Esmya: información detallada

Folleto informativo: información para el usuario

Esmya 5 mg comprimidos

Acetato de ulipristal
Lea todo este prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque contiene información importante para usted.

Conserve este prospecto. Puede tener necesidad de volver a leerlo.
Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
Este medicamento se le ha recetado a usted exclusivamente. No se lo dé a otras personas, aunque sus síntomas sean iguales a los suyos, ya que podría resultar peligroso.
Si experimenta algún efecto adverso, incluidos aquellos no mencionados en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico. Véase la sección 4.

Contenido de este prospecto

Qué es Esmya y para qué se utiliza
Qué debe saber antes de tomar Esmya
Cómo tomar Esmya
Posibles efectos adversos
Cómo conservar Esmya
Contenido del envase y otra información

1. Qué es Esmya y para qué se utiliza

Esmya contiene la sustancia activa ulipristal acetato. Se utiliza para tratar los síntomas de moderados a graves de los fibromas uterinos (también llamados miomas), que son tumores benignos del útero.
Esmya se utiliza en mujeres adultas (mayores de 18 años de edad) que no han alcanzado la menopausia.
En algunas mujeres, los fibromas uterinos pueden provocar un sangrado menstrual abundante, dolor pélvico (molestias en la parte baja del abdomen) y presión sobre otros órganos.
Este medicamento actúa modificando la actividad de la progesterona, una hormona presente naturalmente en el organismo. Se utiliza para el tratamiento a largo plazo de los fibromas con el fin de reducir su tamaño, detener o disminuir el sangrado y aumentar el número de glóbulos rojos.

2. Qué debe saber antes de tomar Esmya

Debe saber que la mayoría de las mujeres no tienen sangrado menstrual (menstruación) durante el tratamiento y durante algunas semanas posteriores.
No tome Esmya

si es alérgica al acetato de ulipristal o a cualquiera de los demás componentes de Esmya (indicados en el apartado 6);
si tiene una enfermedad hepática subyacente;
si está embarazada o si está dando el pecho;
si presenta sangrado vaginal no causado por fibromas uterinos;
si tiene un tumor del útero, del cuello uterino, de los ovarios o de la mama.

Advertencias y precauciones

Antes de comenzar el tratamiento con Esmya, se le realizará un análisis de sangre para comprobar la función hepática. En función de los resultados de estas pruebas, su médico decidirá si el tratamiento con Esmya es adecuado para usted. Estas pruebas se repetirán cada mes durante los primeros 2 ciclos de tratamiento. En los ciclos de tratamiento posteriores, la función hepática se controlará una vez antes de cada nuevo ciclo de tratamiento y si aparecieran los síntomas descritos a continuación. Además, se debe realizar un control adicional del hígado entre 2 y 4 semanas después de la interrupción del tratamiento.
Si durante el tratamiento nota cualquier signo relacionado con el hígado, como sensación de malestar (náuseas o vómitos), cansancio, fatiga intensa, ictericia (amarilleo de los ojos o la piel), orina oscura, picor o dolor en la parte superior del abdomen, debe interrumpir el tratamiento y acudir inmediatamente al médico, quien comprobará la función hepática y decidirá si puede continuar el tratamiento.
Si está tomando un anticonceptivo hormonal (por ejemplo, la píldora anticonceptiva) (ver "Otros medicamentos y Esmya"), debe utilizar un método anticonceptivo de barrera fiable alternativo (como el condón) mientras toma Esmya.
Si padece una enfermedad del hígado o de los riñones, informe a su médico o farmacéutico antes de tomar Esmya.
Si padece asma grave, Esmya podría no ser adecuado para usted. Hable con su médico al respecto.

El tratamiento con Esmya provoca generalmente una reducción significativa del sangrado menstrual (menstruación) o incluso puede detenerlo dentro de los primeros 10 días de tratamiento. Sin embargo, si continúa teniendo un sangrado excesivo, informe a su médico.
Generalmente, la menstruación vuelve a aparecer dentro de las 4 semanas siguientes al final del tratamiento con Esmya. El revestimiento del útero puede engrosarse o modificarse como consecuencia del tratamiento con Esmya. Estos cambios desaparecen tras finalizar el tratamiento y la reaparición de la menstruación.
Niños y adolescentes
Los niños menores de 18 años no deben tomar Esmya, ya que la seguridad y eficacia del acetato de ulipristal en este grupo de edad no han sido establecidas.
Otros medicamentos y Esmya
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento.
Si está tomando alguno de los medicamentos enumerados a continuación, informe a su médico o farmacéutico, ya que estos medicamentos pueden interactuar con Esmya:

Algunos medicamentos utilizados para tratar problemas cardíacos (por ejemplo, digoxina).
Algunos medicamentos utilizados para prevenir accidentes cerebrovasculares y coágulos sanguíneos (por ejemplo, dabigatrán etexilato).
Algunos medicamentos utilizados para tratar la epilepsia (por ejemplo, fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital, carbamazepina, oxcarbazepina, primidona).
Algunos medicamentos utilizados para tratar la infección por VIH (por ejemplo, ritonavir, efavirenz, nevirapina).
Medicamentos utilizados para tratar ciertas infecciones bacterianas (por ejemplo, rifampicina, telitromicina, claritromicina, eritromicina, rifabutina).
Algunos medicamentos utilizados para tratar infecciones fúngicas (por ejemplo, ketoconazol (excepto el champú), itraconazol).
Remedios a base de plantas que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum), utilizada para tratar la depresión o la ansiedad.
Algunos medicamentos utilizados para tratar la depresión (por ejemplo, nefazodona).
Algunos medicamentos utilizados para tratar la hipertensión (por ejemplo, verapamilo).

