Эсмия

Италия
Торговое название Эсмия
Форма выпуска таблетки
Действующее вещество / Дозировка
Улипристал ацетат
Тип рецепта Ограниченный рецепт — однократный, отпускается по рецепту стационара или специалиста
Код АТХ
G03XB02
Регистрационный номер 042227
Производитель ГЕДЕОН РИХТЕР АО
Эсмия таблетки

Содержание

Инструкция по применению: информация для пользователя

Эсмия 5 мг, таблетки

Улипристал ацетат
Внимательно прочитайте эту инструкцию, прежде чем начать применение препарата, так как она содержит важную информацию для вас.

  • Сохраняйте инструкцию. Возможно, вам понадобится ознакомиться с ней повторно.
  • При наличии каких-либо сомнений обращайтесь к врачу или фармацевту.
  • Данный препарат был назначен вам персонально. Не передавайте его другим лицам, даже если их симптомы схожи с вашими, поскольку это может быть опасно.
  • Если у вас появятся какие-либо побочные эффекты, включая те, что не указаны в данной инструкции, сообщите об этом врачу или фармацевту. См. раздел 4.

Содержание инструкции

  1. Что такое Эсмия и для чего она применяется
  2. Что необходимо знать перед применением Эсмии
  3. Как принимать Эсмию
  4. Возможные побочные эффекты
  5. Как хранить Эсмию
  6. Содержимое упаковки и другая информация

1. Что такое Эсмия и для чего она применяется

Эсмия содержит активное вещество — ацетат улипристаля. Препарат используется для лечения умеренных и тяжелых симптомов маточных фибром (также называемых миомами) — доброкачественных опухолей матки.
Эсмия применяется у взрослых женщин (старше 18 лет), которые еще не достигли менопаузы.
У некоторых женщин маточные фибромы могут вызывать обильное менструальное кровотечение («менструации»), тазовую боль (дискомфорт в нижней части живота), а также оказывать давление на другие органы.
Данный лекарственный препарат действует путем изменения активности прогестерона — гормона, который естественным образом присутствует в организме. Препарат используется для длительного лечения фибром с целью уменьшения их размеров, прекращения или снижения кровотечения и повышения количества эритроцитов.

2. Что необходимо знать перед применением Эсмия

Вам следует знать, что у большинства женщин во время лечения и в течение нескольких недель после него отсутствуют менструальные выделения (менструации).
Не принимайте Эсмию

  • если у вас аллергия на улипристал ацетат или любой другой компонент препарата Эсмия (перечислены в разделе 6);
  • если у вас имеется заболевание печени;
  • если вы беременны или кормите грудью;
  • если у вас имеется вагинальное кровотечение, не вызванное миомой матки;
  • если у вас опухоль матки, шейки матки, яичников или молочной железы.

Предостережения и меры предосторожности

  • Перед началом лечения препаратом Эсмия вам будут назначены анализы крови для проверки функции печени. На основании результатов этих анализов врач решит, подходит ли вам лечение Эсмией. Эти анализы будут повторяться ежемесячно в течение первых 2 циклов лечения. При последующих циклах лечения функция печени будет проверяться один раз перед началом каждого нового цикла и в случае появления симптомов, описанных ниже. Кроме того, необходимо провести дополнительный контроль функции печени через 2–4 недели после прекращения лечения.
    Если во время лечения у вас появятся какие-либо признаки поражения печени, такие как общее недомогание (тошнота или рвота), усталость, сильная слабость, желтуха (пожелтение глаз или кожи), тёмная моча, зуд или боль в верхней части живота, немедленно прекратите приём препарата и обратитесь к врачу. Врач проверит функцию печени и решит, можно ли продолжить лечение.

  • Если вы принимаете гормональное контрацептивное средство (например, оральную контрацептивную таблетку) (см. раздел «Другие лекарственные средства и Эсмия»), вы должны использовать надёжный барьерный метод контрацепции (например, презерватив) во время приёма Эсмии.

  • Если у вас имеется заболевание печени или почек, сообщите об этом врачу или фармацевту до начала приёма Эсмии.

  • Если у вас тяжёлая форма астмы, Эсмия может вам не подойти. Обсудите этот вопрос с врачом.

Лечение препаратом Эсмия, как правило, приводит к значительному уменьшению менструальных выделений (менструаций) или может полностью их прекратить уже в течение первых 10 дней лечения. Однако если у вас продолжаются обильные выделения, сообщите об этом врачу.
Как правило, менструации возобновляются в течение 4 недель после окончания лечения Эсмией. Под действием Эсмии может происходить утолщение или изменение эндометрия (слизистой оболочки матки). Эти изменения исчезают после прекращения лечения и восстановления менструаций.
Дети и подростки
Дети в возрасте до 18 лет не должны принимать Эсмию, поскольку безопасность и эффективность улипристал ацетата в этой возрастной группе не установлены.
Другие лекарственные средства и Эсмия
Сообщите врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или можете начать принимать какие-либо другие лекарственные средства.
Если вы принимаете какие-либо из перечисленных ниже препаратов, сообщите об этом врачу или фармацевту, поскольку они могут взаимодействовать с Эсмией:

  • Некоторые препараты, применяемые при сердечных заболеваниях (напр., дигоксин).
  • Некоторые препараты, применяемые для профилактики инсультов и тромбов (напр., дабигатран этексилат).
  • Некоторые препараты, применяемые при эпилепсии (напр., фенитоин, фосфенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, окскарбазепин, примидон).
  • Некоторые препараты, применяемые при инфекции ВИЧ (напр., ритонавир, эфавиренз, невирапин).
  • Препараты, применяемые при некоторых бактериальных инфекциях (напр., рифампицин, телитромицин, кларитромицин, эритромицин, рифабутин).
  • Некоторые препараты, применяемые при грибковых инфекциях (напр., кетоконазол (кроме шампуня), итраконазол).
  • Растительные средства, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), применяемые при лечении депрессии или тревожных состояний.
  • Некоторые препараты, применяемые при депрессии (напр., нефазодон).
  • Некоторые препараты, применяемые при гипертонии (напр., верапамил).

