Ендоксан Бакстер

Ендоксан Бакстер Інструкція з використання

ІНСТРУКЦІЯ З ВИКОРИСТАННЯ

Ендоксан Бакстер 50 мг Таблетки в оболонці, 200 мг Порошок для розчину для ін’єкцій, 500 мг Порошок для розчину для ін’єкцій, 1 г Порошок для розчину для ін’єкцій

Циклофосфамід
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧНА КАТЕГОРІЯ
Антинеопластичний засіб, аналоги азотистого іприта
ПОКАЗАННЯ ДО ЗАСТОСУВАННЯ
Цитостатичне лікування.
ПРОТИПОКАЗАННЯ
Ендоксан Бакстер не слід застосовувати пацієнтам із:

• гіперчутливістю до діючої речовини, її метаболітів або будь-якого з допоміжних речовин,
• тяжким порушенням функції кісткового мозку (зокрема у пацієнтів, які отримували попереднє лікування цитотоксичними засобами і/або променевою терапією),
• запаленням сечового міхура (циститом),
• обструкцією сечовивідних шляхів,
• наявними інфекціями,
• під час вагітності та годування грудьми.

ОБЕРЕЖНІСТЬ ПРИ ЗАСТОСУВАННІ
Фактори ризику токсичності циклофосфаміду та їх наслідки, описані в цьому та інших розділах, можуть стати протипоказаннями, якщо лікарський засіб не застосовується для лікування станів, що загрожують життю. У таких випадках необхідна індивідуальна оцінка співвідношення ризику та очікуваної користі.
ПОПЕРЕДЖЕННЯ
Нирки та сечовивідні шляхи

• Під час терапії циклофосфамідом повідомляли про геморагічний цистит, піеліт, уретрит та гематурію. Можуть розвинутися виразки/некроз сечового міхура, фіброз/контрактура та вторинні пухлини.
• Уротоксичність може вимагати припинення лікування.
• При фіброзі, кровотечі або вторинних пухлинах може знадобитися цистектомія.
• Повідомляли про випадки уротоксичності з летальним наслідком.
• Уротоксичність може виникати як при короткотерміновому, так і при довготривалому лікуванні циклофосфамідом. Геморагічний цистит повідомлявся після одноразової дози циклофосфаміду.
• Променева терапія або лікування бусульфаном, що застосовуються пізніше або одночасно, можуть підвищити ризик геморагічного циститу, спричиненого циклофосфамідом.
• Зазвичай цистит спочатку є стерильним, але може виникнути вторинна мікробна колонізація.
• Перед початком терапії необхідно усунути або скоригувати обструкції сечовивідних шляхів, цистити та інфекції.

Ендоксан Бакстер Інструкція з використання

• Адекватна терапія Уромітексаном (МНН: месна) або інтенсивне зволоження можуть значно зменшити частоту та тяжкість токсичності для сечового міхура. Переконайтеся, що пацієнти регулярно спорожнюють сечовий міхур.
• Якщо під час лікування Ендоксаном Бакстер виникне цистит, пов’язаний з мікро- або макрогематурією, слід припинити терапію Ендоксаном Бакстер до нормалізації стану. Зазвичай це відбувається через кілька днів після припинення прийому препарату, але цистит може зберігатися.
• Зазвичай при тяжкому геморагічному циститі необхідно припинити лікування Ендоксаном Бакстер.
• Циклофосфамід також пов’язують з нефротоксичністю, включаючи тубулярну некрозу.
• У поєднанні з застосуванням циклофосфаміду повідомляли про гіпонатріємію, пов’язану зі збільшенням загальної кількості води в організмі, гостру інтоксикацію водою та синдром, схожий на СІАДГ (синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону). Повідомляли також про летальні наслідки.
• Пацієнтів із порушеною функцією нирок слід уважно спостерігати під час лікування Ендоксаном Бакстер на наявність еритроцитів та інших ознак уро/нефротоксичності (див. також «Рекомендації щодо корекції дози у пацієнтів із порушенням функції печінки або нирок» у розділі «Доза, спосіб і час застосування»).

