КАРИПУЛ

БУКЛЕТ ІЗ ІНСТРУКЦІЯМИ
РЕЗЮМЕ ХАРАКТЕРИСТИК ПРОДУКТУ

1. НАЗВА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

КАРИПУЛ 0,5 мг, Порошок і розчинник для розчину для інфузії
КАРИПУЛ 1,5 мг, Порошок і розчинник для розчину для інфузії

2. ЯКІСНИЙ ТА КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД

Кожен флакон містить 0,531 мг натрію епопростенолу, що відповідає 0,5 мг епопростенолу.
Один мл відновленого розчину містить 0,1 міліграм епопростенолу (у формі натрію епопростенолу)
(0,5 мг епопростенолу в 5 мл розчинника).
Кожен містить 1,593 мг натрію епопростенолу, що відповідає 1,5 мг епопростенолу.
Один мл відновленого розчину містить 0,3 міліграма епопростенолу (у формі натрію епопростенолу)
(1,5 мг епопростенолу в 5 мл розчинника).
Кожен флакон із розчинником містить 100 мл води для ін'єкцій.
Повний перелік допоміжних речовин див. в розділі 6.1.

3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА

Порошок для розчину для інфузії
Порошок від білого до білуватого кольору
Розчинник для парентерального застосування
Прозорий, безбарвний розчин
Щодо рН розчину після розведення див. розділ 4.4

4. КЛІНІЧНІ ВІДОМОСТІ

4.1 Показання до застосування
КАРИПУЛ показаний для:
Артеріальної гіпертензії легень
КАРИПУЛ показаний для лікування артеріальної гіпертензії легень (АГЛ) (ідіопатична або спадкова АГЛ та АГЛ, пов’язана з захворюваннями сполучної тканини) з метою покращення фізичної витривалості у пацієнтів із симптомами, що відповідають функціональним класам ВООЗ III–IV (див. розділ 5.1).
Діаліз нирок
КАРИПУЛ показаний для застосування під час гемодіалізу в екстрених ситуаціях, коли використання гепарину пов’язане з високим ризиком виникнення або загострення кровотечі, або за наявності інших протипоказань до застосування гепарину (див. розділ 5.1).

4.2 Дозування та спосіб застосування
Дозування
Артеріальна гіпертензія легень
КАРИПУЛ призначається виключно для безперервного внутрішньовенного введення.
Лікування має починатися та контролюватися лише лікарем, який має досвід у лікуванні артеріальної гіпертензії легень.
Діапазон доз при короткотривалому (гострому) лікуванні
Цю процедуру слід проводити в лікарні, яка має належне реанімаційне обладнання. Для визначення швидкості інфузії при довготривалому лікуванні необхідно провести короткотривалу процедуру з діапазоном доз, вводячи препарат через периферичний або центральний венозний катетер.
Початкова швидкість інфузії становить 2 нанограми/кг/хв, і її збільшують із кроком 2 нанограми/кг/хв кожні 15 хвилин або більше, доки не буде досягнуто максимального гемодинамічного ефекту або не виникнуть дозозалежні фармакологічні ефекти.
Якщо початкова швидкість інфузії 2 нанограми/кг/хв не переноситься, слід визначити меншу дозу, яку пацієнт зможе переносити.
Безперервне довготривале введення
Безперервне довготривале введення КАРИПУЛ має проводитися через центральний венозний катетер. Тимчасове периферичне внутрішньовенне введення може використовуватися до отримання центрального доступу. Довготривале введення слід починати зі швидкості, що на 4 нанограми/кг/хв нижча, ніж максимальна переносима швидкість інфузії, визначена під час короткотривалого лікування з діапазоном доз. Якщо максимальна переносима швидкість інфузії дорівнює або менша за 5 нанограми/кг/хв, довготривале введення слід починати зі швидкості 1 нг/кг/хв.
Коригування дози
Зміни швидкості довготривалої інфузії мають ґрунтуватися на наявності, рецидиві або погіршенні симптомів пацієнта, пов’язаних з артеріальною гіпертензією легень, або на виникненні побічної реакції, спричиненої надмірною дозою КАРИПУЛ.
Зазвичай з часом буде потрібно збільшувати дозу порівняно з початковою. Збільшення дози слід розглядати, якщо симптоми артеріальної гіпертензії легень зберігаються або рецидивують після покращення. Швидкість інфузії слід збільшувати з кроком від 1 до 2 нанограм/кг/хв із інтервалами, достатніми для оцінки клінічної відповіді; такі інтервали мають бути не менше 15 хвилин. Після встановлення нової швидкості інфузії пацієнта слід спостерігати клінічно, а протягом декількох годин слід контролювати артеріальний тиск у вертикальному та горизонтальному положеннях та частоту серцевих скорочень, щоб переконатися, що нова доза переноситься.
Під час довготривалої інфузії виникнення дозозалежних фармакологічних явищ, подібних до тих, що спостерігалися під час періоду дозування, може вимагати зменшення швидкості інфузії, проте побічні реакції іноді можуть зникати без будь-яких змін дози. Зменшення дози слід проводити поступово, знижуючи швидкість на 2 нанограми/кг/хв кожні 15 хвилин або більше, доки не зникнуть дозозалежні ефекти. Раптове припинення КАРИПУЛ або значне та раптове зниження швидкості інфузії слід уникати через ризик потенційного фатального ефекту «рикошету» (див. розділ 4.4). За винятком життєзагрожуючих ситуацій (наприклад: втрата свідомості, колапс тощо), швидкість інфузії КАРИПУЛ слід змінювати лише під медичним контролем.
Діаліз нирок
КАРИПУЛ призначений лише для безперервного введення, як внутрішньоваскулярно, так і в кров, що надходить до діалізатора.
У дорослих ефективним виявилося таке дозування:

• Перед діалізом: 4 нанограми/кг/хв внутрішньовенно протягом 15 хвилин
• Під час діалізу: 4 нанограми/кг/хв у артеріальному доступі до діалізатора

Інфузію слід припинити після завершення діалізу.
Рекомендовану дозу для діалізу нирок слід перевищувати лише за умови ретельного контролю артеріального тиску пацієнта.
Літні люди
Немає конкретної інформації щодо застосування КАРИПУЛ при діалізі нирок або артеріальній гіпертензії легень у пацієнтів віком понад 65 років. Загалом, встановлення дози у літнього пацієнта має проводитися обережно, враховуючи більш високу частоту захворювань печінки, нирок (у разі артеріальної гіпертензії легень) або серця, супутніх захворювань або іншої медикаментозної терапії.
Дитяча популяція
Безпека та ефективність епопростенолу у дітей віком до 18 років ще не встановлені.
Спосіб застосування
Довготривале застосування епопростенолу має проводитися внутрішньовенно через центральний венозний катетер за допомогою амбулаторного інфузійного насоса. Пацієнта слід належно проінструктувати щодо догляду за центральним венозним катетером, асептичної підготовки ін’єкційного розчину КАРИПУЛ, підготовки та заміни резервуара системи подачі інфузійного насоса та відповідного комплекту подовження.
Додаткову інформацію щодо потенційно придатних матеріалів, амбулаторних насосів та інструкцій щодо підключення систем венозного доступу, які використовуються для введення КАРИПУЛ, наведено в розділі 6.6.
Зменшення ризику інфекції кров’яного русла, пов’язаної з катетером
Слід дотримуватися рекомендацій, наведених у розділі 4.4 та далі, з метою зменшення ризику інфекції кров’яного русла, пов’язаної з катетером.
Догляд за центральним венозним катетером та місцем його виходу назовні має відповідати стандартизованим медичним процедурам.
Слід використовувати лише подовжувальні пристрої, які мають вбудований фільтр розміром 0,22 мкм між інфузійним насосом та центральним венозним катетером. Рекомендується використовувати фільтри з гідрофільною мембраною з поліетерсульфону. Подовжувальний пристрій та вбудований фільтр слід замінювати щонайменше кожні 48 годин (див. розділ 6.6).
Підготовка ін’єкційного внутрішньовенного розчину КАРИПУЛ
Відновлені розчини слід негайно розбавити до кінцевої концентрації. Перед подальшим розведенням відновлений розчин слід оглянути. Забороняється використовувати розчин у разі зміни кольору або наявності частинок.
Щодо інструкцій щодо відновлення та розведення лікарського засобу перед застосуванням, див. розділ 6.6.
Епопростенол не слід вводити болюсно.

