Інструкція: інформація для користувача

Есмія 5 мг таблетки

Ulipristal acetato
Уважно прочитайте цю інструкцію, перш ніж розпочати застосування цього лікарського засобу, оскільки вона містить важливу інформацію для вас.

Зберігайте цю інструкцію. Можливо, знадобиться прочитати її знову.
Якщо у вас виникнуть будь-які запитання, зверніться до лікаря або фармацевта.
Цей лікарський засіб призначено виключно для вас. Не передавайте його іншим особам, навіть якщо симптоми їхніх захворювань схожі на ваші, оскільки це може бути небезпечним.
Якщо виникнуть будь-які побічні ефекти, включаючи ті, що не зазначені в цій інструкції, зверніться до лікаря або фармацевта. Див. розділ 4.

Зміст цієї інструкції

Що таке Есмія і для чого застосовують цей засіб
Що потрібно знати, перш ніж починати приймати Есмію
Як приймати Есмію
Можливі побічні ефекти
Як зберігати Есмію
Вміст упаковки та інша інформація

1. Що таке Есмія і для чого її застосовують

Есмія містить діючу речовину уліпристалу ацетат. Засіб застосовують для лікування симптомів фібром матки (також відомих як міоми) — доброякісних пухлин матки — від помірних до тяжких.
Есмія застосовується у дорослих жінок (понад 18 років), які ще не досягли менопаузи.
У деяких жінок фіброми матки можуть спричиняти надмірну менструацію («менструації»), тазовий біль (неприємні відчуття в нижній частині живота) та тиск на інші органи.
Цей лікарський засіб діє шляхом зміни активності прогестерону — гормону, який природним чином присутній в організмі. Засіб застосовують для довготривалого лікування фібром з метою зменшення їхніх розмірів, припинення або зменшення кровотечі та підвищення кількості червоних кров’яних тілець.

2. Що Ви повинні знати, перш ніж приймати Есмія

Ви повинні знати, що більшість жінок не мають менструального кровотечіння (менструацій)
під час лікування та протягом декількох наступних тижнів після нього.
Не приймайте Есмія

якщо Ви алергічні до ацетату уліпристалу або до будь-якого з інших компонентів препарату Есмія (перелічені в розділі 6);
якщо у Вас є захворювання печінки;
якщо Ви вагітні або годуєте грудьми;
якщо у Вас є вагінальне кровотечіння, яке не спричинене матковими м’язовими вузлами;
якщо у Вас є пухлина матки, шийки матки, яєчників або молочних залоз.

Попередження та застереження

Перед початком лікування Есмією Вам проведуть аналізи крові для перевірки функції печінки. На підставі результатів цих аналізів лікар вирішить, чи підходить Вам лікування Есмією. Ці тести будуть повторюватися щомісяця протягом перших 2 циклів лікування. Під час наступних циклів лікування стан печінки буде перевірятися один раз перед початком кожного нового циклу лікування та у разі появи симптомів, описаних нижче. Крім того, додатковий контроль функції печінки повинен бути проведений через 2–4 тижні після припинення лікування.
Якщо під час лікування у Вас з’являться будь-які симптоми, пов’язані з печінкою, такі як погане самопочуття (нудота або блювота), слабкість, сильна втома, жовтяниця (жовтіння очей або шкіри), темне забарвлення сечі, свербіж або біль у верхній частині живота, негайно припиніть прийом препарату та зверніться до лікаря, який перевірить функцію печінки та вирішить, чи можна продовжувати лікування.
Якщо Ви приймаєте гормональний контрацептив (наприклад, таблетки для запобігання вагітності) (див. «Інші лікарські засоби та Есмія»), Ви повинні використовувати надійний бар’єрний метод контрацепції (наприклад, презерватив) під час прийому Есмії.
Якщо у Вас є захворювання печінки або нирок, повідомте про це лікареві або фармацевту перед початком прийому Есмії.
Якщо у Вас важка астма, Есмія може Вам не підходити. Обговоріть це з лікарем.

Лікування Есмією, як правило, призводить до значного зменшення менструального кровотечіння (менструацій) або може повністю його припинити вже протягом перших 10 днів лікування. Однак, якщо менструальне кровотечіння продовжується, повідомте лікареві.
Зазвичай менструації відновлюються протягом 4 тижнів після закінчення лікування Есмією.
Слизова оболонка матки може змінюватися або ущільнюватися внаслідок лікування Есмією. Ці зміни зникають після закінчення лікування та відновлення менструацій.
Діти та підлітки
Діти віком молодше 18 років не повинні приймати Есмію, оскільки безпека та ефективність ацетату уліпристалу в цій віковій групі не встановлені.
Інші лікарські засоби та Есмія
Повідомте лікареві або фармацевту, якщо Ви приймаєте, нещодавно приймали або можете прийняти будь-які інші ліки.
Якщо Ви приймаєте будь-які з наведених нижче лікарських засобів, повідомте про це лікареві або фармацевту, оскільки ці препарати можуть взаємодіяти з Есмією:

Деякі ліки, що використовуються для лікування захворювань серця (наприклад, дигоксин).
Деякі ліки, що використовуються для запобігання інсульту та утворення тромбів (наприклад, дабігатран етексилат).
Деякі ліки, що використовуються для лікування епілепсії (наприклад, фенітоїн, фосфенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін, окскарбазепін, примідон).
Деякі ліки, що використовуються для лікування інфекції ВІЛ (наприклад, ритонавір, ефавіренз, невірапін).
Ліки, що використовуються для лікування деяких бактеріальних інфекцій (наприклад, рифампіцин, телітроміцин, кларитроміцин, еритроміцин, рифабутин).
Деякі ліки, що використовуються для лікування грибкових інфекцій (наприклад, кетоконазол (за винятком шампуню), ітраконазол).
Рослинні засоби, що містять звіробій ( Hypericum perforatum ), який використовується для лікування депресії або тривожності.
Деякі ліки, що використовуються для лікування депресії (наприклад, нефазодон).
Деякі ліки, що використовуються для лікування гіпертонії (наприклад, верапаміл).

