиренс леветирацетама у детей, получающих противосудорожные препараты с ферментативным индукционным эффектом,
был на 20% выше. Коррекция дозы не требуется.
Пробенецид
Пробенецид (500 мг четыре раза в день), блокатор почечной канальцевой секреции, показал ингибирование
почечного клиренса основного метаболита, но не леветирацетама. Однако концентрация этого метаболита остаётся низкой.
Метотрексат
Сообщалось, что одновременное применение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата,
что приводит к повышенной/продлённой концентрации метотрексата в крови до потенциально токсических уровней.
Уровни метотрексата и леветирацетама в крови должны тщательно контролироваться у пациентов, получающих оба препарата.
Оральные контрацептивы и другие фармакокинетические взаимодействия
Леветирацетам в дозе 1000 мг в день не влиял на фармакокинетику оральных контрацептивов
(этинилэстрадиол и левоноргестрел); эндокринные параметры (лютеинизирующий гормон и прогестерон) не изменялись.
Леветирацетам в дозе 2000 мг в день не влиял на фармакокинетику дигоксина и варфарина; время протромбина не изменялось.
Одновременное применение дигоксина, оральных контрацептивов и варфарина не влияло на фармакокинетику леветирацетама.
Алкоголь
Данные о взаимодействии леветирацетама с алкоголем отсутствуют.
Страница 8 из 21
4.6. Фертильность, беременность и лактация
Женщины репродуктивного возраста
При необходимости следует проконсультироваться со специалистом в случае женщин репродуктивного возраста.
Лечение леветирацетамом должно быть пересмотрено, если женщина планирует беременность. Как и при применении всех противосудорожных препаратов,
следует избегать внезапной отмены леветирацетама, поскольку это может привести к возникновению судорожных припадков,
которые могут иметь серьёзные последствия для женщины и плода. По возможности всегда следует отдавать предпочтение монотерапии,
так как терапия несколькими противосудорожными препаратами может быть связана с более высоким риском врождённых пороков развития
по сравнению с монотерапией, в зависимости от комбинации применяемых противосудорожных средств.
Беременность
Большое количество пострегистрационных данных у беременных женщин, получавших леветирацетам в монотерапии (более 1800 случаев,
в более чем 1500 из которых воздействие происходило в течение первого триместра), не указывает на увеличение риска
врождённых пороков развития. Данные о неврологическом развитии детей, подвергшихся воздействию леветирацетама в монотерапии
в утробе матери, ограничены. Однако недавние эпидемиологические исследования (около 100 детей) не указывают на увеличение риска
нарушений или задержки нейроразвития.
Леветирацетам может применяться во время беременности, если после тщательной оценки это считается клинически необходимым.
В этом случае рекомендуется применять минимальную эффективную дозу.
Физиологические изменения, наблюдаемые во время беременности, могут влиять на концентрации леветирацетама в плазме.
Во время беременности наблюдалось снижение концентраций леветирацетама в плазме. Это снижение более выражено
в третьем триместре (до 60% от базальной концентрации до беременности). Необходимо обеспечить адекватное клиническое наблюдение
беременных женщин, получающих леветирацетам.
Лактация
Леветирацетам выделяется в грудное молоко. Поэтому кормление грудью не рекомендуется.
Однако, если применение леветирацетама необходимо во время лактации, следует оценить соотношение риска и пользы лечения,
учитывая важность грудного вскармливания.
Фертильность
В исследованиях на животных не было выявлено влияния на фертильность (см. пункт 5.3). Клинические данные отсутствуют;
потенциальный риск для человека неизвестен.
4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Леветирацетам оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Учитывая возможную различную индивидуальную чувствительность, некоторые пациенты могут испытывать сонливость
или другие симптомы, связанные с действием на центральную нервную систему, особенно в начале лечения
или после увеличения дозы. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов, занимающихся деятельностью,
требующей высокой концентрации, например, управлением автотранспортом или механизмами.
Страница 9 из 21
Пациентам следует сообщить, что они не должны управлять транспортными средствами или механизмами,
пока не будет установлено, что их способность выполнять эти действия не нарушена.
4.8. Нежелательные эффекты
Краткое описание профиля безопасности
Наиболее часто сообщаемые побочные реакции: ринит, фарингит, сонливость, головная боль,
утомляемость и головокружение. Ниже представленный профиль побочных реакций основан на анализе
объединённых данных плацебо-контролируемых клинических исследований по всем изученным показаниям,
в которых участвовало в общей сложности 3416 пациентов, получавших леветирацетам. Эти данные дополнены
данными открытых исследований расширения и пострегистрационным опытом применения леветирацетама.
Профиль безопасности леветирацетама в целом схож в различных возрастных группах (взрослые и педиатрические пациенты)
и по утверждённым показаниям при лечении эпилепсии. Поскольку применение леветирацетама внутривенно ограничено,
а оральные и внутривенные формы биоэквивалентны, информация о безопасности внутривенного применения леветирацетама
основывается на данных о применении оральной формы.
Таблица побочных реакций
Побочные реакции, сообщавшиеся в ходе клинических исследований (у взрослых, подростков, детей и младенцев старше 1 месяца)
и в пострегистрационный период, перечислены в следующей таблице по классификации по органам и системам и частоте.
Побочные реакции приведены в порядке убывания тяжести, а их частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10);
часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1000); очень редко (<1/10 000).