4.3 Протипоказання
КАРИПУЛ протипоказаний пацієнтам:

• з відомою гіперчутливістю до діючої речовини або будь-якого з допоміжних речовин, перелічених у розділі 6.1;
• з серцевою недостатністю, спричиненою тяжким порушенням функції лівого шлуночка;
• КАРИПУЛ не слід застосовувати хронічно у пацієнтів, у яких під час встановлення діапазону доз виникає набряк легень.

4.4 Особливі застереження та заходи обережності під час застосування
pH «готових до вживання» розчинів знижується при розведенні і становить від 12,0 при концентраціях 90 000 нг/мл до 11,7 при концентраціях 45 000 нг/мл і до 11,0 при концентраціях 3 000 нг/мл.
Тому периферичне внутрішньовенне введення має бути обмеженим за тривалістю та проводитися з використанням низьких концентрацій.
Через високий рівень pH кінцевих розчинів для інфузії слід бути обережним під час введення, щоб уникнути екстравазації та пов’язаного з нею ризику ушкодження тканин.
КАРИПУЛ є потужним легеневим і системним вазодилятатором. Кардіоваскулярні ефекти, що виникають під час інфузії, зникають протягом 30 хвилин після припинення введення.
КАРИПУЛ є потужним інгібітором агрегації тромбоцитів, тому слід мати на увазі підвищений ризик кровотечевих ускладнень, особливо у пацієнтів, які мають інші фактори ризику кровотечі (див. розділ 4.5).
Якщо під час застосування КАРИПУЛ виникає надмірна гіпотензія, слід зменшити дозу або припинити інфузію. У разі передозування гіпотензія може бути значною і призводити до втрати свідомості (див. розділ 4.9).
Під час інфузії КАРИПУЛ слід контролювати артеріальний тиск та частоту серцевих скорочень.
КАРИПУЛ може як знижувати, так і підвищувати частоту серцевих скорочень. Вважається, що ці зміни залежать як від вихідної частоти серцевих скорочень, так і від швидкості інфузії, з якою вводиться КАРИПУЛ.
Ефекти КАРИПУЛ на частоту серцевих скорочень можуть бути замасковані при одночасному застосуванні лікарських засобів, що впливають на серцево-судинні рефлекси.
Слід проявити особливу обережність у пацієнтів із захворюванням коронарних артерій.
Повідомлялося про підвищений рівень глюкози в сироватці (див. розділ 4.8).
Розчинник не містить консерванти; тому кожен флакон слід використовувати лише один раз і потім утилізувати.
Артеріальна гіпертензія легень
У деяких пацієнтів з артеріальною гіпертензією легень під час титрування дози виникав набряк легень, що може бути пов’язаний з венооклюзійною хворобою легень. КАРИПУЛ не слід застосовувати хронічно у пацієнтів, у яких під час титрування дози виникає набряк легень (див. розділ 4.3).
Слід уникати раптового припинення або перерв у інфузії, за винятком ситуацій, коли існує загроза життю. Раптове припинення терапії може призвести до ефекту «рикошету» пульмональної гіпертензії, що спричиняє запаморочення, слабкість, підвищення задишки і може призвести до смерті (див. розділ 4.2).
КАРИПУЛ вводиться постійно через постійний центральний венозний катетер за допомогою невеликого портативного інфузійного насоса. Тому терапія КАРИПУЛ вимагає від пацієнта здатності виконувати стерильне відновлення препарату, його введення, догляд за постійним центральним венозним катетером та готовності до постійного та ретельного навчання цій практиці.
Під час підготовки препарату та догляду за катетером слід дотримуватися асептичних умов. Навіть короткі перерви у введенні КАРИПУЛ можуть призвести до швидкого погіршення симптоматики. Рішення про застосування КАРИПУЛ при артеріальній гіпертензії легень має ґрунтуватися на усвідомленні пацієнтом того, що терапія КАРИПУЛ, ймовірно, буде необхідною протягом тривалого часу, навіть років, і тому слід ретельно оцінити здатність пацієнта прийняти на себе правильне управління постійним внутрішньовенним катетером та інфузійним насосом.
Діаліз нирок
Гіпотензивний ефект КАРИПУЛ може посилюватися при використанні ацетатного буферу в діалізному розчині під час діалізу нирок.
Під час діалізу нирок з КАРИПУЛ слід забезпечити адекватне збільшення серцевого викиду, щоб не зменшувати постачання кисню периферичним тканинам.
КАРИПУЛ не є звичайним антикоагулянтом. Епопростенол успішно використовувався як заміна гепарину під час діалізу нирок, але в невеликій кількості випадків у діалізному колі утворювалися згустки, що вимагало припинення діалізу. Коли епопростенол застосовується самостійно, такі показники, як час активованої коагуляції цільної крові, можуть бути ненадійними.
Натрій
Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на флакон, тобто фактично «без натрію».

4.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії
При застосуванні КАРИПУЛ пацієнтам, які одночасно отримують антикоагулянти, рекомендується стандартний моніторинг показників згортання крові.
Вазодилятаторні ефекти КАРИПУЛ можуть посилюватися або посилювати дію інших вазодилятаторів при їх одночасному застосуванні.
Як повідомлялося для інших аналогів простагландинів, КАРИПУЛ може знижувати тромболітичну ефективність тканинного активатора плазміногену (t-PA), збільшуючи печінкову кліренс t-PA.
При одночасному застосуванні НПЗП або інших препаратів, що впливають на агрегацію тромбоцитів, КАРИПУЛ може збільшувати ризик кровотечі.
У пацієнтів, які отримують дигоксин, після початку терапії КАРИПУЛ можуть спостерігатися підвищені концентрації дигоксину, що, хоча й тимчасово, може мати клінічне значення у пацієнтів, схильних до отруєння дигоксином.

4.6 Фертильність, вагітність та годування грудьми
Вагітність
Дані щодо застосування епопростенолу у вагітних жінок обмежені.
Дослідження на тваринах не виявили шкідливих ефектів репродуктивної токсичності (див. розділ 5.3).
У зв’язку з відсутністю альтернативних терапевтичних варіантів епопростенол може застосовуватися у жінок, які вирішують продовжити вагітність, незважаючи на відомий ризик, пов’язаний з артеріальною гіпертензією легень під час вагітності.
Годування грудьми
Невідомо, чи виділяється епопростенол або його метаболіти з грудним молоком. Ризик для немовлят не можна виключити. Годування грудьми слід припинити під час лікування КАРИПУЛ.
Фертильність
Немає даних щодо впливу епопростенолу на фертильність у людини. Дослідження репродукції на тваринах не виявили впливу на фертильність (див. розділ 5.3).

4.7 Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами
Артеріальна гіпертензія легень та її терапія можуть впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.
Немає даних щодо впливу КАРИПУЛ при застосуванні під час діалізу нирок на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

4.8 Побічні ефекти
Побічні ефекти наведено нижче за класифікацією за системами органів та за частотою. Частоти визначаються наступним чином: дуже часто ≥ 1/10 (≥ 10%); часто ≥ 1/100 і < 1/10 (≥ 1% і < 10%); нечасто ≥ 1/1 000 і < 1/100 (≥ 0,1% і < 1%); рідко ≥ 1/10 000 і < 1/1 000 (≥ 0,01% і < 0,1%); дуже рідко < 1/10 000 (< 0,01%) та невідомо (частота не може бути визначена на підставі наявних даних).

