Карипул

ПАМЯТНЫЙ ЛИСТОК
РЕЗЮМЕ ХАРАКТЕРИСТИК ПРОДУКТА

1. НАЗВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

Карипул 0,5 мг, порошок и растворитель для раствора для инфузий
Карипул 1,5 мг, порошок и растворитель для раствора для инфузий

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Каждый флакон содержит 0,531 мг натриевой соли эпопростенола, что эквивалентно 0,5 мг эпопростенола.
Один мл восстановленного раствора содержит 0,1 миллиграмма эпопростенола (в виде натриевой соли эпопростенола)
(0,5 мг эпопростенола в 5 мл растворителя).
Каждый содержит 1,593 мг натриевой соли эпопростенола, что эквивалентно 1,5 мг эпопростенола.
Один мл восстановленного раствора содержит 0,3 миллиграмма эпопростенола (в виде натриевой соли эпопростенола)
(1,5 мг эпопростенола в 5 мл растворителя).
Каждый флакон растворителя содержит 100 мл воды для инъекций.
Полный список вспомогательных веществ см. в разделе 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Порошок для раствора для инфузий
Порошок от белого до почти белого цвета
Растворитель для парентерального применения
Прозрачный бесцветный раствор
О значении pH разбавленного раствора см. раздел 4.4

4. КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ

4.1 Показания
Карипул показан для:
Легочная артериальная гипертензия
Карипул показан для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) (идиопатической или наследственной ЛАГ, а также ЛАГ, связанной с заболеваниями соединительной ткани) с целью улучшения физической выносливости у пациентов со симптомами, соответствующими функциональным классам III–IV по классификации ВОЗ (см. раздел 5.1).
Гемодиализ
Карипул показан для применения при гемодиализе в экстренных ситуациях, когда использование гепарина связано с высоким риском возникновения или усугубления кровотечения, либо при наличии других противопоказаний к применению гепарина (см. раздел 5.1).

4.2 Дозировка и способ применения
Дозировка
Легочная артериальная гипертензия
Карипул предназначен только для непрерывного внутривенного введения.
Лечение должно начинаться и контролироваться исключительно врачом, имеющим опыт в лечении легочной артериальной гипертензии.

Диапазон доз при краткосрочном (остром) лечении
Эта процедура должна проводиться в стационаре, оснащенном соответствующим реанимационным оборудованием. Для определения скорости инфузии при длительной терапии требуется краткосрочная процедура с титрованием дозы, вводимой через периферический или центральный венозный катетер.
Начальная скорость инфузии составляет 2 нг/кг/мин и может увеличиваться с шагом 2 нг/кг/мин каждые 15 минут или более, до достижения максимального гемодинамического эффекта или возникновения дозозависимых фармакологических эффектов.
Если начальная скорость инфузии 2 нг/кг/мин не переносится, необходимо определить более низкую дозу, переносимую пациентом.

Непрерывная длительная инфузия
Непрерывная длительная инфузия Карипула должна проводиться через центральный венозный катетер. Временные периферические внутривенные инфузии могут использоваться до установки центрального доступа. Длительная инфузия должна начинаться со скорости, на 4 нг/кг/мин меньшей, чем максимальная переносимая скорость инфузии, определённая при краткосрочном титровании дозы. Если максимальная переносимая скорость инфузии составляет ≤ 5 нг/кг/мин, длительная инфузия должна начинаться со скорости 1 нг/кг/мин.

Коррекция дозы
Изменения скорости длительной инфузии должны основываться на сохранении, рецидиве или ухудшении симптомов легочной артериальной гипертензии у пациента или на появлении побочных реакций, вызванных передозировкой Карипула.
Как правило, со временем может потребоваться увеличение дозы по сравнению с начальной. Увеличение дозы следует рассматривать, если симптомы ЛАГ сохраняются или возвращаются после улучшения. Скорость инфузии следует увеличивать с шагом 1–2 нг/кг/мин с интервалами, достаточными для оценки клинического ответа; интервалы должны составлять не менее 15 минут. После установления новой скорости инфузии пациент должен находиться под клиническим наблюдением, а артериальное давление (в положении лежа и стоя) и частота сердечных сокращений должны контролироваться в течение нескольких часов для подтверждения переносимости новой дозы.
При длительной инфузии возникновение дозозависимых фармакологических эффектов, аналогичных тем, что наблюдались в период подбора дозы, может потребовать снижения скорости инфузии, однако побочные реакции могут иногда исчезать без изменения дозы. Снижение дозы должно проводиться постепенно, с уменьшением на 2 нг/кг/мин каждые 15 минут или более, до исчезновения дозозависимых эффектов. Внезапная отмена Карипула или резкое и неожиданное снижение скорости инфузии должны быть исключены из-за риска потенциально фатальных реакций «отскока» (rebound) (см. раздел 4.4). За исключением случаев угрозы жизни (например: потеря сознания, коллапс и др.), скорости инфузии Карипула должны изменяться только под медицинским контролем.

Гемодиализ
Карипул предназначен только для непрерывного инфузионного введения, как внутривенно, так и непосредственно в кровь, поступающую в диализатор.
У взрослых эффективна следующая схема инфузии:

• Перед диализом: 4 нг/кг/мин внутривенно в течение 15 минут
• Во время диализа: 4 нг/кг/мин в артериальный доступ диализатора
  Инфузию следует прекратить по окончании диализа.
  Рекомендованную дозу для гемодиализа следует превышать только при тщательном контроле артериального давления пациента.

Пожилые пациенты
Специфическая информация об использовании Карипула при гемодиализе или легочной артериальной гипертензии у пациентов старше 65 лет отсутствует. В целом, подбор дозы у пожилых пациентов должен проводиться с осторожностью с учётом более высокой частоты нарушений функции печени, почек (при ЛАГ) или сердца, а также сопутствующих заболеваний или применения других лекарственных средств.

Детская популяция
Безопасность и эффективность эпопростенола у детей в возрасте младше 18 лет ещё не установлена.

Способ применения
Длительное введение эпопростенола должно осуществляться внутривенно через центральный венозный катетер с использованием портативного инфузионного насоса. Пациент должен быть тщательно проинструктирован по вопросам ухода за центральным венозным катетером, асептического приготовления инъекционного раствора Карипула, подготовки и замены резервуара системы доставки инфузионного насоса и соответствующего комплекта для подключения.
Дополнительная информация о потенциально подходящих материалах, портативных насосах и инструкциях по подключению систем венозного доступа, используемых для введения Карипула, приведена в разделе 6.6.

Снижение риска катетер-ассоциированной инфекции кровотока
Необходимо строго соблюдать рекомендации, изложенные в разделах 4.4 и далее, с целью снижения риска катетер-ассоциированной инфекции кровотока.
Уход за центральным венозным катетером и за местом выхода катетера наружу должен осуществляться в соответствии с установленными медицинскими протоколами.
Должны использоваться только удлинительные устройства, оснащённые встроенным фильтром 0,22 мкм, расположенным между инфузионным насосом и центральным венозным катетером. Рекомендуется применение фильтров с гидрофильной мембраной из полисульфона. Удлинительное устройство и встроенный фильтр должны заменяться не реже чем каждые 48 часов (см. раздел 6.6).

Приготовление инъекционного раствора Карипула для внутривенного введения
Восстановленные растворы должны быть немедленно дополнительно разбавлены до конечной концентрации. Восстановленный раствор должен быть визуально проверен перед дальнейшим разбавлением. Запрещается использовать раствор при изменении цвета или наличии видимых частиц.
Инструкции по восстановлению и разведению препарата перед введением приведены в разделе 6.6.
Эпопростенол не должен вводиться болюсно.