Es probable que Esmya reduzca la eficacia de algunos anticonceptivos hormonales. También es probable que los anticonceptivos hormonales y los progestágenos (por ejemplo, noretindrona o levonorgestrel) reduzcan la eficacia de Esmya. Por consiguiente, no se recomiendan los anticonceptivos hormonales y usted debe utilizar un método anticonceptivo de barrera fiable alternativo, como el condón, durante el tratamiento con Esmya.
Esmya con alimentos y bebidas
Debe evitar beber zumo de pomelo durante el tratamiento con Esmya.
Embarazo y lactancia
Si está embarazada, si sospecha que podría estarlo, si está planeando un embarazo o si está dando el pecho, consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar este medicamento.
No tome Esmya si está embarazada. El tratamiento durante el embarazo puede afectar su evolución (no sabemos si Esmya puede provocar daños al feto o causar un aborto). Si queda embarazada durante el tratamiento con Esmya, debe dejar de tomar Esmya inmediatamente y contactar con su médico o farmacéutico.
Es probable que Esmya reduzca la eficacia de algunos anticonceptivos hormonales (ver "Otros medicamentos y Esmya"). Esmya se excreta en la leche materna. Por tanto, no debe amamantar mientras tome Esmya.
Conducción y uso de máquinas
Esmya puede causar mareos leves (ver apartado 4 "Posibles efectos adversos"). Si nota estos síntomas, no conduzca ni utilice maquinaria.

3. Cómo tomar Esmya

Tome este medicamento siguiendo siempre exactamente las instrucciones de su médico. Si tiene dudas, consulte a su médico o farmacéutico.
La dosis recomendada es un comprimido de 5 mg al día, durante ciclos de tratamiento de un máximo de 3 meses cada uno. Si se le han prescrito varios ciclos de tratamiento de 3 meses con Esmya, debe comenzar cada ciclo lo antes posible durante el segundo ciclo menstrual tras la finalización del tratamiento anterior.
Debe comenzar siempre a tomar Esmya durante la primera semana del ciclo menstrual.
El comprimido debe tragarse con agua y puede tomarse con o sin alimentos.
Si toma más Esmya de lo que debe
La experiencia sobre la ingestión de varias dosis de Esmya en una sola toma es limitada. No se han notificado efectos perjudiciales graves tras la ingestión concomitante de varias dosis de este medicamento.
Sin embargo, si toma más Esmya de lo que debe, se recomienda que consulte a su médico o farmacéutico al respecto.
Si olvida tomar Esmya
Si olvida tomar una dosis y han pasado menos de 12 horas desde la hora habitual, tómela tan pronto como se dé cuenta. Si ya han pasado más de 12 horas, omita la dosis olvidada y tome una sola comprimido, como de costumbre. No tome una dosis doble para compensar la dosis olvidada.
Si interrumpe el tratamiento con Esmya
Esmya debe tomarse diariamente durante ciclos de tratamiento de un máximo de 3 meses. Durante cada ciclo de tratamiento, no deje de tomar los comprimidos sin el consejo de su médico, incluso si se encuentra mejor, ya que los síntomas podrían reaparecer posteriormente.
Si tiene alguna duda sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico o farmacéutico.

4. Posibles efectos adversos

Como todos los medicamentos, este medicamento puede causar efectos adversos, aunque no todas las personas los padezcan.
Interrumpa el uso de Esmya y consulte inmediatamente a un médico si experimenta alguno de los siguientes síntomas:

hinchazón de la cara, la lengua o la garganta; dificultad para tragar; urticaria y dificultad respiratoria. Estos pueden ser síntomas de angioedema (frecuencia no conocida).
náuseas o vómitos, gran cansancio, ictericia (coloración amarillenta de los ojos o la piel), orina oscura, picor o dolor en la parte superior del abdomen. Estos síntomas pueden indicar una lesión hepática (frecuencia no conocida), que en un pequeño número de casos ha llevado al trasplante de hígado. Véase también el apartado 2 Advertencias y precauciones.

Efectos adversos muy frecuentes (que afectan a más de 1 de cada 10 personas):

disminución o ausencia de sangrado menstrual (amenorrea)
engrosamiento del revestimiento del útero (engrosamiento del endometrio).

Efectos adversos frecuentes (que afectan hasta a 1 de cada 10 personas):

cefalea
sensación de mareo (vértigo)
dolor de estómago, malestar (náuseas)
acné
dolor muscular y óseo (dolor musculoesquelético)
quiste en los ovarios (quiste ovárico), tensión/dolor en los senos, dolor en la parte baja del abdomen (dolor pélvico)
sofocos
cansancio (fatiga)
aumento de peso.

Efectos adversos poco frecuentes (que afectan hasta a 1 de cada 100 personas):

alergia al medicamento
ansiedad
cambios del estado de ánimo
mareos
sequedad de boca, estreñimiento
pérdida de cabello, piel seca, aumento de la sudoración
dolor de espalda
pérdida de orina
sangrado del útero (hemorragia uterina), secreción vaginal, sangrado vaginal anormal, molestia en los senos
hinchazón debido a retención de líquidos (edema)
cansancio extremo (astenia)
aumento del colesterol en sangre detectado mediante análisis, aumento de grasas en sangre (triglicéridos) detectado mediante análisis.

Efectos adversos raros (que afectan hasta a 1 de cada 1.000 personas):

sangrado de nariz
indigestión, hinchazón
rotura de quiste en los ovarios (rotura de quiste ovárico)
hinchazón de los senos.