Страница 10 из 21

Страница 11 из 21

См. раздел «Описание отдельных нежелательных явлений».
В период после регистрации препарата в редчайших случаях наблюдалось развитие обсессивно-компульсивных расстройств (ОКР) у пациентов с анамнезом ОКР или психических расстройств.
Частота встречаемости значительно выше у японских пациентов по сравнению с нежапонцами.

Описание отдельных нежелательных явлений

Многосистемные реакции гиперчувствительности
Многосистемные реакции гиперчувствительности (также известные как реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами, DRESS) редко сообщались у пациентов, получавших Леветирацетам Тилломед. Клинические проявления могут развиваться через 2–8 недель после начала терапии. Эти реакции могут проявляться по-разному, но типично включают лихорадку, кожную сыпь, отек лица, лимфаденопатию, гематологические нарушения и могут сопровождаться поражением различных органов, особенно печени. При подозрении на многосистемную реакцию гиперчувствительности применение Леветирацетам Тилломед необходимо прекратить.

Риск анорексии повышается при одновременном применении леветирацетама с топираматом.
Во многих случаях алопеции отмечалось выздоровление после прекращения лечения леветирацетамом.
При некоторых случаях панцитопении выявлялась супрессия костного мозга.
Наблюдались случаи энцефалопатии, как правило, в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев), которые оказывались обратимыми после прекращения терапии.

Страница 12 из 21

Педиатрическая популяция

У пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет в общей сложности 190 пациентов получали леветирацетам в плацебо-контролируемых и открытых расширенных исследованиях. Из них 60 пациентов получали леветирацетам в плацебо-контролируемых исследованиях. У пациентов в возрасте от 4 до 16 лет в общей сложности 645 пациентов получали леветирацетам в плацебо-контролируемых и открытых расширенных исследованиях. Из них 233 пациента получали леветирацетам в плацебо-контролируемых исследованиях. В обеих этих педиатрических возрастных группах эти данные дополнены данными постмаркетингового опыта применения леветирацетама.

Кроме того, 101 младенец в возрасте до 12 месяцев участвовал в исследовании по безопасности после получения разрешения на применение. Новых проблем безопасности для леветирацетама у младенцев в возрасте до 12 месяцев с эпилепсией выявлено не было.

Профиль нежелательных явлений леветирацетама в целом схож в различных возрастных группах и при различных зарегистрированных показаниях к лечению эпилепсии. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях данные о безопасности у педиатрических пациентов соответствовали профилю безопасности леветирацетама у взрослых, за исключением поведенческих и психиатрических нежелательных явлений, которые встречались чаще у детей, чем у взрослых. У детей и подростков в возрасте от 4 до 16 лет по сравнению с другими возрастными группами или общим профилем безопасности чаще сообщалось о рвоте (очень часто, 11,2%), возбуждении (часто, 3,4%), перепадах настроения (часто, 2,1%), лабильности аффекта (часто, 1,7%), агрессивности (часто, 8,2%), аномальном поведении (часто, 5,6%) и вялости (часто, 3,9%). У младенцев и детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет по сравнению с другими возрастными группами или общим профилем безопасности чаще отмечалась раздражительность (очень часто, 11,7%) и нарушение координации (часто, 3,3%).