Вероятно, что Эсмия снижает эффективность некоторых гормональных контрацептивов. Также возможно, что гормональные контрацептивы и прогестины (напр., норэтистерон или левоноргестрел) снижают эффективность Эсмии. В связи с этим гормональные контрацептивы не рекомендуются, и вы должны использовать надёжный барьерный метод контрацепции, например, презерватив, во время лечения Эсмией.
Эсмия и пища, напитки
Во время лечения Эсмией следует избегать употребления грейпфрутового сока.
Беременность и лактация
Если вы беременны, подозреваете беременность, планируете её или кормите грудью, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом перед приёмом этого лекарственного средства.
Не принимайте Эсмию, если вы беременны. Лечение во время беременности может повлиять на её течение (неизвестно, может ли Эсмия нанести вред плоду или вызвать выкидыш). Если беременность наступила во время приёма Эсмии, немедленно прекратите её приём и обратитесь к врачу или фармацевту.
Вероятно, что Эсмия снижает эффективность некоторых гормональных контрацептивов (см. раздел «Другие лекарственные средства и Эсмия»). Эсмия выделяется с грудным молоком. Поэтому вы не должны кормить грудью во время приёма Эсмии.
Управление транспортными средствами и использование механизмов
Эсмия может вызывать лёгкое головокружение (см. раздел 4 «Возможные нежелательные эффекты»). Если у вас появляются эти симптомы, не управляйте транспортными средствами и не используйте механизмы.

3. Как принимать Эсмию

Принимайте этот лекарственный препарат строго по указаниям врача. При наличии сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Рекомендуемая доза — одна таблетка 5 мг в день в течение курсов лечения продолжительностью не более 3 месяцев каждый. Если вам назначено несколько курсов лечения по 3 месяца с применением Эсмии, каждый следующий курс следует начинать как можно раньше во втором менструальном цикле после завершения предыдущего курса лечения.
Всегда начинайте прием Эсмии в первую неделю менструального цикла.
Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой. Принимать можно независимо от еды.

Если вы приняли Эсмию в дозе больше рекомендованной
Опыт применения нескольких доз Эсмии одновременно ограничен. Серьёзных вредных последствий при одновременном приёме нескольких доз этого препарата не сообщалось. Тем не менее, если вы приняли больше Эсмии, чем следует, рекомендуется проконсультироваться с врачом или фармацевтом.

Если вы забыли принять Эсмию
Если вы забыли принять таблетку и с момента приёма прошло менее 12 часов, примите её как можно скорее. Если с момента пропущенного приёма прошло более 12 часов, пропустите пропущенную дозу и принимайте одну таблетку в обычном режиме. Не принимайте двойную дозу для восполнения пропущенной таблетки.

Если вы прекратите лечение Эсмией
Эсмию необходимо принимать ежедневно в течение курсов лечения продолжительностью не более 3 месяцев. В ходе каждого курса лечения не прекращайте приём таблеток без консультации с врачом, даже если чувствуете себя лучше, поскольку симптомы могут повториться.
При возникновении любых сомнений относительно применения этого лекарственного препарата обращайтесь к врачу или фармацевту.

4. Возможные побочные эффекты

Как и все лекарственные средства, этот препарат может вызывать побочные эффекты, хотя они проявляются не у всех.
Прекратите применение Эсмии и немедленно обратитесь к врачу, если у вас появятся следующие симптомы:

  • отёк лица, языка или горла; затруднение при глотании; крапивница и затруднённое дыхание. Эти симптомы могут указывать на ангионевротический отёк (частота неизвестна).

  • тошнота или рвота, сильная усталость, желтуха (пожелтение глаз или кожи), тёмная моча, зуд или боль в верхней части живота. Эти симптомы могут быть признаками поражения печени (частота неизвестна), в редких случаях приводящего к необходимости трансплантации печени. См. также раздел 2 «Предупреждения и меры предосторожности».

Очень частые побочные эффекты (возникают более чем у 1 из 10 пациентов):

  • снижение или отсутствие менструального кровотечения (аменорея)
  • утолщение слизистой оболочки матки (утолщение эндометрия).

Частые побочные эффекты (возникают у до 1 из 10 пациентов):

  • головная боль
  • ощущение головокружения (вертиго)
  • боль в животе, недомогание (тошнота)
  • акне
  • боль в мышцах и костях (мышечно-скелетная боль)
  • киста яичника, напряжение/боль в молочной железе, боль в нижней части живота (тазовая боль)
  • приливы жара
  • усталость (утомление)
  • увеличение массы тела.