Notificación de efectos adversos
Si experimenta algún efecto adverso, incluidos aquellos no mencionados en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico. Asimismo, puede notificar los efectos adversos directamente a través del sistema nacional de notificación indicado en el Anexo V.
Al notificar los efectos adversos, usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Cómo conservar Esmya

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja y en el blíster, tras
«Cad.». La fecha de caducidad hace referencia al último día de ese mes.
Mantener el blíster en el envase exterior para proteger el medicamento de la luz.
No tire ningún medicamento por el desagüe ni en los residuos domésticos. Consulte a su farmacéutico sobre cómo eliminar los medicamentos que ya no utilice. Esto ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase y otra información

Qué contiene Esmya

El principio activo es acetato de ulipristal. Un comprimido contiene 5 mg de acetato de ulipristal.
Los demás componentes son celulosa microcristalina, manitol, carboximetilalmidón sódico, talco y estearato de magnesio.

Descripción del aspecto de Esmya y contenido del envase
Esmya es un comprimido redondo, biconvexo, de 7 mm, de color blanco a blanco-amarillento, con la inscripción "ES5" grabada en un lado.
Se presenta en blísters de Al/PVC/PE/PVDC en cajas de cartón que contienen 28, 30 y 84 comprimidos, o en blísters de Al/PVC/PVDC en cajas de cartón que contienen 28 y 84 comprimidos.
Es posible que no todas las presentaciones estén comercializadas.
Titular de la autorización de comercialización
Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-21.
1103 Budapest
Hungría
Fabricante
Cenexi
17, rue de Pontoise
F-95520 Osny
Francia
Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-21.
1103 Budapest
Hungría
Otras fuentes de información
Información más detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu
ANEXO IV
CONCLUSIONES CIENTÍFICAS
Conclusiones científicas
El acetato de ulipristal 5 mg (Esmya) fue autorizado por primera vez en todos los países de la UE/EEE el 23 de febrero de 2012 mediante un procedimiento centralizado. Desde 2019, en varios países de la UE se han autorizado mediante procedimientos nacionales medicamentos genéricos de acetato de ulipristal 5 mg con diversas denominaciones comerciales. La exposición posterior a la comercialización del acetato de ulipristal 5 mg se estima en 960 414 pacientes en total hasta el 29 de febrero de 2020.
Inicialmente, el acetato de ulipristal obtuvo la autorización de comercialización en la UE para el tratamiento preoperatorio de los síntomas moderados a graves de los fibromas uterinos en mujeres adultas en edad reproductiva, con una duración del ciclo de tratamiento limitada a 3 meses debido a la falta de datos sobre la seguridad a largo plazo para períodos superiores a 3 meses. En 2015, cuando se dispusieron datos a largo plazo, se aprobó una segunda indicación que permitía ciclos repetidos de tratamiento intermitente en mujeres para las que no se preveía una intervención quirúrgica.
En mayo de 2018, el PRAC concluyó una revisión del balance beneficio-riesgo de Esmya conforme al artículo 20 del Reglamento (CE) n.º 726/2004, iniciada tras la notificación de tres casos de lesiones hepáticas graves con trasplante de hígado como consecuencia. Durante dicha revisión, se notificó un caso adicional de insuficiencia hepática aguda asociada al uso de acetato de ulipristal 5 mg. Tras la revisión, y teniendo en cuenta todos los datos disponibles, el PRAC recomendó una serie de medidas para minimizar al máximo el riesgo de lesiones hepáticas graves asociadas al acetato de ulipristal 5 mg, incluyendo limitaciones de las indicaciones. Las recomendaciones del PRAC fueron aprobadas por el CHMP en mayo de 2018. Actualmente, el acetato de ulipristal está autorizado en la UE/EEE para las siguientes indicaciones:

un único ciclo de tratamiento para el tratamiento preoperatorio de los síntomas moderados a graves de los fibromas uterinos en mujeres adultas en edad reproductiva;
tratamiento intermitente de los síntomas moderados a graves de los fibromas uterinos en mujeres adultas en edad reproductiva que no son candidatas a una intervención quirúrgica.
En diciembre de 2019, la EMA fue informada de un nuevo caso de lesión hepática grave con trasplante de hígado tras la exposición a acetato de ulipristal (5.º caso en total). La gravedad del caso notificado, la relación causal entre el acetato de ulipristal 5 mg y la insuficiencia hepática aguda, y su aparición a pesar del cumplimiento de las medidas de minimización del riesgo implementadas, se consideraron motivos de gran preocupación que justificaron un estudio exhaustivo del impacto sobre el balance beneficio-riesgo del acetato de ulipristal y una evaluación adicional de la eficacia de las medidas de minimización del riesgo implementadas. El 5 de marzo de 2020, la Comisión Europea (CE) inició un procedimiento conforme al artículo 31 de la Directiva 2001/83/CE, solicitando a la Agencia que evaluara dichas preocupaciones y su impacto sobre el balance beneficio-riesgo del acetato de ulipristal 5 mg y emitiera un dictamen sobre la conservación, modificación, suspensión o retirada de la autorización de comercialización del acetato de ulipristal 5 mg. Además, la CE solicitó a la Agencia que emitiera un dictamen sobre la necesidad de adoptar medidas provisionales. El 12 de marzo de 2020, tras examinar los datos disponibles y, en particular, el quinto caso total de lesión hepática grave con trasplante de hígado, el PRAC recomendó, como medida temporal, la suspensión de las autorizaciones de comercialización de los medicamentos que contienen acetato de ulipristal 5 mg hasta que se pudiera tomar una decisión definitiva. El 3 de septiembre de 2020, el PRAC adoptó una recomendación de retirada de las autorizaciones de comercialización de los medicamentos afectados, que fue revisada por el CHMP conforme al artículo 107 duodécies de la Directiva 2001/83/CE.