Ймовірно, що Есмія зменшує ефективність деяких гормональних контрацептивів. Також ймовірно, що гормональні контрацептиви та прогестини (наприклад, норетиндрон або левоноргестрел) зменшують ефективність Есмії. Тому гормональні контрацептиви не рекомендуються, і Вам слід використовувати надійний бар’єрний метод контрацепції, наприклад презерватив, під час лікування Есмією.
Есмія та їжа, напої
Ви повинні уникати вживання соку грейпфрута під час лікування Есмією.
Вагітність та годування грудьми
Якщо Ви вагітні, підозрюєте вагітність, плануєте вагітність або годуєте грудьми, проконсультуйтеся з лікарем або фармацевтом перед прийомом цього лікарського засобу.
Не приймайте Есмію, якщо Ви вагітні. Лікування під час вагітності може вплинути на її перебіг (невідомо, чи може Есмія завдати шкоди плоду або спричинити викидень). Якщо Ви завагітніли під час лікування Есмією, негайно припиніть прийом препарату та зв’яжіться з лікарем або фармацевтом.
Ймовірно, що Есмія зменшує ефективність деяких гормональних контрацептивів (див. «Інші лікарські засоби та Есмія»). Есмія виділяється з материнським молоком. Тому Ви не повинні годувати грудьми під час прийому Есмії.
Керування транспортними засобами та використання механізмів
Есмія може спричиняти легке запаморочення (див. розділ 4 «Можливі небажані ефекти»). Якщо Ви відчуваєте ці симптоми, не керуйте транспортними засобами та не працюйте з механізмами.

3. Як застосовувати Есмія

Застосовуйте цей лікарський засіб строго дотримуючись інструкцій лікаря. Якщо у вас виникли сумніви, зверніться до лікаря або фармацевта.
Рекомендована доза — одна таблетка 5 мг на добу протягом курсів лікування тривалістю не більше 3 місяців кожен. Якщо вам призначено кілька курсів лікування по 3 місяці з Есмія, починати кожен наступний курс слід якомога раніше під час другого менструального циклу після завершення попереднього курсу лікування.
Завжди починайте прийом Есмія у перший тиждень менструального циклу.
Таблетку потрібно ковтати цілою з водою, її можна приймати як під час прийому їжі, так і натще.
Якщо ви прийняли більше Есмія, ніж слід
Досвід застосування кількох доз Есмія в один прийом обмежений. У разі одночасного прийому кількох доз цього лікарського засобу серйозних шкідливих наслідків не повідомлялося. Однак, якщо ви прийняли більше Есмія, ніж слід, рекомендується проконсультуватися з лікарем або фармацевтом.
Якщо ви забули прийняти таблетку Есмія
Якщо ви забули прийняти дозу, яку мали прийняти менше ніж 12 годин тому, прийміть її якомога швидше після того, як згадаєте. Якщо минуло більше 12 годин, пропущену дозу пропустіть і прийміть наступну таблетку згідно зі звичайним графіком. Не подвоюйте дозу, щоб відшкодувати пропущену таблетку.
Якщо ви припините лікування Есмія
Есмія слід приймати щоденно протягом курсів лікування тривалістю не більше 3 місяців. Під час кожного курсу лікування не припиняйте прийом таблеток без поради лікаря, навіть якщо ви почуваєтеся краще, оскільки симптоми можуть повернутися.
Якщо у вас виникли будь-які сумніви щодо застосування цього лікарського засобу, зверніться до лікаря або фармацевта.

4. Можливі побічні ефекти

Як і всі лікарські засоби, цей препарат може спричиняти побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх
людей.
Припиніть застосування Есмії та негайно зверніться до лікаря, якщо виникнуть будь-які з
наступних симптомів:

набряк обличчя, язика або горла; труднощі при ковтанні; кропив’янка та труднощі

із диханням. Це можливі симптоми ангіоневротичного набряку (частота невідома).

нудота або блювота, сильна слабкість, жовтяниця (жовте забарвлення очей або шкіри), темне забарвлення сечі, свербіж або біль у верхній частині живота. Ці симптоми можуть свідчити про ураження печінки (частота невідома), що в невеликій кількості випадків призводило до пересадки печінки. Див. також розділ 2 «Попередження та застереження». Дуже поширені побічні ефекти (виникають у більш ніж 1 з 10 людей):
зменшення або відсутність менструальних кровотеч (аменорея)
ущільнення внутрішнього шару матки (ущільнення ендометрію).

Поширені побічні ефекти (виникають у до 1 з 10 людей):

головний біль
почуття запаморочення (вертиго)
біль у животі, нездужання (нудота)
вугрі
біль у м’язах та кістках (м’язово-скелетний)
кіста рідини в яєчнику (оваріальна кіста), напруження/біль у грудях, біль у нижній частині живота (тазовий)
приливи гарячого повітря
слабкість (втома)
збільшення ваги тіла.

Непоширені побічні ефекти (виникають у до 1 з 100 людей):

алергія на препарат
тривожність
коливання настрою
запаморочення
сухість у роті, запор
випадіння волосся, сухість шкіри, підвищене потовиділення
біль у спині
витік сечі
кровотеча з матки (маткова кровотеча), виділення з піхви, аномальні піхвові кровотечі, неприємні відчуття у грудях
набряк через затримку рідини в організмі (набряк)
крайня слабкість (астенія)
підвищення рівня холестерину в крові, виявлене при аналізах, підвищення рівня жирів у крові (тригліцеридів), виявлене при аналізах.