Нечастые побочные эффекты (возникают у до 1 из 100 пациентов):

  • аллергическая реакция на препарат
  • тревожность
  • колебания настроения
  • головокружение
  • сухость во рту, запор
  • выпадение волос, сухость кожи, усиленное потоотделение
  • боль в спине
  • недержание мочи
  • кровотечение из матки (маточное кровотечение), вагинальные выделения, аномальное вагинальное кровотечение, дискомфорт в молочной железе
  • отёк, вызванный задержкой жидкости (отёк)
  • крайняя усталость (астения)
  • повышение уровня холестерина в крови, выявленное при лабораторных исследованиях, повышение уровня жиров в крови (триглицеридов), выявленное при лабораторных исследованиях.

Редкие побочные эффекты (возникают у до 1 из 1 000 пациентов):

  • носовое кровотечение
  • диспепсия, вздутие живота
  • разрыв кисты яичника
  • отёк молочной железы.

Сообщение о побочных эффектах
Если у вас возникнут какие-либо побочные эффекты, включая те, которые не указаны в данной инструкции, сообщите об этом врачу или фармацевту. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему регистрации, указанную в Приложении V.
Сообщая о побочных эффектах, вы помогаете предоставить больше информации о безопасности данного лекарственного средства.

5. Как хранить Эсмию

Хранить этот лекарственный препарат вдали от вида и досягаемости детей.
Не используйте этот лекарственный препарат после даты, указанной на упаковке и блистере после надписи «Срок годности». Дата окончания срока годности относится к последнему дню указанного месяца.
Храните блистер во внешней упаковке, чтобы защитить лекарственный препарат от света.
Не выбрасывайте лекарственные препараты в канализацию или бытовые отходы. Уточните у фармацевта, как правильно утилизировать лекарственные препараты, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.

6. Содержимое упаковки и другая информация

Что содержит Эсмия

  • Действующее вещество — улипристал ацетат. Одна таблетка содержит 5 мг улипристала ацетата.
  • Другие компоненты: микрокристаллическая целлюлоза, маннитол, кроскармеллоза натрия, тальк и стеарат магния.

Описание внешнего вида Эсмии и содержимое упаковки
Эсмия — круглая вогнутая таблетка белого или почти белого цвета, диаметром 7 мм, с надписью «ES5», нанесённой на одной стороне.
Доступна в блистерах Al/PVC/PE/PVDC, упакованных в картонные коробки по 28, 30 и 84 таблетки, или в блистерах Al/PVC/PVDC, упакованных в картонные коробки по 28 и 84 таблетки.
Возможно, не все упаковки представлены на рынке.

Держатель разрешения на обращение лекарственного средства
Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-21.
1103 Budapest
Венгрия

Производитель
Cenexi
17, rue de Pontoise
F-95520 Osny
Франция
Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-21.
1103 Budapest
Венгрия

Другие источники информации
Более подробная информация о данном лекарственном средстве доступна на веб-сайте Европейского агентства по лекарственным средствам: http://www.ema.europa.eu

ПРИЛОЖЕНИЕ IV
НАУЧНЫЕ ВЫВОДЫ
Научные выводы
Улипристал ацетат 5 мг (Эсмия) был впервые разрешён во всех странах ЕС/ЕЭЗ 23 февраля 2012 года по централизованной процедуре. С 2019 года в ряде стран ЕС были разрешены по национальным процедурам генерические лекарственные средства, содержащие улипристал ацетат 5 мг, с различными торговыми названиями. Объём применения улипристала ацетата 5 мг после выхода на рынок оценивается в 960 414 пациентов в совокупности до 29 февраля 2020 года.

Изначально улипристал ацетат получил разрешение на обращение в ЕС для предоперационного лечения симптомов умеренных и тяжёлых маточных фибром у взрослых женщин репродуктивного возраста, при этом продолжительность курса лечения была ограничена 3 месяцами из-за отсутствия данных о безопасности при более длительном применении. В 2015 году, когда стали доступны данные о длительном применении, была одобрена вторая показания, позволяющая повторные курсы прерывистого лечения у женщин, которым не планировалось хирургическое вмешательство.

В мае 2018 года Комитет по оценке рисков в области фармаконадзора (PRAC) завершил пересмотр соотношения пользы и риска Эсмии по статье 20 Регламента (ЕС) № 726/2004, инициированный после сообщения о трёх случаях тяжёлых поражений печени, приведших к трансплантации печени. В ходе пересмотра был зарегистрирован ещё один случай острой печеночной недостаточности, связанной с применением улипристала ацетата 5 мг. По итогам пересмотра, с учётом всех доступных данных, PRAC рекомендовал ряд мер по минимизации риска тяжёлых поражений печени, связанных с улипристалом ацетатом 5 мг, включая ограничение показаний. Рекомендации PRAC были одобрены Комитетом по лекарственным средствам для медицинского применения (CHMP) в мае 2018 года. В настоящее время улипристал ацетат разрешён в ЕС/ЕЭЗ для следующих показаний:

  • один курс лечения — предоперационное лечение симптомов умеренных и тяжёлых маточных фибром у взрослых женщин репродуктивного возраста;
  • прерывистое лечение симптомов умеренных и тяжёлых маточных фибром у взрослых женщин репродуктивного возраста, которым не показано хирургическое вмешательство.