* У поєднанні з системою доставки епопростенолу
Були виявлені інфекції, пов’язані з використанням катетера, спричинені організмами, які не завжди вважаються патогенними (включаючи мікрокок).
Тахікардія спостерігалася після введення епопростенолу в дозі 5 нанограм/кг/хв та при нижчих дозах.
У здорових добровольців при дозі епопростенолу понад 5 нанограм/кг/хв описані випадки брадикардії, іноді супроводжуваної ортостатичною гіпотензією. У свідомих здорових добровольців після внутрішньовенного введення дози епопростенолу, еквівалентної 30 нанограм/кг/хв, спостерігалася брадикардія, пов’язана зі значним зниженням систолічного та діастолічного артеріального тиску.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після надання дозволу на медичний засіб, має важливе значення, оскільки дозволяє забезпечити постійний моніторинг співвідношення користі та ризику лікарського засобу. Медичним працівникам рекомендується повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через:
Вебсайт: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa
4.9 Передозування
Основним симптомом передозування, ймовірно, є гіпотензія.
Загалом, події, що спостерігалися після передозування КАРИПУЛ, є надмірними фармакологічними ефектами препарату (наприклад: гіпотензія та ускладнення, пов’язані з гіпотензією).
У разі передозування необхідно зменшити дозу або припинити інфузію та розпочати відповідні підтримуючі терапевтичні заходи; наприклад, розширення об’єму плазми та/або корекція швидкості потоку помпи.

5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

5.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: анти tromботичні засоби; інгібітори агрегації тромбоцитів, за винятком гепарину, код ATC: B01AC09
Значення рН КАРИПУЛ вище, ніж у інших препаратів на основі епопростенолу.
Порівняно з іншими розчинами епопростенолу, які буферуються гліцином, КАРИПУЛ містить L-аргінін, що має меншу буферну ємність. Це призводить до ширшого діапазону значень рН розчину. Після розведення рН знижується з 12,0 при концентрації 90 000 нг/мл до 11,7 при концентрації 45 000 нг/мл і до 11,0 при концентрації 3 000 нг/мл.
Наведені нижче дослідження в розділі «Фармакодинамічні ефекти» стосуються досліджень, проведених із розчинами епопростенолу, буферованими гліцином, з рН від 10,3 до 10,8 (Flolan).
Механізм дії
Натрію епопростенол, мононатрієва сіль епопростенолу, — це природна простагландин, яка звичайно утворюється інтимою судин. Епопростенол — найпотужніший відомий інгібітор агрегації тромбоцитів. Він також є потужним вазодилататором.
Багато дій епопростенолу відбуваються через стимуляцію аденілатциклази з подальшим підвищенням внутрішньоклітинного рівня 3’ 5’ циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ). У людських тромбоцитах описано послідовну стимуляцію аденілатциклази, за якою слідує активація фосфодіестерази. Підвищені рівні цАМФ регулюють концентрації внутрішньоклітинного кальцію, стимулюючи виведення кальцію, тому агрегація тромбоцитів у підсумку пригнічується за рахунок зниження цитоплазматичного кальцію, від якого залежать зміни форми тромбоцитів, агрегація та реакція вивільнення.
Фармакодинамічні ефекти
Інфузія 4 нг/кг/хв протягом 30 хвилин не виявила значного впливу на частоту серцевих скорочень або тиск, хоча при цих дозах може виникати почервоніння обличчя.
Артеріальна гіпертензія легень
Інтравенозні інфузії епопростенолу тривалістю до 15 хвилин показали дозозалежне збільшення серцевого індексу (СІ) та систолічного об’єму (СО), а також дозозалежне зниження опору легеневих судин (ОЛС), загального опору легеневого кровотоку (ЗОЛК) та середнього системного артеріального тиску (САТ). У пацієнтів з ідіопатичною або спадковою артеріальною гіпертензією легень ефекти епопростенолу на середній тиск у легеневій артерії (СТЛА) були різноманітними та незначними.
Гемодіаліз
Внутрішньовенне введення епопростенолу в дозі 2–16 нг/кг/хв призводить до дозозалежного впливу на агрегацію тромбоцитів. При дозах, рівних або вищих за 4 нг/кг/хв, спостерігається також значне пригнічення агрегації, індукованої аденозиндифосфатом.
Встановлено, що ефекти на тромбоцити зникають протягом 2 годин після припинення інфузії, а гемодинамічні зміни, викликані епопростенолом, повертаються до вихідних показників протягом 10 хвилин після завершення 60-хвилинної інфузії при дозах від 1 до 16 нг/кг/хв.
Більш високі циркулюючі дози епопростенолу (20 нг/кг/хв) призводять до розсіювання циркулюючих агрегатів тромбоцитів та подвоєння часу кровотечі.
Епопростенол посилює антикоагулянтну дію гепарину приблизно на 50%, ймовірно, шляхом зниження вивільнення фактора, що нейтралізує гепарин.
Ефективність та клінічна безпека
Артеріальна гіпертензія легень
Хронічні постійні інфузії епопростенолу у пацієнтів з ЛАГ ідіопатичної або спадкової етіології вивчали в двох проспективних, відкритих, рандомізованих дослідженнях тривалістю 8 і 12 тижнів (N=25 та N=81 відповідно), порівнюючи епопростенол плюс традиційну терапію з однією лише традиційною терапією. Традиційна терапія варіювала серед пацієнтів і включала деякі або всі з наступних компонентів: антикоагулянти — практично всім пацієнтам; пероральні вазодилататори, діуретики та дигоксин — від половини до двох третин пацієнтів; додатковий кисень — приблизно половині пацієнтів. Крім двох пацієнтів у функціональному класі II за класифікацією Асоціації кардіологів Нью-Йорка (NYHA), усі пацієнти були у функціональних класах III або IV. Оскільки результати були схожими в обох дослідженнях, наводяться результати їх комбінованого аналізу. Медіанні значення тесту «шестихвилинного ходьби» (6MWT) на початку дослідження для групи традиційної терапії та групи, яка отримувала епопростенол плюс традиційну терапію, становили відповідно 266 м та 301 м.
Покращення від початкових значень серцевого індексу (0,33 проти -0,12 л/хв/м²), систолічного об’єму (6,01 проти -1,32 мл/удар), насичення артеріальної крові киснем (1,62 проти -0,85%), середнього тиску у легеневій артерії (-5,39 проти 1,45 мм рт. ст.), середнього тиску у правому передсерді (-2,26 проти 0,59 мм рт. ст.), загального опору легеневого кровотоку (-4,52 проти 1,41 одиниць Вуда), судинного опору легень (-3,60 проти 1,27 одиниць Вуда) та системного судинного опору (-4,31 проти 0,18 одиниць Вуда) були статистично значущими між пацієнтами, які отримували епопростенол хронічно, і тими, хто його не отримував. Середній системний артеріальний тиск не мав статистично значущих відмінностей між двома групами (-4,33 проти -3,05 мм рт. ст.). Ці гемодинамічні покращення, здавалося, зберігалися, коли епопростенол застосовувався принаймні 36 місяців у відкритому, нерандомізованому дослідженні.
Статистично значуще покращення було виявлено у фізичній витривалості (р=0,001), виміряній за допомогою 6MWT у пацієнтів, які отримували епопростенол внутрішньовенно постійно в поєднанні з традиційною терапією (N=52) протягом 8 або 12 тижнів, порівняно з пацієнтами, які отримували лише традиційну терапію ([N=54], комбінована зміна за 8 і 12 тижнів від початкового рівня — медіана: 49 проти -4 м; середнє: 55 проти -4 м). Покращення були помітні вже на першому тижні лікування. На кінець терміну лікування у дослідженні тривалістю 12 тижнів виживаність була покращена у пацієнтів функціональних класів III та IV за NYHA. 8 із 40 (20%) пацієнтів, які отримували лише традиційну терапію, померли, тоді як серед 41 пацієнта, які отримували епопростенол, не було жодного летального випадку (р=0,003).
Хронічні постійні інфузії епопростенолу у пацієнтів з ЛАГ/ССД вивчали в одному проспективному, відкритому, рандомізованому дослідженні тривалістю 12 тижнів, порівнюючи епопростенол у поєднанні з традиційною терапією (N=56) з однією лише традиційною терапією (N=55). Крім п’яти пацієнтів у функціональному класі II за NYHA, усі пацієнти були у функціональних класах III та IV. Традиційна терапія варіювала серед пацієнтів і включала деякі або всі з наступних компонентів: антикоагулянти — практично всім пацієнтам; додатковий кисень та діуретики — двом третинам пацієнтів; пероральні вазодилататори — 40% пацієнтів; дигоксин — третині пацієнтів. Первинним показником ефективності дослідження було покращення у тесті 6MWT. Початкове медіанне значення для групи традиційної терапії та групи, яка отримувала епопростенол у поєднанні з традиційною терапією, становило відповідно 240 м та 270 м. Після 12 тижнів лікування у пацієнтів, які отримували епопростенол хронічно, порівняно з тими, хто його не отримував, спостерігалися статистично значущі збільшення СІ та зниження СТЛА, середнього тиску у правому передсерді (СТПП), ОЛС та САТ.
Протягом 12 тижнів була виявлена статистично значуща різниця (р < 0,001) у зміні від початкового рівня тесту 6MWT у групі, яка отримувала епопростенол і традиційну терапію, порівняно з групою, яка отримувала лише традиційну терапію (медіана: 63,5 проти -36,0 м; середнє: 42,9 проти -40,7 м).
У деяких пацієнтів покращення були помітні вже на кінець першого тижня лікування. Збільшення фізичної витривалості супроводжувалися статистично значущим покращенням задишки, виміряним за допомогою індексу задишки Борга. На 12-му тижні функціональний клас за NYHA покращився у 21 із 51 пацієнта (41%), які отримували епопростенол, порівняно з жодним із 48 пацієнтів, які отримували лише традиційну терапію. Однак більше пацієнтів у обох групах лікування (28/51 [55%] з епопростенолом та 35/48 [73%] з однією лише традиційною терапією) не показали змін у функціональному класі, а 2/51 (4%) з епопростенолом та 13/48 (27%) з однією лише традиційною терапією погіршилися.
Статистично значущих відмінностей у виживаності не було виявлено протягом 12 тижнів у пацієнтів з ЛАГ/ССД, які отримували епопростенол порівняно з тими, хто отримував лише традиційну терапію. На кінець терміну лікування померло 4 із 56 пацієнтів (7%), які отримували епопростенол, порівняно з 5 із 55 (9%) пацієнтів, які отримували лише традиційну терапію.
Гемодіаліз
Шість контрольованих досліджень з гепарином та п’ять досліджень екстреної допомоги вивчали роль епопростенолу у загальному управлінні гемодіалізом, використовуючи різні методики. Основними показниками ефективності були внутрішньодіалітичне видалення сечовини та креатиніну, внутрішньодіалітичне видалення рідини (ультрафільтрація) та згортання в екстракорпоральному контурі.
Важливі згустки (постійне переривання діалізу або потреба у заміні штучної нирки) виникли приблизно в 9% (n = 56) усіх сеансів діалізу з епопростенолом та менше ніж у 1% (n = 1) сеансів з гепарином у головних контрольованих дослідженнях та дослідженнях екстреної допомоги. Більшість сеансів діалізу з епопростенолом (67%), які вимагали заміни штучної нирки, були успішно завершені з епопростенолом без подальших згустків. Однак 9 із 27 сеансів діалізу з епопростенолом завершилися невдачею після кількох спроб.
Незалежно від технічних труднощів, які рідко виникали при обох методах лікування, важливі згустки, що обмежують діаліз, не виникали у 93% усіх сеансів діалізу з епопростенолом та у 99% усіх сеансів з гепарином.
Менші згустки (достатні для втручання, але не призводять до постійного переривання діалізу або заміни штучної нирки) повідомлялися частіше під час діалізу з епопростенолом, ніж з гепарином. Жоден із сеансів діалізу з гепарином та 5% (n = 32) сеансів з епопростенолом мали менші згустки.
Видимі згустки (які не потребують втручання) повідомлялися ще у 31% сеансів діалізу з епопростенолом та у 5% сеансів з гепарином.
Для визначення, чи пацієнти, які проходять гемодіаліз і мають підвищений ризик кровотечі, кровоточать менше часто при застосуванні епопростенолу порівняно з гепарином, були проведені два великі проспективні контрольовані дослідження. Кожного пацієнта рандомізували на послідовність сеансів діалізу з гепарином або епопростенолом, і вони отримували до 6 сеансів кожного типу в одному дослідженні та до 3 сеансів кожного типу в іншому дослідженні.
Ризик кровотечі визначався як:

• Дуже високий ризик — наявність активної кровотечі на момент початку діалізу
• Високий ризик — активна кровотеча в останні 3 дні до діалізу, яка припинилася на стадії перед діалізом, або хірургічні чи травматичні рани в останні 3 дні до діалізу

У важливих контрольованих дослідженнях 12 пацієнтів із дуже високим ризиком кровотечі пройшли 35 сеансів діалізу з епопростенолом, а 11 пацієнтів пройшли 28 сеансів з гепарином. У дослідженнях екстреної допомоги 16 пацієнтів пройшли 24 сеанси діалізу з епопростенолом.
У найбільш значущих контрольованих дослідженнях, коли всі сеанси діалізу були об’єднані для кожного методу лікування (гепарин або епопростенол), більше пацієнтів з гепарином кровоточили напередодні діалізу (N = 13/17 проти 8/23), у день діалізу (N = 25/28 проти 16/35) та наступного дня після діалізу (N = 16/24 проти 5/24), порівняно з пацієнтами, які отримували епопростенол, у ті ж часові проміжки.
Пацієнтів, які продовжували кровоточити, оцінювали на зміни щодо тяжкості кровотечі. Тяжкість кровотечі у цих пацієнтів покращувалася частіше з епопростенолом напередодні діалізу та у день діалізу (перед діалізом: N = 4/8; під час діалізу: N = 6/16), ніж з гепарином (перед діалізом: N = 4/13; під час діалізу: N = 4/25). Однак протилежне спостерігалося щодо днів після діалізу з епопростенолом (N = 1/5) порівняно з гепарином (N = 8/16). З епопростенолом тяжкість кровотечі погіршувалася лише в один день діалізу (N = 1/16), тоді як з гепарином погіршення відбувалося в 5 днів діалізу (N = 5/25) та в 2 дні перед діалізом (N = 2/13).
Пацієнтів, які не мали явних ознак кровотечі безпосередньо перед діалізом у першому дослідженні, але мали кровотечу в останні 3 дні, класифікували як пацієнтів із високим ризиком кровотечі. У головних контрольованих дослідженнях 19 пацієнтів отримали 51 сеанс діалізу з гепарином, а 19 — 44 сеанси з епопростенолом.
Коли всі дані про діаліз були об’єднані, було виявлено, що трохи більше пацієнтів, які отримували епопростенол, кровоточили в дні перед діалізом (N = 12/25 проти 8/32), у дні діалізу (23/44 проти 14/51) та після діалізу (8/34 проти 5/44), порівняно з пацієнтами, які отримували гепарин, у ті ж часові проміжки.
5.2 Фармакокінетичні властивості
У зв’язку з хімічною нестабільністю, високою потужністю та коротким періодом напіввиведення епопростенолу, не було виявлено жодного точного та точного методу для кількісного визначення епопростенолу в біологічних рідинах.
Епопростенол, введений внутрішньовенно, швидко розподіляється з крові в тканини.
При нормальному фізіологічному рН та температурі епопростенол самостійно дисоціює на 6-оксо-простагландин F-альфа, хоча може відбуватися деяка ферментативна деградація на інші продукти.
Після введення радіомічеченого епопростенолу людині було виявлено принаймні 16 метаболітів, з яких 10 були структурно ідентифіковані.
На відміну від багатьох інших простагландинів, епопростенол не метаболізується під час проходження через легеневий кровотік.
Період напіввиведення за рахунок самостійної дисоціації на 6-оксо-простагландин-F-альфа у людини не повинен перевищувати 6 хвилин і може бути коротшим — 2–3 хвилини, як оцінено за швидкістю руйнування епопростенолу in vitro у культурі цільної людської крові.
Після введення радіомічеченого епопростенолу людині рівень радіоактивності у сечі та калі становив відповідно 82% та 4%.
5.3 Передклінічні дані безпеки
Передклінічні дані не виявили особливих ризиків для людини на основі звичайних досліджень фармакології безпеки, токсичності при багаторазовому застосуванні, генотоксичності, токсичності для репродукції та розвитку. Довготривалих досліджень на тваринах для визначення потенційної канцерогенності епопростенолу не проводилося.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ

6.1 Перелік допоміжних речовин
Порошок для розчину для інфузії:
Сахароза
Аргінін
Натрію гідроксид (для регулювання рН)
Розчинник для парентерального застосування:
Вода для ін'єкційних засобів

6.2 Несумісність
Цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, крім тих, що зазначені в
розділі 6.6.