Рідкісні побічні ефекти (виникають у до 1 з 1000 людей):

кровотеча з носа
погане травлення, вздуття
розрив кісти рідини в яєчнику (розрив оваріальної кісти)
набряк грудей.

Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у вас виникли будь-які побічні ефекти, включаючи ті, що не зазначені в цій інструкції, зверніться до
лікаря або фармацевта. Ви також можете повідомити про побічні ефекти безпосередньо через
національну систему повідомлення, зазначену в Додатку V.
Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти забезпечити додаткову інформацію щодо безпеки
цього лікарського засобу.

5. Як зберігати Есмія

Зберігайте цей лікарський засіб у недоступному для дітей місці.
Не використовуйте цей лікарський засіб після дати, зазначеної на упаковці та блистері після надпису «Scad.». Дата закінчення терміну придатності відноситься до останнього дня цього місяця.
Зберігайте блистер у зовнішній упаковці, щоб захистити лікарський засіб від світла.
Не викидайте жодних лікарських засобів у каналізацію чи побутові відходи. Запитайте у фармацевта, як позбутися лікарських засобів, які ви більше не використовуєте. Це допоможе захистити навколишнє середовище.

6. Вміст упаковки та інша інформація

Що містить Есмія

Діючою речовиною є уліпристалу ацетат. Одна таблетка містить 5 мг уліпристалу ацетату.
Інші компоненти: целюлоза мікрокристалічна, манітол, натрію кроскармелоза, тальк, магнію стеарат.

Опис зовнішнього вигляду Есмії та вміст упаковки
Есмія — це кругла опукла таблетка білого або білуватого кольору, діаметром 7 мм, з написом «ES5», відтиснутим на одній стороні.
Доступна в блистерах Al/PVC/PE/PVDC у картонних коробках, що містять 28, 30 або 84 таблетки, або в блистерах Al/PVC/PVDC у картонних коробках, що містять 28 або 84 таблетки.
Можливо, не всі упаковки надходять у продаж.
Тримач ліцензії на введення в обіг
Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-21.
1103 Будапешт
Угорщина
Виробник
Cenexi
17, rue de Pontoise
F-95520 Osny
Франція
Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-21.
1103 Будапешт
Угорщина
Інші джерела інформації
Докладніше про цей лікарський засіб можна дізнатися на вебсайті Європейського агентства з лікарських засобів: http://www.ema.europa.eu
ДОДАТОК IV
НАУКОВІ ВИСНОВКИ
Наукові висновки
Уліпристалу ацетат 5 мг (Есмія) був вперше зареєстрований у всіх країнах ЄС/ЄЕП 23 лютого 2012 року за допомогою централізованої процедури. З 2019 року у ряді країн ЄС були зареєстровані за національними процедурами генеричні лікарські засоби на основі уліпристалу ацетату 5 мг з різними торговими назвами. Загальне підсумкове число пацієнтів, які отримували уліпристалу ацетат 5 мг після введення в обіг, оцінюється в 960 414 пацієнтів станом на 29 лютого 2020 року.
Уліпристалу ацетат спочатку отримав ліцензію на введення в обіг в ЄС для попередньої терапії симптомів помірного та тяжкого ступеня фібром матки у дорослих жінок репродуктивного віку, з тривалістю курсу лікування, обмеженою 3 місяцями, через відсутність даних щодо безпеки при застосуванні понад 3 місяці. У 2015 році, коли стали доступні дані про довготривале застосування, була схвалена друга показання — можливість повторних циклів інтермітентного лікування для жінок, яким не планувалася хірургічна операція.
У травні 2018 року PRAC завершив перегляд співвідношення користі та ризиків препарату Есмія відповідно до статті 20 Регламенту (CE) № 726/2004, що був ініційований після повідомлення про три випадки тяжких уражень печінки, що призвели до трансплантації печінки. Під час перегляду було повідомлено про ще один випадок гострої печінкової недостатності, пов’язаної з застосуванням уліпристалу ацетату 5 мг. Після перегляду, з урахуванням усіх доступних даних, PRAC рекомендував ряд заходів для мінімізації ризику тяжких уражень печінки, пов’язаних з уліпристалу ацетатом 5 мг, включаючи обмеження показань. Рекомендації PRAC були схвалені CHMP у травні 2018 року. Наразі уліпристалу ацетат зареєстрований в ЄС/ЄЕП для таких показань:

один курс лікування для попередньої терапії симптомів помірного та тяжкого ступеня фібром матки у дорослих жінок репродуктивного віку;
інтермітентне лікування симптомів помірного та тяжкого ступеня фібром матки у дорослих жінок репродуктивного віку, яким не показана хірургічна операція.
У грудні 2019 року ЄМА була повідомлена про новий випадок тяжкого ураження печінки, що призвело до трансплантації печінки після застосування уліпристалу ацетату (всього 5 випадків). Серйозність цього випадку, причинно-наслідковий зв’язок між уліпристалу ацетатом 5 мг та гострою печінковою недостатністю, а також його виникнення незважаючи на дотримання заходів мінімізації ризику, викликали серйозне занепокоєння, що обґрунтувало глибоке дослідження впливу на співвідношення користі та ризиків уліпристалу ацетату та подальшу оцінку ефективності заходів мінімізації ризику. 5 березня 2020 року Європейська комісія (ЄК) ініціювала процедуру за статтею 31 Директиви 2001/83/ЄС, доручивши Агентству оцінити вищезазначені занепокоєння та їх вплив на співвідношення користі та ризиків уліпристалу ацетату 5 мг та надати висновок щодо збереження, зміни, призупинення або скасування ліцензії на введення в обіг уліпристалу ацетату 5 мг. Крім того, ЄК запросила Агентство надати висновок щодо необхідності тимчасових заходів. 12 березня 2020 року, після вивчення наявних даних і, зокрема, п’ятого випадку тяжкого ураження печінки, що призвело до трансплантації печінки, PRAC рекомендував як тимчасову міру призупинити ліцензії на введення в обіг лікарських засобів на основі уліпристалу ацетату 5 мг до прийняття остаточного рішення. 3 вересня 2020 року PRAC прийняв рекомендацію про скасування ліцензій на введення в обіг відповідних лікарських засобів, яка була переглянута CHMP відповідно до статті 107 duodecies Директиви 2001/83/ЄС.

