CARIPUL

ULOTKA DOŁĄCZONA DO PRODUKTU
STRESZCZENIE WŁAŚCIWOŚCI PRODUKTU

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

CARIPUL 0,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzenia roztworu do wstrzykiwania
CARIPUL 1,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzenia roztworu do wstrzykiwania

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy fiolka zawiera 0,531 mg sodu epoprostenolu, co odpowiada 0,5 mg epoprostenolu.
Jeden mL odtworzonego roztworu zawiera 0,1 miligramów epoprostenolu (jako sodu epoprostenolu)
(0,5 mg epoprostenolu w 5 mL rozpuszczalnika).
Każdy zawiera 1,593 mg sodu epoprostenolu, co odpowiada 1,5 mg epoprostenolu.
Jeden mL odtworzonego roztworu zawiera 0,3 miligramy epoprostenolu (jako sodu epoprostenolu)
(1,5 mg epoprostenolu w 5 mL rozpuszczalnika).
Każda fiolka z rozpuszczalnikiem zawiera 100 mL wody do sporządzania roztworów do wstrzykiwań.
Aby uzyskać pełną listę substancji pomocniczych, należy zapoznać się z punktem 6.1.

3. POSTAĆ DAWKOWA

Proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań i do infuzji
Proszek od białego do prawie białego
Roztwórnik do stosowania parenteralnego
Roztwór przezroczysty, bezbarwny
W celu ustalenia pH rozcieńczonego roztworu, patrz punkt 4.4

4. INFORMACJE KLINICZNE

4.1 Wskazania terapeutyczne
CARIPUL jest wskazany w:
Nadciśnieniu płucnym
CARIPUL jest wskazany w leczeniu nadciśnienia płucnego (PAH) (PAH idiopatyczne lub dziedziczne oraz PAH związane z chorobami tkanki łącznej) w celu poprawy zdolności do wykonywania wysiłku fizycznego u pacjentów z objawami zgodnymi z klasami czynnościowymi WHO III–IV (patrz punkt 5.1).
Dializie nernej
CARIPUL jest wskazany do stosowania w hemodializie w sytuacjach nagłych, gdy zastosowanie heparyny wiąże się z wysokim ryzykiem powstawania lub nasilania krwawień lub w obecności innych przeciwwskazań do stosowania heparyny (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podania
Dawkowanie
Nadciśnienie płucne
CARIPUL jest wskazany wyłącznie do ciągłego wlewu dożylnego.
Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane wyłącznie przez lekarza doświadczony w leczeniu nadciśnienia płucnego.
Zakres dawkowania w krótkoterminowym (ostrym) leczeniu
Procedura ta powinna być wykonywana w szpitalu wyposażonym w odpowiednie urządzenia reanimacyjne. Aby określić prędkość wlewu w długotrwałym leczeniu, wymagana jest procedura krótkoterminowa z zakresem dawkowania podawanym za pomocą cewnika żyły obwodowej lub centralnej.
Początkowa prędkość wlewu wynosi 2 ng/kg/min i należy ją zwiększać o 2 ng/kg/min co 15 minut lub dłużej, aż do osiągnięcia maksymalnej korzyści hemodynamicznej lub wystąpienia efektów farmakologicznych ograniczających dawkę.
Jeśli początkowa prędkość wlewu 2 ng/kg/min nie jest dobrze tolerowana, należy dobrać niższą dawkę, którą pacjent będzie tolerował.
Ciągły wlew długoterminowy
Ciągły wlew długoterminowy CARIPUL należy wykonywać za pomocą cewnika żyły centralnej. Tymczasowe wlewy dożylne obwodowe mogą być stosowane do czasu uzyskania dostępu centralnego. Wlewy długoterminowe należy rozpoczynać z prędkością o 4 ng/kg/min niższą niż maksymalna tolerowana prędkość wlewu ustalona podczas krótkoterminowego leczenia z zakresem dawkowania. Jeśli maksymalna tolerowana prędkość wlewu jest równa lub niższa niż 5 ng/kg/min, wlew długoterminowy należy rozpocząć od dawki 1 ng/kg/min.
Zmiana dawkowania
Zmiany prędkości wlewu długoterminowego powinny opierać się na utrzymywaniu się, nawracaniu lub nasilaniu objawów pacjenta związanych z nadciśnieniem płucnym lub pojawieniu się niepożądanej reakcji wynikającej z przedawkowania CARIPUL.
Ogólnie z czasem może być konieczne zwiększenie dawki w porównaniu do dawki początkowej. Zwiększenie dawki należy rozważyć, jeśli objawy nadciśnienia płucnego utrzymują się lub nawracają po poprawie. Prędkość wlewu należy zwiększać o 1–2 ng/kg/min, z odstępami wystarczającymi do oceny odpowiedzi klinicznej; odstępy te powinny wynosić co najmniej 15 minut. Po ustaleniu nowej prędkości wlewu pacjent powinien być poddawany obserwacji klinicznej, a przez kilka godzin należy monitorować ciśnienie tętnicze w pozycji stojącej i leżącej oraz częstość akcji serca, aby upewnić się, że nowa dawka jest dobrze tolerowana.
Podczas długotrwałego wlewu wystąpienie efektów farmakologicznych zależnych od dawki, podobnych do tych obserwowanych w okresie doboru dawki, może wymagać zmniejszenia prędkości wlewu, jednak reakcje niepożądane mogą czasem ustąpić bez zmiany dawkowania. Zmniejszanie dawki należy przeprowadzać stopniowo, zmniejszając dawkę o 2 ng/kg/min co 15 minut lub dłużej, aż do ustąpienia efektów ograniczających dawkę. Nagłe przerywanie leczenia CARIPUL lub gwałtowne i nagłe zmniejszenia prędkości wlewu należy unikać ze względu na ryzyko potencjalnych efektów odbicia (rebound) zakończonych śmiertelnie (patrz punkt 4.4). Z wyjątkiem sytuacji zagrożenia życia (np. utrata przytomności, omdlenie itp.) prędkość wlewu CARIPUL należy zmieniać wyłącznie pod nadzorem lekarza.
Dializa nerka
CARIPUL nadaje się wyłącznie do ciągłego wlewu, zarówno do naczyń krwionośnych, jak i do krwi dopływającej do dializatora.
U dorosłych skuteczne okazało się następujące schematy wlewu:

• Przed dializą: 4 ng/kg/min dożylne przez 15 minut
• Podczas dializy: 4 ng/kg/min do dostępu tętniczego dializatora
  Wlew należy przerwać po zakończeniu dializy.
  Zalecaną dawkę dla dializy nerki należy przekraczać wyłącznie pod ścisłym nadzorem ciśnienia krwi pacjenta.
  Pacjenci w podeszłym wieku
  Nie ma dostępnych szczegółowych informacji dotyczących stosowania CARIPUL w dializie nerki lub nadciśnieniu płucnym u pacjentów powyżej 65 roku życia. Ogólnie doboru dawki u pacjentów w podeszłym wieku należy dokonywać ostrożnie, biorąc pod uwagę większą częstość występowania niewydolności wątroby, nerek (w przypadku nadciśnienia płucnego) lub serca oraz współistniejących chorób lub innych terapii lekowych.
  Populacja pediatryczna
  Bezpieczeństwo i skuteczność epoprostenolu u dzieci poniżej 18. roku życia nie zostały jeszcze ustalone.
  Sposób podania
  Długoterminowe podawanie epoprostenolu należy wykonywać dożylnie za pomocą cewnika żyły centralnej, przy użyciu przenośnej pompy wlewu. Pacjent powinien zostać odpowiednio poinstruowany w zakresie opieki nad cewnikiem żyły centralnej, przygotowania w warunkach bezpylnych roztworu do wstrzykiwania dożylnego CARIPUL, przygotowania i wymiany zbiornika układu podawania pompy wlewu oraz odpowiedniego zestawu przedłużającego.
  Dodatkowe informacje dotyczące potencjalnie odpowiednich materiałów, pomp ambulatoryjnych oraz instrukcji dotyczących podłączania układów dostępu dożylnego do stosowania CARIPUL zawarte są w punkcie 6.6.
  Zmniejszenie ryzyka infekcji krwi związanej z cewnikiem
  Należy zwrócić szczególną uwagę na zalecenia zawarte w punkcie 4.4 i dalszych, w celu zmniejszenia ryzyka infekcji krwi związanej z cewnikiem.
  Opieka nad cewnikiem żyły centralnej i miejscem zewnętrznego połączenia cewnika powinna odbywać się zgodnie z ustalonymi procedurami medycznymi.
  Należy stosować wyłącznie zestawy przedłużające wyposażone w filtr o wielkości porów 0,22 mikrona umieszczony pomiędzy pompą wlewu a cewnikiem żyły centralnej. Zaleca się stosowanie filtrów z hydrofilową membraną z polietersulfonu. Zestaw przedłużający i filtr liniowy należy wymieniać co najmniej co 48 godzin (patrz punkt 6.6).
  Przygotowanie roztworu do wstrzykiwania dożylnego CARIPUL
  Roztwory odtworzone należy natychmiast dodatkowo rozcieńczyć do stężenia końcowego. Przed dodatkowym rozcieńczeniem należy sprawdzić wygląd roztworu odtworzonego. Nie należy stosować roztworu, jeśli zmienił barwę lub zawiera cząstki.
  Instrukcje dotyczące odtwarzania i rozcieńczania leku przed podaniem znajdują się w punkcie 6.6.
  Epoprostenolu nie należy podawać w formie dożylnej dawki bolusowej.