4.3 Противопоказания
Карипул противопоказан пациентам:

• с известной гиперчувствительностью к активному веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1;
• с сердечной недостаточностью, вызванной тяжёлой дисфункцией левого желудочка;
• Карипул не должен применяться хронически у пациентов, у которых при титровании дозы развивается лёгочный отёк.

4.4 Специальные предупреждения и меры предосторожности при применении
рН «готовых к применению» разведённых растворов снижается при разведении и варьируется от 12,0 при концентрации 90 000 нг/мл до 11,7 при 45 000 нг/мл и до 11,0 при 3 000 нг/мл.
Поэтому периферическое внутривенное введение должно быть ограничено по продолжительности и проводиться с использованием низких концентраций.
Из-за высокого рН конечных растворов для инфузии необходимо соблюдать осторожность при введении во избежание экстравазации и связанного с этим риска повреждения тканей.
Карипул является мощным лёгочным и системным вазодилататором. Кардиоваскулярные эффекты, возникающие при инфузии, исчезают в течение 30 минут после окончания введения.
Карипул является мощным ингибитором агрегации тромбоцитов; следовательно, необходимо учитывать повышенный риск геморрагических осложнений, особенно у пациентов с другими факторами риска кровотечения (см. раздел 4.5).
При возникновении чрезмерной гипотензии во время введения Карипула следует снизить дозу или прекратить инфузию. При передозировке гипотензия может быть выраженной и привести к потере сознания (см. раздел 4.9).
Артериальное давление и частота сердечных сокращений должны контролироваться во время инфузии Карипула.
Карипул может как снижать, так и увеличивать частоту сердечных сокращений. Считается, что эти изменения зависят как от исходной частоты сердечных сокращений, так и от скорости инфузии Карипула.
Эффекты Карипула на частоту сердечных сокращений могут быть маскированы при одновременном применении препаратов, влияющих на сердечно-сосудистые рефлексы.
Особую осторожность следует соблюдать у пациентов с ишемической болезнью сердца.
Сообщалось о повышении уровня глюкозы в сыворотке крови (см. раздел 4.8).
Растворитель не содержит консервантов; поэтому каждый флакон должен использоваться однократно и затем утилизироваться.

Легочная артериальная гипертензия
У некоторых пациентов с легочной артериальной гипертензией при титровании дозы развивался лёгочный отёк, который может быть связан с веноокклюзионной болезнью лёгких. Хроническое применение Карипула у таких пациентов не рекомендуется (см. раздел 4.3).
Необходимо избегать резкой отмены или прекращения инфузии, за исключением случаев угрозы жизни. Резкое прекращение терапии может привести к эффекту «отскока» (rebound) с развитием лёгочной гипертензии, проявляющейся головокружением, слабостью, усилением одышки и может привести к летальному исходу (см. раздел 4.2).
Карипул вводится непрерывно через постоянный центральный венозный катетер с помощью небольшого портативного инфузионного насоса. Таким образом, терапия Карипулом требует от пациента активного участия в асептическом приготовлении препарата, его введении, уходе за постоянным центральным венозным катетером и готовности к постоянному обучению и инструктажу по этим процедурам.
При приготовлении препарата и уходе за катетером должны соблюдаться асептические условия. Даже кратковременные перерывы в введении Карипула могут привести к быстрому ухудшению симптомов. Решение о назначении Карипула при легочной артериальной гипертензии должно приниматься с учётом осознания пациентом высокой вероятности необходимости длительной, вплоть до нескольких лет, терапии, а также тщательной оценки способности пациента правильно ухаживать за постоянным внутривенным катетером и управлять инфузионным насосом.

Гемодиализ
Гипотензивный эффект Карипула может усиливаться при использовании ацетатного буфера в диализном растворе во время гемодиализа.
При гемодиализе с Карипулом необходимо обеспечить адекватное увеличение сердечного выброса, чтобы не допустить снижения доставки кислорода к периферическим тканям.
Карипул не является обычным антикоагулянтом. Эпопростенол успешно применялся вместо гепарина при гемодиализе, однако у небольшого числа пациентов наблюдалось образование тромбов в диализной системе, что требовало прекращения диализа. При использовании эпопростенола в монорежиме такие показатели, как активированное время свёртывания крови, могут быть ненадёжными.

Натрий
Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на флакон, то есть практически «без натрия».

4.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими формами взаимодействия
При одновременном применении Карипула с антикоагулянтами рекомендуется стандартный мониторинг параметров свёртываемости крови.
Вазодилатирующий эффект Карипула может усиливаться или сам усиливать действие других вазодилататоров.
Как сообщалось при применении других аналогов простагландинов, Карипул может снижать тромболитическую эффективность тканевого активатора плазминогена (t-PA) за счёт увеличения его печеночной клиренса.
При одновременном применении НПВС или других препаратов, влияющих на агрегацию тромбоцитов, возможно увеличение риска кровотечения при применении Карипула.
У пациентов, получающих дигоксин, после начала терапии Карипулом могут наблюдаться повышенные концентрации дигоксина, которые, хотя и временно, могут иметь клиническое значение у пациентов, склонных к интоксикации дигоксином.

4.6 Фертильность, беременность и лактация
Беременность
Данные об использовании эпопростенола у беременных женщин ограничены.
Исследования на животных не выявили неблагоприятных эффектов репродуктивной токсичности (см. раздел 5.3).
В связи с отсутствием альтернативных терапевтических вариантов, эпопростенол может применяться у женщин, решивших продолжить беременность, несмотря на известный риск, связанный с легочной артериальной гипертензией во время беременности.

Лактация
Неизвестно, выделяется ли эпопростенол или его метаболиты в грудное молоко. Риск для грудных детей не может быть исключён. Грудное вскармливание должно быть прекращено во время лечения Карипулом.

Фертильность
Данных о влиянии эпопростенола на фертильность у человека нет. Исследования репродукции на животных не выявили влияния на фертильность (см. раздел 5.3).

4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Легочная артериальная гипертензия и её терапия могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Данных о влиянии Карипула при применении в гемодиализе на способность управлять транспортными средствами и механизмами нет.

4.8 Нежелательные явления
Нежелательные явления перечислены ниже по классификации по органам и системам и по частоте. Частоты определяются следующим образом: очень часто ≥ 1/10 (≥ 10%); часто ≥ 1/100 и < 1/10 (≥ 1% и < 10%); нечасто ≥ 1/1 000 и < 1/100 (≥ 0,1% и < 1%); редко ≥ 1/10 000 и < 1/1 000 (≥ 0,01% и < 0,1%); очень редко < 1/10 000 (< 0,01%); неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