Исследование безопасности у педиатрических пациентов, выполненное по схеме двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с дизайном неinferiority, оценивало когнитивные и нейропсихологические эффекты леветирацетама у детей в возрасте от 4 до 16 лет с фокальными приступами. Леветирацетам Тилломед продемонстрировал отсутствие различий (неinferiority) по сравнению с плацебо в отношении изменений от исходного уровня в балле по субтестам «Внимание и память» шкалы Leiter-R (Memory Screen Composite score) в популяции per protocol. Результаты, касающиеся поведенческих и эмоциональных функций, указывали на ухудшение агрессивного поведения у пациентов, получавших леветирацетам, оцениваемого по стандартизированной и систематической методике с использованием валидизированного инструмента (CBCL — Achenbach Child Behaviour Checklist).

Однако у участников, принимавших леветирацетам в открытом долгосрочном исследовании с последующим наблюдением, в среднем не наблюдалось ухудшения поведенческих и эмоциональных функций; в частности, оценки агрессивного поведения не ухудшились по сравнению с исходным уровнем.

Сообщение о подозреваемых нежелательных явлениях

Сообщение о подозреваемых нежелательных явлениях, возникающих после получения разрешения на применение лекарственного средства, имеет важное значение, поскольку позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения пользы и риска препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных явлениях по адресу: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

4.9. Передозировка

Симптомы
Сонливость, возбуждение, агрессивность, снижение уровня сознания, респираторная депрессия и кома наблюдались при передозировке Леветирацетам Тилломед.

Лечение передозировки
Специфического антидота для леветирацетама не существует. Лечение передозировки леветирацетамом должно быть симптоматическим и может включать гемодиализ. Эффективность удаления при диализе составляет 60% для леветирацетама и 74% для его основного метаболита.

Страница 13 из 21

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1. Фармакодинамические свойства
Фармацевтическая группа: антиэпилептические препараты, прочие антиэпилептические средства, код АТХ: N03AX14.
Активное вещество — леветирацетам — представляет собой производное пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), химически не связанное с существующими веществами, обладающими противосудорожной активностью.

Механизм действия
Механизм действия леветирацетама до конца не выяснен. Эксперименты in vitro и in vivo показывают, что леветирацетам не изменяет базовые клеточные характеристики и нормальную нейропередачу.
Исследования in vitro демонстрируют, что леветирацетам воздействует на внутриклеточные уровни Са²⁺ за счёт частичного ингибирования токов Са²⁺ типа N и снижения высвобождения Са²⁺ из внутриклеточных депо. Кроме того, он частично восстанавливает снижение токов, индуцированных ГАМК и глицином, вызванное цинком и β-карболинами. Дополнительные in vitro исследования показали, что леветирацетам связывается со специфическим участком в мозговой ткани грызунов. Местом связывания является синаптический везикулярный белок 2A (SV2A), который, как полагают, участвует в слиянии везикул и экзоцитозе нейромедиатора. Леветирацетам и его аналоги проявляют сродство к связыванию с белком SV2A, которое коррелирует с их противосудорожной активностью в аудиогенной модели эпилепсии у мышей. Эти данные позволяют предположить, что взаимодействие леветирацетама с белком SV2A играет определённую роль в механизме его противосудорожного действия.

Фармакодинамические эффекты
Леветирацетам оказывает защитное действие в широком спектре моделей животных с фокальными и первично генерализованными эпилепсиями, не вызывая про-конвульсантного эффекта. Основной метаболит неактивен. У человека активность при фокальных и генерализованных формах эпилепсии (эпилептиформная активность/фотопароксизмальная реакция) подтверждает широкий профиль фармакологической активности леветирацетама.