4.3 Przeciwwskazania
CARIPUL jest przeciwwskazany u pacjentów:

• znaną nadwrażliwością na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1.
• z niewydolnością serca zastoinową spowodowaną ciężką dysfunkcją lewej komory.
• CARIPUL nie powinien być stosowany przewlekle u pacjentów, u których podczas doboru zakresu dawkowania wystąpił obrzęk płuc.

4.4 Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania
pH „gotowych do użycia” roztworów rozcieńczonych obniża się wraz z rozcieńczeniem i waha się od 12,0 przy stężeniach 90 000 ng/mL do 11,7 przy stężeniach 45 000 ng/mL, aż do 11,0 przy stężeniach 3 000 ng/mL.
W związku z tym podawanie dożylne obwodowe powinno być ograniczone pod względem czasu i długości trwania oraz powinno odbywać się przy użyciu niskich stężeń.
Ze względu na wysokie pH końcowych roztworów do wlewu należy zachować ostrożność podczas podawania, aby uniknąć wycieku roztworu poza naczynie i powstania ryzyka uszkodzenia tkanek.
CARIPUL jest silnym rozszerzaczem naczyń płucnych i ogólnoustrojowych. Efekty kardiologiczne pojawiające się podczas wlewu ustępują w ciągu 30 minut po zakończeniu podania.
CARIPUL jest silnym inhibitorem agregacji płytek krwi, w związku z tym należy uwzględnić zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych, szczególnie u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.5).
W przypadku wystąpienia nadmiernej hipotensji podczas podawania CARIPUL należy zmniejszyć dawkę lub przerwać wlew. W przypadku przedawkowania hipotensja może być nasilona i może prowadzić do utraty przytomności (patrz punkt 4.9).
Ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca należy monitorować podczas wlewu CARIPUL.
CARIPUL może zarówno obniżać, jak i zwiększać częstość akcji serca. Zakłada się, że zmiany te zależą zarówno od częstości akcji serca w stanie spoczynku, jak i od prędkości wlewu, z jaką podawany jest CARIPUL.
Efekty CARIPUL na częstość akcji serca mogą być maskowane przez jednoczesne stosowanie leków działających na odruchy kardiologiczne.
Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z chorobą wieńcową.
Zgłaszano podwyższone stężenia glukozy w surowicy (patrz punkt 4.8).
Roztwór nie zawiera substancji konserwujących; w związku z tym każdy fiolka powinna być używana tylko raz i następnie usunięta.
Nadciśnienie płucne
Niektórzy pacjenci z nadciśnieniem płucnym doświadczyli obrzęku płuc podczas doboru dawki, co może być związane z chorobą weno-okluzyjną płuc. CARIPUL nie powinien być stosowany przewlekle u pacjentów, u których podczas doboru dawki wystąpił obrzęk płuc (patrz punkt 4.3).
Należy unikać nagłego przerywania lub przerw w wlewie, z wyjątkiem sytuacji, w których istnieje zagrożenie życia. Nagłe przerwanie terapii może prowadzić do efektu odbicia (rebound) nadciśnienia płucnego, co może powodować zawroty głowy, osłabienie, nasilenie duszności i może prowadzić do śmierci (patrz punkt 4.2).
CARIPUL jest podawany w sposób ciągły za pomocą stałego cewnika żyły centralnej za pomocą małej, przenośnej pompy wlewu. W związku z tym terapia CARIPUL wymaga zaangażowania pacjenta w bezpylną rekonstytucję leku, jego podawanie, opiekę nad stałym cewnikiem żyły centralnej oraz gotowość do ciągłej i szczegółowej instruktażu w tej kwestii.
W przygotowaniu leku i opiece nad cewnikiem należy przestrzegać warunków bezpylnych. Nawet krótkie przerwy w podawaniu CARIPUL mogą prowadzić do szybkiego nasilenia objawów. Decyzja o podawaniu CARIPUL w nadciśnieniu płucnym powinna być podejmowana z uwzględnieniem świadomości pacjenta, że istnieje duże prawdopodobieństwo, że terapia CARIPUL będzie konieczna przez dłuższy czas, nawet lata, a także należy dokładnie ocenić zdolność pacjenta do zaakceptowania zarówno prawidłowego zarządzania stałym cewnikiem dożylnym, jak i pompy wlewu.
Dializa nerka
Efekt hipotensyjny CARIPUL może być nasilony przez stosowanie buforu octanowego w roztworze dializacyjnym podczas dializy nerki.
Podczas dializy nerki z CARIPUL należy zapewnić odpowiedni wzrost frakcji wyrzutowej serca, aby nie zmniejszyć uwalniania tlenu do tkanek obwodowych.
CARIPUL nie jest konwencjonalnym lekiem przeciwzakrzepowym. Epoprostenol został z powodzeniem stosowany jako zamiennik heparyny w dializie nerki, jednak w niewielkim odsetku przypadków obserwowano powstawanie skrzeplin w obwodzie dializacyjnym, co wymagało przerwania dializy. Gdy epoprostenol jest stosowany samodzielnie, badania takie jak czas krzepnięcia krwi całkowitej aktywowanej mogą nie być wiarygodne.

Sód
Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, co oznacza, że jest zasadniczo „bezsodowy”.

4.5 Interakcje z innymi lekami i innymi formami interakcji
Podczas podawania CARIPUL pacjentom jednocześnie otrzymującym leki przeciwzakrzepowe zaleca się standardowy monitoring parametrów krzepnięcia.
Efekty rozszerzające naczynia krwionośne CARIPUL mogą wzmacniać się lub być wzmacniane przez jednoczesne stosowanie innych rozszerzaczy naczyń.
Jak opisano w przypadku innych analogów prostaglandyn, CARIPUL może zmniejszać skuteczność trombolityczną tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA), zwiększając wyczuwalność wątrobową t-PA.
W przypadku jednoczesnego stosowania NLPZ lub innych leków wpływających na agregację płytek krwi możliwe jest zwiększenie przez CARIPUL ryzyka krwawienia.
Pacjenci leczeni digoksyną mogą po rozpoczęciu terapii CARIPUL doświadczyć wzrostu stężenia digoksyny, które, choć przejściowe, może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów predysponowanych do zatrucia digoksyną.

4.6 Nadanie, ciąża i karmienie piersią
Ciąża
Dane dotyczące stosowania epoprostenolu u kobiet w ciąży są ograniczone.
Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwe działanie toksyczne rozrodcze (patrz punkt 5.3).
Ze względu na brak alternatywnych terapii epoprostenol może być stosowany u kobiet, które decydują się kontynuować ciążę mimo znanego ryzyka związanego z nadciśnieniem płucnym podczas ciąży.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy epoprostenol lub jego metabolity są wydzielane w mleku ludzkim. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowląt. Karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia CARIPUL.
Płodność
Nie ma danych dotyczących wpływu epoprostenolu na płodność u ludzi. Badania rozrodcze przeprowadzone na modelach zwierzęcych nie wykazały wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń
Nadciśnienie płucne i jego leczenie mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.
Nie ma danych dotyczących wpływu CARIPUL, gdy stosowany jest w dializie nerki, na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

4.8 Działania niepożądane
Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji narządów i układów oraz według częstości. Częstości są definiowane następująco: bardzo często ≥ 1/10 (≥ 10%); często ≥ 1/100 i < 1/10 (≥ 1% i < 10%); niezbyt często ≥ 1/1000 i < 1/100 (≥ 0,1% i < 1%); rzadko ≥ 1/10 000 i < 1/1000 (≥ 0,01% i < 0,1%); bardzo rzadko < 1/10 000 (< 0,01%) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