Загальний огляд наукової оцінки PRAC
Ефективність уліпристалу ацетату 5 мг у лікуванні симптомів фібром матки була продемонстрована на момент первинної реєстрації Есмії. Клінічна користь попередньої терапії вважається обмеженою, оскільки вона обмежується одним циклом лікування перед хірургічною операцією, а також існують інші короткотермінові альтернативи лікування. Користь уліпристалу ацетату вважається більшою для показання інтермітентного лікування, тобто для пацієнток, яким не показана хірургічна операція, оскільки для них альтернативи лікування обмежені. До пацієнток, яким не показана хірургічна операція, можуть входити жінки, які з різних причин мають підвищений хірургічний ризик, наприклад, при ожирінні, супутніх захворюваннях, прийомі певних ліків або з метою збереження фертильності. Таким чином, уліпристалу ацетат 5 мг може надавати клінічно значущу користь жінкам, яким не показана хірургічна операція, здоров’я та якість життя яких погіршуються через симптоми фібром матки, зокрема важкі кровотечі.
Під час попереднього перегляду Есмії за статтею 20 було ретельно вивчено ризик гепатотоксичності, пов’язаної з застосуванням уліпристалу ацетату 5 мг. Після цього перегляду «печінкова недостатність» була внесена як побічна реакція, а гепатотоксичність — як важливий ідентифікований ризик уліпристалу ацетату. Обидва схвалені показання були обмежені, і були впроваджені різні заходи мінімізації ризику. Крім того, тримачу ліцензії на введення в обіг Есмії було доручено провести кілька досліджень, зокрема щодо механізму ураження печінки, пов’язаного з уліпристалу ацетатом, щоб краще охарактеризувати цей ризик. Однак ці дослідження не допомогли краще зрозуміти механізм ураження печінки, пов’язаний з уліпристалу ацетатом 5 мг, і на підставі наявних даних гепатотоксичність, пов’язана з уліпристалу ацетатом, вважається ідіосинкратичною, що ускладнює виявлення пацієнтів із підвищеною чутливістю, які мають більший ризик.
Після попереднього перегляду Gedeon Richter відзначив значне зниження експозиції пацієнтів на Есмію (понад 50 %). З 1 березня 2018 року по 29 лютого 2020 року було отримано 476 нових випадків за SMQ «захворювання печінки» (серйозні та несерйозні події); з них 97 випадків були серйозними, і 7 випадків містили достатню/частково достатню інформацію для оцінки причинності, включаючи один випадок тяжкого ураження печінки, що призвело до трансплантації печінки (всього 5 випадків). У цьому випадку не було виявлено чинників, що ускладнюють діагноз, і були виключені інші можливі причини; відповідно, причинний зв’язок між уліпристалу ацетатом і гострим гепатитом, що призвів до гострої печінкової недостатності та трансплантації печінки, був оцінений як імовірний/високоймовірний, тобто з набагато вищим ступенем впевненості.
Також було відзначено, що не вдалося запобігти прогресуванню печінкової недостатності, що призвело до трансплантації печінки. Цей випадок підтверджує, що рекомендації щодо моніторингу функції печінки, включені до інформації про продукт після попереднього відкладення, не змогли запобігти тяжким ураженням печінки з наслідком трансплантації печінки у всіх пацієнтів.
У контексті поточного перегляду тримачам ліцензій на введення в обіг було запропоновано обговорити необхідність і можливість впровадження нових заходів мінімізації ризику для подальшого зменшення ризику тяжкої гепатотоксичності, включаючи зміни до інформації про продукт, а також пропозиції щодо моніторингу їх ефективності.
Для подальшого зменшення ризику тримач ліцензії на оригінальний препарат Есмія запропонував вилучити показання для попередньої терапії, зазначивши, що попередню терапію можна замінити застосуванням агоніста ГнРГ для короткотермінового застосування. Як підкреслили деякі експерти, залучені до цього перегляду, зменшення об’єму фібром за допомогою уліпристалу ацетату 5 мг не вважається дуже високим, і тому застосування цього препарату в попередньому контексті мало впливає на успішний результат хірургічної операції. Більшість експертів також відзначили, що для цього показання існують альтернативи на етапі попередньої терапії. З урахуванням вищезазначеного та ризику тяжких уражень печінки, що призводять до трансплантації печінки через застосування уліпристалу ацетату 5 мг, співвідношення ризиків та користі уліпристалу ацетату 5 мг у попередній терапії симптомів помірного та тяжкого ступеня фібром матки вважається несприятливим для цього показання, яке, відповідно, має бути вилучене.
Для подальшого зменшення ризику тримач ліцензії на Есмія також запропонував обмежити цільову групу для показання інтермітентного лікування пацієнтками, яким не показана гістеректомія. Однак виникли занепокоєння щодо визначення цієї підгрупи пацієнтів. З обговорень групи експертів, зібраної в рамках цього перегляду, випливає, що запропоноване опис/визначення цієї підгрупи пацієнтів є дуже широким (наприклад, жінки з явними медичними протипоказаннями до хірургічної операції, жінки, для яких інші терапевтичні варіанти виявилися неефективними, жінки, які хочуть зберегти фертильність, і жінки, які не бажають піддаватися хірургічній операції). На практиці, залежно від трактування «пацієнток, які не бажають піддаватися хірургічній операції» або «пацієнток, яким не показана хірургічна операція/гістеректомія», це показання може стосуватися багатьох пацієнток, що робить обмеження показання «не показано хірургічну операцію/гістеректомію» слабким заходом мінімізації ризику. Експерти також визнали, що на даний момент відсутні дані про довготривалу користь уліпристалу ацетату 5 мг за межами полегшення симптомів, тобто щоб уникнути хірургічної операції/гістеректомії.
Експерти, залучені до перегляду, рекомендували необхідність адекватного повідомлення пацієнтам про користь та ризики уліпристалу ацетату, особливо про ризик ураження печінки, і підкреслили важливість порівняння цих користей та ризиків з користями та ризиками всіх інших доступних варіантів. PRAC врахував думки експертів, що альтернативні хірургічні методи лікування симптомів помірного та тяжкого ступеня фібром матки також не позбавлені ризику. Однак PRAC вважав, що справедливе порівняння між хірургічними та фармакологічними методами лікування є складним, оскільки слід було б включити різні коротко- та довгострокові результати обох методів щодо здоров’я, бажано на підставі порівняльних досліджень. Хірургічне лікування може призвести до негайного одужання, але в рідких випадках може спричинити ризик коротко- або довгострокових ускладнень, тоді як фармакологічні методи в основному призводять до полегшення симптомів, але в рідких випадках можуть спричинити серйозні побічні явища. Gedeon Richter, тримач ліцензії на введення в обіг Есмії, також визнав, що необхідно оцінити можливість забезпечити всім пацієнтам рівні можливості для усвідомленого вибору, включаючи адекватне надання інформації лікарем щодо ризиків терапевтичних варіантів та їх наслідків, і визнав існування значущих обмежень наявних інструментів та каналів комунікації.
PRAC вважав, що запропоновані зміни показань (тобто вилучення попереднього показання та обмеження інтермітентного показання пацієнтками, яким не показана хірургічна операція/гістеректомія) можуть подальше зменшити кількість пацієнтів, які отримують уліпристалу ацетат 5 мг. Однак, як визнав тримач ліцензії на введення в обіг Есмії, групу пацієнтів, для яких терапія є доречна, неможливо науково чітко визначити, що робить рішення про застосування уліпристалу ацетату 5 мг досить суб’єктивним. Крім того, враховуючи ідіосинкратичний характер ризику та складність передбачення його появи (наприклад, виявлення відповідних чинників ризику), PRAC вважав, що ризик тяжких уражень печінки не буде достатньо зменшений у пацієнтів, які все ще підлягатимуть лікуванню. Крім того, залучені експерти не змогли визначити групу пацієнтів, у яких ризик можна було б передбачити та, відповідно, запобігти. PRAC також відзначив обмеження щодо можливості забезпечити, щоб адекватна інформація була доступна всім пацієнтам для усвідомленого вибору, і вважав, що не можна впровадити додаткові заходи мінімізації ризику, щоб уникнути ризику тяжких уражень печінки. З урахуванням вищезазначеного, PRAC дійшов висновку, що співвідношення ризиків та користі уліпристалу ацетату 5 мг є несприятливим як інтермітентне лікування симптомів помірного та тяжкого ступеня фібром матки.
З урахуванням серйозності та ідіосинкратичного характеру ризику тяжких уражень печінки, появи печінкової недостатності незважаючи на заходи мінімізації ризику, відсутності виявлених додаткових заходів для уникнення та зменшення ризику, а також відсутності підгрупи пацієнтів, у яких співвідношення ризиків та користі уліпристалу 5 мг може бути позитивним, PRAC дійшов висновку, що цей ризик перевищує користь уліпристалу ацетату 5 мг за всіма показаннями. Оскільки жодна умова, якщо вона буде виконана в майбутньому, не призведе до позитивного співвідношення ризиків та користі для цих препаратів, PRAC рекомендував скасування ліцензій на введення в обіг препаратів на основі уліпристалу ацетату 5 мг.
Причини рекомендації PRAC
З огляду на те, що:

PRAC розглянув процедуру за статтею 31 Директиви 2001/83/ЄС, що виникла внаслідок оцінки даних фармаконагляду для препаратів на основі уліпристалу ацетату 5 мг;
PRAC вивчив наявну інформацію щодо уліпристалу ацетату 5 мг та ризику тяжких уражень печінки, включаючи дані, надані письмово та усно тримачами ліцензій на введення в обіг уліпристалу ацетату 5 мг, та результати консультації з групою експертів, зібраною в рамках цієї процедури;
PRAC вивчив усі випадки тяжких уражень печінки, повідомлені серед жінок, які лікувалися уліпристалу ацетатом 5 мг для лікування симптомів фібром матки, включаючи повідомлення про новий випадок тяжкого ураження печінки, що призвело до трансплантації печінки (всього 5 випадків), незважаючи на дотримання узгоджених заходів мінімізації ризику після попереднього відкладення за статтею 20. PRAC дійшов висновку, що причинно-наслідковий зв’язок між уліпристалу ацетатом 5 мг та тяжкими ураженнями печінки є імовірним/високоймовірним, і відзначив, що неможливо уникнути прогресування печінкової недостатності, що призводить до трансплантації печінки;
PRAC проаналізував додаткові пропозиції щодо мінімізації ризику та не зміг виявити нових заходів, які забезпечили б ефективне зменшення ризику до прийнятного рівня. З огляду на серйозність та ідіосинкратичний характер цього ризику, PRAC дійшов висновку, що цей ризик перевищує користь уліпристалу ацетату 5 мг у лікуванні симптомів фібром матки. Не вдалося виявити підгрупу пацієнтів, у яких користь уліпристалу ацетату 5 мг перевищувала б ризики;
крім того, PRAC не зміг виявити жодних умов, які, якщо їх дотримуватися, могли б вказувати на позитивне співвідношення ризиків та користі препаратів на основі уліпристалу ацетату 5 мг. Відповідно, комітет вважає, що співвідношення ризиків та користі препаратів на основі уліпристалу ацетату 5 мг у лікуванні симптомів фібром матки є несприятливим, і рекомендує за статтею 116 Директиви 2001/83/ЄС скасування ліцензій на введення в обіг усіх препаратів на основі уліпристалу ацетату 5 мг.