Клиническая эффективность и безопасность

Дополнительная терапия при лечении приступов с фокальным началом с или без вторичной генерализации у взрослых, подростков и детей в возрасте от 4 лет с эпилепсией
Эффективность леветирацетама у взрослых была продемонстрирована в трёх двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с дозами 1000 мг, 2000 мг или 3000 мг/сут, разделёнными на два приёма, продолжительностью лечения до 18 недель. В глобальном анализе доля пациентов, достигших снижения частоты приступов с фокальным началом в неделю в период стабильной дозы (12–14 недель) на 50% и более по сравнению с исходным уровнем, составила 27,7%, 31,6% и 41,3% для пациентов, получавших соответственно 1000, 2000 и 3000 мг леветирацетама, и 12,6% для пациентов, получавших плацебо.

Детская популяция
Эффективность леветирацетама у педиатрических пациентов (в возрасте от 4 до 16 лет) была продемонстрирована в одном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 198 пациентов, продолжительностью лечения 14 недель. В этом исследовании пациенты получали леветирацетам в фиксированной дозе 60 мг/кг/сут (с двумя приёмами в день).
У 44,6% пациентов, получавших леветирацетам, и у 19,6% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось снижение частоты приступов с фокальным началом в неделю на 50% и более по сравнению с исходным уровнем. При длительной поддерживающей терапии у 11,4% пациентов приступы отсутствовали в течение как минимум 6 месяцев, а у 7,2% — в течение как минимум 1 года.
35 младенцев в возрасте до одного года, из которых только 13 были младше 6 месяцев, с приступами с фокальным началом участвовали в контролируемых плацебо исследованиях.

Монотерапия при лечении приступов с фокальным началом с или без вторичной генерализации у пациентов в возрасте от 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией
Эффективность леветирацетама в режиме монотерапии была продемонстрирована в двойном слепом исследовании параллельных групп с контролем по неинфериорности карбамазепину с контролируемым высвобождением (КВ) у 576 пациентов в возрасте 16 лет и старше с впервые или недавно диагностированной эпилепсией. Пациенты должны были иметь только непровоцированные парциальные приступы или генерализованные тонико-клонические приступы. Пациенты были рандомизированы на приём карбамазепина КВ 400–1200 мг/сут или леветирацетама 1000–3000 мг/сут в зависимости от ответа; продолжительность лечения составила до 121 недели.
У 73,0% пациентов, получавших леветирацетам, и у 72,8% пациентов, получавших карбамазепин КВ, была достигнута ремиссия приступов в течение 6 месяцев; абсолютная скорректированная разница между группами лечения составила 0,2% (95% ДИ: –7,8; 8,2). Более половины пациентов оставались без приступов в течение 12 месяцев (56,6% и 58,5% пациентов, получавших соответственно леветирацетам и карбамазепин КВ).
В исследовании, отражающем клиническую практику, у ограниченного числа пациентов, отвечавших на дополнительную терапию леветирацетамом, можно было отменить сопутствующую противосудорожную терапию (36 взрослых пациентов из 69).

Дополнительная терапия при лечении миоклонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией
Эффективность леветирацетама была продемонстрирована в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 16 недель у пациентов в возрасте 12 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией и миоклоническими приступами при различных синдромах. Большинство пациентов имели ювенильную миоклоническую эпилепсию.
В этом исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг/сут, разделённую на два приёма.
У 58,3% пациентов, получавших леветирацетам, и у 23,3% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось снижение числа дней с миоклоническими приступами в неделю на 50% и более. При длительной поддерживающей терапии у 28,6% пациентов приступы отсутствовали в течение как минимум 6 месяцев, а у 21,0% — в течение как минимум 1 года.

Дополнительная терапия при лечении первично генерализованных тонико-клонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией
Эффективность леветирацетама была продемонстрирована в плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании продолжительностью 24 недели, включавшем взрослых, подростков и ограниченное число детей с идиопатической генерализованной эпилепсией и первично генерализованными тонико-клоническими приступами (ПГТК) при различных синдромах (ювенильная миоклоническая эпилепсия, ювенильная абсанс-эпилепсия, детская абсанс-эпилепсия или эпилепсия с приступами при пробуждении). В этом исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг/сут для взрослых и подростков или 60 мг/кг/сут для детей, разделённую на два приёма.
У 72,2% пациентов, получавших леветирацетам, и у 45,2% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось снижение частоты ПГТК в неделю на 50% и более. При длительной поддерживающей терапии у 47,4% пациентов приступы отсутствовали в течение как минимум 6 месяцев, а у 31,5% — в течение как минимум 1 года.