* Skojarzone z systemem podawania epoprostenolu
Stwierdzono infekcje związane z użyciem kaniuli, wywołane przez drobnoustroje, które nie zawsze są uznawane za patogenne (w tym mikrokok).
Tachykardię zgłaszano po podaniu epoprostenolu w dawce 5 nanogramów/kg/min oraz w dawkach niższych.
U zdrowych ochotników przy dawce epoprostenolu powyżej 5 nanogramów/kg/min opisano przypadki bradykardii, czasem towarzyszącej hipotensji ortostatycznej. U przytomnych zdrowych ochotników po wewnątrzżylnym podaniu dawki epoprostenolu odpowiadającej 30 nanogramom/kg/min stwierdzono bradykardię towarzyszącą znaczącej redukcji ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego.
Zgłaszanie podejrzanych niepożądanych reakcji
Zgłaszanie podejrzanych niepożądanych reakcji występujących po dopuszczeniu leku do obrotu jest ważne, ponieważ pozwala na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka. Operatorom medycznym zaleca się zgłaszanie wszelkich podejrzanych niepożądanych reakcji poprzez:
Stronę internetową: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa
4.9 Przedawkowanie
Głównym objawem przedawkowania jest najprawdopodobniej hipotensja.
Ogólnie rzecz biorąc, zdarzenia obserwowane po przedawkowaniu CARIPUL są przesadnymi efektami farmakologicznymi leku (np. hipotensja i powikłania hipotensji).
W przypadku przedawkowania należy zmniejszyć dawkę lub przerwać infuzję oraz zastosować odpowiednie środki terapeutyczne wspomagające; na przykład rozszerzyć objętość osocza i/lub dostosować przepływ pompy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMACOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Kategoria farmakoterapeutyczna: środki przeciwzakrzepowe; inhibitory agregacji płytek krwi inne niż heparyna, kod ATC: B01AC09
Wartość pH preparatu CARIPUL jest wyższa niż pH innych produktów zawierających epoprostenol.
W porównaniu z innymi rozcieńczonymi roztworami epoprostenolu, buforowanymi glicyną, Caripul zawiera L-argininę, która charakteryzuje się słabszą zdolnością buforowania. Powoduje to szerszy zakres wartości pH rozcieńczonego roztworu. Po rozcieńczeniu pH obniża się z wartości 12,0 przy stężeniach 90 000 ng/mL do 11,7 przy stężeniach 45 000 ng/mL, aż do 11,0 przy stężeniach 3 000 ng/mL.
Badania opisane poniżej w punkcie „Działanie farmakodynamiczne” dotyczą badań przeprowadzonych z użyciem roztworów epoprostenolu buforowanych glicyną o pH w zakresie od 10,3 do 10,8 (Flolan).
Mechanizm działania
Epoprostenol sodowy, sól monosodowa epoprostenolu, jest naturalną prostaglandyną wytwarzaną normalnie przez wewnątrznie pokrywę naczyń krwionośnych. Epoprostenol jest najpotężniejszym znanym inhibitorym agregacji płytek krwi. Jest również silnym środkiem rozszerzającym naczynia krwionośne.
Wiele działań epoprostenolu zachodzi poprzez stymulację adenylocyklazy, co prowadzi do wzrostu stężenia cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP) wewnątrzkomórkowego. W ludzkich płytkach krwi opisano sekwencyjną stymulację adenylocyklazy, po której następuje aktywacja fosfodiesterazy. Wysokie stężenia cAMP regulują poziom wewnątrzkomórkowego wapnia poprzez stymulację jego usuwania, w związku z czym agregacja płytek krwi jest ostatecznie hamowana przez obniżenie cytoplazmatycznego wapnia, od którego zależy zmiana kształtu płytek krwi, ich agregacja oraz reakcja wydzielnicza.
Działanie farmakodynamiczne
Podanie w ciągu 30 minut dawki 4 nanogramy/kg/min nie wykazało istotnego wpływu na częstość rytmu serca ani ciśnienie, choć przy tych dawkach może wystąpić zaczerwienienie twarzy.
Nadciśnienie płucne
Wewnątrzżylne wlewy epoprostenolu trwające do 15 minut wykazały zależny od dawki wzrost indeksu minutowego serca (CI) i frakcji wyrzutowej lewej komory (SV), oraz zależne od dawki obniżenie oporu naczyń płucnych (PVR), całkowitego oporu płucnego (TPR) i średniego ciśnienia tętniczego ogólnego (SAPm). U pacjentów z pierwotnym lub dziedzicznym nadciśnieniem płucnym wpływ epoprostenolu na średnie ciśnienie tętnicy płucnej (PAPm) był zmienny i niewielki.
Dializa nerkowa
Podanie w sposób ciągły dawek epoprostenolu od 2 do 16 ng/kg/min drogą dożylną wywołuje działanie zależne od dawki na agregację płytek krwi. Przy dawkach równych lub wyższych niż 4 ng/kg/min obserwuje się również istotne hamowanie agregacji wywołanej przez adenosynę difosforan.
Stwierdzono, że działanie na płytki krwi ustępuje w ciągu 2 godzin po zakończeniu wlewu, a zmiany hemodynamiczne spowodowane przez epoprostenol wracają do stanu wyjściowego w ciągu 10 minut po zakończeniu 60-minutowej sesji wlewu przy dawkach od 1 do 16 ng/kg/min.
Wyższe stężenia krążącego epoprostenolu (20 ng/kg/min) powodują rozpad agregatów płytek krwi krążących i wydłużenie czasu krwawienia skórnego nawet dwukrotnie.
Epoprostenol wzmacnia działanie przeciwkrzepliwe heparyny o około 50%, prawdopodobnie poprzez zmniejszenie uwalniania czynnika neutralizującego heparynę.
Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne
Nadciśnienie płucne
Ciągłe przewlekłe wlewy epoprostenolu u pacjentów z PAH idiopatycznym lub dziedzicznym zostały zbadane w dwóch prospektywnych, otwartych, randomizowanych badaniach trwających 8 i 12 tygodni (N=25 i N=81, odpowiednio), porównujących epoprostenol w połączeniu z terapią konwencjonalną wobec samej terapii konwencjonalnej. Terapia konwencjonalna różniła się między pacjentami i obejmowała niektóre lub wszystkie z poniższych metod: leki przeciwkrzepliwe u praktycznie wszystkich pacjentów; doustne leki rozszerzające naczynia, diuretyki i cyfogeninę u połowy do dwóch trzecich pacjentów; tlen dodatkowy u około połowy pacjent0. Z wyjątkiem 2 pacjentów w klasie funkcjonalnej II wg klasyfikacji New York Heart Association (NYHA), wszyscy pacjenci byli w klasie funkcjonalnej III lub IV. Ponieważ wyniki były podobne w obu badaniach, poniżej opisano wyniki ich analizy połączonej. Średnie wartości testu „chód 6-minutowy” (6-minute walk test (6MWT)) w chwili wyjściowej dla grupy otrzymującej terapię konwencjonalną i grupy leczonej epoprostenolem w połączeniu z terapią konwencjonalną wynosiły odpowiednio 266 metrów i 301 metrów.
Poprawa względem linii wyjściowej indeksu minutowego serca (0,33 vs -0,12 l/min/m²), frakcji wyrzutowej (6,01 vs -1,32 mL/udar), nasycenia tlenem tętniczym (1,62 vs -0,85%), średniego ciśnienia tętniczego płucnego (-5,39 vs 1,45 mmHg), średniego ciśnienia w przedsionku prawym (-2,26 vs 0,59 mmHg), całkowitego oporu płucnego (-4,52 vs 1,41 Wood U), oporu naczyń płucnych (-3,60 vs 1,27 Wood U) i oporu naczyń ogólnoustrojowych (-4,31 vs 0,18 Wood U) była statystycznie istotna między pacjentami leczonymi przewlekle epoprostenolem a tymi, którzy go nie otrzymywali. Średnie ciśnienie tętnicze ogólnoustrojowe nie różniło się istotnie między obiema grupami (-4,33 vs -3,05 mmHg). Te poprawy hemodynamiczne wydawały się trwać, gdy epoprostenol był podawany przez co najmniej 36 miesięcy w badaniu otwartym, nierandomizowanym.
Stwierdzono istotną statystycznie poprawę tolerancji wysiłku (p=0,001), mierzoną testem 6MWT u pacjentów, którzy otrzymywali epoprostenol w sposób ciągły dożylnie w połączeniu z terapią konwencjonalną (N=52) przez 8 lub 12 tygodni, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali tylko terapię konwencjonalną ([N=54] połączona zmiana po 8 i 12 tygodniach w porównaniu z linią wyjściową – mediana: 49 vs -4 metry; średnia: 55 vs -4 metry). Poprawy były widoczne już od pierwszego tygodnia leczenia. Na końcu okresu leczenia w badaniu trwającym 12 tygodni, przeżywalność była lepsza u pacjentów w klasach funkcjonalnych III i IV NYHA. Zmarło 8 z 40 (20%) pacjentów, którzy otrzymywali samą terapię konwencjonalną, podczas gdy żaden z 41 pacjentów, którzy otrzymywali epoprostenol, nie zmarł (p=0,003).
Ciągłe przewlekłe wlewy epoprostenolu u pacjentów z PAH/SSD zostały zbadane w jednym prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu trwającym 12 tygodni, porównującym epoprostenol w połączeniu z terapią konwencjonalną (N=56) z samą terapią konwencjonalną (N=55). Z wyjątkiem 5 pacjentów w klasie funkcjonalnej II NYHA, wszyscy pacjenci byli w klasie funkcjonalnej III i IV. Terapia konwencjonalna różniła się między pacjentami i obejmowała niektóre lub wszystkie z poniższych metod: leki przeciwkrzepliwe u praktycznie wszystkich pacjentów, tlen dodatkowy i diuretyki u dwóch trzecich pacjentów, doustne leki rozszerzające naczynia u 40% pacjentów oraz cyfogeninę u jednej trzeciej pacjentów. Głównym punktem końcowym skuteczności w badaniu był poprawa w teście 6MWT. Średnie wartości wyjściowe dla grupy otrzymującej terapię konwencjonalną i grupy otrzymującej epoprostenol w połączeniu z terapią konwencjonalną wynosiły odpowiednio 240 metrów i 270 metrów. Po 12 tygodniach leczenia u pacjentów otrzymujących epoprostenol przewlekle w porównaniu z tymi, którzy go nie otrzymywali, zaobserwowano istotny statystycznie wzrost CI oraz istotne statystycznie zmniejszenia PAPm, RAPm, PVR i SAPm.
W ciągu 12 tygodni zaobserwowano istotną różnicę statystyczną (p < 0,001) w zmianie wartości wyjściowej testu 6MWT w grupie otrzymującej epoprostenol i terapię konwencjonalną w porównaniu z grupą otrzymującą samą terapię konwencjonalną (mediana: 63,5 vs -36,0 metrów; średnia: 42,9 vs -40,7 metrów).
U niektórych pacjentów poprawy były widoczne już po pierwszym tygodniu leczenia. Wzrost tolerancji wysiłku był towarzyszone istotnymi statystycznie poprawami duszności, mierzonymi za pomocą indeksu Borga. Po 12 tygodniach klasa funkcjonalna NYHA poprawiła się u 21 z 51 pacjentów (41%) leczonych epoprostenolem w porównaniu z żadnym z 48 pacjentów leczonych samą terapią konwencjonalną. Jednak więcej pacjentów w obu grupach leczonych (28/51 [55%] z epoprostenolem i 35/48 [73%] z samą terapią konwencjonalną) nie wykazało zmiany klasy funkcjonalnej, a 2/51 (4%) z epoprostenolem i 13/48 (27%) z samą terapią konwencjonalną pogorszyło się.
Nie zaobserwowano istotnej statystycznej różnicy przeżywalności w ciągu 12 tygodni u pacjentów z PAH/SSD leczonych epoprostenolem w porównaniu z pacjentami leczonymi samą terapią konwencjonalną. Na końcu okresu leczenia zmarło 4 z 56 pacjentów (7%), którzy otrzymywali epoprostenol, w porównaniu z 5 z 55 (9%) pacjentów leczonych samą terapią konwencjonalną.
Dializa nerkowa
Sześć kontrolowanych badań z heparyną i pięć badań w trybie nagłym badało rolę epoprostenolu w ogólnym zarządzaniu dializą nerkową, stosując różne techniki. Główne miary skuteczności obejmowały usuwanie BUN i kreatyniny w trakcie dializy, usuwanie płynów (ultrafiltracja) oraz krzepnięcie w obwodzie ekstrakorporalnym.
Istotne skrzepy (trwałe przerwanie dializy lub wymagające wymiany sztucznego nerki) wystąpiły w około 9% (n = 56) wszystkich dializ z epoprostenolem i w < 1% (n = 1) dializ z heparyną w głównych badaniach kontrolowanych i badaniach nagłych. Większość dializ z epoprostenolem (67%), które wymagały wymiany sztucznego nerki, została później ukończona z epoprostenolem bez dalszych skrzepów. Jednak 9 z 27 dializ z epoprostenolem zakończyło się niepowodzeniem po kilku próbach.
Niezależnie od rzadko występujących trudności technicznych z oboma metodami, istotne skrzepy ograniczające dializę nie wystąpiły w 93% wszystkich dializ z epoprostenolem i w 99% wszystkich dializ z heparyną.
Mniejsze skrzepy (wystarczające do interwencji, ale nie powodujące trwałego przerwania dializy ani wymiany sztucznego nerki) były częściej zgłaszane podczas dializy z epoprostenolem niż z heparyną. Żadna z dializ z heparyną i 5% (n = 32) dializ z epoprostenolem miało mniejsze skrzepy.
Widoczne skrzepy (nie wymagające interwencji) zgłoszono w kolejnych 31% dializ z epoprostenolem i w 5% dializ z heparyną.
Aby ustalić, czy pacjenci poddawani dializie nerkowej zwiększonym ryzykiem krwawienia krwawią rzadziej z epoprostenolem niż z heparyną, przeprowadzono dwa duże, kontrolowane, prospektywne badania. Każdy pacjent został losowo przydzielony do sekwencji dializ z heparyną lub epoprostenolem i otrzymał do 6 dializ każdego typu w jednym badaniu i do 3 dializ każdego typu w drugim badaniu.
Ryzyko krwawienia zdefiniowano jako:

• Bardzo wysokie ryzyko – obecność aktywnego krwawienia w momencie rozpoczęcia dializy
• Wysokie ryzyko – aktywne krwawienie w ciągu 3 dni poprzedzających dializę, które ustało w fazie przeddializacyjnej lub obecność ran operacyjnych lub urazowych w ciągu 3 dni poprzedzających dializę

W ważnych badaniach kontrolowanych, 12 pacjentów z bardzo wysokim ryzykiem krwawienia poddano 35 dializom z epoprostenolem, a 11 pacjentów poddano 28 dializom z heparyną. W badaniach nagłych, 16 pacjentów poddano 24 dializom z epoprostenolem.
W najważniejszych badaniach kontrolowanych, gdy wszystkie dializy zostały połączone dla każdego leczenia (heparyna lub epoprostenol), więcej pacjentów z heparyną krwawiło w dniu poprzedzającym dializę (N = 13/17 vs 8/23), w dniu dializy (N = 25/28 vs 16/35) i w dniu po dializie (N = 16/24 vs 5/24) w porównaniu z pacjentami leczonymi epoprostenolem w tych samych okresach czasu.
Pacjentów, którzy kontynuowali krwawienie, oceniano pod kątem zmian w ciężkości krwawienia. Ciężkość krwawienia u tych pacjentów poprawiała się częściej z epoprostenolem dzień przed dializą i w dniu dializy (przeddializy: N = 4/8; dializa: N = 6/16) niż z heparyną (przeddializy: N = 4/13; dializa: N = 4/25). Jednak zjawisko przeciwne zaobserwowano w dniach po dializie z epoprostenolem (N = 1/5) w porównaniu z heparyną (N = 8/16). Z epoprostenolem ciężkość krwawienia pogorszyła się tylko w jeden dzień dializy (N = 1/16), podczas gdy z heparyną pogorszyła się w 5 dni dializy (N = 5/25) i w 2 dni przeddializy (N = 2/13).
Pacjentów, którzy nie mieli wyraźnych oznak krwawienia tuż przed dializą w pierwszym badaniu, ale krwawili w ciągu 3 dni poprzedzających dializę, sklasyfikowano jako pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia. W głównych badaniach kontrolowanych, 19 pacjentów otrzymało 51 dializ z heparyną, a 19 otrzymało 44 dializy z epoprostenolem.
Gdy wszystkie dane dotyczące dializ zostały połączone, stwierdzono, że nieco większa liczba pacjentów leczonych epoprostenolem krwawiła w dni poprzedzające dializę (N = 12/25 vs 8/32), dni dializy (23/44 vs 14/51) i dni po dializie (8/34 vs 5/44) w porównaniu z pacjentami leczonymi heparyną w tych samych okresach.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Ze względu na niestabilność chemiczną, dużą aktywność i krótki okres półtrwania epoprostenolu, nie wykryto dokładnej i precyzyjnej metody analitycznej odpowiedniej do ilościowego oznaczania epoprostenolu w płynach biologicznych.
Epoprostenol podany dożylnie szybko rozkłada się z krwi do tkanek.
W normalnym fizjologicznym pH i temperaturze epoprostenol ulega samoistnej dysocjacji do 6-oxo-prostaglandyny-F alfa, choć występuje również pewna degradacja enzymatyczna do innych produktów.
Po podaniu oznakowanego radioaktywnie epoprostenolu człowiekowi wykryto co najmniej 16 metabolitów, z których 10 zostało strukturalnie zidentyfikowanych.
W przeciwieństwie do wielu innych prostaglandyn, epoprostenol nie jest metabolizowany podczas przejścia przez krążenie płucne.
Okres półtrwania wynikający z samoistnej dysocjacji do 6-oxo-prostaglandyny-F alfa u człowieka nie powinien przekraczać 6 minut i może być krótszy – 2-3 minuty – jak oszacowano na podstawie szybkości degradacji epoprostenolu in vitro w kulturze pełnej krwi ludzkiej.
Po podaniu oznakowanego radioaktywnie epoprostenolu człowiekowi wykryto radioaktywność w moczu i kaле w ilości odpowiednio 82% i 4%.

5.3 Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa
Dane przedkliniczne nie wykazały szczególnych zagrożeń dla człowieka na podstawie konwencjonalnych badań farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności przy wielokrotnej dawce, genotoksyczności, toksyczności rozrodczej i rozwojowej. Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu określenia potencjału kancerogennego epoprostenolu.