* В сочетании с системой доставки эпопростенола
Были выявлены инфекции, связанные с использованием катетера, вызванные микроорганизмами, которые не всегда рассматриваются как патогенные (включая микрококки).
Тахикардия отмечалась после введения эпопростенола в дозе 5 нанограмм/кг/мин и ниже.
У здоровых добровольцев при введении эпопростенола в дозе более 5 нанограмм/кг/мин описаны случаи брадикардии, иногда сопровождавшиеся ортостатической гипотензией. У бодрствующих здоровых добровольцев после внутривенного введения дозы эпопростенола, эквивалентной 30 нанограмм/кг/мин, наблюдалась брадикардия, сопровождавшаяся значительным снижением систолического и диастолического артериального давления.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения лекарственного препарата, имеет важное значение, поскольку позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и риска применения препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через:
Веб-сайт: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa
4.9 Передозировка
Основным симптомом передозировки, вероятно, является гипотензия.
В целом, события, наблюдаемые после передозировки препарата КАРИПУЛ, представляют собой усиленные фармакологические эффекты препарата (например: гипотензия и осложнения гипотензии).
В случае передозировки необходимо снизить дозу или прекратить инфузию, а также начать соответствующие поддерживающие терапевтические меры; например, расширение объема плазмы и/или коррекция скорости потока помпы.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: Антиагреганты; ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина, код ATC: B01AC09
Значение pH препарата Карипул выше, чем у других препаратов на основе эпопростенола.
По сравнению с другими разбавленными растворами эпопростенола, буферизованными глицином, Карипул содержит L-аргинин, обладающий меньшей буферной емкостью. Это приводит к более широкому диапазону значений pH разбавленного раствора. После разведения pH снижается с 12,0 при концентрации 90 000 нг/мл до 11,7 при концентрации 45 000 нг/мл и до 11,0 при концентрации 3 000 нг/мл.
Исследования, описанные в разделе «Фармакодинамические эффекты», относятся к исследованиям, проведённым с растворами эпопростенола, буферизованными глицином, с pH в диапазоне от 10,3 до 10,8 (Флозан).
Механизм действия
Натриевая соль эпопростенола — монокалиевая соль эпопростенола — представляет собой природную простагландиновую кислоту, которая нормально вырабатывается интимой кровеносных сосудов. Эпопростенол — наиболее мощный известный ингибитор агрегации тромбоцитов. Он также является сильным вазодилататором.
Многие эффекты эпопростенола обусловлены стимуляцией аденилатциклазы, что приводит к повышению внутриклеточного уровня 3’ 5’-циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). В тромбоцитах человека описано последовательное стимулирование аденилатциклазы, за которым следует активация фосфодиэстеразы. Повышенные уровни цАМФ регулируют концентрацию внутриклеточного кальция, стимулируя его выведение, в результате чего агрегация тромбоцитов в конечном итоге подавляется за счёт снижения цитоплазматического кальция, от которого зависят изменения формы тромбоцитов, их агрегация и реакция высвобождения.
Фармакодинамические эффекты
Инфузия в дозе 4 нг/кг/мин в течение 30 минут не оказывает значимого влияния на частоту сердечных сокращений или артериальное давление, хотя при этих дозах может наблюдаться покраснение лица.
Лёгочная артериальная гипертензия
Инфузии эпопростенола продолжительностью до 15 минут продемонстрировали дозозависимое увеличение сердечного индекса (СИ) и ударного объёма (УО), а также дозозависимое снижение сосудистого сопротивления лёгких (ПСС), общего лёгочного сопротивления (ОЛС) и среднего артериального системного давления (САДс). У пациентов с идиопатической или наследственной лёгочной артериальной гипертензией эффекты эпопростенола на среднее давление в лёгочной артерии (СДЛА) были вариабельными и незначительными.
Гемодиализ
Внутривенное введение эпопростенола в дозах 2–16 нг/кг/мин оказывает дозозависимое влияние на агрегацию тромбоцитов. При дозах, равных или превышающих 4 нг/кг/мин, наблюдается значимое подавление агрегации, индуцированной аденозиндифосфатом.
Выявлено, что эффекты на тромбоциты исчезают в течение 2 часов после прекращения инфузии, а гемодинамические изменения, вызванные эпопростенолом, возвращаются к исходным значениям в течение 10 минут после окончания 60-минутной инфузионной сессии при дозах от 1 до 16 нг/кг/мин.
Более высокие циркулирующие концентрации эпопростенола (20 нг/кг/мин) приводят к дезагрегации циркулирующих тромбоцитарных агрегатов и удвоению времени кровотечения из кожного прокола.
Эпопростенол усиливает антикоагулянтное действие гепарина примерно на 50%, вероятно, за счёт снижения высвобождения фактора, нейтрализующего гепарин.
Клиническая эффективность и безопасность
Лёгочная артериальная гипертензия
Хронические непрерывные инфузии эпопростенола у пациентов с идиопатической или наследственной ЛАГ изучались в двух рандомизированных, открытых, проспективных исследованиях продолжительностью 8 и 12 недель (N=25 и N=81 соответственно), в которых сравнивали эпопростенол в сочетании с традиционной терапией и одну только традиционную терапию. Традиционная терапия варьировала у пациентов и включала некоторые или все из следующих компонентов: антикоагулянты — практически у всех пациентов; пероральные вазодилататоры, диуретики и дигоксин — у половины — двух третей пациентов; дополнительный кислород — примерно у половины пациентов. За исключением 2 пациентов в функциональном классе II по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA), все пациенты находились в функциональных классах III или IV. Поскольку результаты были схожими в обоих исследованиях, далее описаны результаты их комбинированного анализа. Медианные значения теста шестиминутной ходьбы (6MWT) на исходном уровне для группы, получавшей традиционную терапию, и группы, получавшей эпопростенол плюс традиционную терапию, составили 266 метров и 301 метр соответственно.
Улучшения по сравнению с исходным уровнем по показателям сердечного индекса (0,33 против -0,12 л/мин/м²), ударного объёма (6,01 против -1,32 мл/удар), насыщения артериальной крови кислородом (1,62 против -0,85%), среднего давления в лёгочной артерии (-5,39 против 1,45 мм рт. ст.), среднего давления в правом предсердии (-2,26 против 0,59 мм рт. ст.), общего лёгочного сопротивления (-4,52 против 1,41 ед. Вуда), сосудистого сопротивления лёгких (-3,60 против 1,27 ед. Вуда) и системного сосудистого сопротивления (-4,31 против 0,18 ед. Вуда) были статистически значимыми между пациентами, получавшими хронический эпопростенол, и теми, кто его не получал. Среднее артериальное системное давление не имело статистически значимых различий между двумя группами (-4,33 против -3,05 мм рт. ст.). Эти гемодинамические улучшения, по-видимому, сохранялись при применении эпопростенола в течение как минимум 36 месяцев в открытом, нерандомизированном исследовании.
Было отмечено статистически значимое улучшение физической выносливости (p=0,001), измеренной с помощью 6MWT, у пациентов, получавших непрерывные внутривенные инфузии эпопростенола в сочетании с традиционной терапией (N=52) в течение 8 или 12 недель, по сравнению с пациентами, получавшими только традиционную терапию (N=54) (суммарное изменение за 8 и 12 недель по сравнению с исходным уровнем — медиана: 49 против -4 метров; среднее: 55 против -4 метров). Улучшения наблюдались уже с первой недели терапии. В конце периода лечения в 12-недельном исследовании выживаемость у пациентов в функциональных классах III и IV по NYHA была выше. Из 40 пациентов (20%), получавших только традиционную терапию, умерли 8, тогда как среди 41 пациента, получавших эпопростенол, не было ни одного летального исхода (p=0,003).
Хронические непрерывные инфузии эпопростенола у пациентов с ЛАГ/ССЗ изучались в одном рандомизированном, открытом, проспективном исследовании продолжительностью 12 недель, в котором сравнивали эпопростенол плюс традиционная терапия (N=56) и одну только традиционную терапию (N=55). За исключением 5 пациентов в функциональном классе II по NYHA, все пациенты находились в функциональных классах III и IV. Традиционная терапия варьировала у пациентов и включала некоторые или все из следующих компонентов: антикоагулянты — практически у всех пациентов, дополнительный кислород и диуретики — у двух третей пациентов, пероральные вазодилататоры — у 40% пациентов, дигоксин — у трети пациентов. Первичной конечной точкой эффективности в исследовании было улучшение в тесте шестиминутной ходьбы. Исходные медианные значения для группы, получавшей традиционную терапию, и группы, получавшей эпопростенол плюс традиционную терапию, составили 240 и 270 метров соответственно. После 12 недель лечения у пациентов, получавших хронический эпопростенол, по сравнению с теми, кто его не получал, наблюдалось статистически значимое увеличение СИ и статистически значимое снижение СДЛА, СДПП, ПСС и САДс.
В течение 12 недель наблюдалась статистически значимая разница (p < 0,001) в изменении показателя 6MWT от исходного уровня в группе, получавшей эпопростенол и традиционную терапию, по сравнению с группой, получавшей только традиционную терапию (медиана: 63,5 против -36,0 метров; среднее: 42,9 против -40,7 метров).
У некоторых пациентов улучшения наблюдались уже к концу первой недели терапии. Увеличение физической выносливости сопровождалось статистически значимыми улучшениями одышки, оцениваемой с помощью индекса диспноэ по Боргу. На 12-й неделе функциональный класс по NYHA улучшился у 21 из 51 пациента (41%), получавших эпопростенол, по сравнению с 0 из 48 пациентов, получавших только традиционную терапию. Однако у большего числа пациентов в обеих группах (28/51 [55%] в группе эпопростенола и 35/48 [73%] в группе только традиционной терапии) не наблюдалось изменений функционального класса, а у 2/51 (4%) пациентов в группе эпопростенола и 13/48 (27%) в группе только традиционной терапии наблюдалось ухудшение.
Статистически значимых различий в выживаемости за 12 недель не было выявлено у пациентов с ЛАГ/ССЗ, получавших эпопростенол, по сравнению с пациентами, получавшими только традиционную терапию. В конце периода лечения умерли 4 из 56 пациентов (7%), получавших эпопростенол, и 5 из 55 (9%) пациентов, получавших только традиционную терапию.
Гемодиализ
Шесть контролируемых исследований с гепарином и пять экстренных исследований изучали роль эпопростенола в общей практике гемодиализа с использованием различных методик. Основными показателями эффективности были внутридиализное удаление мочевины и креатинина, внутридиализное удаление жидкости (ультрафильтрация) и коагуляция в экстракорпоральном контуре.
Значительные тромбы (постоянная остановка диализа или требующие замены искусственной почки) возникали примерно в 9% (n = 56) всех сеансов диализа с эпопростенолом и менее чем в 1% (n = 1) сеансов с гепарином в основных контролируемых и экстренных исследованиях. Большинство сеансов диализа с эпопростенолом (67%), потребовавших замены искусственной почки, были успешно завершены с повторным применением эпопростенола без дальнейших тромбозов. Однако 9 из 27 сеансов с эпопростенолом завершились неудачей после нескольких попыток.
Независимо от редких технических трудностей, возникающих при обоих методах, значительные тромбы, ограничивающие диализ, не возникали в 93% всех сеансов с эпопростенолом и в 99% всех сеансов с гепарином.
Менее значительные тромбы (требующие вмешательства, но не приводящие к постоянной остановке диализа или замене искусственной почки) сообщались чаще во время диализа с эпопростенолом, чем с гепарином. Ни один из сеансов с гепарином и 5% (n = 32) сеансов с эпопростенолом сопровождались менее значительными тромбами.
Видимые тромбы (не требующие вмешательства) наблюдались ещё в 31% сеансов с эпопростенолом и в 5% сеансов с гепарином.
Для оценки того, приводит ли применение эпопростенола к менее частым кровотечениям у пациентов с высоким риском кровотечения во время диализа по сравнению с гепарином, были проведены два крупных контролируемых проспективных исследования. Каждому пациенту случайным образом назначалась последовательность сеансов диализа с гепарином или эпопростенолом, и каждый пациент проходил до 6 сеансов каждого типа в одном исследовании и до 3 сеансов каждого типа — в другом.
Риск кровотечения определялся как:

• Очень высокий риск — наличие активного кровотечения на момент начала диализа
• Высокий риск — активное кровотечение в течение 3 дней до диализа, которое прекратилось на этапе преддиализа, или наличие хирургических или травматических ран в течение 3 дней до диализа

В крупных контролируемых исследованиях 12 пациентов с очень высоким риском кровотечения прошли 35 сеансов диализа с эпопростенолом, а 11 пациентов — 28 сеансов с гепарином. В экстренных исследованиях 16 пациентов прошли 24 сеанса диализа с эпопростенолом.
В наиболее значимых контролируемых исследованиях, когда все сеансы диализа были объединены для каждого лечения (гепарин или эпопростенол), у пациентов, получавших гепарин, чаще возникали кровотечения в день перед диализом (N = 13/17 против 8/23), в день диализа (N = 25/28 против 16/35) и в день после диализа (N = 16/24 против 5/24), по сравнению с пациентами, получавшими эпопростенол, в те же периоды времени.
Пациенты, продолжавшие кровоточить, оценивались на предмет изменений тяжести кровотечения. Улучшение тяжести кровотечения у таких пациентов чаще наблюдалось при применении эпопростенола в день перед диализом и в день диализа (преддиализ: N = 4/8; диализ: N = 6/16), чем при применении гепарина (преддиализ: N = 4/13; диализ: N = 4/25). Однако противоположная тенденция наблюдалась в дни после диализа: при эпопростеноле (N = 1/5) по сравнению с гепарином (N = 8/16). При эпопростеноле ухудшение тяжести кровотечения наблюдалось только в один день диализа (N = 1/16), тогда как при гепарине ухудшение происходило в течение 5 дней диализа (N = 5/25) и в 2 дня преддиализа (N = 2/13).
Пациенты, не имевшие явных признаков кровотечения непосредственно перед диализом в первом исследовании, но имевшие кровотечение в течение 3 дней до него, были отнесены к группе высокого риска кровотечения. В крупных контролируемых исследованиях 19 пациентов получили 51 сеанс диализа с гепарином, а 19 — 44 сеанса с эпопростенолом.
При объединении всех данных о диализах было установлено, что несколько больше пациентов, получавших эпопростенол, имели кровотечения в дни перед диализом (N = 12/25 против 8/32), в дни диализа (23/44 против 14/51) и в дни после диализа (8/34 против 5/44), по сравнению с пациентами, получавшими гепарин, в те же периоды времени.
5.2 Фармакокинетические свойства
Из-за химической нестабильности, высокой активности и короткого периода полувыведения эпопростенола не было выявлено ни одного точного и надёжного метода, подходящего для количественного определения эпопростенола в биологических жидкостях.
Эпопростенол, введённый внутривенно, быстро распределяется из крови в ткани.
При нормальном физиологическом pH и температуре эпопростенол спонтанно диссоциирует на 6-оксо-простагландин Fα, хотя также происходит некоторое ферментативное разрушение на другие продукты.
После введения меченого радиоактивным изотопом эпопростенола человеку было обнаружено не менее 16 метаболитов, из которых 10 были структурно идентифицированы.
В отличие от многих других простагландинов, эпопростенол не метаболизируется при прохождении через лёгочное кровообращение.
Период полувыведения за счёт спонтанной диссоциации на 6-оксо-простагландин-Fα у человека не должен превышать 6 минут и может быть короче — 2–3 минуты, как оценено по скорости разрушения эпопростенола in vitro в культуре цельной человеческой крови.
После введения меченого радиоактивным изотопом эпопростенола у человека выделение радиоактивности с мочой и калом составило 82% и 4% соответственно.
5.3 Предклинические данные безопасности
Предклинические данные не выявили каких-либо особых рисков для человека на основе стандартных исследований фармакологии безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности, токсичности для репродукции и развития. Долгосрочные исследования на животных для определения канцерогенного потенциала эпопростенола не проводились.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ

6.1 Перечень вспомогательных веществ
Порошок для раствора для инфузии:
Сахароза
Аргинин
Гидроксид натрия (для регулирования pH)
Растворитель для парентерального применения:
Вода для инъекций

6.2 Несовместимости
Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением тех, о которых упоминается в подразделе 6.6.