6.3 Термін придатності
Порошок і розчинник для розчину для інфузії: 3 роки.
Термін придатності відновленого препарату/розчину, розведеного для інфузії:
Відновлений розчин необхідно негайно додатково розчинити для отримання кінцевої концентрації.
Розведений розчин слід зберігати в спеціальному резервуарі системи подачі ліків, щоб захистити від світла, і може зберігатися до 8 днів при температурі від 2 до 8 °C.

6.4 Особливі заходи обережності щодо зберігання
Не заморожувати.
Розчинник не містить консервантів; тому кожен флакон слід використовувати лише один раз, після чого утилізувати.
Відновлений розчин необхідно негайно додатково розчинити для отримання кінцевої концентрації (див. розділ 4.2, розділ 6.3 та розділ 6.6).
Розведений КАРИПУЛ до кінцевої концентрації в спеціальному резервуарі системи подачі ліків, як зазначено в інструкції, може вводитися при кімнатній температурі (25 °C) негайно після розведення або зберігатися до 8 днів при температурі від 2 до 8 °C, як зазначено в умовах застосування, наведених у таблиці 2, розділ 6.6. Не піддавати розведений розчин до кінцевої концентрації прямому сонячному світлу.

6.5 Характер і вміст упаковки
Порошок для розчину для інфузії:
10 мл у флаконі з прозорого скла типу I, закритому гумовим пробкою та алюмінієвою кришкою з віддільним кільцем (з білим диском у складі 0,5 мг/флакон та червоним диском у складі 1,5 мг/флакон).
Розчинник для парентерального застосування:
Контейнер із пластику з низькою щільністю поліетилену. Флакон закритий гумовим диском (тип I) без латексу, зафіксованим кришкою.

Упаковки:
Артеріальна легенева гіпертензія
Для застосування при лікуванні артеріальної легеневої гіпертензії доступні такі 4 упаковки:

• Один флакон, що містить 0,5 мг порошку, та один флакон розчинника.
• Один флакон, що містить 1,5 мг порошку, та один флакон розчинника.
• Один флакон, що містить 0,5 мг порошку.
• Один флакон, що містить 1,5 мг порошку.

Діаліз
Доступні такі 2 упаковки для застосування при діалізі:

• Один флакон, що містить 0,5 мг порошку, та один флакон розчинника.
• Один флакон, що містить 0,5 мг порошку.

Можливо, не всі упаковки доступні в продажу.

6.6 Особливі заходи обережності щодо утилізації та маніпулювання
Насоси, придатні для амбулаторного застосування, які мають використовуватися для введення КАРИПУЛ, такі:

• CADD-Legacy 1
• CADD-Legacy PLUS
• CADD-Solis VIP (профіль інфузії зі змінною швидкістю)

Виробництва компанії Smiths Medical.
Сумісні з КАРИПУЛ аксесуари для насоса:

• Одноразовий картридж-резервуар CADD для ліків 50 мл; 100 мл від Smith Medical.
• Подовжувач CADD з інтегрованим фільтром 0,2 мкм (подовжувач CADD з чоловічим луер-з’єднанням, фільтром видалення повітря 0,2 мкм, затискачем та інтегрованим антисифонним клапаном з чоловічим луер-з’єднанням) від Smith Medical.

На підставі наявних даних внутрішніх випробувань та інструкцій виробників щодо аксесуарів, матеріали, які, як вважається, сумісні з підготовкою та введенням препарату, включають:

• Акрили
• Акрилонітрилбутадієнстирол (ABS)
• Полікарбонат
• Поліетерсульфон
• Поліпропілен
• Політетрафторетилен (PTFE)
• Поліуретан
• Полівінілхлорид (PVC) (пластиковано з DEHP)
• Силікон

Невідомо, чи сумісні поліетилен терефталат (PET) та модифікований гліколем поліетилен терефталат (PETG) з КАРИПУЛ, оскільки ці матеріали не тестувалися з КАРИПУЛ; тому використання таких матеріалів не рекомендується.
Рекомендується, щоб інфузійний насос не мав постійного контакту зі шкірою, щоб уникнути зміни температури резервуара.
Під час підключення подовжувача переконайтеся, що немає розведеного розчину в просторі між EV-системою доступу та луер-лок з’єднанням. Перші краплі з подовжувача слід ретельно видалити перед його підключенням до EV-системи доступу.
Не використаний лікарський засіб та відходи, утворені після його застосування, слід утилізувати відповідно до чинних місцевих нормативів.
Розчинник не містить консервантів; тому кожен флакон слід використовувати лише один раз, після чого утилізувати.
Стабільність розчину КАРИПУЛ залежить від значення рН.
Порошок для розчину для інфузії слід відновлювати, використовуючи розчинник, що надається разом з упаковкою.
Додаткове розведення слід проводити, використовуючи той самий розчинник, що використовувався для відновлення стерильного ліофілізованого порошку.

Відновлення, розведення та розрахунок швидкості інфузії:
Особливу увагу слід приділяти підготовці інфузії та розрахунку швидкості інфузії. Необхідно ретельно дотримуватися нижченаведеної процедури.
Відновлення та розведення слід проводити в асептичних умовах.

Діаліз
Для застосування при діалізі доступні 2 упаковки:

• Один флакон, що містить стерильний ліофілізований КАРИПУЛ, еквівалентний 0,5 мг КАРИПУЛ, у комплекті з флаконом розчинника об’ємом 100 мл.
• Один флакон, що містить стерильний ліофілізований КАРИПУЛ, еквівалентний 0,5 мг КАРИПУЛ, у одноразовій упаковці.

Відновлення:
Наберіть 5 мл розчинника в стерильний шприц, введіть вміст шприца в флакон, що містить КАРИПУЛ, та акуратно перемішайте до повного розчинення порошку. Не використаний відновлений розчин слід утилізувати відповідно до чинних місцевих нормативів. Перед додатковим розведенням відновлений розчин слід оглянути. Забороняється використовувати розчин, якщо змінився колір або якщо присутні частинки.

Розведення:
Відновлений розчин слід негайно додатково розчинити до кінцевої концентрації.
Додаткове розведення слід проводити, використовуючи той самий розчинник, що використовувався для відновлення стерильного ліофілізованого порошку.

Розрахунок швидкості інфузії:
Швидкість інфузії можна розрахувати за такою формулою:
Швидкість інфузії (мл/хв) = Доза (нг/кг/хв) × маса тіла (кг) / Концентрація розчину (нг/мл)
Швидкість інфузії (мл/год) = Швидкість інфузії (мл/хв) × 60
Зазвичай використовуване розведення становить 2 000 нанограм/мл КАРИПУЛ:

Артеріальна гіпертензія легенева
Для лікування артеріальної гіпертензії легеневої доступні такі 4 упаковки:

• Одна ампула, що містить стерильний ліофілізований порошок КАРИПУЛ, еквівалентний 0,5 мг КАРИПУЛ, у комплекті з флаконом розчинника об’ємом 100 мл.
• Одна ампула, що містить стерильний ліофілізований порошок КАРИПУЛ, еквівалентний 1,5 мг КАРИПУЛ, у комплекті з флаконом розчинника об’ємом 100 мл.
• Одна ампула, що містить стерильний ліофілізований порошок КАРИПУЛ, еквівалентний 0,5 мг КАРИПУЛ, без розчинника.
• Одна ампула, що містить стерильний ліофілізований порошок КАРИПУЛ, еквівалентний 1,5 мг КАРИПУЛ, без розчинника.