6. INFORMACJE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Proszek do sporządzania roztworu do wlewania:
Sacharoza
Arginina
Wodorotlenek sodu (do regulacji pH)
Roztwórnik do stosowania parenteralnego:
Woda do wstrzykiwań

6.2 Niekompatybilności
Niniejszego leku nie wolno mieszać z innymi lekami, z wyjątkiem tych, o których mowa w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności
Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wlewania: 3 lata.
Okres ważności produktu odtworzonego/roztworu rozcieńczonego do wlewania:
Odtworzony roztwór należy natychmiast dodatkowo rozcieńczyć w celu uzyskania stężenia końcowego.
Rozcieńczony roztwór należy przechowywać w specjalnym zbiorniku systemu do podawania leku, aby chronić go przed światłem, i można go przechowywać do maksymalnie 8 dni w temperaturze od 2 do 8 °C.

6.4 Szczególne środki ostrożności dotyczące przechowywania
Nie zamrażać.
Rozpuszczalnik nie zawiera substancji konserwujących; w związku z tym każdy fiolka musi być użyta tylko raz, a następnie usunięta.
Odtworzony roztwór należy natychmiast dodatkowo rozcieńczyć w celu uzyskania stężenia końcowego (patrz punkt 4.2, punkt 6.3 i punkt 6.6).
CARIPUL rozcieńczony do stężenia końcowego w specjalnym zbiorniku systemu do podawania leku, zgodnie z instrukcją, może być podawany w temperaturze pokojowej (25 °C) bezpośrednio po rozcieńczeniu lub przechowywany do maksymalnie 8 dni w temperaturze od 2 do 8 °C, jak wskazano w warunkach użytkowania podanych w Tabeli 2, punkt 6.6. Nie należy wystawiać rozcieńczonego roztworu o stężeniu końcowym na bezpośrednie światło słoneczne.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Proszek do sporządzania roztworu do wlewania:
10 mL w fiolce z przezroczystego szkła typu I, zamkniętej korkiem gumowym i aluminiową pokrywką z możliwością odkręcenia (z białym dyskiem w formie dozowania 0,5 mg/fiolka i z czerwonym dyskiem w formie dozowania 1,5 mg/fiolka).
Roztwórnik do stosowania parenteralnego:
Opakowanie z tworzywa sztucznego z polietylenu o niskiej gęstości. Fiolka zamknięta jest dyskiem gumowym (typ I) bez lateksu, zamocowanym za pomocą zatyczki.

Opakowania:
Hipertensja tętnicza płucna
Do leczenia hipertensji tętniczej płucnej dostępne są następujące 4 opakowania:

• Fiolka zawierająca 0,5 mg proszku i fiolka rozpuszczalnika.
• Fiolka zawierająca 1,5 mg proszku i fiolka rozpuszczalnika.
• Fiolka zawierająca 0,5 mg proszku.
• Fiolka zawierająca 1,5 mg proszku.

Dializa nerkowa
Dostępne są następujące 2 opakowania do stosowania w dializie nernej:

• Fiolka zawierająca 0,5 mg proszku i fiolka rozpuszczalnika.
• Fiolka zawierająca 0,5 mg proszku.

Może się zdarzyć, że nie wszystkie opakowania są wprowadzone na rynek.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i manipulacji
Do podawania CARIPUL należy używać pomp do użytku ambulatoryjnego, które są następujące:

• CADD-Legacy 1
• CADD-Legacy PLUS
• CADD-Solis VIP (profil zmiennej infuzji)

Wyprodukowane przez firmę Smiths Medical.
Akcesoria do pompy zgodne z podawaniem CARIPUL to:

• Jednorazowy pojemnik-zbiornik CADD na leki 50 mL; 100 mL firmy Smith Medical.
• Przedłużacz CADD z filtrem liniowym 0,2 mikrona (przedłużacz CADD z męskim końcówkiem Luer, filtrem usuwającym powietrze 0,2 mikrona, zaciskiem i zaworem antysifonowym zintegrowanym z męskim końcówkiem Luer) firmy Smith Medical.

Na podstawie dostępnych danych z testów wewnętrznych i instrukcji użytkowania akcesoriów dostarczonych przez producentów, materiałami wydającymi się być kompatybilne z CARIPUL są:

• Akrylan
• Akrylonitrylo-butadieno-styren (ABS)
• Poliwęglan
• Polietersulfon
• Polipropylen
• Politetrafluoroetylen (PTFE)
• Poliuretan
• Polichlorek winylu (PVC) (plastyczny z DEHP)
• Silikon

Nie wiadomo, czy poli(tereftalan etylenowy) (PET) i modyfikowany glikolem poli(tereftalan etylenowy) (PETG) są kompatybilne z CARIPUL, ponieważ materiały te nie były testowane z CARIPUL; w związku z tym nie zaleca się stosowania tych materiałów.
Zaleca się, aby pompa infuzyjna nie miała stałego kontaktu z powierzchnią skóry, w celu uniknięcia zmian temperatury zbiornika.
Podłączając przedłużacz, należy upewnić się, że nie ma rozcieńczonego roztworu w przestrzeni pomiędzy systemem dostępowym EV a konektorem Luer Lock. Pierwsze krople z przedłużacza należy dokładnie usunąć przed podłączeniem przedłużacza do systemu dostępowego EV.
Nieużywany lek oraz odpady powstałe w wyniku stosowania tego leku należy usuwać zgodnie z obowiązującymi lokalnymi przepisami.
Rozpuszczalnik nie zawiera substancji konserwujących; w związku z tym każdą fiolkę należy użyć tylko raz, a następnie usunąć.
Stabilność roztworu CARIPUL zależy od wartości pH.
Proszek do sporządzania roztworu do wlewania należy odtwarzać za pomocą rozpuszczalnika dostarczonego w opakowaniu.
Dodatkowe rozcieńczenie należy przeprowadzić, stosując ten sam rozcieńczalnik, który użyto do odtworzenia proszku sterylnej liofilizatu.

Odtwarzanie, rozcieńczanie i obliczanie prędkości infuzji:
Szczególną uwagę należy zwrócić na przygotowanie infuzji oraz obliczenie prędkości infuzji. Należy dokładnie przestrzegać poniższej procedury.
Odtworzenie i rozcieńczenie należy przeprowadzać w warunkach bezpiecznych.

Dializa nerkowa
Dostępne są 2 opakowania do stosowania w dializie nernej:

• Fiolka zawierająca sterylizowany liofilizat CARIPUL odpowiadający 0,5 mg CARIPUL, dostarczany z fiolką 100 mL rozpuszczalnika.
• Fiolka zawierająca sterylizowany liofilizat CARIPUL odpowiadający 0,5 mg CARIPUL, dostarczany w opakowaniu jednostkowym.

Odtworzenie:
Odmierzyć 5 mL rozpuszczalnika do sterylnej strzykawki, wstrzyknąć zawartość strzykawki do fiolki zawierającej CARIPUL i delikatnie wstrząsać aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Nieużywany odtworzony roztwór należy usunąć zgodnie z obowiązującymi lokalnymi przepisami. Przed dodatkowym rozcieńczeniem należy sprawdzić odtworzony roztwór. Zakazuje się stosowania, jeśli występuje zmiana barwy lub widoczne są cząstki.

Rozcieńczenie:
Odtworzony roztwór należy natychmiast dodatkowo rozcieńczyć do stężenia końcowego.
Dodatkowe rozcieńczenie należy przeprowadzić, stosując ten sam rozcieńczalnik, który użyto do odtworzenia sterylnej liofilizatu.

Obliczanie prędkości infuzji:
Prędkość infuzji można obliczyć za pomocą następującego wzoru:
Prędkość infuzji (mL/min) = Dawkowanie (ng/kg/min) x masa ciała (kg)
Stężenie roztworu (ng/mL)
Prędkość infuzji (mL/godz.) = Prędkość infuzji (mL/min) x 60
Typowo stosowane rozcieńczenie to 2 000 nanogramów/mL CARIPUL:

Hipertensja płucna
W leczeniu hipertensji płucnej dostępne są następujące 4 opakowania:

• Fiolka zawierająca CARIPUL, sterylne liofilizowane proszki odpowiadające 0,5 mg CARIPUL, dostarczana z fiolką zawierającą 100 mL rozpuszczalnika.
• Fiolka zawierająca CARIPUL, sterylne liofilizowane proszki odpowiadające 1,5 mg CARIPUL, dostarczana z fiolką zawierającą 100 mL rozpuszczalnika.
• Fiolka zawierająca CARIPUL, sterylne liofilizowane proszki odpowiadające 0,5 mg CARIPUL, dostarczana osobno.
• Fiolka zawierająca CARIPUL, sterylne liofilizowane proszki odpowiadające 1,5 mg CARIPUL, dostarczana osobno.