Детальне пояснення CHMP щодо наукових причин розбіжностей з рекомендацією PRAC
CHMP розглянув рекомендацію PRAC та додаткову інформацію, надану тримачами ліцензій на введення в обіг, а також результати консультації з групою експертів, зібраною в рамках цієї процедури. На підставі цих даних CHMP не погодився з загальними висновками та причинами рекомендації PRAC.
Розбіжності з рекомендацією PRAC та наукове обґрунтування позиції CHMP
Аспекти безпеки
У 2018 році в рамках перегляду щодо Есмії за статтею 20 було оцінено ризик тяжких уражень печінки, пов’язаних з уліпристалу ацетатом 5 мг, і PRAC та CHMP дійшли висновку, що препарат може мати ризик тяжких уражень печінки. Незважаючи на певну невизначеність щодо причинності, PRAC та CHMP визнали дуже серйозні наслідки повідомлених випадків ураження печінки, і були впроваджені заходи мінімізації ризику для Есмії, включаючи обмеження показань, внесення протипоказання для пацієнтів із захворюваннями печінки в анамнезі, рекомендацію проводити тести функції печінки до та під час лікування, а також впровадження навчальних матеріалів, включаючи картку для пацієнта в кожній упаковці уліпристалу ацетату 5 мг, щоб адекватно інформувати пацієнтів про можливі ризики ураження печінки. З чітким повідомленням ризику пацієнтам та медичним працівникам очікувалося, що якщо виникнуть інші випадки тяжких уражень печінки з наслідками для печінки, вони будуть повідомлені.
Оцінка ефективності заходів мінімізації ризику, впроваджених у 2018 році, показала, що обмеження кількості пацієнтів шляхом обмеження двох показань призвело до значного зниження кількості лікованих пацієнтів до приблизно 25–30 % від рівня пацієнтів до відкладення за статтею 20 у 2018 році. CHMP відзначив, що частота повідомлень про тяжкі ураження печінки, що призвели до трансплантації печінки, становила 0,52/100 000 на основі 4/765 000 пацієнтів, які отримували уліпристалу ацетат 5 мг у період до попередньої процедури за статтею 20, і 0,51/100 000 на основі 1/194 614 пацієнтів, які отримували уліпристалу ацетат 5 мг у період після попередньої процедури за статтею 20, залишилася незмінною. Також було відзначено, що ці показники відповідають консервативному фоновому рівню смертності/трансплантації печінки 0,55 випадків на 100 000 населення, як описано Ibañez у 2002 році.
CHMP також відзначив, що результати обмеженої кількості пацієнтів, у яких підвищувалися показники тестів функції печінки під час застосування уліпристалу ацетату 5 мг, показали поліпшення або нормалізацію цих показників після припинення прийому препарату. Хоча ці дані обмежені, вони свідчать про корисність проведення тестів функції печінки для запобігання прогресуванню ураження печінки. CHMP визнав, що п’ятий випадок тяжкого ураження печінки, повідомлений у грудні 2019 року, мав імовірний/високоймовірний причинний зв’язок з уліпристалу ацетатом 5 мг, що він виник незважаючи на заходи мінімізації ризику, і що неможливо було запобігти прогресуванню печінкової недостатності, що призводить до трансплантації печінки.
Аспекти ефективності

Попереднє лікування симптомів помірного та тяжкого ступеня фібром матки
Після одного курсу лікування (3 місяці) 73,4 % та 75,3 % пацієнтів відповідно в двох різних дослідженнях фази III повідомили про аменорею та зменшення медіанного об’єму фібром від початкового рівня відповідно на 21,2 % та 35,6 %. Зменшення розмірів міоми, що може полегшити хірургічну операцію, а також зменшення крововтрати та анемії, що поліпшить загальний стан пацієнтки, вважається клінічно значущим. Однак клінічна користь попереднього лікування вважається обмеженою, і існує інша короткотермінова альтернатива попереднього лікування — застосування агоніста ГнРГ.
Інтермітентне лікування симптомів помірного та тяжкого ступеня фібром матки
У дослідженні фази III наприкінці четвертого циклу лікування, що відповідає приблизно двом рокам лікування (4 цикли по 3 місяці, з повторними циклами лікування, що починаються з першого тижня другої менструації після завершення попереднього циклу), 69,6 % пацієнтів повідомили про аменорею, а медіанне зменшення об’єму міоми від початкового рівня становило 71,8 %. Користь уліпристалу ацетату 5 мг вважається більшою для показання інтермітентного лікування, тобто для пацієнток, здоров’я та якість життя яких погіршуються через симптоми фібром матки, зокрема важкі кровотечі, але яким не показана хірургічна операція, оскільки для таких пацієнток, яким потрібне довше лікування, немає інших очевидних альтернатив фармакологічного лікування. До пацієнток, яким не показана хірургічна операція, можуть входити жінки, які з різних причин мають підвищений хірургічний ризик, наприклад, при ожирінні, підвищеному ризику венозної тромбози, супутніх захворюваннях або одночасному прийомі інших ліків. Крім того, хірургічна операція може бути не підходящою для жінок, які хочуть зберегти можливість вагітності.