Síntesis general de la evaluación científica del PRAC
La eficacia del acetato de ulipristal 5 mg en el tratamiento de los síntomas de los fibromas uterinos fue demostrada en el momento de la autorización inicial de comercialización de Esmya. Los beneficios clínicos del tratamiento preoperatorio pueden considerarse limitados, ya que se limita a un único ciclo de tratamiento antes de la intervención quirúrgica, y existen otras alternativas de tratamiento a corto plazo. Los beneficios del acetato de ulipristal se consideran mayores en la indicación de tratamiento intermitente, es decir, para pacientes que no son candidatas a una intervención quirúrgica, ya que para estas pacientes las alternativas de tratamiento son limitadas. Entre las pacientes no candidatas a una intervención quirúrgica pueden incluirse mujeres que, por diversas razones, presentan un riesgo quirúrgico, por ejemplo en caso de obesidad, enfermedades concomitantes, tratamiento con ciertos medicamentos o con el fin de preservar la fertilidad. Por tanto, el acetato de ulipristal 5 mg puede ofrecer beneficios clínicamente relevantes a mujeres no candidatas a una intervención quirúrgica cuya salud y calidad de vida se ven afectadas por los síntomas de los fibromas uterinos, especialmente por hemorragias abundantes.
En la revisión anterior de Esmya conforme al artículo 20, se examinó cuidadosamente el riesgo de daño hepático inducido por fármacos (DHI) asociado al uso de acetato de ulipristal 5 mg. Tras dicha revisión, "insuficiencia hepática" fue declarada como una reacción adversa y el daño hepático inducido por fármacos (DHI) como un riesgo identificado importante del acetato de ulipristal; ambas indicaciones autorizadas fueron limitadas y se implementaron diversas medidas de minimización del riesgo. Además, al titular de la autorización de comercialización de Esmya se le solicitó realizar varios estudios, incluyendo sobre el mecanismo del acetato de ulipristal asociado a lesiones hepáticas, para caracterizar mejor este riesgo. Sin embargo, estos estudios no contribuyeron a aclarar más el mecanismo de las lesiones hepáticas asociadas al acetato de ulipristal 5 mg y, según las pruebas disponibles, la hepatotoxicidad asociada al acetato de ulipristal se considera de naturaleza idiosincrásica, lo que dificulta la identificación de pacientes sensibles que estarían en mayor riesgo.
Desde la revisión anterior, Gedeon Richter ha observado que la exposición de las pacientes a Esmya ha disminuido significativamente (más del 50 %). Entre el 1 de marzo de 2018 y el 29 de febrero de 2020, se recibieron 476 nuevos casos dentro del SMQ de patologías hepáticas (eventos graves y no graves); de estos, 97 casos eran graves, con 7 casos que contenían información suficiente o parcialmente suficiente para evaluar la causalidad, incluyendo un caso de lesión hepática grave con trasplante de hígado (quinto caso en total). En este caso no se identificaron factores de confusión y se excluyeron otras etiologías plausibles; por consiguiente, la causalidad entre el acetato de ulipristal y la hepatitis aguda con insuficiencia hepática aguda subsiguiente y trasplante de hígado fue evaluada como probable/alta probabilidad, es decir, con un grado de certeza notablemente elevado.
Asimismo, se observó que no fue posible evitar la progresión en el desarrollo de insuficiencia hepática con trasplante de hígado como consecuencia. Este caso confirma, por tanto, que las recomendaciones sobre el control hepático incluidas en la información del producto tras el anterior aplazamiento no fueron capaces de evitar lesiones hepáticas graves con trasplante de hígado en todas las pacientes.
En el contexto de la presente revisión, se solicitó a los titulares de la autorización de comercialización que discutieran la necesidad y viabilidad de posibles nuevas medidas de minimización del riesgo para mitigar aún más el riesgo de toxicidad hepática grave, incluyendo modificaciones en la información del producto, así como propuestas para monitorizar su eficacia.
Para reducir aún más el riesgo, el titular de la autorización de comercialización del medicamento original Esmya propuso retirar la indicación para el tratamiento preoperatorio, indicando que este tratamiento podría sustituirse por el uso de un agonista del GnRH a corto plazo. Como señalaron algunos expertos consultados en el marco de la presente revisión, la reducción del volumen de los fibromas gracias al acetato de ulipristal 5 mg no se considera muy elevada y, por tanto, el uso de este medicamento en un contexto preoperatorio no influye mucho en el resultado positivo de una intervención quirúrgica. La mayoría de los expertos también observaron que existen alternativas para esta indicación en la fase preoperatoria. A la vista de lo anterior y teniendo en cuenta el riesgo de lesiones hepáticas graves con trasplante de hígado asociadas al acetato de ulipristal 5 mg, el balance beneficio-riesgo del acetato de ulipristal 5 mg en el tratamiento preoperatorio de síntomas moderados a graves de los fibromas uterinos se considera desfavorable para esta indicación, que por tanto debe eliminarse.
Para reducir aún más el riesgo, el titular de la autorización de comercialización de Esmya también propuso limitar la población diana para la indicación de tratamiento intermitente a pacientes no candidatas a una histerectomía. Sin embargo, se plantearon preocupaciones sobre la definición de este subconjunto de pacientes. De las discusiones del grupo de expertos convocado en el marco de la presente revisión, surgió que la descripción/definición propuesta de este subconjunto de pacientes es muy amplia (por ejemplo, mujeres con contraindicaciones médicas evidentes para una intervención quirúrgica, mujeres para las que otras opciones terapéuticas han resultado ineficaces, mujeres que desean preservar la fertilidad y mujeres no dispuestas a someterse a una intervención quirúrgica). En la práctica clínica, según la interpretación de "pacientes no dispuestas a someterse a una intervención quirúrgica" o "pacientes no candidatas a una intervención quirúrgica/histerectomía", esta indicación puede aplicarse a muchas pacientes, debilitando así la limitación de la indicación a "no candidatas a una intervención quirúrgica/histerectomía" como medida de minimización del riesgo. Los expertos también reconocieron que actualmente faltan datos a largo plazo sobre los beneficios del acetato de ulipristal 5 mg más allá del alivio de los síntomas, es decir, para evitar una intervención quirúrgica/histerectomía.
Los expertos consultados durante la revisión recomendaron la necesidad de comunicar adecuadamente los beneficios y riesgos del acetato de ulipristal a las pacientes, especialmente el riesgo de lesiones hepáticas, y subrayaron la importancia de situar dichos beneficios y riesgos en el contexto de los beneficios y riesgos de todas las demás opciones disponibles. El PRAC tuvo en cuenta las reflexiones de los expertos según las cuales las alternativas de tratamiento quirúrgico para los síntomas moderados a graves de los fibromas uterinos no están exentas de riesgo. Sin embargo, el PRAC consideró que comparar de forma equitativa los tratamientos quirúrgicos y farmacológicos era difícil, ya que habría que incluir diversos tipos de resultados a corto y largo plazo de ambos tratamientos respecto a la salud, preferiblemente basados en estudios comparativos. Un tratamiento quirúrgico puede llevar a una curación inmediata, pero puede conllevar, en casos raros, un riesgo de secuelas a corto o largo plazo, mientras que los tratamientos farmacológicos se traducen principalmente en un alivio de los síntomas, pero, en casos raros, pueden causar eventos adversos graves. Gedeon Richter, el titular de la autorización de comercialización de Esmya, también reconoció que debe ponderarse la viabilidad de garantizar a todas las pacientes oportunidades iguales para tomar una decisión suficientemente informada, incluyendo una adecuada compartición de información por parte del médico tratante sobre los riesgos de las opciones terapéuticas y sus consecuencias, y que, según las herramientas y canales de comunicación disponibles, pueden identificarse limitaciones significativas.
El PRAC consideró que las modificaciones propuestas a las indicaciones (es decir, la eliminación de la indicación preoperatoria y la limitación de la indicación intermitente a pacientes no candidatas a una intervención quirúrgica/histerectomía) podrían reducir aún más el número de pacientes expuestas al acetato de ulipristal 5 mg. Sin embargo, como reconoció el titular de la autorización de comercialización de Esmya, el grupo de pacientes para las que la terapia es adecuada no puede definirse científicamente bien, lo que haría bastante subjetiva la decisión de tratamiento con acetato de ulipristal 5 mg. Además, considerando la naturaleza idiosincrásica del riesgo y la dificultad para predecir su aparición (por ejemplo, identificando factores de riesgo relevantes), el PRAC consideró que el riesgo de lesiones hepáticas graves no se reduciría suficientemente en las pacientes que aún estarían expuestas. Asimismo, los expertos consultados no pudieron identificar una población en la que el riesgo pudiera predecirse y, por tanto, prevenirse. El PRAC también señaló las limitaciones en la viabilidad de garantizar que se proporcionen información adecuada a todas las pacientes para una decisión informada y consideró que no podían implementarse medidas adicionales de minimización del riesgo para evitar el riesgo de lesiones hepáticas graves. A la luz de lo anterior, el PRAC concluyó que el balance beneficio-riesgo del acetato de ulipristal 5 mg era desfavorable como tratamiento intermitente de los síntomas moderados a graves de los fibromas uterinos.
Teniendo en cuenta la gravedad y la naturaleza idiosincrásica del riesgo de lesiones hepáticas graves, la aparición de insuficiencia hepática a pesar de las medidas de minimización del riesgo implementadas, el hecho de que no se hayan identificado medidas adicionales para evitar y reducir el riesgo, ni una subpoblación en la que el balance beneficio-riesgo del acetato de ulipristal 5 mg pudiera ser positivo, el PRAC llegó a la conclusión de que este riesgo supera los beneficios del acetato de ulipristal 5 mg en todas sus indicaciones. Dado que ninguna condición, si se cumpliera en el futuro, daría lugar a un balance beneficio-riesgo positivo para estos medicamentos, el PRAC recomendó la retirada de las autorizaciones de comercialización para los medicamentos que contienen acetato de ulipristal 5 mg.
Motivos de la recomendación del PRAC
Considerando que:

el PRAC ha examinado el procedimiento conforme al artículo 31 de la Directiva 2001/83/CE derivado de la evaluación de los datos de las actividades de farmacovigilancia para los medicamentos que contienen acetato de ulipristal 5 mg;
el PRAC ha examinado la información disponible en el comité sobre el acetato de ulipristal 5 mg y el riesgo de lesiones hepáticas graves, incluyendo los datos proporcionados por los titulares de la autorización de comercialización del acetato de ulipristal 5 mg por escrito y oralmente, y el resultado de la consulta con el grupo de expertos ad hoc convocado en el marco del presente procedimiento;
el PRAC ha examinado todos los casos de lesiones hepáticas graves notificados entre mujeres tratadas con acetato de ulipristal 5 mg para el tratamiento de los síntomas de los fibromas uterinos, incluyendo la notificación de un nuevo caso de lesión hepática grave con trasplante de hígado (quinto caso en total), a pesar de haber seguido las medidas de minimización del riesgo acordadas como resultado del anterior aplazamiento conforme al artículo 20. El PRAC concluyó que la relación causal entre el acetato de ulipristal 5 mg y las lesiones hepáticas graves era probable/alta probabilidad y observó que era imposible evitar la progresión en el desarrollo de insuficiencia hepática con trasplante de hígado como consecuencia;
el PRAC analizó propuestas adicionales de minimización del riesgo y no fue capaz de identificar nuevas medidas que garantizaran una reducción eficaz del riesgo a un nivel aceptable. Considerando su gravedad y naturaleza idiosincrásica, el PRAC concluyó que dicho riesgo supera los beneficios del acetato de ulipristal 5 mg en el tratamiento de los síntomas de los fibromas uterinos. No se pudo identificar un subgrupo de pacientes en el que los beneficios del acetato de ulipristal 5 mg fueran superiores a los riesgos;
además, el PRAC no fue capaz de identificar condiciones que, si se observaran, podrían indicar un balance beneficio-riesgo positivo de los medicamentos que contienen acetato de ulipristal 5 mg. En consecuencia, el comité considera que el balance beneficio-riesgo de los medicamentos que contienen acetato de ulipristal 5 mg para el tratamiento de los síntomas de los fibromas uterinos no es favorable y recomienda, conforme al artículo 116 de la Directiva 2001/83/CE, la retirada de las autorizaciones de comercialización de todos los medicamentos que contienen acetato de ulipristal 5 mg.