6.3 Срок годности
Порошок и растворитель для раствора для инфузии: 3 года.
Срок годности восстановленного препарата/разбавленного раствора для инфузии:
Восстановленный раствор должен быть немедленно дополнительно разбавлен для получения конечной концентрации.
Разбавленный раствор следует хранить в специальном резервуаре системы введения лекарственного средства, защищая от света, и может храниться до максимального срока 8 дней при температуре от 2 до 8 °C.

6.4 Особые указания по хранению
Не замораживать.
Растворитель не содержит консервантов; поэтому каждый флакон следует использовать только один раз, после чего утилизировать.
Восстановленный раствор должен быть немедленно дополнительно разбавлен для получения конечной концентрации (см. подразделы 4.2, 6.3 и 6.6).
Разбавленный препарат Карипул в конечной концентрации в специальном резервуаре системы введения лекарственного средства, как указано в инструкции, может быть введен при комнатной температуре (25 °C) сразу после разбавления или храниться до 8 дней при температуре от 2 до 8 °C, как указано в условиях применения, приведённых в таблице 2, подраздел 6.6. Не допускать воздействия прямого солнечного света на разбавленный раствор в конечной концентрации.

6.5 Характеристики и содержимое упаковки
Порошок для раствора для инфузии:
10 мл в стеклянном флаконе типа I, закрытом резиновой пробкой и алюминиевой крышкой с откидной крышечкой (с белым диском в составе дозировки 0,5 мг/флакон и с красным диском в составе дозировки 1,5 мг/флакон).
Растворитель для парентерального применения:
Пластиковый контейнер из полиэтилена низкой плотности. Флакон закрыт резиновой прокладкой (тип I) без латекса, зафиксированной колпачком.

Упаковки:
Артериальная лёгочная гипертензия
Для лечения артериальной лёгочной гипертензии доступны следующие 4 упаковки:

• Один флакон, содержащий 0,5 мг порошка, и один флакон растворителя.
• Один флакон, содержащий 1,5 мг порошка, и один флакон растворителя.
• Один флакон, содержащий 0,5 мг порошка.
• Один флакон, содержащий 1,5 мг порошка.

Почечная диализ
Для применения при почечной диализе доступны следующие 2 упаковки:

• Один флакон, содержащий 0,5 мг порошка, и один флакон растворителя.
• Один флакон, содержащий 0,5 мг порошка.

Возможно, что не все упаковки представлены на рынке.

6.6 Особые указания по утилизации и обращению
Для введения Карипул должны использоваться следующие подходящие для амбулаторного применения инфузионные насосы:

• CADD-Legacy 1
• CADD-Legacy PLUS
• CADD-Solis VIP (с переменным профилем инфузии)

Производства компании Smiths Medical.

Совместимые с введением Карипул аксессуары для насоса:

• Одноразовая кассета-резервуар CADD для лекарственных средств объемом 50 мл; 100 мл от Smith Medical.
• Удлинительное устройство CADD с встроенным фильтром 0,2 мкм (удлинительное устройство CADD с мужским разъёмом люэр, фильтром 0,2 мкм с удалением воздуха, зажимом и встроенным антисифонным клапаном с мужским разъёмом люэр) от Smith Medical.

На основании имеющихся данных внутренних испытаний и инструкций по применению аксессуаров, предоставленных производителями, материалы, подходящие для приготовления и введения, включают:

• Акрилы
• Акрилонитрилбутадиенстирол (АБС)
• Поликарбонат
• Полиэфирсульфон
• Полипропилен
• Политетрафторэтилен (ПТФЭ)
• Полиуретан
• Поливинилхлорид (ПВХ) (пластичный с ДЭГФ)
• Силикон

Совместимость политетрафталата этилена (ПЭТ) и модифицированного гликолем политетрафталата этилена (ПЭТГ) с Карипул неизвестна, поскольку такие материалы не тестировались с Карипул; поэтому использование таких материалов не рекомендуется.

Рекомендуется избегать постоянного контакта инфузионного насоса с кожей, чтобы предотвратить изменения температуры резервуара.

При подключении удлинительного устройства необходимо убедиться, что в пространстве между системой доступа EV и разъёмом люэр-лок не содержится разбавленного раствора. Первые капли из удлинительного устройства должны быть тщательно удалены перед подключением его к системе доступа EV.

Неиспользованный лекарственный препарат и отходы, образовавшиеся при его использовании, должны утилизироваться в соответствии с действующими местными нормативами.

Растворитель не содержит консервантов; поэтому каждый флакон следует использовать только один раз, после чего утилизировать.

Стабильность раствора Карипул зависит от значения pH.

Порошок для раствора для инфузии должен быть восстановлен с использованием растворителя, поставляемого в комплекте с упаковкой.

Дальнейшее разбавление должно проводиться с использованием того же самого разбавителя, который применялся для восстановления лиофилизированного стерильного порошка.

Восстановление, разбавление и расчёт скорости инфузии:
При приготовлении инфузионного раствора и расчёте скорости инфузии необходимо соблюдать особую осторожность. Необходимо строго соблюдать нижеприведённую процедуру.
Восстановление и разбавление должны проводиться в асептических условиях.

Почечная диализ
Для применения при почечной диализе доступны 2 упаковки:

• Один флакон, содержащий стерильный лиофилизированный Карипул, эквивалентный 0,5 мг Карипул, в комплекте с флаконом растворителя объёмом 100 мл.
• Один флакон, содержащий стерильный лиофилизированный Карипул, эквивалентный 0,5 мг Карипул, в индивидуальной упаковке.

Восстановление:
Набрать 5 мл разбавителя в стерильный шприц, ввести содержимое шприца во флакон, содержащий Карипул, и аккуратно перемешать до полного растворения порошка. Неиспользованный восстановленный раствор должен быть утилизирован в соответствии с действующими местными нормативами. Перед дальнейшим разбавлением необходимо визуально осмотреть восстановленный раствор. Запрещается применение при изменении цвета раствора или наличии в нём частиц.

Разбавление:
Восстановленный раствор должен быть немедленно дополнительно разбавлен до конечной концентрации.
Дальнейшее разбавление должно проводиться с использованием того же самого разбавителя, который применялся для восстановления лиофилизированного стерильного порошка.

Расчёт скорости инфузии:
Скорость инфузии может быть рассчитана по следующей формуле:
Скорость инфузии (мл/мин) = Доза (нг/кг/мин) × масса тела (кг) / Концентрация раствора (нг/мл)
Скорость инфузии (мл/ч) = Скорость инфузии (мл/мин) × 60

Обычно используемая концентрация разбавления — 2000 нанограмм/мл Карипул:

Легочная артериальная гипертензия
Для лечения легочной артериальной гипертензии доступны следующие 4 упаковки:

• Один флакон, содержащий Карипул, стерильный лиофилизированный порошок, эквивалентный 0,5 мг Карипула, в комплекте с флаконом растворителя объемом 100 мл.
• Один флакон, содержащий Карипул, стерильный лиофилизированный порошок, эквивалентный 1,5 мг Карипула, в комплекте с флаконом растворителя объемом 100 мл.
• Один флакон, содержащий Карипул, стерильный лиофилизированный порошок, эквивалентный 0,5 мг Карипула, поставляется отдельно.
• Один флакон, содержащий Карипул, стерильный лиофилизированный порошок, эквивалентный 1,5 мг Карипула, поставляется отдельно.