Співвідношення ризиків та користі
CHMP відзначив, що п’ятий випадок тяжкого ураження печінки, повідомлений при застосуванні уліпристалу ацетату 5 мг, мав імовірний/високоймовірний причинний зв’язок з препаратом і визнав, що цей випадок виник незважаючи на заходи мінімізації ризику, і що неможливо було запобігти прогресуванню печінкової недостатності, що призводить до трансплантації печінки. Однак CHMP встановив, що частота тяжких уражень печінки, що призводять до трансплантації печінки при застосуванні уліпристалу ацетату 5 мг, відповідає консервативному фоновому рівню смертності/трансплантації печінки.
CHMP також розглянув пропозицію тримача ліцензії на введення в обіг Есмії вилучити показання для попереднього лікування з метою обмежити експозицію на уліпристалу ацетат і, відповідно, подальше зменшення ризику. Показання одного курсу попереднього лікування відображає ситуацію, коли передбачається хірургічна операція, однак зменшення розмірів міоми та зменшення кровотечі та анемії вважаються клінічно значущими. Однак CHMP відзначив, що деякі експерти, залучені до цього перегляду, підкреслили, що зменшення об’єму фібром завдяки уліпристалу ацетату 5 мг не вважається дуже високим, і тому застосування цього препарату в попередньому контексті не особливо впливає на позитивний результат хірургічної операції. CHMP також відзначив, що експерти вказали на наявність альтернатив для цього показання на етапі попередньої терапії. З урахуванням вищезазначеного та ризику тяжких уражень печінки, що призводять до трансплантації печінки при застосуванні уліпристалу ацетату 5 мг, CHMP погодився з PRAC, що уліпристалу ацетат 5 мг більше не повинен використовуватися для попереднього лікування симптомів помірного та тяжкого ступеня фібром матки, і тому це показання має бути вилучене.
CHMP встановив, що PRAC також вважав, що співвідношення ризиків та користі уліпристалу ацетату 5 мг є негативним як інтермітентне лікування симптомів помірного та тяжкого ступеня фібром матки. Однак CHMP вважав, що користь уліпристалу ацетату 5 мг для показання інтермітентного лікування залишається значущою для підгрупи жінок із симптомами помірного та тяжкого ступеня фібром матки, коли емболізація фіброми матки та/або хірургічні варіанти лікування не підходять або виявилися неефективними, оскільки для таких пацієнток існують лише дуже обмежені альтернативи лікування.
Експерти, залучені до зустрічі спеціальної групи експертів, погодилися, що при розгляді уліпристалу ацетату 5 мг як інтермітентного лікування дуже важливо враховувати ризики, пов’язані з альтернативними варіантами (гістеректомія та менш інвазивні альтернативні хірургічні методи, такі як абдомінальна міомектомія або інтраопераційна конверсія в гістеректомію). Важливим аспектом є те, що кожен хірургічний варіант має свій ризик, наприклад, рівень смертності після гістеректомії варіює від 1 на 500 до 1 на 3 000; тоді як частота серйозних ускладнень, таких як кровотеча, перфорація кишечника, становить 1 на 100. Рецидив фібром після міомектомії є поширеним, і може знадобитися додаткове лікування (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2008). Абдомінальна міомектомія також пов’язана з істотними ризиками для фертильності, включаючи ризик 3–4 % інтраопераційної конверсії в гістеректомію та часте виникнення післяопераційних внутрішньоутробних спаювань. Частота серйозних ускладнень після емболізації подібна до такої після хірургічної операції, але емболізація пов’язана з вищим ризиком менш серйозних ускладнень та необхідністю додаткової хірургічної операції (зазвичай гістеректомії). Група експертів уточнила, що важливо також враховувати групу пацієнтів, які не бажають піддаватися хірургічній операції, наприклад, молодших пацієнток, для яких відмова від гістеректомії збереже можливість вагітності. У цьому контексті більшість експертів, залучених до зустрічі спеціальної групи експертів, підкреслили необхідність мати уліпристалу ацетат 5 мг як варіант інтермітентного лікування симптомів помірного та тяжкого ступеня фібром матки. Також було відзначено, що експерти наголосили на важливості детального аналізу ризиків та ретельного розгляду окремого випадку перед прийняттям будь-якого рішення щодо лікування, і що консультація пацієнтки має бути основою процесу прийняття рішень. Представник пацієнтів, присутній на зустрічі, підтримав цю думку, підкресливши важливість вибору та усвідомленого рішення кожної особи з урахуванням усіх доступних варіантів. CHMP погодився, що рішення щодо того, чи є хірургічна операція, включаючи гістеректомію, найкращим варіантом, має бути прийнято на рівні лікаря та пацієнтки в контексті інформованого процесу прийняття рішень. CHMP також вважав, що за умови, що користь та ризики уліпристалу ацетату 5 мг та інших доступних терапевтичних варіантів адекватно повідомлені як медичним працівникам, так і пацієнтам, уліпристалу ацетат 5 мг має залишатися доступним для інтермітентного лікування симптомів помірного та тяжкого ступеня фібром матки для дорослих жінок, які не досягли менопаузи, у разі, якщо емболізація фіброми матки та/або хірургічні варіанти лікування не підходять або виявилися неефективними. Для подальшого зменшення ризиків та покращення інформування щодо ризиків, пов’язаних з уліпристалу ацетатом 5 мг, CHMP рекомендував оновити інформацію про продукт, щоб відобразити те, що в окремих випадках ураження печінки була необхідна трансплантація печінки. CHMP також рекомендував оновити навчальні матеріали як для лікарів-рецепторів, так і для пацієнтів, щоб підвищити обізнаність про ризик тяжких уражень печінки, а також підкреслити необхідність інформування пацієнтів про ризики та користь доступних терапевтичних варіантів, щоб дозволити їм ухвалити усвідомлене рішення.
Короткий огляд нових рекомендованих заходів
Зміни до інформації про продукт
CHMP вважав, що зміни до розділів 4.1, 4.4 та 4.8 в анотації до характеристики продукту є необхідними для мінімізації ризику тяжких уражень печінки, пов’язаних з застосуванням уліпристалу ацетату 5 мг.
Показання обмежене інтермітентним лікуванням симптомів помірного та тяжкого ступеня фібром матки у дорослих жінок, які не досягли менопаузи, у разі, якщо емболізація фіброми матки та/або хірургічні варіанти лікування не підходять або виявилися неефективними.
Показання одного курсу попереднього лікування вилучене, оскільки уліпристалу ацетат 5 мг більше не повинен використовуватися за цим показанням.
Крім того, розділ «Попередження та застереження щодо застосування» інформації про продукт (розділ 4.4) та опис побічної реакції «печінкова недостатність» у розділі 4.8 були змінені з урахуванням того, що в окремих випадках ураження печінки та печінкової недостатності, повідомлених при застосуванні уліпристалу ацетату 5 мг, була необхідна трансплантація печінки.
Інструкція для пацієнта була відповідно змінена.
Додаткові заходи мінімізації ризику
Тримачі ліцензій на введення в обіг повинні впровадити систему управління ризиками, описану в оновленому плані управління ризиками з наступними змінами.
CHMP вважав, що існуючий довідник для лікарів-рецепторів повинен бути змінений, щоб відобразити переглянуте показання та факт, що в окремих випадках ураження печінки та печінкової недостатності, повідомлених при застосуванні уліпристалу ацетату 5 мг, була необхідна трансплантація печінки, а також щоб підкреслити, що частота печінкової недостатності та чинники ризику для пацієнтів невідомі.
Лікарі-рецептори повинні також інформувати пацієнтів про ризики та користь доступних терапевтичних варіантів, щоб дозволити їм ухвалити усвідомлене рішення.
Також було визнано, що існуючу картку попередження для пацієнта слід змінити, щоб зазначити, що в невеликій кількості випадків була необхідна трансплантація печінки.
Пряма комунікація медичним працівникам та програма комунікації
Комітет схвалив формулювання повідомлення медичним працівникам (DHPC) для інформування про результати цього перегляду, включаючи обмежене показання для уліпристалу ацетату, з метою надання основної інформації про ризик тяжких уражень печінки та рекомендації щодо інформування пацієнтів про можливі ознаки та симптоми ураження печінки, а також про ризики та користь усіх доступних альтернатив, щоб дозволити їм ухвалити усвідомлене рішення. Комітет також погодився з програмою комунікації.
Причини висновку CHMP та розбіжностей з рекомендацією PRAC
З огляду на те, що:

CHMP врахував рекомендацію PRAC щодо уліпристалу ацетату 5 мг та всі дані, надані тримачами ліцензій на введення в обіг уліпристалу ацетату 5 мг;
CHMP відзначив, що причинно-наслідковий зв’язок між уліпристалу ацетатом 5 мг та п’ятим випадком тяжкого ураження печінки, що призвело до трансплантації печінки, був оцінений як імовірний/високоймовірний, і визнав, що неможливо було запобігти прогресуванню печінкової недостатності, що призводить до трансплантації печінки, незважаючи на дотримання узгоджених заходів мінімізації ризику після попереднього відкладення за статтею 20;
CHMP погодився, що ризик тяжких уражень печінки перевищує користь уліпристалу ацетату як одного курсу попереднього лікування симптомів помірного та тяжкого ступеня фібром матки у дорослих жінок репродуктивного віку, і тому це показання має бути вилучене узгоджено з тримачами ліцензій на введення в обіг;
CHMP вважав, що співвідношення ризиків та користі уліпристалу ацетату для показання інтермітентного лікування вважається сприятливим виключно для підгрупи жінок із симптомами помірного та тяжкого ступеня фібром матки, які не досягли менопаузи, і для яких емболізація фіброми матки та/або хірургічні варіанти лікування не підходять або виявилися неефективними, за умови, що ризики адекватно повідомлені пацієнтам та лікарям-рецепторам через формулювання в інформації про продукт та навчальні матеріали, щоб забезпечити усвідомлене прийняття рішень, а також за наявності заходів мінімізації ризику, впроваджених після попереднього перегляду. Відповідно, CHMP вважає, що співвідношення ризиків та користі препаратів на основі уліпристалу ацетату 5 мг залишається сприятливим, за винятком змін до інформації про продукт та додаткових заходів мінімізації ризику, зазначених вище. Тому CHMP рекомендує змінити умови ліцензій на введення в обіг препаратів на основі уліпристалу ацетату 5 мг.