В декабре 2019 года ЕМА была проинформирована о новом случае тяжёлого поражения печени, приведшем к трансплантации печени после применения улипристала ацетата (всего 5 случаев). Тяжесть зарегистрированного случая, причинно-следственная связь между улипристалом ацетатом 5 мг и острой печеночной недостаточностью, а также его возникновение несмотря на соблюдение мер по минимизации риска, вызвали серьёзную обеспокоенность и стали основанием для углублённого изучения влияния на соотношение пользы и риска улипристала ацетата и дальнейшей оценки эффективности мер по минимизации риска. 5 марта 2020 года Европейская комиссия (ЕК) инициировала процедуру по статье 31 Директивы 2001/83/ЕС, поручив Агентству оценить указанные проблемы и их влияние на соотношение пользы и риска улипристала ацетата 5 мг, а также вынести мнение о сохранении, изменении, приостановлении или отзыве разрешения на обращение улипристала ацетата 5 мг. Кроме того, ЕК запросила у Агентства мнение о необходимости принятия временных мер.

12 марта 2020 года, после анализа доступных данных, в частности пятого случая тяжёлого поражения печени, приведшего к трансплантации печени, PRAC рекомендовал в качестве временной меры приостановить разрешения на обращение лекарственных средств на основе улипристала ацетата 5 мг до принятия окончательного решения. 3 сентября 2020 года PRAC вынес рекомендацию об отзыве разрешений на обращение указанных лекарственных средств, которая была пересмотрена CHMP в соответствии со статьёй 107 duodecies Директивы 2001/83/ЕС.

Общая сводка научной оценки PRAC
Эффективность улипристала ацетата 5 мг в лечении симптомов маточных фибром была продемонстрирована при первоначальном разрешении на обращение Эсмии. Клиническая польза предоперационного лечения может считаться ограниченной, поскольку оно ограничено одним курсом перед хирургическим вмешательством, и существуют другие альтернативы краткосрочного лечения. Польза улипристала ацетата 5 мг считается более значительной в показании прерывистого лечения, то есть для пациенток, которым не показано хирургическое вмешательство, поскольку для них альтернативы лечения ограничены. К таким пациенткам могут относиться женщины, представляющие хирургический риск по различным причинам, например, при ожирении, сопутствующих заболеваниях, лечении определёнными лекарственными средствами или с целью сохранения фертильности. Таким образом, улипристал ацетат 5 мг может обеспечить клинически значимую пользу женщинам, которым не показано хирургическое вмешательство, и у которых здоровье и качество жизни страдают от симптомов маточных фибром, особенно от сильных кровотечений.

В предыдущем пересмотре Эсмии по статье 20 был тщательно изучен риск лекарственно-индуцированного повреждения печени (ЛИП), связанного с применением улипристала ацетата 5 мг. В результате этого пересмотра «печеночная недостаточность» была указана как побочная реакция, а лекарственно-индуцированное повреждение печени (ЛИП) — как важный выявленный риск улипристала ацетата. Оба одобренных показания были ограничены, и были введены различные меры по минимизации риска. Кроме того, держателю разрешения на обращение Эсмии было предложено провести ряд исследований, включая изучение механизма повреждения печени, связанного с улипристалом ацетатом, для дальнейшей характеристики этого риска. Однако эти исследования не помогли прояснить механизм поражения печени, связанный с улипристалом ацетатом 5 мг, и на основании имеющихся данных гепатотоксичность, связанная с улипристалом ацетатом, считается идиосинкратической, что затрудняет выявление чувствительных пациентов, подверженных более высокому риску.

С момента предыдущего пересмотра Gedeon Richter отметил значительное снижение (более чем на 50 %) применения Эсмии пациентками. С 1 марта 2018 по 29 февраля 2020 года было получено 476 новых случаев в рамках SMQ патологий печени (серьёзные и несерьёзные события); из них 97 случаев были серьёзными, включая 7 случаев с достаточной/частично достаточной информацией для оценки причинности, включая один случай тяжёлого поражения печени, приведшего к трансплантации печени (всего 5 случаев). В этом случае не были выявлены факторы смешения, и другие возможные причины были исключены; следовательно, причинная связь между улипристалом ацетатом и острым гепатитом, приведшим к острой печеночной недостаточности и трансплантации печени, была оценена как вероятная/высоковероятная, то есть с значительно более высокой степенью уверенности.

Также было отмечено, что не удалось предотвратить прогрессирование до печеночной недостаточности, приведшей к трансплантации печени. Этот случай подтверждает, что рекомендации по мониторингу печени, включённые в информацию о продукте после предыдущего отсрочки, не смогли предотвратить тяжёлые поражения печени, приведшие к трансплантации печени у всех пациенток.

В контексте настоящего пересмотра держателям разрешений на обращение было предложено обсудить необходимость и осуществимость возможных новых мер по минимизации риска для дальнейшего снижения риска тяжёлой гепатотоксичности, включая изменения в информации о продукте, а также предложения по мониторингу их эффективности.

Для дальнейшего снижения риска держатель разрешения на обращение оригинального препарата Эсмия предложил исключить показание для предоперационного лечения, указав, что предоперационное лечение может быть заменено агонистом ГнРГ для краткосрочного применения. Как подчеркнули некоторые эксперты, привлечённые в рамках настоящего пересмотра, уменьшение объёма фибром за счёт улипристала ацетата 5 мг не считается значительным, и поэтому применение этого препарата в предоперационном контексте мало влияет на положительный исход хирургического вмешательства. Большинство экспертов также отметили, что существуют альтернативы для этого показания на предоперационном этапе. С учётом вышеизложенного и с учётом риска тяжёлых поражений печени, приводящих к трансплантации печени из-за улипристала ацетата 5 мг, соотношение пользы и риска улипристала ацетата 5 мг при предоперационном лечении умеренных и тяжёлых симптомов маточных фибром считается неблагоприятным для этого показания, которое, следовательно, должно быть исключено.