Вначале следует использовать упаковку, содержащую растворитель для парентерального применения. Во время хронической терапии
препаратом Карипул конечная концентрация раствора может быть увеличена путем добавления других
флаконов лиофилизированного порошка Карипула по 0,5 мг или 1,5 мг.
Восстановление:
Набрать 5 мл разбавителя в стерильный шприц, ввести содержимое шприца во флакон, содержащий
Карипул, и осторожно перемешать до полного растворения. Запрещается применять препарат при изменении цвета или наличии частиц. Раствор, восстановленный, но не использованный, должен быть утилизирован в соответствии с местными действующими нормативами.
Разведение:
Восстановленный раствор необходимо немедленно дополнительно развести до конечной концентрации.
Дальнейшие разведения должны проводиться с использованием того же разбавителя, который применялся для восстановления
стерильного лиофилизированного порошка. Карипул при хроническом применении должен быть приготовлен
в специальном резервуаре системы доставки лекарственного средства, совместимой с инфузионным насосом.
Должны использоваться только удлинительные устройства, оснащённые встроенным фильтром с размером пор 0,22 мкм, установленным между инфузионным насосом и катетером. Рекомендуется применение фильтров с гидрофильной мембраной из полиэфирсульфона. Удлинительное устройство и встроенный фильтр должны заменяться не реже чем каждые 48 часов
(см. раздел 4.4).
Флакон, содержащий 0,5 мг эпопростенола, должен использоваться для приготовления растворов с
конечной концентрацией ниже 15 000 нг/мл.
Таблица 1 приводит примеры приготовления часто используемых концентраций Карипула.
Содержимое каждого флакона должно использоваться только один раз.
Таблица 1. Часто используемые концентрации — Примеры восстановления и разведения

* Растворы с более высокой конечной концентрацией могут потребоваться у пациентов, длительное время получающих
Карипул.
Карипул, разведённый до конечной концентрации в резервуаре системы доставки лекарственного средства, может
применяться немедленно при комнатной температуре (25 °С) или, если хранится, — до максимум
8 дней при температуре от 2 до 8 °С в соответствии с условиями использования, указанными в таблице 2.
Таблица 2. Максимальная продолжительность введения (часов) полностью разведённых растворов при комнатной температуре (25 °С), хранящихся в резервуаре системы доставки лекарственного средства

Не подвергать разбавленный раствор прямому солнечному свету.
Расчет скорости инфузии:
Скорость инфузии можно рассчитать, используя следующую формулу:
Скорость инфузии (мл/мин) = Доза (нг/кг/мин) × масса тела (кг)
Концентрация раствора (нг/мл)
Скорость инфузии (мл/ч) = Скорость инфузии (мл/мин) × 60
Ниже приведены примеры некоторых концентраций, commonly используемых при легочной артериальной гипертензии.
Таблица 3. Скорость инфузии Карипула при концентрации 5 000 нг/мл

Таблица 4. Скорость инфузии Карипула при концентрации 15 000 нанограмм/мл

Таблица 5. Скорость инфузии Карипула при концентрации 30 000 нанограмм/мл

Могут потребоваться более высокие дозы, а следовательно, и более концентрированные растворы, при длительном применении Карипула.

7. ДЕРЖАТЕЛЬ СЕРТИФИКАТА РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Бельгия

8. НОМЕР(А) РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

0,5 мг порошок и растворитель для раствора для инфузий — регистрационный номер 042119038
1,5 мг порошок и растворитель для раствора для инфузий — регистрационный номер 042119040

9. ДАТА ПЕРВОГО ПРЕДОСТАВЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ/ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ

Дата первого предоставления разрешения:
22 февраля 2014 г.
Дата последнего продления:

10. ДАТА ОБНОВЛЕНИЯ ТЕКСТА

Лист-вкладыш: информация для пользователя

Карипул 0,5 мг, порошок для раствора для инфузий, 1,5 мг, порошок для раствора для инфузий

эпопростенол
Внимательно прочитайте эту инструкцию, прежде чем начать применение этого лекарственного препарата, поскольку она содержит важную информацию для вас.

• Сохраняйте данную инструкцию. Возможно, вам понадобится ознакомиться с ней повторно.
• При наличии каких-либо вопросов обращайтесь к врачу, фармацевту или медсестре.
• Данный лекарственный препарат был вам назначен индивидуально. Не передавайте его другим лицам, даже если их симптомы аналогичны вашим, поскольку это может быть опасно.
• При возникновении каких-либо нежелательных эффектов, включая те, которые не указаны в данной инструкции, сообщите об этом врачу, фармацевту или медсестре. См. раздел 4.

Содержание инструкции:

1. Что такое Карипул и для чего он применяется
2. Что следует знать перед применением Карипула
3. Как применять Карипул
4. Возможные нежелательные эффекты
5. Как хранить Карипул
6. Содержимое упаковки и прочая информация

1. Что такое Карипул и для чего он применяется

Карипул содержит действующее вещество эпопростенол, которое относится к группе лекарственных средств, называемых простагландинами. Эти вещества выполняют функцию предотвращения свёртывания крови и расширения кровеносных сосудов.
Карипул применяется для лечения состояния, известного как «лёгочная артериальная гипертензия». Это заболевание возникает вследствие повышения давления в кровеносных сосудах лёгких. Карипул расширяет кровеносные сосуды с целью снижения давления крови в лёгких.
Карипул используется для предотвращения свёртывания крови во время гемодиализа в тех случаях, когда нельзя применять гепарин.

2. Что следует знать перед применением КАРИПУЛ

Не принимайте КАРИПУЛ

• если у вас аллергия на КАРИПУЛ или на любой другой компонент этого лекарственного средства (перечислены в разделе 6).
• если у вас сердечная недостаточность.
• если после начала этого лечения у вас началось накопление жидкости в лёгких, вызывающее одышку.

Если вы считаете, что какой-либо из этих случаев относится к вам, не принимайте КАРИПУЛ, пока не проконсультируетесь с врачом.

Предостережения и меры предосторожности

Перед тем как вам назначат КАРИПУЛ, врач должен знать:

• были ли у вас какие-либо проблемы с кровотечением.

Повреждение тканей в месте введения

КАРИПУЛ вводится внутривенно. Очень важно, чтобы это лекарственное средство не выходило за пределы вены в окружающие ткани. Если это произойдёт, кожа может быть повреждена. Симптомы этого состояния:

• боль
• жжение
• ощущение, напоминающее укол иглой
• отёк
• покраснение.

Эти симптомы могут сопровождаться образованием волдырей и отслоением кожи. Во время лечения КАРИПУЛ важно наблюдать за местом введения.

Немедленно обратитесь в больницу для консультации, если область введения становится раздражённой, болезненной или опухает, или если вы замечаете появление волдырей или отслоение кожи.

Влияние КАРИПУЛ на артериальное давление и частоту сердечных сокращений

КАРИПУЛ может вызывать учащение или замедление сердцебиения. Также может значительно снижаться артериальное давление. Во время лечения КАРИПУЛ необходимо контролировать частоту сердечных сокращений и артериальное давление. Симптомы низкого артериального давления включают головокружение и обмороки.

Сообщите врачу, если у вас возникают эти симптомы. Может потребоваться снижение дозы или прекращение инфузии.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность КАРИПУЛ у детей ещё не установлены.

Другие лекарственные средства и КАРИПУЛ

Сообщите врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или можете принимать какие-либо другие лекарственные средства, включая лекарства, приобретённые без рецепта.

Некоторые лекарственные средства могут влиять на действие КАРИПУЛ или способствовать возникновению побочных эффектов. КАРИПУЛ также может влиять на действие других лекарственных средств, если они принимаются одновременно. К таким лекарственным средствам относятся:

• лекарства, применяемые для лечения повышенного артериального давления
• лекарства, применяемые для профилактики образования сгустков крови
• лекарства, применяемые для растворения сгустков крови
• лекарства, применяемые для лечения воспаления или боли (также называемые «НПВС»)
• дигоксин (применяется для лечения заболеваний сердца).

Сообщите врачу или фармацевту, если вы принимаете какие-либо из этих лекарственных средств.

Беременность и грудное вскармливание

Если вы беременны, подозреваете беременность, планируете её или кормите ребёнка грудью, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом перед применением этого лекарственного средства, поскольку ваши симптомы могут усилиться во время беременности.