Explicación detallada del CHMP sobre los motivos científicos de las divergencias respecto a la recomendación del PRAC
El CHMP examinó la recomendación del PRAC y la información complementaria proporcionada por los titulares de la autorización de comercialización, así como el resultado de la consulta con el grupo de expertos ad hoc convocado en el marco del presente procedimiento. Sobre la base de dichos datos, el CHMP no estuvo de acuerdo con las conclusiones generales ni con los motivos de la recomendación del PRAC.
Puntos de divergencia respecto a la recomendación del PRAC y motivación científica de la posición del CHMP
Aspectos relativos a la seguridad
En 2018, en el contexto de la revisión de Esmya conforme al artículo 20, se evaluó el riesgo de lesiones hepáticas graves debidas al acetato de ulipristal 5 mg y el PRAC y el CHMP llegaron a la conclusión de que el medicamento puede conllevar un riesgo de lesiones hepáticas graves. Aunque persistía una incertidumbre sobre la causalidad, el PRAC y el CHMP reconocieron el resultado muy grave de los casos notificados de lesiones hepáticas y se implementó una serie de medidas de minimización del riesgo para Esmya, incluyendo una limitación de la indicación, la introducción de una contraindicación en pacientes con enfermedades hepáticas subyacentes, una recomendación de realizar pruebas de función hepática antes y durante el tratamiento y la adopción de material educativo, incluyendo una tarjeta para la paciente en cada envase de acetato de ulipristal 5 mg para informar adecuadamente a las pacientes sobre los posibles riesgos de lesiones hepáticas. Con una comunicación clara del riesgo a pacientes y profesionales sanitarios, se esperaba que si se producían más casos de lesiones hepáticas graves con daño hepático subsiguiente, se notificaran.
Una evaluación de la eficacia de las medidas de minimización del riesgo adoptadas en 2018 indicó que la restricción de la población mediante la limitación de las dos indicaciones provocó una reducción notable del número de pacientes tratadas, aproximadamente al 25-30 % del número de pacientes antes del aplazamiento conforme al artículo 20 en 2018. El CHMP observó que la tasa de notificación de lesiones hepáticas graves con trasplante de hígado, de 0,52/100 000 basada en 4/765 000 pacientes expuestas al acetato de ulipristal 5 mg en el período anterior al anterior procedimiento conforme al artículo 20, y de 0,51/100 000 basada en 1/194 614 pacientes expuestas al acetato de ulipristal 5 mg en el período posterior al anterior procedimiento conforme al artículo 20, se mantuvo invariable. También se observó que estas incidencias están en línea con una incidencia de fondo conservadora relativa a muertes/trasplantes de hígado de 0,55 casos por 100 000 habitantes, como se describe en Ibañez en 2002.
El CHMP también destacó que los resultados de un número limitado de pacientes que presentaron resultados elevados en las pruebas de función hepática durante la toma de acetato de ulipristal 5 mg mostraron una mejora o normalización de dichos valores de las pruebas de función hepática (LFT) tras la interrupción del medicamento. Aunque estos datos son limitados, sugieren que la realización de pruebas de función hepática es útil para prevenir la progresión del daño hepático. El CHMP reconoció, sin embargo, que el quinto caso de lesión hepática grave notificado en diciembre de 2019 tenía una relación causal probable/alta probabilidad con el acetato de ulipristal 5 mg y que este caso ocurrió a pesar de las medidas de minimización del riesgo en vigor y que no fue posible evitar la progresión en el desarrollo de insuficiencia hepática con trasplante de hígado como consecuencia.
Aspectos relativos a la eficacia

Tratamiento preoperatorio de los síntomas moderados a graves de los fibromas uterinos: Al final de un único ciclo de tratamiento (3 meses), el 73,4 % y el 75,3 % de las pacientes, respectivamente en dos estudios diferentes de fase III, informaron de amenorrea y de una reducción del volumen medio de los fibromas respecto al valor basal del 21,2 % y del 35,6 %. La reducción del tamaño del mioma, que podría facilitar una intervención quirúrgica, así como la reducción de la pérdida sanguínea y de la anemia, que mejorará la salud general de la paciente, se consideran clínicamente relevantes. Sin embargo, los beneficios clínicos del tratamiento preoperatorio se consideran limitados, y existe una alternativa de tratamiento preoperatorio a corto plazo, es decir, el uso de un agonista del GnRH.
Tratamiento intermitente de los síntomas moderados a graves de los fibromas uterinos: En un estudio de fase III, al final del cuarto ciclo de tratamiento, correspondiente a aproximadamente dos años de tratamiento (4 ciclos de 3 meses con ciclos de tratamiento repetidos a partir de la primera semana de la segunda menstruación tras completar el ciclo anterior), el 69,6 % de las pacientes informaron de amenorrea y la reducción mediana del volumen del mioma respecto al valor basal fue del 71,8 %. Los beneficios del acetato de ulipristal 5 mg se consideran mayores en la indicación de tratamiento intermitente, es decir, para pacientes cuya salud y calidad de vida se ven afectadas por los síntomas de los fibromas uterinos, especialmente por hemorragias abundantes, pero que no son candidatas a una intervención quirúrgica, ya que para estas pacientes que necesitan un tratamiento más prolongado no existen otras alternativas farmacológicas evidentes. Entre las pacientes no candidatas a una intervención quirúrgica pueden incluirse mujeres que, por diversas razones, presentan un riesgo quirúrgico, por ejemplo porque son obesas, tienen mayor riesgo de trombosis venosa, padecen una enfermedad concomitante o están en tratamiento simultáneo con otros medicamentos. Además, una intervención quirúrgica puede no ser adecuada para mujeres que desean mantener la posibilidad de embarazo.