Для дальнейшего снижения риска держатель разрешения на обращение Эсмии также предложил ограничить целевую группу для показания прерывистого лечения пациентками, которым не показана гистерэктомия. Однако были высказаны опасения по поводу определения этой подгруппы пациенток. Из обсуждений экспертной группы, созванной в рамках настоящего пересмотра, стало ясно, что предложенное описание/определение этой подгруппы пациенток является слишком широким (например, женщины с явными медицинскими противопоказаниями к хирургическому вмешательству, женщины, у которых другие терапевтические варианты оказались неэффективными, женщины, желающие сохранить фертильность, и женщины, отказывающиеся от хирургического вмешательства). На практике, в зависимости от толкования «пациентки, отказывающиеся от хирургического вмешательства» или «пациентки, которым не показано хирургическое вмешательство/гистерэктомия», это показание может применяться к большому числу пациенток, что делает ограничение показания «не показано хирургическое вмешательство/гистерэктомия» слабой мерой по минимизации риска. Эксперты также признали, что в настоящее время отсутствуют данные о долгосрочной пользе улипристала ацетата 5 мг, выходящей за пределы облегчения симптомов, то есть предотвращения хирургического вмешательства/гистерэктомии.

Эксперты, привлечённые в ходе пересмотра, рекомендовали необходимость адекватного информирования пациенток о пользе и рисках улипристала ацетата, особенно о риске поражения печени, и подчеркнули важность сопоставления этих пользы и рисков с пользой и рисками всех других доступных вариантов. PRAC принял во внимание мнение экспертов о том, что хирургические методы лечения умеренных и тяжёлых симптомов маточных фибром также не лишены риска. Однако PRAC счёл затруднительным проводить справедливое сравнение между хирургическими и фармакологическими методами лечения, поскольку необходимо было бы учитывать различные краткосрочные и долгосрочные результаты обоих методов лечения, предпочтительно на основе сравнительных исследований. Хирургическое лечение может привести к немедленному выздоровлению, но в редких случаях сопряжено с риском краткосрочных или долгосрочных последствий, в то время как фармакологические методы лечения в основном приводят к облегчению симптомов, но в редких случаях могут вызывать серьёзные побочные эффекты. Gedeon Richter, держатель разрешения на обращение Эсмии, также признал необходимость оценки осуществимости обеспечения всем пациенткам равных возможностей для принятия осознанного решения, включая адекватный обмен информацией со стороны лечащего врача о рисках терапевтических вариантов и их последствиях, и отметил, что с учётом доступных инструментов и каналов коммуникации могут существовать значительные ограничения.

PRAC счёл, что предложенные изменения показаний (то есть исключение предоперационного показания и ограничение прерывистого показания пациентками, которым не показано хирургическое вмешательство/гистерэктомия) могут дополнительно снизить число пациенток, получающих улипристал ацетат 5 мг. Однако, как признал держатель разрешения на обращение Эсмии, научно точно определить группу пациенток, которым подходит эта терапия, невозможно, что делает решение о лечении улипристалом ацетатом 5 мг весьма субъективным. Кроме того, учитывая идиосинкратический характер риска и трудность прогнозирования его возникновения (например, выявление значимых факторов риска), PRAC счёл, что риск тяжёлых поражений печени не будет достаточно снижен у пациенток, которые всё ещё будут подвергаться воздействию. Кроме того, привлечённые эксперты не смогли выявить группу пациентов, в которой риск можно было бы предсказать и, следовательно, предотвратить. PRAC также отметил ограничения в осуществимости обеспечения того, чтобы адекватная информация была доступна всем пациенткам для принятия осознанного решения, и счёл, что не могут быть реализованы дополнительные меры по минимизации риска для предотвращения риска тяжёлых поражений печени. С учётом вышеизложенного, PRAC пришёл к выводу, что соотношение пользы и риска улипристала ацетата 5 мг является неблагоприятным при прерывистом лечении умеренных и тяжёлых симптомов маточных фибром.

С учётом тяжести и идиосинкратического характера риска тяжёлых поражений печени, возникновения печеночной недостаточности несмотря на меры по минимизации риска, отсутствия выявленных дополнительных мер для предотвращения и снижения риска, а также отсутствия подгруппы, в которой соотношение пользы и риска улипристала 5 мг могло бы быть положительным, PRAC пришёл к выводу, что этот риск превышает пользу улипристала ацетата 5 мг по всем его показаниям. Поскольку ни одно условие в будущем не приведёт к положительному соотношению пользы и риска для этих препаратов, PRAC рекомендовал отзыв разрешений на обращение лекарственных средств на основе улипристала ацетата 5 мг.