5.2. Фармакокинетические свойства
Фармакокинетический профиль описан после перорального приёма. Однократная доза 1500 мг леветирацетама, разведённая в 100 мл совместимого растворителя и вводимая внутривенно в течение 15 минут, биоэквивалентна 1500 мг леветирацетама, принятого перорально в виде трёх таблеток по 500 мг.
Изучались внутривенные введения доз до 4000 мг, разведённых в 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия, вводимых в течение 15 минут, и доз до 2500 мг, разведённых в 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия, вводимых более чем за 5 минут. Профили фармакокинетики и безопасности не выявили проблем с безопасностью.
Леветирацетам — высокорастворимое и хорошо проницаемое вещество. Его фармакокинетический профиль линеен и характеризуется низкой внутри- и межиндивидуальной вариабельностью. Клиренс не изменяется после повторных приёмов. Независимость фармакокинетического профиля от времени была подтверждена также при внутривенной инфузии 1500 мг в течение 4 дней с двумя ежедневными введениями.
Не выявлено значимых различий, связанных с циркадными ритмами, полом или расой. Фармакокинетический профиль сопоставим у здоровых добровольцев и у пациентов с эпилепсией.

Взрослые и подростки

Распределение
Пиковая плазменная концентрация (C_max), наблюдавшаяся у 17 субъектов после однократной внутривенной дозы 1500 мг, вводимой в течение 15 минут, составила 51 ± 19 мкг/мл (среднее арифметическое ± стандартное отклонение).
Данные о тканевой дистрибуции у человека отсутствуют.
Ни леветирацетам, ни его основной метаболит не связываются значимо с плазменными белками (<10%).
Объём распределения леветирацетама составляет приблизительно 0,5–0,7 л/кг, что близко к общему объёму воды в организме.

Биотрансформация
Леветирацетам не подвергается значительному метаболизму у человека. Основной путь метаболизма (24% от дозы) — ферментативный гидролиз ацетамидной группы. Образование основного метаболита ucb L057 не опосредуется изоформами печеночного цитохрома Р. Гидролиз ацетамидной группы регистрировался в различных тканях, включая кровяные клетки. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.
Также были выявлены два незначительных метаболита: один — в результате гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% дозы), другой — в результате раскрытия пирролидонового кольца (0,9% дозы).
Неизвестные компоненты составляли лишь 0,6% дозы.
In vivo не наблюдалось энантиомерных превращений ни для леветирацетама, ни для его основного метаболита.
In vitro леветирацетам и его основной метаболит не ингибировали активность основных изоформ печеночного цитохрома Р человека (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераз (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидролазы. Кроме того, леветирацетам не влияет in vitro на глюкуронидацию вальпроевой кислоты.
В культурах гепатоцитов человека леветирацетам оказывал минимальное или нулевое влияние на CYP1A2, SULT1E1 и UGT1A1. Леветирацетам вызывал незначительную индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Данные in vitro и in vivo по взаимодействию с оральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на отсутствие значимой ферментативной индукции in vivo. Следовательно, взаимодействие леветирацетама с другими веществами, и наоборот, маловероятно.

Выведение
Период полувыведения из плазмы у взрослых составляет 7±1 ч и не изменяется в зависимости от дозы, пути введения или повторного приёма. Средний общий клиренс тела — 0,96 мл/мин/кг.
Основной путь выведения — почечный, на который приходится в среднем 95% от принятой дозы (около 93% дозы выводится в течение 48 часов).
Фекальное выведение составляет лишь 0,3% дозы.
Кумулятивное почечное выведение леветирацетама и его основного метаболита в течение первых 48 часов составляет 66% и 24% от дозы соответственно.
Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет соответственно 0,6 и 4,2 мл/мин/кг, что указывает на то, что леветирацетам выводится путём клубочковой фильтрации с последующей тубулярной реабсорбцией, а основной метаболит — также путём активной тубулярной секреции, помимо клубочковой фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пожилые пациенты
У пожилых пациентов период полувыведения увеличивается примерно на 40% (до 10–11 часов). Это связано со снижением функции почек у данной группы (см. раздел 4.2).