На початку слід використовувати упаковку, що містить розчинник для парентерального застосування. Під час хронічної терапії
препаратом КАРИПУЛ кінцеву концентрацію розчину можна підвищити шляхом додавання додаткових
ампул ліофілізованого порошку КАРИПУЛ по 0,5 мг або 1,5 мг.
Відновлення розчину:
Набрати 5 мл розчинника в стерильний шприц, ввести вміст шприца в ампулу, що містить
КАРИПУЛ, та акуратно перемішати до повного розчинення. Забороняється використовувати розчин
у разі зміни кольору або наявності частинок. Не використаний відновлений розчин необхідно
утилізувати відповідно до чинних місцевих вимог.
Розведення:
Відновлений розчин необхідно негайно подальше розбавити до кінцевої концентрації.
Подальше розведення слід проводити, використовуючи той самий розчинник, що й для відновлення
стерильного ліофілізованого порошку. Препарат КАРИПУЛ, коли застосовується хронічно, має бути
підготовлений у спеціальному резервуарі системи доставки ліків, сумісній з інфузійною помпою.
Слід використовувати лише подовжувачі, у яких у лінії встановлено фільтр розміром 0,22 мкм між
інфузійною помпою та катетером. Рекомендується використовувати фільтри з гідрофільною мембраною з
поліетерсульфону. Подовжувач та вбудований фільтр слід замінювати щонайменше кожні 48 годин
(див. розділ 4.4).
Ампулу, що містить 0,5 мг епопростенолу, слід використовувати для приготування розчинів із
кінцевою концентрацією нижче 15 000 нг/мл.
У таблиці 1 наведено приклади приготування концентрацій КАРИПУЛ, які найчастіше використовуються.
Вміст кожної ампули слід використовувати лише один раз.
Таблиця 1. Найчастіше використовувані концентрації — приклади відновлення та розведення

* Розчини з вищими кінцевими концентраціями можуть бути необхідними у пацієнтів, які довго приймають
КАРИПУЛ.
КАРИПУЛ, розведений до кінцевої концентрації в резервуарі системи доставки ліків, можна вводити
відразу при кімнатній температурі (25°C) або, якщо зберігати, то до максимально 8 днів при температурі
від 2 до 8°C, згідно з умовами застосування, зазначеними в Таблиці 2.
Таблиця 2. Максимальна тривалість введення (годин) розчинів після повного розведення, збережених у резервуарі системи доставки ліків, при кімнатній температурі (25°C)

Не піддавати розчин, який було розведено, прямому сонячному світлу.
Розрахунок швидкості інфузії:
Швидкість інфузії можна розрахувати, використовуючи таку формулу:
Швидкість інфузії (мл/хв) = Доза (нг/кг/хв) × маса тіла (кг)
Концентрація розчину (нг/мл)
Швидкість інфузії (мл/год) = Швидкість інфузії (мл/хв) × 60
Нижче наведено приклади деяких концентрацій, які зазвичай використовуються при легеневій артеріальній гіпертензії.
Таблиця 3. Швидкість інфузії КАРИПУЛ при концентрації 5 000 нг/мл

Таблиця 4. Швидкість інфузії КАРИПУЛ при концентрації 15 000 нанограм/мл

Таблиця 5. Швидкість інфузії КАРИПУЛ при концентрації 30 000 нанограмів/мл

Можуть знадобитися вищі дози, а отже, і більш концентровані розчини, при тривалому застосуванні КАРИПУЛ.

7. ВЛАСНИК ДОЗВОЛИ НА ВВЕДЕННЯ В ОБІГ

Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Бельгія

8. НОМЕР(И) ДОЗВОЛУ НА ВВЕДЕННЯ В ОБІГ

0,5 мг порошок і розчинник для розчину для інфузії – НД № 042119038
1,5 мг порошок і розчинник для розчину для інфузії – НД № 042119040

9. ДАТА ПЕРШОГО НАДАННЯ ДОЗВОЛУ/ПОДОВЖЕННЯ ДОЗВОЛУ

Дата першого надання дозволу:
22 лютого 2014 року
Дата останнього подовження:

10. ДАТА ОНОВЛЕННЯ ТЕКСТУ

Інструкція: інформація для користувача

КАРИПУЛ 0,5 мг, Порошок для розчину для інфузії, 1,5 мг, Порошок для розчину для інфузії

епопростенол
Уважно прочитайте цей листок перед тим, як використовувати цей лікарський засіб, оскільки він містить важливу інформацію для вас.

• Зберігайте цей листок. Можливо, вам доведеться прочитати його ще раз.
• Якщо у вас виникнуть будь-які запитання, зверніться до лікаря, фармацевта або медсестри.
• Цей лікарський засіб призначено саме вам. Не передавайте його іншим особам, навіть якщо симптоми їхніх захворювань такі самі, як і ваші, оскільки це може бути небезпечно.
• Якщо виникнуть будь-які побічні ефекти, включаючи ті, що не зазначені в цьому листку, зверніться до лікаря, фармацевта або медсестри. Див. розділ 4.

Зміст цього листка:

1. Що таке КАРИПУЛ і для чого він застосовується
2. Що ви повинні знати, перш ніж починати застосовувати КАРИПУЛ
3. Як застосовувати КАРИПУЛ
4. Можливі побічні ефекти
5. Як зберігати КАРИПУЛ
6. Вміст упаковки та інша інформація

1. Що таке КАРИПУЛ і для чого його застосовують

КАРИПУЛ містить діючу речовину епопростенол, яка належить до групи лікарських засобів, що називаються простагландини, і дія яких полягає у запобіганні згортанню крові та розширенні кровоносних судин.
КАРИПУЛ застосовують для лікування стану, який називається «легенева артеріальна гіпертензія». Цей стан виникає через підвищення тиску всередині кровоносних судин легень. КАРИПУЛ розширює кровоносні судини, щоб знизити тиск крові в легенях.
КАРИПУЛ використовують для запобігання згортанню крові під час діалізу нирок, коли не можна застосовувати гепарин.

2. Що Ви повинні знати перед застосуванням КАРИПУЛ

Не приймайте КАРИПУЛ

• якщо Ви маєте алергію до КАРИПУЛ або до будь-якого з інших компонентів цього лікарського засобу (перелічених у розділі 6).
• якщо Ви страждаєте на серцеву недостатність.
• якщо після початку цього лікування у Ваших легенях почав накопичуватися рідкий ексудат, що спричиняє задишку.

Якщо Ви вважаєте, що будь-який з цих випадків стосується Вас, не приймайте КАРИПУЛ, доки не
проконсультуєтеся з лікарем.
Застереження та обережність
Перш ніж Вам буде призначено КАРИПУЛ, лікар повинен знати:

• чи були у Вас будь-які проблеми, пов’язані з кровотечею.

Ушкодження тканин у місці введення
КАРИПУЛ вводиться внутрішньовенно. Важливо, щоб цей лікарський засіб не витікав з вени в навколишні
тканини. Якщо це відбудеться, може пошкодитися шкіра. Симптоми цього включають:

• болючість
• відчуття жару
• відчуття, подібне до уколу голки
• набряк
• почервоніння.

Ці симптоми можуть супроводжуватися утворенням пухирів та відшаруванням шкіри. Під час лікування
КАРИПУЛ важливо контролювати місце введення.
Негайно зверніться до лікарні для консультації, якщо місце введення стає подразненим, болючим або
набряковим, або якщо Ви помітили утворення пухирів чи відшарування шкіри.
Вплив КАРИПУЛ на артеріальний тиск та частоту серцевих скорочень
КАРИПУЛ може спричиняти прискорення або уповільнення серцевого ритму. Також може значно
знижуватися артеріальний тиск. Під час лікування КАРИПУЛ необхідно контролювати частоту серцевих
скорочень та артеріальний тиск. Симптоми низького артеріального тиску включають запаморочення та
втрату свідомості.
Повідомте лікареві, якщо у Вас виникають ці симптоми. Може знадобитися зменшення дози або
припинення інфузії.
Діти та підлітки
Безпека та ефективність КАРИПУЛ у дітей ще не встановлені.
Інші лікарські засоби та КАРИПУЛ
Повідомте лікареві або фармацевту, якщо Ви приймаєте, нещодавно приймали або можете приймати
будь-які інші лікарські засоби, включаючи ті, що продаються без рецепта.
Деякі ліки можуть впливати на дію КАРИПУЛ або сприяти виникненню побічних ефектів. Також КАРИПУЛ
може впливати на дію інших лікарських засобів, якщо їх приймати одночасно. До таких ліків належать:

• ліки, що застосовуються для лікування високого артеріального тиску
• ліки, що застосовуються для запобігання утворенню кров’яних згортків
• ліки, що застосовуються для розчинення кров’яних згортків
• ліки, що застосовуються для лікування запалення або болю (так звані «НПЗП»)
• дигоксин (використовується для лікування хвороби серця). Повідомте лікареві або фармацевту, якщо Ви приймаєте будь-який з цих ліків.