Balance beneficio-riesgo
El CHMP observó que el quinto caso de lesión hepática grave notificado con acetato de ulipristal 5 mg tenía una relación causal probable/alta probabilidad con el medicamento y reconoció que este caso ocurrió a pesar de las medidas de minimización del riesgo en vigor y que no fue posible evitar la progresión en el desarrollo de insuficiencia hepática con trasplante de hígado como consecuencia. Sin embargo, el CHMP constató que la incidencia de lesiones hepáticas graves con trasplante de hígado con el uso de acetato de ulipristal 5 mg está en línea con una incidencia de fondo conservadora relativa a muertes/trasplantes de hígado.
El CHMP también tuvo en cuenta la propuesta del titular de la autorización de comercialización de Esmya de retirar la indicación para el tratamiento preoperatorio con el fin de limitar la exposición al acetato de ulipristal y así minimizar aún más el riesgo. La indicación de un único ciclo terapéutico de tratamiento preoperatorio refleja una situación en la que se prevé una intervención quirúrgica, sin embargo, la reducción del tamaño del mioma y la reducción de las pérdidas sanguíneas y de la anemia se consideran de relevancia clínica. No obstante, el CHMP observó que algunos expertos consultados en el marco de la presente revisión subrayaron que la reducción del volumen de los fibromas gracias al acetato de ulipristal 5 mg no se consideraba muy elevada y, por tanto, el uso de este producto en un contexto preoperatorio no influye particularmente en el resultado positivo de una intervención quirúrgica. El CHMP también señaló que los expertos destacaron la existencia de alternativas para esta indicación en la fase preoperatoria. A la luz de lo anterior y teniendo en cuenta el riesgo de lesiones hepáticas graves con trasplante de hígado con el uso de acetato de ulipristal 5 mg, el CHMP estuvo de acuerdo con el PRAC en que el acetato de ulipristal 5 mg ya no debe utilizarse como tratamiento preoperatorio de los síntomas moderados a graves de los fibromas uterinos y, por tanto, esta indicación debe eliminarse.
El CHMP constató que el PRAC también consideraba que el balance beneficio-riesgo del acetato de ulipristal 5 mg era negativo como tratamiento intermitente de los síntomas moderados a graves de los fibromas uterinos. El CHMP consideró, sin embargo, que los beneficios del acetato de ulipristal 5 mg en la indicación de tratamiento intermitente siguen siendo relevantes para una subcategoría de mujeres con síntomas moderados a graves de los fibromas uterinos cuando la embolización del fibroma uterino y/o las opciones de tratamiento quirúrgico no son adecuadas o han resultado ineficaces, ya que para estas pacientes existen solo alternativas de tratamiento muy limitadas.
Los expertos consultados durante una reunión del grupo de expertos ad hoc convinieron en que, al considerar el acetato de ulipristal 5 mg como tratamiento intermitente, es muy importante tener en cuenta los riesgos asociados a las opciones alternativas (histerectomía y tratamientos quirúrgicos alternativos menos invasivos, como la miomectomía abdominal o la conversión intraoperatoria en histerectomía). Un aspecto importante a considerar es que cada opción quirúrgica conlleva su propio riesgo, por ejemplo, la tasa de mortalidad tras una histerectomía varía de 1 por 500 a 1 por 3 000; mientras que las complicaciones graves como hemorragias, perforaciones intestinales, tienen una frecuencia de 1 por 100. La recidiva de los fibromas tras una miomectomía es común y puede ser necesario un tratamiento adicional (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2008). La miomectomía abdominal también conlleva riesgos sustanciales respecto a la fertilidad, incluyendo un riesgo del 3-4 % de conversión intraoperatoria en histerectomía y el desarrollo frecuente de adherencias intrauterinas postoperatorias. Las tasas de complicaciones graves tras la embolización son similares a las tras una intervención quirúrgica, pero la embolización se asocia a un mayor riesgo de complicaciones menores y a la necesidad de una intervención quirúrgica adicional (generalmente una histerectomía). El grupo de expertos precisó que también es importante considerar la población de pacientes que no desean someterse a una intervención quirúrgica, como las pacientes más jóvenes para las que el rechazo de una histerectomía preservaría la posibilidad de embarazo. En este contexto, la mayoría de los expertos consultados en la reunión del grupo de expertos ad hoc subrayaron la necesidad de disponer del acetato de ulipristal 5 mg como opción para el tratamiento intermitente de los síntomas moderados a graves de los fibromas uterinos. También se observó que los expertos resaltaron la importancia de un análisis detallado de los riesgos y de una cuidadosa evaluación individual antes de tomar cualquier decisión sobre el tratamiento y que la consulta con las pacientes debe ser el centro del proceso de decisión. El representante de los pacientes presente en la reunión compartió esta opinión, subrayando la importancia de la elección y de la decisión informada individual teniendo en cuenta todas las opciones disponibles. El CHMP estuvo de acuerdo en que la decisión sobre si una intervención quirúrgica es la mejor opción, incluyendo la histerectomía, debe tomarse a nivel del médico tratante y de la paciente en un contexto de toma de decisiones informada. El CHMP consideró además que, siempre que los beneficios y riesgos del acetato de ulipristal 5 mg y de otras opciones terapéuticas disponibles se comuniquen adecuadamente tanto a los profesionales sanitarios como a las pacientes, el acetato de ulipristal 5 mg debe permanecer disponible para el tratamiento intermitente de los síntomas moderados a graves de los fibromas uterinos en mujeres adultas que no han alcanzado la menopausia cuando la embolización del fibroma uterino y/o las opciones de tratamiento quirúrgico no sean adecuadas o hayan resultado ineficaces. Para minimizar aún más los riesgos y mejorar la comunicación sobre los riesgos asociados al acetato de ulipristal 5 mg, el CHMP recomendó actualizar la información del producto para reflejar que, en algunos casos de lesiones hepáticas, fue necesario un trasplante de hígado. El CHMP también recomendó actualizar el material educativo tanto para los médicos prescriptores como para las pacientes con el fin de aumentar la concienciación sobre el riesgo de lesiones hepáticas graves, así como para reiterar la necesidad de informar a las pacientes sobre los riesgos y beneficios de las opciones terapéuticas disponibles para permitirles tomar una decisión informada.
Síntesis de las nuevas medidas recomendadas
Modificaciones en la información del producto
El CHMP consideró que eran necesarias modificaciones en los apartados 4.1, 4.4 y 4.8 del resumen de características del producto para minimizar al máximo el riesgo de lesiones hepáticas graves asociadas al uso de acetato de ulipristal 5 mg.
La indicación se ha limitado al tratamiento intermitente de los síntomas moderados a graves de los fibromas uterinos en mujeres adultas que no han alcanzado la menopausia, cuando la embolización del fibroma uterino y/o las opciones de tratamiento quirúrgico no sean adecuadas o hayan resultado ineficaces.
La indicación de un único ciclo de tratamiento preoperatorio ha sido eliminada, ya que el acetato de ulipristal 5 mg ya no debe utilizarse en esta indicación.
Además, el apartado sobre advertencias y precauciones de uso de la información del producto (apartado 4.4) y la descripción de la reacción adversa de insuficiencia hepática del apartado 4.8 han sido modificados incluyendo el hecho de que en algunos casos de lesión hepática e insuficiencia hepática notificados con acetato de ulipristal 5 mg fue necesario un trasplante de hígado.
El prospecto ha sido modificado en consecuencia.
Medidas adicionales de minimización del riesgo
Los titulares de la autorización de comercialización deben adoptar un sistema de gestión del riesgo descrito en un plan de gestión del riesgo revisado con las modificaciones siguientes.
El CHMP consideró que la guía para el médico prescriptor existente debía modificarse para reflejar la indicación revisada y el hecho de que en algunos casos de lesión hepática e insuficiencia hepática notificados con acetato de ulipristal 5 mg fue necesario un trasplante de hígado, así como para destacar que la frecuencia de insuficiencia hepática y los factores de riesgo para las pacientes no son conocidos.
Los médicos prescriptores deben informar además a las pacientes sobre los riesgos y beneficios de las opciones terapéuticas disponibles para permitirles tomar una decisión informada.
También se consideró que la tarjeta de alerta para la paciente existente debía modificarse para aclarar que en un número reducido de casos fue necesario el trasplante de hígado.
Comunicación directa a los profesionales sanitarios y programa de comunicación
El comité adoptó la redacción de una comunicación directa a los profesionales sanitarios (DHPC) para informar a los profesionales sanitarios sobre el resultado de esta revisión, incluyendo la indicación limitada para el acetato de ulipristal, con el fin de proporcionar información básica sobre el riesgo de lesiones hepáticas graves y recomendar informar a las pacientes sobre los posibles signos y síntomas de lesiones hepáticas, así como sobre los riesgos y beneficios de todas las alternativas disponibles para permitirles tomar una decisión informada. El comité también acordó un programa de comunicación.
Motivos del dictamen del CHMP y de las divergencias respecto a la recomendación del PRAC
Considerando que:

el CHMP tuvo en cuenta la recomendación del PRAC sobre el acetato de ulipristal 5 mg y todos los datos proporcionados por los titulares de la autorización de comercialización del acetato de ulipristal 5 mg;
el CHMP observó que la relación causal entre el acetato de ulipristal 5 mg y el quinto caso de lesión hepática grave con trasplante de hígado fue evaluada como probable/alta probabilidad, y reconoció que no fue posible evitar la progresión en el desarrollo de insuficiencia hepática con trasplante de hígado como consecuencia, a pesar de haber seguido las medidas de minimización del riesgo acordadas como resultado del anterior aplazamiento conforme al artículo 20;
el CHMP estuvo de acuerdo en que el riesgo de lesiones hepáticas graves supera los beneficios del acetato de ulipristal como único ciclo de tratamiento en el tratamiento preoperatorio de los síntomas moderados a graves de los fibromas uterinos en mujeres adultas en edad reproductiva y, por tanto, esta indicación debe eliminarse de común acuerdo con los titulares de la autorización de comercialización;
el CHMP consideró, sin embargo, que el balance beneficio-riesgo del acetato de ulipristal en la indicación de tratamiento intermitente es favorable únicamente en un subgrupo de mujeres con síntomas moderados a graves de los fibromas uterinos que no han alcanzado la menopausia y para las que la embolización del fibroma uterino y/o las opciones de tratamiento quirúrgico no son adecuadas o han resultado ineficaces, siempre que los riesgos se comuniquen adecuadamente a las pacientes y a los médicos prescriptores mediante la redacción en la información del producto y en el material educativo, para que las decisiones sobre el tratamiento se tomen de forma informada, además de las medidas de minimización del riesgo ya implementadas como resultado de la revisión anterior. En consecuencia, el CHMP considera que el balance beneficio-riesgo de los medicamentos que contienen acetato de ulipristal 5 mg sigue siendo favorable, con las modificaciones a la información del producto y las medidas adicionales de minimización del riesgo mencionadas anteriormente. Por tanto, el CHMP recomienda la modificación de los términos de las autorizaciones de comercialización de los medicamentos que contienen acetato de ulipristal 5 mg.