Na początku należy użyć opakowania zawierającego rozpuszczalnik do stosowania parenteralnego. W trakcie leczenia przewlekłego
CARIPUL stężenie końcowe roztworu może być zwiększane poprzez dodawanie dodatkowych
fiolki z liofilizowanym proszkiem CARIPUL o zawartości 0,5 mg lub 1,5 mg.
Rekonstytucja:
Odsysić 5 mL rozcieńczalnika do sterylnej strzykawki, wstrzyknąć zawartość strzykawki do fiolki zawierającej
CARIPUL i delikatnie wymieszać aż do całkowitego rozpuszczenia. Zakazane jest stosowanie w przypadku zmiany barwy lub obecności cząstek. Niezużyty roztwór po rekonstytucji należy usunąć zgodnie z obowiązującymi lokalnymi przepisami.
Rozcieńczanie:
Roztwór po rekonstytucji należy natychmiast dodatkowo rozcieńczyć do końcowego stężenia.
Dodatkowe rozcieńczenia należy przeprowadzać, używając tego samego rozcieńczalnika, który był użyty do rekonstytucji sterylnej liofilizowanej masy proszkowej. CARIPUL, gdy jest podawany przewlekle, musi być przygotowywany
w odpowiednim zbiorniku systemu dozującego lek zgodnym z pompą infuzyjną.
Należy stosować wyłącznie przewody przedłużające wyposażone w filtr o wielkości porów 0,22 mikrona umieszczony w linii pomiędzy pompą infuzyjną a cewnikiem. Zaleca się stosowanie filtrów z hydrofilową membraną z polietersulfonu. Przewód przedłużający i filtr w linii należy wymieniać co najmniej co 48 godzin (patrz punkt 4.4).
Fiolkę zawierającą 0,5 mg epoprostenolu należy stosować do przygotowania roztworów o końcowym stężeniu poniżej 15 000 ng/mL.
Tabela 1 zawiera przykłady przygotowania stężeń CARIPUL najczęściej stosowanych w praktyce.
Zawartość każdej fiolki należy użyć tylko raz.
Tabela 1. Najczęściej stosowane stężenia – przykłady rekonstytucji i rozcieńczania

* Stężenia końcowe o wyższych wartościach mogą być konieczne u pacjentów długoterminowo przyjmujących
CARIPUL.
CARIPUL, rozcieńczony do stężenia końcowego w zbiorniku systemu do podawania leku, może być podawany bezpośrednio w temperaturze pokojowej (25°C) lub, jeśli przechowywany, maksymalnie przez 8 dni w temperaturze od 2 do 8°C, zgodnie z warunkami użycia podanymi w Tabeli 2.
Tabela 2. Maksymalny czas podawania (godziny) przy temperaturze pokojowej (25°C) rozcieńczonych roztworów
przechowywanych w zbiorniku systemu do podawania leku

Nie narażać rozcieńczonego roztworu na bezpośrednie działanie światła słonecznego.
Obliczanie prędkości wlewania:
Prędkość wlewania można obliczyć za pomocą następującego wzoru:
Prędkość wlewania (mL/min) = Dawkowanie (ng/kg/min) x masa ciała (kg)
Stężenie roztworu (ng/mL)
Prędkość wlewania (mL/h) = Prędkość wlewania (mL/min) x 60
Poniżej przedstawiono przykłady niektórych stężeń powszechnie stosowanych w nadciśnieniu płucnym.
Tabela 3. Prędkość wlewania CARIPUL przy stężeniu 5 000 ng/mL

Tabela 4. Prędkość wlewu CARIPUL przy stężeniu 15 000 nanogramów/mL

Tabela 5. Prędkość wlewu CARIPULU przy stężeniu 30 000 nanogramów/mL

Wyższe dawki, a tym samym bardziej stężone roztwory, mogą być konieczne przy długoterminowym podawaniu CARIPUL.

7. WŁAŚCICIEL ZEZWOLENIA NA WPUSZCZENIE DO OBROTU

Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgia

8. NUMER WPROWADZENIA DO OBROTU

0,5 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzenia roztworu do wlewania - AIC nr 042119038
1,5 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzenia roztworu do wlewania - AIC nr 042119040

9. DATA PIERWSWEGO POZWOLENIA/ODNOWIENIA POZWOLENIA

Data pierwszego pozwolenia:
22 lutego 2014 r.
Data ostatniego odnowienia:

10. DATA REWIZJI TEKSTU

Ulotka informacyjna: informacje dla użytkownika

CARIPUL 0,5 mg, proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań i do wlewu dożylnego, 1,5 mg, proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań i do wlewu dożylnego

epoprostenol
Uważnie przeczytaj ten ulotkę zanim zacznie Pan/Pani stosować to lekarstwo, ponieważ zawiera ona ważne informacje dla Pana/Pani.

• Zachowaj tę ulotkę. Może Pan/Pani potrzebować przeczytać ją ponownie.
• Jeżeli ma Pan/Pani jakiekolwiek wątpliwości, skontaktuj się z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.
• To lekarstwo zostało przepisane wyłącznie dla Pana/Pani. Nie przekazuj go innym osobom, nawet jeśli objawy ich choroby są takie same jak u Pana/Pani, ponieważ może to być niebezpieczne.
• Jeżeli wystąpią u Pana/Pani jakiekolwiek działania niepożądane, w tym te niewymienione w tej ulotce, skontaktuj się z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką. Zobacz punkt 4.

Zawartość tej ulotki:

1. Co to jest CARIPUL i do czego służy
2. Co należy wiedzieć przed zażyciem CARIPUL
3. Jak stosować CARIPUL
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać CARIPUL
6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest CARIPUL i do czego służy

CARIPUL zawiera substancję czynną epoprostenol, która należy do grupy leków zwanych prostaglandynami, działających poprzez zapobieganie krzepnięciu krwi oraz rozszerzanie naczyń krwionośnych.
CARIPUL stosuje się w leczeniu stanu zwanego „nadciśnieniem płucnym”. Warunek ten występuje wskutek podwyższonego ciśnienia w naczyniach krwionośnych płuc. CARIPUL rozszerza naczynia krwionośne, zmniejszając ciśnienie krwi w płucach.
CARIPUL stosuje się również w celu zapobiegania krzepnięciu krwi podczas dializy nerki, gdy nie można zastosować heparyny.

2. Co należy wiedzieć przed zażyciem CARIPUL

Nie przyjmuj CARIPUL

• jeśli jest alergiczny na CARIPUL lub którykolwiek z innych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).
• jeśli cierpisz na niewydolność serca.
• jeśli po rozpoczęciu tej terapii zaczął się gromadzić płyn w płucach, powodując duszność.

Jeśli uważasz, że którykolwiek z tych przypadków dotyczy Ciebie, nie przyjmuj CARIPUL, zanim nie skonsultujesz się z lekarzem.
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Zanim zostanie Ci podany CARIPUL, lekarz musi wiedzieć:

• czy miałeś wcześniej jakiekolwiek problemy z krwawieniem.

Uszkodzenie tkanek w miejscu wstrzyknięcia
CARIPUL jest wstrzykiwany do żyły. Ważne jest, aby ten lek nie przedostał się z żyły do otaczających tkanek. Jeśli do tego dojdzie, skóra może zostać uszkodzona. Objawy tego stanu to:

• ból,
• uczucie pieczenia,
• uczucie przypominające ukłucie szpilką,
• obrzęk,
• zaczerwienienie.

Te objawy mogą być poprzedzone powstawaniem pęcherzy i odspajaniem się skóry. Podczas leczenia CARIPUL ważne jest, aby kontrolować miejsce wstrzyknięcia.
Natychmiast skontaktuj się z szpitalem, aby uzyskać poradę, jeśli miejsce wstrzyknięcia stanie się podrażnione, bolesne lub obrzęknięte, lub jeśli zauważysz powstawanie pęcherzy lub odspajanie się skóry.
Wpływ CARIPUL na ciśnienie krwi i tętno
CARIPUL może powodować przyspieszenie lub spowolnienie rytmu serca. Może również znacząco obniżyć ciśnienie krwi. Podczas leczenia CARIPUL należy kontrolować rytm serca i ciśnienie krwi. Objawy niskiego ciśnienia krwi obejmują zawroty głowy i zawroty głowy.
Powiadom lekarza, jeśli wystąpią u Ciebie te objawy. Może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie infuzji.
Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo i skuteczność CARIPUL u dzieci nie zostały jeszcze ustalone.
Inne leki i CARIPUL
Powiadom lekarza lub farmaceutę, jeśli przyjmujesz, niedawno przyjmowałeś lub możesz przyjmować inne leki, w tym leki bez recepty.
Niektóre leki mogą wpływać na sposób działania CARIPUL lub zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. CARIPUL może również wpływać na działanie innych leków, jeśli są stosowane jednocześnie. Do tych leków należą:

• leki stosowane w leczeniu podwyższonego ciśnienia krwi,
• leki stosowane do zapobiegania powstawaniu zakrzepów krwi,
• leki stosowane do rozpuszczania zakrzepów krwi,
• leki stosowane w leczeniu stanów zapalnych lub bólu (tzw. „NLPZ”),
• digoksyna (stosowana w leczeniu chorób serca). Powiadom lekarza lub farmaceutę, jeśli przyjmujesz którykolwiek z tych leków.