Вагітність та годування груддю
Якщо Ви вагітні, підозрюєте вагітність або плануєте вагітність, або якщо Ви годуєте груддю, проконсультуйтеся
з лікарем або фармацевтом перед прийомом цього лікарського засобу, оскільки Ваші симптоми можуть
погіршитися під час вагітності.
Невідомо, чи компоненти КАРИПУЛ можуть проникати в грудне молоко. Необхідно припинити
годування груддю під час лікування КАРИПУЛ.
Керування транспортними засобами та використання механізмів
Лікування може вплинути на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.
Не керуйте транспортними засобами та не працюйте з механізмами, якщо Ви не почуваєтеся добре.
КАРИПУЛ містить натрій
Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на флакон, тобто практично «без натрію».

3. Як застосовувати КАРИПУЛ

Застосовуйте цей лікарський засіб суворо дотримуючись інструкцій лікаря або провізора. Якщо у вас
виникли сумніви, зверніться до лікаря, провізора або медсестри.
КАРИПУЛ випускається у вигляді порошку в скляному флаконі. Порошок необхідно розчинити перед
використанням.
КАРИПУЛ не повинен вводитися швидкою внутрішньовенною ін’єкцією. Його слід завжди вводити
поступовою внутрішньовенною інфузією.
Лікар визначить відповідну дозу КАРИПУЛ. Доза, яку застосовують, залежить від маси тіла та типу
захворювання. Вашу дозу можуть збільшити або зменшити залежно від реакції на лікування.
КАРИПУЛ вводять повільною (крапельною) інфузією у вену.
Легенева артеріальна гіпертензія
Перше лікування вам проведуть у лікарні. Це необхідно для того, щоб лікар міг вас спостерігати та
визначити відповідну дозу для вас.
Лікування розпочинають з інфузії КАРИПУЛ. Дозу поступово збільшують, доки симптоми не
полегшать, і поки можна буде контролювати можливі побічні ефекти. Після встановлення відповідної
дози у вену встановлюють постійний дрібний катетер. Потім лікування можна починати за допомогою
інфузійної помпи.
Діаліз нирок
Вам буде проведено інфузію КАРИПУЛ протягом усього сеансу діалізу.
Застосування КАРИПУЛ вдома (лише для лікування легеневої артеріальної гіпертензії)
Якщо лікування проводиться вдома, лікар або медсестра покажуть вам, як готувати та застосовувати
КАРИПУЛ. Вони також дадуть поради щодо припинення лікування, якщо це необхідно.
Припинення застосування КАРИПУЛ має бути поступовим. Дуже важливо уважно дотримуватися
усіх їхніх інструкцій.
КАРИПУЛ випускається у вигляді порошку в скляному флаконі. Перед використанням порошок
необхідно розчинити у рідині, що додається. Рідина не містить консерванти. Якщо після приготування
залишиться зайва рідина, її слід викинути.
Догляд за місцем введення
Якщо у вену встановлено катетер, дуже важливо підтримувати цю ділянку чистою, щоб уникнути
інфекції. Ваш лікар або медсестра покажуть вам, як чистити катетер та навколишню ділянку. Дуже
важливо суворо дотримуватися всіх їхніх інструкцій. Також дуже важливо, щоб ви уважно дотримувалися
всіх інструкцій щодо заміни резервуара системи подачі ліків та щоб ви, як зазначено у інструкціях від
лікаря, завжди використовували інфузійний пристрій із вбудованим фільтром, щоб зменшити ризик
інфекції. Під’єднуючи знову подовжувач, завжди переконуйтеся, що видалено зайві краплі, щоб у
зовнішньому просторі між подовжувачем та з’єднувачами інфузійної лінії не було рідини, оскільки це
може пошкодити матеріали.
Якщо ви застосували більше КАРИПУЛ, ніж потрібно
Негайно зверніться до лікаря, якщо ви вважаєте, що застосували або що було введено надмірну дозу
КАРИПУЛ. Симптоми передозування можуть включати головний біль, нудоту, блювоту, прискорення
серцевого ритму, відчуття жару або поколювання або відчуття непритомності (втому/запаморочення).
Якщо ви забули застосувати КАРИПУЛ
Не застосовуйте подвійну дозу, щоб відшкодувати пропущену дозу.
Якщо ви припинили лікування КАРИПУЛ
Припинення застосування КАРИПУЛ має бути поступовим. Якщо лікування припинити занадто
швидко, можуть виникнути серйозні побічні ефекти, зокрема запаморочення, відчуття слабкості та
утруднення дихання. Якщо виникнуть проблеми з інфузійною помпою або інфузійною лінією
(катетером), які призведуть до переривання або перешкоджання лікуванню КАРИПУЛ, негайно
зверніться до лікаря, медсестри або в лікарню.
Якщо у вас виникли будь-які сумніви щодо застосування цього лікарського засобу, негайно зверніться до
лікаря, провізора або медсестри.

4. Можливі побічні ефекти

Як і всі лікарські засоби, цей препарат може спричиняти побічні ефекти, хоча не всі люди їх відчувають.
Дуже поширені побічні ефекти
Можуть впливати на більше, ніж 1 із 10 осіб :

• головний біль
• біль у щелепі
• біль
• блювота
• нудота
• діарея
• почервоніння обличчя (приливи)

Поширені побічні ефекти
Можуть впливати на до 1 із 10 осіб :

• інфекція крові ( септицемія )
• прискорення серцевого ритму
• уповільнення серцевого ритму
• низький кров’яний тиск
• кровотечі в різних місцях, наприклад, з носа або ясен, та легке утворення синців
• розлади або болі в шлунку
• біль у грудях
• біль у суглобах
• тривожність, нервозність
• почервоніння шкіри
• біль у місці ін’єкції

Побічні ефекти, які можуть виявити аналізи крові

• зниження кількості тромбоцитів (клітин, що сприяють згортанню крові)

Непоширені побічні ефекти
Можуть впливати на до 1 із 100 осіб :

• пітливість
• сухість у роті

Рідкісні побічні ефекти
Можуть впливати на до 1 із 1 000 осіб :

• інфекція в місці ін’єкції

Дуже рідкісні побічні ефекти
Можуть впливати на до 1 із 10 000 осіб :

• відчуття стиснення в грудях
• відчуття втоми, слабкості
• збудження
• блідість шкіри
• почервоніння в місці ін’єкції
• підвищена активність щитовидної залози
• закупорка ін’єкційного катетера

Інші побічні ефекти
Невідомо, скільки людей можуть бути уражені:

• збільшення або підвищена активність селезінки
• затримка рідини в легенях (легеневий набряк)
• підвищення рівня цукру (глюкози) в крові
• асцит (накопичення рідини в черевній порожнині)
• надмірне перекачування крові серцем, що призводить до задишки, втоми, набряків ніг та живота через накопичення рідини, тривалого кашлю
• висип на шкірі (крур)

Повідомлення про побічні ефекти
Негайно повідомте лікареві або медсестрі, оскільки ці симптоми можуть бути ознаками інфекції крові, низького кров’яного тиску або серйозної кровотечі:

• Якщо відчуваєте, що серце сильно б’ється, або у вас біль у грудях або задиха.
• Якщо відчуваєте запаморочення або втому, особливо коли стоїте.
• Якщо у вас підвищена температура або озноб.
• Якщо у вас частіше або довше з’являються кровотечі.

Якщо виникли будь-які побічні ефекти, включаючи ті, що не зазначені в цій інструкції, зверніться до лікаря або фармацевта. Ви також можете повідомити про побічні ефекти безпосередньо через систему повідомлень: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa
Повідомляючи про побічні ефекти, ви допомагаєте забезпечити більш повну інформацію про безпеку цього лікарського засобу.

5. Як зберігати КАРИПУЛ

Зберігайте цей лікарський засіб у недоступному для дітей місці.
Не використовуйте цей лікарський засіб після дати, зазначеної на упаковці після надпису СТРАЗ. Дата
закінчення терміну придатності відноситься до останнього дня зазначеного місяця.
. Не заморожуйте.
Розчинник не містить консервантів; тому кожен флакон слід використовувати лише один раз,
а потім утилізувати.
Реконституйований розчин необхідно негайно додатково розбавити до кінцевої концентрації
(див. Інформація для медичних працівників).
Щодо умов зберігання лікарського засобу після реконституції та розведення див.
Інформація для медичних працівників.
Не використовуйте цей лікарський засіб, якщо помітите частинки в реконституйованому розчині.
Не викидайте жодні лікарські засоби у каналізацію чи побутові відходи. Запитайте у свого фармацевта, як
позбутися лікарських засобів, які ви більше не використовуєте. Це допоможе захистити навколишнє середовище.