Неизвестно, могут ли компоненты КАРИПУЛ проникать в грудное молоко. Необходимо прекратить грудное вскармливание во время лечения КАРИПУЛ.

Управление транспортными средствами и использование механизмов

Лечение может повлиять на способность управлять транспортными средствами и пользоваться механизмами.

Не управляйте транспортными средствами и не используйте механизмы, если вы не чувствуете себя хорошо.

КАРИПУЛ содержит натрий

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на флакон, то есть практически «без натрия».

3. Как применять Карипул

Принимайте этот лекарственный препарат строго в соответствии с указаниями врача или фармацевта. Если у вас
есть сомнения, обратитесь к врачу или фармацевту.
Карипул выпускается в виде порошка в стеклянном флаконе. Порошок должен быть растворён перед
использованием.
Карипул не должен вводиться путём быстрой внутривенной инъекции. Вводить препарат необходимо исключительно
медленно, путём внутривенной инфузии.
Врач определит соответствующую дозу Карипула. Доза, которая вам назначается, зависит от массы тела и вида
заболевания. Ваша доза может быть увеличена или уменьшена в зависимости от реакции на лечение.
Карипул вводится медленной (капельной) инфузией в вену.
Лёгочная артериальная гипертензия
Первое лечение вам будет проведено в больнице. Это необходимо для того, чтобы врач мог наблюдать за вами и
определить подходящую для вас дозу.
Лечение начнётся с инфузии Карипула. Доза будет постепенно увеличиваться до тех пор, пока симптомы не
облегчатся, и пока можно будет контролировать возможные побочные эффекты. После того как подходящая доза
будет определена, в вену будет введён небольшой постоянный катетер. Затем начнётся лечение с использованием
инфузионного насоса.
Гемодиализ
Во время гемодиализа вам будет проводиться инфузия Карипула на протяжении всего сеанса.
Применение Карипула в домашних условиях (только при лечении лёгочной артериальной гипертензии)
Если лечение проводится в домашних условиях, врач или медсестра покажут вам, как правильно приготовить и
использовать Карипул. Они также дадут рекомендации о том, как прекратить лечение, если это будет необходимо.
Прекращение приёма Карипула должно проводиться постепенно. Очень важно внимательно следовать
всем их указаниям.
Карипул выпускается в виде порошка в стеклянном флаконе. Перед использованием порошок необходимо
растворить в предоставленной жидкости. Жидкость не содержит консервантов. Если после приготовления
препарата останется избыток жидкости, её необходимо утилизировать.
Уход за местом введения
Если в вену был введён катетер, очень важно поддерживать эту область в чистоте, чтобы избежать инфекции.
Ваш врач или медсестра покажут вам, как правильно очищать катетер и окружающую область. Очень важно
внимательно выполнять все их указания. Кроме того, очень важно, чтобы вы внимательно следовали всем
инструкциям по замене ёмкости системы подачи лекарственного препарата и всегда использовали, согласно
рекомендациям врача, устройство для инфузии с встроенным фильтром, чтобы снизить риск инфицирования.
При повторном подключении удлинительного устройства обязательно удаляйте избыточные капли, чтобы в
внешнем пространстве между удлинительным устройством и соединителями линии введения не оставалось
жидкости, поскольку это может повредить материалы.
Если вы применили Карипул в дозе, превышающей рекомендованную
Немедленно обратитесь к врачу, если вы считаете, что приняли слишком много Карипула или он был
введён в избыточной дозе. Симптомы передозировки могут включать головную боль, тошноту, рвоту,
учащёнение сердцебиения, ощущение жара или покалывания, а также чувство обморока (ощущение
слабости/головокружения).
Если вы забыли применить Карипул
Не применяйте двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу.
Если вы прекращаете лечение Карипулом
Прекращение приёма Карипула должно проводиться постепенно. Если лечение будет прекращено слишком
быстро, могут возникнуть серьёзные побочные эффекты, включая головокружение, ощущение слабости и
затруднённое дыхание. В случае неисправности инфузионного насоса или линии введения (катетера), которые
могут прервать или затруднить лечение Карипулом, немедленно свяжитесь с врачом, медсестрой или в больницу.
Если у вас возникнут какие-либо сомнения по поводу применения этого лекарственного препарата, немедленно
обратитесь к врачу, фармацевту или медсестре.

4. Возможные побочные эффекты

Как и все лекарственные препараты, данный препарат может вызывать побочные эффекты, хотя они не возникают у всех пациентов.

Очень частые побочные эффекты
Могут наблюдаться у более чем 1 из 10 человек:

• головная боль
• боль в челюсти
• боль
• рвота
• тошнота
• диарея
• покраснение лица (приливы)

Частые побочные эффекты
Могут наблюдаться у до 1 из 10 человек:

• заражение крови ( септицемия )
• учащение сердцебиения
• замедление сердцебиения
• низкое кровяное давление
• кровотечения в различных местах, например, из носа или десен, а также повышенная склонность к образованию синяков
• расстройства желудка или боли в желудке
• боль в груди
• боль в суставах
• тревожность, нервозность
• покраснения кожи
• боль в месте инъекции

Побочные эффекты, которые могут быть выявлены при анализах крови

• снижение количества тромбоцитов (клеток, способствующих свёртыванию крови)

Нечастые побочные эффекты
Могут наблюдаться у до 1 из 100 человек:

• повышенное потоотделение
• сухость во рту

Редкие побочные эффекты
Могут наблюдаться у до 1 из 1 000 человек:

• инфекция в месте инъекции

Очень редкие побочные эффекты
Могут наблюдаться у до 1 из 10 000 человек:

• ощущение сдавленности в груди
• ощущение усталости, слабости
• возбуждение
• бледность кожи
• покраснение в месте инъекции
• повышенная активность щитовидной железы
• закупорка катетера для инъекций

Другие побочные эффекты
Частота возникновения неизвестна:

• увеличение или повышенная активность селезёнки
• скопление жидкости в лёгких (лёгочный отёк)
• повышение уровня сахара (глюкозы) в крови
• асцит (скопление жидкости в брюшной полости)
• чрезмерное выкачивание крови сердцем, приводящее к одышке, усталости, отёкам ног и живота из-за накопления жидкости, постоянному кашлю
• кожные высыпания (крапивница)

Сообщение о побочных эффектах

Немедленно сообщите врачу или медсестре, если у вас возникли следующие симптомы, поскольку они могут быть признаками заражения крови, низкого кровяного давления или серьёзного кровотечения:

• если вы чувствуете, что сердце бьётся слишком сильно, или у вас боль в груди или одышка;
• если вы чувствуете головокружение или усталость, особенно при стоянии;
• если у вас повышена температура или озноб;
• если у вас более частые или длительные кровотечения.

Если у вас возник какой-либо побочный эффект, включая те, которые не указаны в данной инструкции, обратитесь к врачу или фармацевту. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через систему уведомлений: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa
Сообщая о побочных эффектах, вы помогаете предоставить больше информации о безопасности данного лекарственного препарата.

5. Условия хранения КАРИПУЛ

Храните этот лекарственный препарат вдали от вида и досягаемости детей.
Не используйте этот лекарственный препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке после надписи СРОК ГОДНОСТИ. Дата окончания срока годности относится к последнему дню указанного месяца.
Не замораживайте.
Растворитель не содержит консервантов; поэтому каждый флакон следует использовать только один раз, после чего утилизировать.
Восстановленный раствор должен быть немедленно дополнительно разбавлен до конечной концентрации (см. Информация для медицинских работников).
Что касается условий хранения лекарственного препарата после восстановления и разведения, см. Информация для медицинских работников.
Не используйте этот лекарственный препарат, если вы заметили посторонние частицы в восстановленном растворе.
Не выбрасывайте лекарственные препараты в канализацию и бытовые отходы. Проконсультируйтесь с вашим фармацевтом о том, как утилизировать лекарственные препараты, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.