Ciąża i karmienie piersią
Jeśli jesteś w ciąży, podejrzewasz ciążę lub planujesz zajście w ciążę, albo karmisz piersią, skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą przed przyjęciem tego leku, ponieważ Twoje objawy mogą się nasilić w czasie ciąży.
Nie wiadomo, czy składniki CARIPUL mogą przechodzić do mleka matki. Konieczne jest przerwanie
karmienia piersią podczas leczenia CARIPUL.
Kierowanie pojazdami i obsługa maszyn
Leczenie może wpływać na zdolność kierowania pojazdami i obsługi maszyn.
Nie kieruj pojazdów i nie korzystaj z maszyn, chyba że czujesz się dobrze.
CARIPUL zawiera sód
Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, co oznacza praktycznie „bez sodu”.

3. Jak stosować CARIPUL

Stosuj ten lek zawsze dokładnie zgodnie z instrukcjami lekarza lub farmaceuty. Jeśli masz wątpliwości, skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą.
CARIPUL jest dostarczany w postaci proszku w fiolce szklanej. Proszek należy rozpuścić przed użyciem.
CARIPUL nie powinien być podawany za pomocą szybkiego wstrzyknięcia dożylnego. Należy go zawsze podawać za pomocą powolnej infuzji dożylnej.
Lekarz ustali odpowiednią dawkę CARIPUL. Dawkowanie zależy od masy ciała i rodzaju choroby. Dawkę można dostosować w górę lub w dół w zależności od odpowiedzi na leczenie.
CARIPUL podaje się za pomocą powolnej infuzji kroplowej dożylnie.
Nadciśnienie płucne
Pierwsze podanie leku otrzymasz w szpitalu. Lekarz będzie musiał Cię monitorować, aby określić odpowiednią dawkę.
Rozpocznie się od infuzji CARIPUL. Dawkę będzie się zwiększać aż do złagodzenia objawów i możliwej kontroli ewentualnych działań niepożądanych. Gdy ustalono odpowiednią dawkę, wprowadzi się stałą rurkę (kateter) do żyły. Leczenie można wtedy rozpocząć za pomocą pompy infuzyjnej.
Dializa nerki
Podczas dializy otrzymasz infuzję CARIPUL przez cały czas trwania zabiegu.
Stosowanie CARIPUL w domu (wyłącznie w leczeniu nadciśnienia płucnego)
Jeśli leczenie odbywa się w domu, lekarz lub pielęgniarka pokaże Ci, jak przygotować i stosować CARIPUL. Otrzymasz również wskazówki, jak w razie potrzeby przerwać leczenie.
Przerwanie stosowania CARIPUL musi odbywać się stopniowo. Bardzo ważne jest dokładne przestrzeganie wszystkich instrukcji.
CARIPUL jest dostarczany w postaci proszku w fiolce szklanej. Przed użyciem proszek należy rozpuścić w dostarczonym płynie. Płyn nie zawiera substancji konserwujących. Jeśli pozostanie nieco płynu, należy go wyrzucić.
Opieka nad miejscem wstrzyknięcia
Jeśli wprowadzono kateter do żyły, bardzo ważne jest utrzymywanie tego obszaru w czystości, by uniknąć infekcji. Lekarz lub pielęgniarka pokaże Ci, jak czyścić kateter i otaczający go obszar.
Bardzo ważne jest dokładne przestrzeganie wszystkich ich instrukcji. Ponadto bardzo ważne jest, aby dokładnie przestrzegać instrukcji dotyczących wymiany zbiornika systemu do podawania leku oraz aby – zgodnie z informacjami uzyskanymi od lekarza – zawsze stosować urządzenie infuzyjne z filtrem liniowym, aby zmniejszyć ryzyko infekcji. Podłączając ponownie rurkę przedłużającą, upewnij się zawsze, że usunięto nadmiar kropli, aby nie było płynu w przestrzeni zewnętrznej między rurką przedłużającą a konektorami linii wstrzyknięcia, ponieważ może to uszkodzić materiały.
Jeśli zażyjesz więcej CARIPUL niż należy
Natychmiast skontaktuj się z lekarzem, jeśli uważasz, że zażyłeś lub podano Ci zbyt dużą dawkę CARIPUL. Objawy przedawkowania mogą obejmować ból głowy, nudności, wymioty, przyśpieszenie tętna, uczucie ciepła lub mrowienia lub uczucie omdlenia (uczucie zmęczenia/obojętności).
Jeśli zapomnisz zażyć CARIPUL
Nie podawaj podwójnej dawki, aby nadrobić pominiętą dawkę.
Jeśli przerwiesz leczenie CARIPUL
Przerwanie leczenia CARIPUL musi odbywać się stopniowo. Jeśli leczenie zostanie przerwane zbyt szybko, mogą wystąpić poważne działania niepożądane, w tym zawroty głowy, uczucie osłabienia i trudności w oddychaniu. W przypadku problemów z pompą infuzyjną lub linią wstrzyknięcia (kateterem), które mogą przerwać lub uniemożliwić leczenie CARIPUL, natychmiast skontaktuj się z lekarzem, pielęgniarką lub szpitalem.
Jeśli masz jakiekolwiek wątpliwości dotyczące stosowania tego leku, skontaktuj się natychmiast z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.

4. Możliwe działania niepożądane

Tak jak wszystkie leki, ten lek może powodować działania niepożądane, choć nie u wszystkich osób one występują.

Działania niepożądane bardzo częste
Mogą dotyczyć więcej niż 1 osoby na 10:

• ból głowy
• ból żuchwy
• ból
• wymioty
• nudności
• biegunka
• zaczerwienienie twarzy (napływy gorąca)

Działania niepożądane częste
Mogą dotyczyć do 1 osoby na 10:

• zakażenie krwi (sepsa)
• przyspieszenie rytmu serca
• spowolnienie rytmu serca
• niskie ciśnienie krwi
• krwawienia w różnych miejscach, np. z nosa lub dziąseł, oraz łatwiejsze powstawanie siniaków
• dolegliwości żołądkowe lub bóle brzucha
• ból w klatce piersiowej
• ból stawów
• lęk, pobudzenie nerwowe
• zaczerwienienia
• ból w miejscu wstrzyknięcia

Działania niepożądane, które mogą być wykryte w badaniach krwi

• zmniejszenie liczby płytek krwi (komórek odpowiadających za krzepnięcie krwi)

Działania niepożądane nieczęste
Mogą dotyczyć do 1 osoby na 100:

• nadmierne pocenie się
• suchość w ustach

Działania niepożądane rzadkie
Mogą dotyczyć do 1 osoby na 1000:

• zakażenie miejsca wstrzyknięcia

Działania niepożądane bardzo rzadkie
Mogą dotyczyć do 1 osoby na 10 000:

• uczucie ucisku w klatce piersiowej
• uczucie zmęczenia, osłabienia
• niepokój
• bladość skóry
• zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia
• nadczynność tarczycy
• zator cewnika wstrzykowego

Inne działania niepożądane
Nie wiadomo, ilu osób może dotyczyć:

• powiększenie lub nadczynność śledziony
• gromadzenie się płynu w płucach (obrzęk płuc)
• podwyższenie poziomu cukru (glukozy) we krwi
• wodobrzusze (gromadzenie się płynu w jamie brzusznej)
• nadmierne pompowanie krwi przez serce, prowadzące do duszności, zmęczenia, obrzęków nóg i brzucha spowodowanych zwiększeniem ilości płynów, oraz uporczywego kaszlu
• wysypki skórne (krztusiec)

Zgłaszanie działań niepożądanych
Natychmiast powiadom lekarza lub pielęgniarkę, ponieważ mogą to być objawy zakażenia krwi, niskiego ciśnienia krwi lub poważnego krwawienia:

• Jeśli odczuwasz, że serce bije zbyt szybko, lub masz ból w klatce piersiowej lub duszność.
• Jeśli odczuwasz zawroty głowy lub uczucie zmęczenia, zwłaszcza gdy stoisz.
• Jeśli masz gorączkę lub dreszcze.
• Jeśli występują częstsze lub dłuższe okresy krwawienia.

Jeśli wystąpi u Ciebie jakiekolwiek działanie niepożądane, w tym te nie wymienione w tej ulotce, skontaktuj się z lekarzem lub farmaceutą. Możesz również zgłaszać działania niepożądane bezpośrednio za pośrednictwem systemu zgłaszania: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa
Zgłaszanie działań niepożądanych może przyczynić się do uzyskania dodatkowych informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.