6. Вміст упаковки та інша інформація

Що містить КАРИПУЛ
КАРИПУЛ 0,5 мг, Порошок для розчину для інфузії

• Діючою речовиною є епопростенол (у вигляді натрію епопростенолу). Кожен флакон містить 0,531 мг натрію епопростенолу, що еквівалентно 0,5 мг епопростенолу. Один мл відновленого розчину містить 0,1 міліграма епопростенолу (у вигляді натрію епопростенолу).
  КАРИПУЛ 1,5 мг, Порошок для розчину для інфузії
• Діючою речовиною є епопростенол (у вигляді натрію епопростенолу). Кожна ампула містить 1,593 мг натрію епопростенолу, що еквівалентно 1,5 мг епопростенолу. Один мл відновленого розчину містить 0,3 міліграма епопростенолу (у вигляді натрію епопростенолу).
• Інші компоненти: сахароза, аргінін та натрію гідроксид (для регулювання рН).

Опис зовнішнього вигляду КАРИПУЛ та вміст упаковки
Білий або майже білий порошок у скляному прозорому флаконі, закритому гумовим пробкою та алюмінієвою кришкою з можливістю відкручування.
Кожна упаковка містить один флакон з 0,5 мг порошку.
Кожна упаковка містить один флакон з 1,5 мг порошку.

Власник дозволу на введення в обіг та виробник
Власник дозволу на введення в обіг:
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Бельгія

Виробник:
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Бельгія

Цей лікарський засіб зареєстрований у країнах — учасницях Європейського економічного простору та у Сполученому Королівстві (Північна Ірландія) під такими торговими назвами:
Бельгія, Чеська Республіка, Франція, Німеччина, Греція, Угорщина, Ірландія, Люксембург, Нідерланди, Польща, Португалія, Словаччина, Іспанія, Сполучене Королівство (Північна Ірландія): VELETRI
Італія: КАРИПУЛ

Наступна інформація призначена виключно для медичних працівників:

ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ МЕДИЧНИХ ПРАЦІВНИКІВ
Ниркова діаліз
Доступний один варіант упаковки для використання під час ниркової діалізу:

• Скляний флакон, що містить стерильний ліофілізований КАРИПУЛ, еквівалентний 0,5 мг КАРИПУЛ, у одноразовій упаковці.

Відновлення розчину:
Набрати 5 мл розчинника в стерильний шприц, ввести вміст шприца в флакон, що містить КАРИПУЛ, та акуратно перемішати до повного розчинення порошку. Неиспользований відновлений розчин необхідно утилізувати відповідно до чинних місцевих вимог. Перед подальшим розведенням відновлений розчин слід перевірити візуально. Забороняється використовувати розчин, якщо він змінив колір або містить частинки.
Розведення:
Відновлений розчин необхідно негайно розбавити до отримання кінцевої концентрації. Подальше розведення слід проводити за допомогою того самого розчинника, який використовувався для відновлення стерильного ліофілізованого порошку.
Розрахунок швидкості інфузії:
Швидкість інфузії можна розрахувати за такою формулою:
Швидкість інфузії (мл/хв) = Доза (нг/кг/хв) × маса тіла (кг)
Концентрація розчину (нг/мл)
Швидкість інфузії (мл/год) = швидкість інфузії (мл/хв) × 60
Легенева артеріальна гіпертензія
Для застосування у лікуванні легеневої артеріальної гіпертензії доступні такі 4 варіанти упаковки:

• Флакон, що містить стерильний ліофілізований КАРИПУЛ, еквівалентний 0,5 мг КАРИПУЛ, у одноразовій упаковці.
• Флакон, що містить стерильний ліофілізований КАРИПУЛ, еквівалентний 1,5 мг КАРИПУЛ, у одноразовій упаковці.

Відновлення розчину:
Набрати 5 мл розчинника в стерильний шприц, ввести вміст шприца в флакон, що містить КАРИПУЛ, та акуратно перемішати до повного розчинення порошку. Неиспользований відновлений розчин необхідно утилізувати відповідно до чинних місцевих вимог.
Розведення:
Відновлений розчин необхідно негайно подальше розбавити до отримання кінцевої концентрації. Подальше розведення слід проводити за допомогою того самого розчинника, який використовувався для відновлення стерильного ліофілізованого порошку.
Якщо препарат використовується для хронічної терапії, КАРИПУЛ необхідно готувати в спеціальному резервуарі системи подачі ліків, сумісній з помпою для інфузії.
Підходящі помпи, які слід використовувати для амбулаторного застосування КАРИПУЛ:

• CADD-Legacy 1
• CADD-Legacy PLUS
• CADD-Solis VIP (змінний профіль інфузії)

Виробництва компанії Smiths Medical.
Сумісні аксесуари до помпи для введення КАРИПУЛ:

• Одноразовий лікарський резервуар-касета CADD на 50 мл; 100 мл від Smith Medical.
• Подовжувач CADD з вбудованим фільтром 0,2 мкм (подовжувач CADD з чоловічим луер-з’єднанням, фільтром 0,2 мкм для видалення повітря, затискачем і вбудованою антисифонною клапаном з чоловічим луер-з’єднанням) від Smith Medical.

На підставі наявних даних внутрішніх випробувань та інструкцій виробників щодо використання аксесуарів, матеріали, що, як здається, сумісні з КАРИПУЛ, включають:

• Акрили
• Акрилонітрилбутадієнстирол (ABS)
• Полікарбонат
• Поліетерсульфон
• Поліпропілен
• Політетрафторетилен (PTFE)
• Поліуретан
• Полівінілхлорид (PVC) (пластиковано з DEHP)
• Силікон

Невідомо, чи сумісні з КАРИПУЛ поліетилен терефталат (PET) та модифікований гліколем поліетилен терефталат (PETG), оскільки ці матеріали не тестувалися з КАРИПУЛ, тому використання таких матеріалів не рекомендується.
Потрібно використовувати лише подовжувачі, що мають вбудований фільтр 0,22 мкм, розташований між інфузійною помпою та катетером. Рекомендується використовувати фільтри з гідрофільною мембраною з поліетерсульфону. Подовжувач та вбудований фільтр слід замінювати щонайменше кожні 48 годин.
Флакон, що містить 0,5 мг епопростенолу, слід використовувати для приготування розчинів із кінцевою концентрацією менше 15 000 нг/мл.
У таблиці 1 наведено кілька прикладів приготування розчинів КАРИПУЛ із найпоширенішими концентраціями. Кожен флакон можна використовувати лише один раз.
Таблиця 1. Найпоширеніші концентрації – приклади відновлення та розведення

* Розчини з вищими кінцевими концентраціями можуть бути необхідні пацієнтам, які довго приймають
КАРИПУЛ.
Розведений КАРИПУЛ до кінцевої концентрації в резервуарі системи подачі ліків, як зазначено, може бути
введений одразу при кімнатній температурі (25°C) або може зберігатися до 8 днів при температурі від 2 до 8°C, як зазначено в умовах використання, описаних у Таблиці 2.
Таблиця 2. Максимальна тривалість введення (годин) розведених розчинів, збережених у резервуарі системи подачі ліків, при кімнатній температурі (25°C)

Не піддавати розчин, який повністю розведений, прямому сонячному світлу.
Особливі заходи щодо зберігання
Не заморожувати.
Розчин, який відновлений, необхідно негайно додатково розбавити до отримання кінцевої концентрації.
Відновлення розчину та розведення мають бути виконані безпосередньо перед застосуванням.
Розведені розчини епопростенолу, підготовлені безпосередньо для лікування легеневої артеріальної гіпертензії, можуть бути введені негайно при 25°C або зберігатися в захищеному від світла спеціальному резервуарі системи доставки лікарського засобу до 8 днів при температурі від 2 до 8°C, як зазначено в умовах застосування, описаних у таблиці 2.