6. Содержимое упаковки и другая информация

Что содержит Карипул
Карипул 0,5 мг, порошок для раствора для инфузий

• Действующее вещество — эпопростенол (в виде натрия эпопростенола).
  Каждый флакон содержит 0,531 мг натрия эпопростенола, что эквивалентно 0,5 мг эпопростенола.
  Один мл восстановленного раствора содержит 0,1 мг эпопростенола (в виде натрия эпопростенола).
  Карипул 1,5 мг, порошок для раствора для инфузий
• Действующее вещество — эпопростенол (в виде натрия эпопростенола).
  Каждый флакон содержит 1,593 мг натрия эпопростенола, что эквивалентно 1,5 мг эпопростенола.
  Один мл восстановленного раствора содержит 0,3 мг эпопростенола (в виде натрия эпопростенола).
• Другие компоненты: сахароза, аргинин и гидроксид натрия (для регулирования pH).

Описание внешнего вида Карипула и содержимое упаковки
Белый или почти белый порошок в прозрачном стеклянном флаконе, закупоренном резиновой пробкой и алюминиевой обкатанной крышкой.
Каждая упаковка содержит один флакон с 0,5 мг порошка.
Каждая упаковка содержит один флакон с 1,5 мг порошка.

Держатель регистрационного удостоверения и производитель
Держатель регистрационного удостоверения:
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Бельгия

Производитель:
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Бельгия

Этот лекарственный препарат зарегистрирован в странах — членах Европейского экономического пространства и в Соединённом Королевстве (Северная Ирландия) под следующими торговыми названиями:
Бельгия, Чешская Республика, Франция, Германия, Греция, Венгрия, Ирландия, Люксембург, Нидерланды, Польша, Португалия, Словакия, Испания, Соединённое Королевство (Северная Ирландия): VELETRI
Италия: КАРИПУЛ

Следующая информация предназначена исключительно для медицинских работников:

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ
Почечный диализ
Для применения при почечном диализе доступна следующая упаковка:

• Один флакон из стекла, содержащий стерильный лиофилизированный Карипул, эквивалентный 0,5 мг Карипула, в индивидуальной упаковке.

Реконституция:
Набрать 5 мл разбавителя в стерильный шприц, ввести содержимое шприца во флакон, содержащий Карипул, и аккуратно перемешивать до полного растворения порошка. Неиспользованный раствор после реконституции должен быть утилизирован в соответствии с действующими местными нормативами. Перед дальнейшим разведением необходимо визуально осмотреть раствор. Использование раствора запрещено при изменении цвета или наличии взвешенных частиц.
Разведение:
Раствор после реконституции необходимо немедленно дополнительно развести до достижения конечной концентрации. Дополнительное разведение должно проводиться с использованием того же самого растворителя, который применялся для реконституции лиофилизированного стерильного порошка.
Расчёт скорости инфузии:
Скорость инфузии можно рассчитать по следующей формуле:
Скорость инфузии (мл/мин) = Доза (нг/кг/мин) × масса тела (кг) / Концентрация раствора (нг/мл)
Скорость инфузии (мл/ч) = Скорость инфузии (мл/мин) × 60

Лёгочная артериальная гипертензия
Для применения при лечении лёгочной артериальной гипертензии доступны следующие 4 упаковки:

• Один флакон, содержащий стерильный лиофилизированный Карипул, эквивалентный 0,5 мг Карипула, в индивидуальной упаковке.
• Один флакон, содержащий стерильный лиофилизированный Карипул, эквивалентный 1,5 мг Карипула, в индивидуальной упаковке.

Реконституция:
Набрать 5 мл растворителя в стерильный шприц, ввести содержимое шприца во флакон, содержащий Карипул, и аккуратно перемешивать до полного растворения порошка. Неиспользованный раствор после реконституции должен быть утилизирован в соответствии с действующими местными нормативами.
Разведение:
Раствор после реконституции необходимо немедленно дополнительно развести до достижения конечной концентрации. Дополнительное разведение должно проводиться с использованием того же самого растворителя, который применялся для реконституции стерильного лиофилизированного порошка.
При применении для хронической терапии Карипул должен быть приготовлен в специальном резервуаре системы доставки лекарственного средства, совместимой с инфузионным насосом.
Для введения Карипула должны использоваться следующие инфузионные насосы, пригодные для амбулаторного применения:

• CADD-Legacy 1
• CADD-Legacy PLUS
• CADD-Solis VIP (с переменным профилем инфузии)

Производства компании Smiths Medical.
Совместимые аксессуары для насоса, пригодные для введения Карипула:

• Одноразовый лекарственный резервуар CADD 50 мл; 100 мл от Smiths Medical.
• Удлинительное устройство CADD с встроенным линейным фильтром 0,2 мкм (удлинительное устройство CADD с мужским люэровским разъёмом, фильтром 0,2 мкм с воздушным элиминатором, зажимом и встроенным антисифонным клапаном с мужским люэровским разъёмом) от Smiths Medical.

На основании имеющихся данных внутренних испытаний и инструкций производителей по использованию аксессуаров, материалы, которые, как представляется, совместимы с Карипулом, включают:

• Акрилы
• Акрилонитрилбутадиенстирол (ABS)
• Поликарбонат
• Полиэфирсульфон
• Полипропилен
• Политетрафторэтилен (PTFE)
• Полиуретан
• Поливинилхлорид (PVC) (пластифицированный с помощью DEHP)
• Силикон

Неизвестно, совместимы ли с Карипулом полиэтилентерефталат (PET) и модифицированный гликолем полиэтилентерефталат (PETG), поскольку эти материалы не тестировались с Карипулом; поэтому использование таких материалов не рекомендуется.
Должны использоваться только удлинительные устройства, оснащённые линейным фильтром 0,22 мкм, установленным между инфузионным насосом и катетером. Рекомендуется применение фильтров с гидрофильной мембраной из полиэфирсульфона. Удлинительное устройство и линейный фильтр должны заменяться не реже чем каждые 48 часов.
Флакон, содержащий 0,5 мг эпопростенола, следует использовать для приготовления растворов с конечной концентрацией менее 15 000 нг/мл.
В таблице 1 приведены примеры приготовления наиболее часто используемых концентраций растворов Карипула. Каждый флакон следует использовать только один раз.
Таблица 1. Наиболее часто используемые концентрации — примеры реконституции и разведения

* Растворы с более высокой конечной концентрацией могут потребоваться у пациентов, длительное время получающих
Карипул.
Разбавленный Карипул до конечной концентрации в резервуаре системы доставки лекарственного средства, как указано,
можно вводить непосредственно при комнатной температуре (25 °C) или хранить до 8 дней при температуре от 2 до 8 °C, как указано в условиях применения, описанных в таблице 2.
Таблица 2. Максимальная продолжительность введения (часы) при комнатной температуре (25 °C) полностью разбавленных растворов, хранящихся в резервуаре системы доставки лекарственного средства

Не подвергать готовый разбавленный раствор прямому солнечному свету.
Особые указания по хранению
Не замораживать.
Восстановленный раствор необходимо сразу же дополнительно разбавить до достижения конечной концентрации.
Восстановление и разбавление должны проводиться непосредственно перед применением.
Растворы эпопростенола, приготовленные непосредственно перед лечением лёгочной артериальной гипертензии, могут быть немедленно введены при температуре 25 °С или храниться в защищённом от света специальном резервуаре системы доставки препарата до максимального срока 8 дней при температуре от 2 до 8 °С, как указано в условиях применения, описанных в таблице 2.