Причины рекомендации PRAC
С учётом того, что:

  • PRAC рассмотрел процедуру по статье 31 Директивы 2001/83/ЕС, возникшую в результате оценки данных фармаконадзора по лекарственным средствам на основе улипристала ацетата 5 мг;
  • PRAC изучил информацию, имеющуюся в распоряжении комитета, о улипристале ацетате 5 мг и риске тяжёлых поражений печени, включая данные, представленные письменно и устно держателями разрешений на обращение улипристала ацетата 5 мг, а также результаты консультации с экспертной группой, созванной в рамках данной процедуры;
  • PRAC изучил все случаи тяжёлых поражений печени, зарегистрированные у женщин, получавших улипристал ацетат 5 мг для лечения симптомов маточных фибром, включая сообщение о новом случае тяжёлого поражения печени, приведшего к трансплантации печени (всего 5 случаев), несмотря на соблюдение мер по минимизации риска, согласованных в результате предыдущей отсрочки по статье 20. PRAC пришёл к выводу, что причинная связь между улипристалом ацетатом 5 мг и тяжёлыми поражениями печени была вероятной/высоковероятной, и отметил, что невозможно было предотвратить прогрессирование до печеночной недостаточности, приведшей к трансплантации печени;
  • PRAC проанализировал дополнительные предложения по минимизации риска и не смог выявить новых мер, обеспечивающих эффективное снижение риска до приемлемого уровня. С учётом его тяжести и идиосинкратического характера, PRAC пришёл к выводу, что такой риск превышает пользу улипристала ацетата 5 мг в лечении симптомов маточных фибром. Не удалось выявить подгруппу пациентов, в которой польза улипристала ацетата 5 мг превышала бы риски;
  • кроме того, PRAC не смог выявить условий, которые, если бы они были выполнены, могли бы указать на положительное соотношение пользы и риска лекарственных средств на основе улипристала ацетата 5 мг. Следовательно, комитет считает, что соотношение пользы и риска лекарственных средств на основе улипристала ацетата 5 мг в лечении симптомов маточных фибром является неблагоприятным, и рекомендует, в соответствии со статьёй 116 Директивы 2001/83/ЕС, отзыв разрешений на обращение всех лекарственных средств на основе улипристала ацетата 5 мг.

Подробное объяснение CHMP причин научных расхождений с рекомендацией PRAC
CHMP рассмотрел рекомендацию PRAC и дополнительную информацию, предоставленную держателями разрешений на обращение, а также результаты консультации с экспертной группой, созванной в рамках данной процедуры. На основании указанных данных CHMP не согласился с общими выводами и причинами рекомендации PRAC.

Расхождения с рекомендацией PRAC и научное обоснование позиции CHMP
Аспекты безопасности
В 2018 году в рамках пересмотра по статье 20 был оценен риск тяжёлых поражений печени, связанных с улипристалом ацетатом 5 мг, и PRAC и CHMP пришли к выводу, что препарат может нести риск тяжёлых поражений печени. При сохранявшейся неопределённости в причинной связи PRAC и CHMP признали крайне серьёзный исход зарегистрированных случаев поражений печени, и были введены меры по минимизации риска для Эсмии, включая ограничение показаний, введение противопоказания для пациентов с сопутствующими заболеваниями печени, рекомендацию проводить тесты функции печени до и во время лечения, а также внедрение образовательных материалов, включая информационную карточку для пациентки в каждой упаковке улипристала ацетата 5 мг, с целью адекватного информирования пациенток о возможных рисках поражения печени. С чёткой коммуникацией риска пациенткам и медицинским работникам предполагалось, что в случае возникновения дополнительных случаев тяжёлых поражений печени с последующим повреждением печени они будут зарегистрированы.

Оценка эффективности мер по минимизации риска, введённых в 2018 году, показала, что ограничение группы пациентов за счёт сужения двух показаний привело к значительному снижению числа лечившихся пациентов — до 25–30 % от числа пациентов до отсрочки по статье 20 в 2018 году. CHMP отметил, что частота сообщений о тяжёлых поражениях печени, приведших к трансплантации печени, составила 0,52/100 000 на основе 4 случаев из 765 000 пациентов, получавших улипристал ацетат 5 мг до предыдущей процедуры по статье 20, и 0,51/100 000 на основе 1 случая из 194 614 пациентов, получавших улипристал ацетат 5 мг после предыдущей процедуры по статье 20, оставалась неизменной. Также было отмечено, что эти показатели соответствуют консервативной фоновой частоте смертей/трансплантаций печени — 0,55 случаев на 100 000 жителей, как указано Ibañez в 2002 году.

CHMP также отметил, что результаты ограниченного числа пациентов с повышенными показателями тестов функции печени при приёме улипристала ацетата 5 мг показали улучшение или нормализацию этих показателей тестов функции печени (LFT) после прекращения приёма препарата. Хотя эти данные ограничены, они указывают на пользу проведения тестов функции печени для предотвращения прогрессирования повреждения печени. Однако CHMP признал, что пятый случай тяжёлого поражения печени, зарегистрированный в декабре 2019 года, имел вероятную/высоковероятную причинную связь с улипристалом ацетатом 5 мг, и что этот случай произошёл несмотря на действующие меры по минимизации риска, и что не удалось предотвратить прогрессирование до печеночной недостаточности, приведшей к трансплантации печени.

Аспекты эффективности

  • Предоперационное лечение умеренных и тяжёлых симптомов маточных фибром
    После одного курса лечения (3 месяца) 73,4 % и 75,3 % пациенток в двух различных исследованиях III фазы сообщили о наступлении аменореи, а средний объём фибром уменьшился по сравнению с исходным на 21,2 % и 35,6 % соответственно. Уменьшение размеров миомы, которое может способствовать хирургическому вмешательству, а также снижение кровопотери и анемии, улучшающее общее состояние пациентки, считаются клинически значимыми. Однако клиническая польза предоперационного лечения считается ограниченной, и существует альтернатива краткосрочного предоперационного лечения — применение агониста ГнРГ.