5. Jak przechowywać CARIPUL

Przechowuj ten lek w miejscu niedostępnym dla dzieci i poza ich zasięgiem wzroku.
Nie stosuj tego leku po upływie daty ważności podanej na opakowaniu po oznaczeniu WAZ. Data ważności odnosi się do ostatniego dnia danego miesiąca.
Nie zamrażać.
Roztwór nie zawiera substancji konserwujących; w związku z tym każdy fiolka musi być używana tylko raz i po użyciu należy ją bezpiecznie zutylizować.
Roztwór odtworzony należy natychmiast dodatkowo rozcieńczyć do stężenia końcowego (zobacz Informacje dla personelu medycznego).
W celu uzyskania informacji dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego po odtworzeniu i rozcieńczeniu, zobacz Informacje dla personelu medycznego.
Nie stosuj tego leku, jeśli zauważysz drobinki w odtworzonym roztworze.
Nie wyrzucaj leków do kanalizacji ani do śmieci domowych. Zapytaj swojego farmaceuty, jak bezpiecznie pozbyć się leków, których już nie używasz. Pomogło to ochronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera CARIPUL
CARIPUL 0,5 mg, proszek do sporządzenia roztworu do wlewania

• Substancją czynną jest epoprostenol (jako epoprostenol sodowy). Każdy fiolka zawiera 0,531 mg epoprostenolu sodowego, co odpowiada 0,5 mg epoprostenolu. Jeden mL odtworzonego roztworu zawiera 0,1 miligramów epoprostenolu (jako epoprostenol sodowy). CARIPUL 1,5 mg, proszek do sporządzenia roztworu do wlewania
• Substancją czynną jest epoprostenol (jako epoprostenol sodowy). Każda fiolka zawiera 1,593 mg epoprostenolu sodowego, co odpowiada 1,5 mg epoprostenolu. Jeden mL odtworzonego roztworu zawiera 0,3 miligramów epoprostenolu (jako epoprostenol sodowy).
• Pozostałe składniki to sacharoza, arginina i wodorotlenek sodu (do regulacji pH).

Opis wyglądu CARIPUL i zawartość opakowania
Biały do białawego proszku w fiolce ze szkła przezroczystego, zamkniętej korkiem gumowym i aluminiową pokrywką
z możliwością usunięcia.
Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę z 0,5 mg proszku.
Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę z 1,5 mg proszku.
Właściciel pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i producent
Właściciel pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgia
Producent:
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgia
Niniejszy lek jest zatwierdzony w państwach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego i w Zjednoczonym Królestwie (Północna Irlandia) pod następującymi nazwami handlowymi:
Belgia, Republika Czeska, Francja, Niemcy, Grecja, Węgry, Irlandia, Luksemburg, Holandia, Polska,
Portugalia, Słowacja, Hiszpania, Zjednoczone Królestwo (Północna Irlandia): VELETRI
Włochy: CARIPUL

---

Poniżej zamieszczono informacje przeznaczone wyłącznie dla personelu medycznego:

INFORMACJE DLA PERSONELU MEDYCZNEGO
Dializa nerkowa
Dostępny jest jeden opakowanie przeznaczone do stosowania w dializie nerko­wej:

• Fiolka szklana zawierająca sterylne, liofilizowane CARIPUL, odpowiadające 0,5 mg CARIPUL, w opakowaniu jednostkowym.

Odtworzenie roztworu:
Za pomocą sterylnej strzykawki odsącz 5 mL rozcieńczalnika, wstrzyknij zawartość strzykawki do fiolki zawierającej CARIPUL i delikatnie wymieszaj aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Nieużywany roztwór odtworzony należy usunąć zgodnie z obowiązującymi lokalnymi przepisami. Przed dalszym rozcieńczeniem należy sprawdzić roztwór odtworzony. Zakazuje się stosowania w przypadku zmiany barwy roztworu lub obecności cząstek.
Rozcieńczenie:
Roztwór odtworzony należy natychmiast dodatkowo rozcieńczyć w celu uzyskania ostatecznego stężenia. Dodatkowe rozcieńczenie należy przeprowadzić za pomocą tego samego rozpuszczalnika, którego użyto do odtworzenia sterylnej, liofilizowanej masy.
Obliczanie prędkości wlewania:
Prędkość wlewania można obliczyć za pomocą następującego wzoru:
Prędkość wlewania (mL/min) = Dawkę (ng/kg/min) × masę ciała (kg)
Stężenie roztworu (ng/mL)
Prędkość wlewania (mL/h) = prędkość wlewania (mL/min) × 60
Nadciśnienie płucne
W leczeniu nadciśnienia płucnego dostępne są następujące 4 opakowania:

• Fiolka zawierająca sterylne, liofilizowane CARIPUL, odpowiadające 0,5 mg CARIPUL, pojedynczo.
• Fiolka zawierająca sterylne, liofilizowane CARIPUL, odpowiadające 1,5 mg CARIPUL, pojedynczo.

Odtworzenie roztworu:
Za pomocą sterylnej strzykawki odsącz 5 mL rozpuszczalnika, wstrzyknij zawartość strzykawki do fiolki zawierającej CARIPUL i delikatnie wymieszaj aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Nieużywany roztwór odtworzony należy usunąć zgodnie z obowiązującymi lokalnymi przepisami.
Rozcieńczenie:
Roztwór odtworzony należy natychmiast dodatkowo rozcieńczyć w celu uzyskania ostatecznego stężenia. Dodatkowe rozcieńczenie należy przeprowadzić za pomocą tego samego rozpuszczalnika, którego użyto do odtworzenia sterylnej, liofilizowanej masy.
W przypadku stosowania w terapii przewlekłej, CARIPUL należy przygotować w specjalnym zbiorniku systemu do podawania leku, zgodnym z pompą wlewową.
Pompy odpowiednie do stosowania ambulatoryjnego, które należy stosować do podawania CARIPUL, to:

• CADD-Legacy 1
• CADD-Legacy PLUS
• CADD-Solis VIP (profil wlewu zmienny)

Wyprodukowane przez firmę Smiths Medical.
Akcesoria pomp zgodne z podawaniem CARIPUL to:

• Jednorazowy zbiornik CADD do leków 50 mL; 100 mL firmy Smith Medical.
• Przedłużacz CADD z filtrem liniowym 0,2 mikrona (przedłużacz CADD z końcówką męską Luer, filtr 0,2 mikrona z eliminacją powietrza, zacisk i zawór antysifonowy zintegrowany z końcówką męską Luer) firmy Smith Medical.

Na podstawie dostępnych danych z wewnętrznych testów oraz instrukcji obsługi akcesoriów dostarczonych przez producentów, materiały wydające się być kompatybilne z przygotowaniem i podawaniem to:

• Akrany
• Akrilonitrylo-butadieno-styren (ABS)
• Poliwęglan
• Polietersulfon
• Polipropylen
• Politetrafluoroetylen (PTFE)
• Poliuretan
• Polichlorek winylu (PVC) (plastyczny z DEHP)
• Krzemówka

Nie wiadomo, czy poli(tereftalan etylenowy) (PET) i modyfikowany glikolem poli(tereftalan etylenowy) (PETG) są kompatybilne z CARIPUL, ponieważ materiały te nie były testowane z CARIPUL, w związku z czym nie zaleca się stosowania tych materiałów.
Należy stosować wyłącznie przedłużacze wyposażone w filtr liniowy 0,22 mikrona umieszczony pomiędzy pompą wlewową a cewnikiem. Zaleca się stosowanie filtrów z hydrofilową membraną z polietersulfonu. Przedłużacz i filtr liniowy należy wymieniać co najmniej co 48 godzin.
Fiolkę zawierającą 0,5 mg epoprostenuolu należy stosować do przygotowania roztworów o końcowych stężeniach poniżej 15 000 ng/mL.
Tabela 1 zawiera przykłady przygotowania najczęściej stosowanych stężeń roztworów CARIPUL. Każdą fiolkę należy użyć tylko raz.
Tabela 1. Najczęściej stosowane stężenia – przykłady odtworzenia i rozcieńczenia

* W przypadku pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie za pomocą CARIPUL mogą być wymagane roztwory o wyższym stężeniu końcowym.
Rozcieńczony CARIPUL do stężenia końcowego w zbiorniku systemu do podawania leku, jak wskazano, może być podawany bezpośrednio w temperaturze pokojowej (25°C) lub może być przechowywany do 8 dni w temperaturze od 2 do 8°C, zgodnie z warunkami użycia opisanymi w Tabeli 2.
Tabela 2. Maksymalny czas podawania (godziny) całkowicie rozcieńczonych roztworów przechowywanych w zbiorniku systemu do podawania leku w temperaturze pokojowej (25°C)

Nie narażać rozcieńczonego roztworu na bezpośrednie światło słoneczne.
Szczególne środki ostrożności dotyczące przechowywania
Nie zamrażać.
Roztwór po rekonstytucji należy natychmiast dodatkowo rozcieńczyć do osiągnięcia końcowego stężenia.
Rekonstytucję i rozcieńczenie należy przeprowadzać bezpośrednio przed użyciem.
Rozcieńczone roztwory epoprostenu przygotowane w momencie leczenia nadciśnienia płucnego mogą być podawane natychmiast w temperaturze 25°C lub przechowywane w sposób odporny na światło w odpowiednim zbiorniku systemu do podawania leku do maksymalnie 8 dni w temperaturze od 2 do 8°C, zgodnie z warunkami użycia opisanymi w Tabeli 2.