Почечная недостаточность
Видимый клиренс как леветирацетама, так и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому у пациентов со средней и тяжёлой степенью почечной недостаточности рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу леветирацетама в зависимости от клиренса креатинина (см. раздел 4.2).
У взрослых пациентов с анурией при терминальной стадии почечной недостаточности период полувыведения составлял приблизительно 25 и 3,1 часа соответственно в междиализный и диализный периоды. Доля леветирацетама, удаляемого при диализе, составляла 51% за типичную сессию диализа продолжительностью 4 часа.

Печеночная недостаточность
У пациентов с лёгкой и умеренной печеночной недостаточностью значимых изменений клиренса леветирацетама выявлено не было. У большинства пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью клиренс леветирацетама снижался более чем на 50% вследствие сопутствующего почечного повреждения (см. раздел 4.2).

Педиатрическая популяция

Дети (от 4 до 12 лет)
Исследования фармакокинетики у педиатрических пациентов после внутривенного введения не проводились. Однако, исходя из фармакокинетических характеристик леветирацетама, его фармакокинетики у взрослых после внутривенного введения и фармакокинетики у детей после перорального приёма, ожидается, что экспозиция (AUC) леветирацетама у педиатрических пациентов в возрасте от 4 до 12 лет будет сопоставима после внутривенного и перорального введения.
После однократного перорального приёма (20 мг/кг) у детей (6–12 лет) с эпилепсией период полувыведения леветирацетама составил 6,0 часа. Видимый клиренс, скорректированный по массе тела, был примерно на 30% выше, чем у взрослых с эпилепсией.
После повторных пероральных дозировок (20–60 мг/кг/сут) у детей с эпилепсией (4–12 лет) леветирацетам быстро всасывался. Пиковые концентрации в плазме достигались через 0,5–1,0 часа после приёма. Наблюдались линейные и пропорциональные дозе увеличения пиковых концентраций и площади под кривой. Период полувыведения составил около 5 часов. Видимый общий клиренс — 1,1 мл/мин/кг.

5.3. Данные доклинической безопасности
Неклинические данные не выявили значимых рисков для человека на основании стандартных исследований фармакологической безопасности, генотоксичности и канцерогенного потенциала.
Нежелательные явления, не наблюдавшиеся в клинических исследованиях, но выявленные у крыс и в меньшей степени у мышей при уровнях экспозиции, сопоставимых с уровнями у человека, и потенциально значимые для клинического применения, включали печеночные изменения, признаки адаптивного ответа, такие как увеличение массы тела, центролобулярная гипертрофия, жировая инфильтрация и повышение активности печеночных ферментов в плазме.
Не было выявлено негативных эффектов на фертильность мужчин и женщин или на репродуктивную функцию у крыс при дозах до 1800 мг/кг/сут (в 6 раз выше максимальной суточной дозы у человека (MRHD) по мг/м² или по экспозиции) как у родительского, так и у F1 поколения.
Два исследования эмбрио-фетального развития (EFD) проводились у крыс при дозах 400, 1200 и 3600 мг/кг/сут. При дозе 3600 мг/кг/сут в одном из двух исследований EFD отмечалось незначительное снижение массы плода, связанное с небольшим увеличением скелетных изменений/незначительных аномалий. Не было выявлено влияния на эмбриональную смертность и не наблюдалось увеличения частоты пороков развития. Уровень NOAEL («уровень дозы без наблюдаемого вредного эффекта») составил 3600 мг/кг/сут для беременных крыс (в 12 раз выше MRHD по мг/м²) и 1200 мг/кг/сут для плодов.
Четыре исследования эмбрио-фетального развития проводились у кроликов при дозах 200, 600, 800, 1200 и 1800 мг/кг/сут. Доза 1800 мг/кг/сут вызывала выраженную материнскую токсичность и снижение массы плода, а также увеличение частоты плодов с сердечно-сосудистыми/скелетными аномалиями. Уровень NOAEL составил <200 мг/кг/сут для беременных и 200 мг/кг/сут для плодов (эквивалентно MRHD по мг/м²).
Одно исследование пери- и постнатального развития проводилось у крыс при дозах леветирацетама 70, 350 и 1800 мг/кг/сут. Уровень NOAEL составил ≥1800 мг/кг/сут для самок F0 и поколения F1 по показателям выживаемости, роста и развития до от断ления (в 6 раз выше MRHD по мг/м²).
Исследования у новорождённых и молодых животных (крысы и собаки) показали отсутствие негативных эффектов по стандартным показателям развития и созревания при дозах до 1800 мг/кг/сут (в 6–17 раз выше MRHD по мг/м²).