  • Прерывистое лечение умеренных и тяжёлых симптомов маточных фибром
    В исследовании III фазы по окончании четвёртого курса лечения (что соответствует примерно двум годам лечения: 4 курса по 3 месяца с повторением курсов лечения, начиная с первой недели вторых месячных после завершения предыдущего курса) 69,6 % пациенток сообщили о наступлении аменореи, а среднее уменьшение объёма миомы по сравнению с исходным составило 71,8 %. Польза улипристала ацетата 5 мг считается более значительной при показании прерывистого лечения, то есть для пациенток, чьё здоровье и качество жизни страдают от симптомов маточных фибром, особенно от сильных кровотечений, которым не показано хирургическое вмешательство, поскольку для них, нуждающихся в более длительном лечении, не существует других очевидных альтернатив фармакологического лечения. К пациенткам, которым не показано хирургическое вмешательство, могут относиться женщины, представляющие хирургический риск по различным причинам, например, при ожирении, повышенном риске венозной тромбозии, сопутствующих заболеваниях или одновременном лечении другими препаратами. Кроме того, хирургическое вмешательство может быть неприемлемым для женщин, желающих сохранить возможность беременности.

Соотношение пользы и риска
CHMP отметил, что пятый случай тяжёлого поражения печени, зарегистрированный при применении улипристала ацетата 5 мг, имел вероятную/высоковероятную причинную связь с препаратом, и признал, что этот случай произошёл несмотря на действующие меры по минимизации риска, и что не удалось предотвратить прогрессирование до печеночной недостаточности, приведшей к трансплантации печени. Однако CHMP отметил, что частота тяжёлых поражений печени, приведших к трансплантации печени при применении улипристала ацетата 5 мг, соответствует консервативной фоновой частоте смертей/трансплантаций печени.

CHMP также рассмотрел предложение держателя разрешения на обращение Эсмии исключить показание для предоперационного лечения с целью ограничения применения улипристала ацетата и дальнейшего снижения риска. Показание для одного курса предоперационного лечения отражает ситуацию, при которой планируется хирургическое вмешательство, однако уменьшение размеров миомы и снижение кровопотери и анемии считаются клинически значимыми. Однако CHMP отметил, что некоторые эксперты, привлечённые в рамках настоящего пересмотра, подчеркнули, что уменьшение объёма фибром за счёт улипристала ацетата 5 мг не считается значительным, и поэтому применение этого препарата в предоперационном контексте не оказывает существенного влияния на положительный исход хирургического вмешательства. CHMP также отметил, что эксперты указали на наличие альтернатив для этого показания на предоперационном этапе. С учётом вышеизложенного и с учётом риска тяжёлых поражений печени, приводящих к трансплантации печени при применении улипристала ацетата 5 мг, CHMP согласился с PRAC, что улипристал ацетат 5 мг более не должен использоваться для предоперационного лечения умеренных и тяжёлых симптомов маточных фибром, и поэтому это показание должно быть исключено.

CHMP отметил, что PRAC также считал, что соотношение пользы и риска улипристала ацетата 5 мг является отрицательным при прерывистом лечении умеренных и тяжёлых симптомов маточных фибром. Однако CHMP считал, что польза улипристала ацетата 5 мг при показании прерывистого лечения остаётся значимой для подкатегории женщин с умеренными и тяжёлыми симптомами маточных фибром, когда эмболизация маточной артерии и/или хирургические методы лечения не подходят или оказались неэффективными, поскольку для таких пациенток альтернативы лечения крайне ограничены.

Эксперты, привлечённые на заседании специальной экспертной группы, согласились, что при рассмотрении улипристала ацетата 5 мг как прерывистого лечения крайне важно учитывать риски альтернативных вариантов (гистерэктомия и менее инвазивные альтернативные хирургические методы, такие как миомэктомия или интраоперационная конверсия в гистерэктомию). Важно учитывать, что каждое хирургическое вмешательство имеет собственный риск, например, смертность после гистерэктомии составляет от 1 на 500 до 1 на 3 000; частота серьёзных осложнений, таких как кровотечения, перфорации кишечника, — 1 на 100. Рецидив фибром после миомэктомии является распространённым, и может потребоваться дополнительное лечение (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2008). Абдоминальная миомэктомия также несёт значительные риски для фертильности, включая 3–4 % риска интраоперационной конверсии в гистерэктомию и частое развитие послеоперационных внутриматочных спаек. Частота серьёзных осложнений после эмболизации сопоставима с частотой после хирургического вмешательства, но эмболизация связана с более высоким риском незначительных осложнений и необходимости дополнительного хирургического вмешательства (обычно гистерэктомии). Экспертная группа подчеркнула, что также важно учитывать группу пациентов, которые не хотят подвергаться хирургическому вмешательству, например, молодых женщин, отказ от гистерэктомии у которых позволит сохранить возможность беременности. В этом контексте большинство экспертов на заседании подчеркнули необходимость сохранения улипристала ацетата 5 мг как варианта прерывистого лечения умеренных и тяжёлых симптомов маточных фибром. Также было отмечено, что эксперты подчеркнули важность детального анализа рисков и тщательного рассмотрения каждого случая перед принятием решения о лечении, и что консультирование пациенток должно быть центральным элементом процесса принятия решений. Представитель пациентов на заседании разделил это мнение, подчеркнув важность выбора и осознанного решения с учётом всех доступных вариантов. CHMP согласился, что решение о том, является ли хирургическое вмешательство, включая гистерэктомию, наилучшим вариантом, должно приниматься лечащим врачом и пациенткой в рамках информированного процесса принятия решений. CHMP также счёл, что при условии адекватной коммуникации пользы и рисков улипристала ацетата 5 мг и других доступных терапевтических вариантов как медицинским работникам, так и пациенткам, улипристал ацетат 5 мг должен оставаться доступным для прерывистого лечения умеренных и тяжёлых симптомов маточных фибром у взрослых женщин, не достигших менопаузы, в случае, если эмболизация маточной артерии и/или хирургические методы лечения не подходят или оказались неэффективными.

Для дальнейшего снижения рисков и улучшения информирования о рисках, связанных с улипристалом ацетатом 5 мг, CHMP рекомендовал обновить информацию о продукте, отразив, что в некоторых случаях поражения печени потребовалась трансплантация печени. CHMP также рекомендовал обновить образовательные материалы как для врачей-прескрипторов, так и для пациенток с целью повышения осведомлённости о риске тяжёлых поражений печени, а также для подтверждения необходимости информирования пациенток о рисках и пользе доступных терапевтических вариантов, чтобы они могли принимать осознанные решения.

Сводка новых рекомендованных мер
Изменения в информации о продукте
CHMP счёл необходимыми изменения в разделах 4.1, 4.4 и 4.8 в аннотации к препарату для минимизации риска тяжёлых поражений печени, связанных с применением улипристала ацетата 5 мг.

Показание ограничено прерывистым лечением умеренных и тяжёлых симптомов маточных фибром у взрослых женщин, не достигших менопаузы, в случае, если эмболизация маточной артерии и/или хирургические методы лечения не подходят или оказались неэффективными.
Показание для одного курса предоперационного лечения исключено, поскольку улипристал ацетат 5 мг более не должен использоваться по этому показанию.

Кроме того, раздел «Предупреждения и меры предосторожности» в информации о продукте (раздел 4.4) и описание побочной реакции «печеночная недостаточность» в разделе 4.8 были изменены с включением информации о том, что в некоторых случаях поражения печени и печеночной недостаточности, зарегистрированных при применении улипристала ацетата 5 мг, потребовалась трансплантация печени. Инструкция для пациента была изменена соответственно.

Дополнительные меры по минимизации риска
Держатели разрешений на обращение должны внедрить систему управления рисками, описанную в пересмотренном плане управления рисками с последующими изменениями.
CHMP счёл, что существующее руководство для врачей-прескрипторов должно быть изменено, чтобы отразить пересмотренное показание и факт, что в некоторых случаях поражения печени и печеночной недостаточности, зарегистрированных при применении улипристала ацетата 5 мг, потребовалась трансплантация печени, а также подчеркнуть, что частота печеночной недостаточности и факторы риска для пациенток неизвестны.
Врачи-прескрипторы должны также информировать пациенток о рисках и пользе доступных терапевтических вариантов, чтобы они могли принимать осознанные решения.
Также было сочтено необходимым изменить существующую информационную карточку для пациентки, чтобы пояснить, что в небольшом числе случаев потребовалась трансплантация печени.

Прямая коммуникация медицинским работникам и программа коммуникации
Комитет принял решение о подготовке прямого сообщения медицинским работникам (DHPC) для информирования о результатах этого пересмотра, включая ограниченное показание для улипристала ацетата, с целью предоставления основной информации о риске тяжёлых поражений печени и рекомендации информировать пациенток о возможных признаках и симптомах поражения печени, а также о рисках и пользе всех доступных альтернатив, чтобы они могли принимать осознанные решения. Комитет также согласовал программу коммуникации.

Причины мнения CHMP и расхождений с рекомендацией PRAC
С учётом того, что:

  • CHMP принял во внимание рекомендацию PRAC по улипристалу ацетату 5 мг и все данные, предоставленные держателями разрешений на обращение улипристала ацетата 5 мг;
  • CHMP отметил, что причинная связь между улипристалом ацетатом 5 мг и пятым случаем тяжёлого поражения печени, приведшего к трансплантации печени, была оценена как вероятная/высоковероятная, и признал, что не удалось предотвратить прогрессирование до печеночной недостаточности, приведшей к трансплантации печени, несмотря на соблюдение согласованных мер по минимизации риска, результат предыдущей отсрочки по статье 20;
  • CHMP согласился, что риск тяжёлых поражений печени превышает пользу улипристала ацетата как одного курса лечения при предоперационном лечении умеренных и тяжёлых симптомов маточных фибром у взрослых женщин репродуктивного возраста, и поэтому это показание должно быть исключено совместно с держателями разрешений на обращение;
  • CHMP, однако, считал, что соотношение пользы и риска улипристала ацетата при показании прерывистого лечения считается благоприятным исключительно для подгруппы женщин с умеренными и тяжёлыми симптомами маточных фибром, не достигших менопаузы, которым эмболизация маточной артерии и/или хирургические методы лечения не подходят или оказались неэффективными, при условии, что риски адекватно сообщаются пациенткам и врачам-прескрипторам через формулировки в информации о продукте и образовательных материалах, чтобы решения о лечении принимались осознанно, а также с учётом уже введённых мер по минимизации риска после предыдущего пересмотра. Следовательно, CHMP считает, что соотношение пользы и риска лекарственных средств на основе улипристала ацетата 5 мг остаётся благоприятным, за исключением изменений в информации о продукте и дополнительных мер по минимизации риска, указанных выше. Таким образом, CHMP рекомендует изменение условий разрешений на обращение лекарственных средств на основе улипристала ацетата 5 мг.