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ

6.1. Перечень вспомогательных веществ
Натрия хлорид
Натрия ацетат трехводный
Уксусная кислота ледяная
Вода для инъекций

6.2. Несовместимости
Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением тех, которые указаны в разделе 6.6.

6.3. Срок годности
Флакон в нераспечатанном виде: 3 года.
Химическая и физическая стабильность при использовании подтверждена в течение 24 часов при 25 °C ± 2 °C (комнатная температура) в полипропиленовых флаконах и гибких контейнерах из ПВХ.
С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно после разведения. Если препарат не используется сразу, то ответственность за условия и сроки хранения до использования лежит на пользователе и, как правило, не должны превышать 24 часа при 2–8 °C, за исключением случаев, когда разведение проводилось в контролируемых асептических и валидированных условиях.

6.4. Особые указания по хранению
Данный лекарственный препарат не требует особых условий хранения.
Условия хранения препарата после разведения указаны в разделе 6.3.

6.5. Вид и состав упаковки
Флакон 5 мл из стекла (тип I) с пробкой из бромбутиловой резины и алюминиевым колпачком с отрывной полосой.
Флаконы содержат 5 мл концентрата для раствора для инфузий и упакованы в картонные коробки.
Каждая коробка содержит 1 или 10 флаконов.
Возможно, что не все упаковки представлены на рынке.

6.6. Особые указания по утилизации и обращению
См. Таблицу 1 для рекомендованной подготовки и введения концентрата Леветирацетам Тилломед для раствора для инфузий с целью достижения общей суточной дозы 500 мг, 1000 мг, 2000 мг или 3000 мг в двух разделенных дозах.
Таблица 1. Подготовка и введение концентрата Леветирацетам Тилломед для раствора для инфузий

Этот лекарственный препарат предназначен только для однократного применения, остаточный раствор должен быть уничтожен.
Концентрат Леветирацетам Тилломед для раствора для инфузий физически совместим и химически стабилен в течение как минимум 24 часов при смешивании со следующими разбавителями и хранении в ПВХ-пакетах при контролируемой комнатной температуре 15–25 °C.
Разбавители:

• Натрия хлорид 9 мг/мл (0,9%) раствор для инъекций
• Раствор Рингера с лактатом для инъекций
• Декстроза 50 мг/мл (5%) раствор для инъекций Страница 20 из 21

Не следует использовать лекарственный препарат, если он содержит частицы или изменил цвет.
Неиспользованный лекарственный препарат и отходы, образовавшиеся при его использовании, должны утилизироваться в соответствии с действующими местными нормативами.

7. ДЕРЖАТЕЛЬ НАДЛЕЖАЩЕГО РАЗРЕШЕНИЯ НА ВВЕДЕНИЕ В ОБРАЩЕНИЕ

Tillomed Italia S.r.l.
viale Richard 1, Torre A
20143, Milano
Италия

8. НОМЕР(А) РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

046275018 — «100 МГ/МЛ КОНЦЕНТРАТ ДЛЯ РАСТВОРА ДЛЯ ИНФУЗИЙ» 1
ФЛАКОН СТЕКЛЯННЫЙ ОБЪЁМОМ 5 МЛ
046275020 — «100 МГ/МЛ КОНЦЕНТРАТ ДЛЯ РАСТВОРА ДЛЯ ИНФУЗИЙ» 10
ФЛАКОНОВ СТЕКЛЯННЫХ ОБЪЁМОМ 5 МЛ

9. ДАТА ПЕРВОГО ПРЕДОСТАВЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ/ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ

Дата первого предоставления разрешения: 21.03.2019
Дата последнего продления разрешения: 09.04.2023

10. ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА

09/2025
Страница 21 из 21