Мієлосупресія, імунносупресія, інфекції
Загалом Ендоксан Бакстер, як і всі інші цитостатики, слід застосовувати з особливою обережністю у ослаблених або літніх пацієнтів, а також у тих, хто раніше отримував променеву терапію.
Також пацієнтів із ослабленою імунною системою, наприклад, при цукровому діабеті, хронічних ураженнях печінки або нирок, слід уважно спостерігати.

• Лікування циклофосфамідом може спричинити мієлосупресію та значне пригнічення імунної відповіді.
• Можна очікувати сильну мієлосупресію, особливо у пацієнтів, які раніше отримували хіміотерапію і/або променеву терапію, або у пацієнтів із порушеною функцією нирок.
• Мієлосупресія, спричинена циклофосфамідом, може призводити до лейкопенії, нейтропенії, тромбоцитопенії (пов’язана з підвищеним ризиком кровотеч) та анемії.
• Тяжка імунносупресія призводила до серйозних, іноді летальних інфекцій. Повідомляли також про сепсис та септичний шок. Інфекції, пов’язані з циклофосфамідом, включають пневмонію та інші інфекції бактеріальної, грибкової, вірусної, протозойної та паразитарної природи.
• Можуть реактивуватися латентні інфекції. Повідомляли про реактивацію різних інфекцій бактеріальної, грибкової, вірусної, протозойної та паразитарної природи.
• Інфекції слід лікувати відповідним чином.
• За розсудом лікаря, у деяких випадках нейтропенії може бути показана антибактеріальна профілактика.
• При фебрильній нейтропенії та/або лейкопенії для профілактики слід призначати антибіотики та/або антимікотики.
• За необхідності циклофосфамід слід застосовувати з обережністю у пацієнтів із тяжким порушенням функції кісткового мозку та у пацієнтів із тяжкою імунносупресією.
• Лікування циклофосфамідом може бути не показане, або його слід припинити, або зменшити дозу у пацієнтів із тяжкою інфекцією або якщо вона розвинулась.
• Теоретично, зниження кількості периферичних кров’яних клітин та тромбоцитів і час, необхідний для відновлення, будуть тим більшими, чим вища доза.

Ендоксан Бакстер Інструкція з використання

• Найнижчий рівень лейкоцитів та тромбоцитів зазвичай спостерігається через 1-2 тижні після початку лікування. Кістковий мозок відновлюється відносно швидко, і зазвичай показники крові нормалізуються приблизно через 20 днів.
• Тому під час лікування всім пацієнтам слід регулярно проводити ретельний гематологічний контроль із регулярним визначенням кількості крові. o Перед кожним введенням і через відповідні інтервали, за необхідності щоденно, слід контролювати кількість лейкоцитів та тромбоцитів та рівень гемоглобіну. o Контроль лейкоцитів слід проводити регулярно під час лікування, кожні 5-7 днів на початку та кожні 2 дні, якщо кількість знижується нижче 3000/мм³ (див. також розділ «Доза, спосіб і час застосування»).
• Якщо це не є абсолютно необхідно, Ендоксан Бакстер не слід застосовувати пацієнтам із кількістю лейкоцитів менше 2500/мкл і/або кількістю тромбоцитів менше 50000/мкл.
• Також рекомендується регулярний контроль осаду сечі для виявлення можливої наявності еритроцитів.

Кардіотоксичність, застосування у пацієнтів із захворюваннями серця

• Під час лікування циклофосфамідом повідомляли про міокардит та міоперикардит, які можуть супроводжуватися значним перикардіальним випотом, тампонадою серця та призводити до тяжкої застійної серцевої недостатності, іноді з летальним наслідком.
• Гістопатологічне дослідження в основному показало геморагічний міокардит. Як побічний ефект при геморагічному міокардиті та некрозі міокарда виникає гемоперикард.
• Повідомляли про гостру кардіотоксичність при одноразовій дозі циклофосфаміду менше 20 мг/кг.
• Після застосування схем лікування, що включають циклофосфамід, повідомляли про надшлуночкові аритмії (включаючи фібриляцію та тріпотіння передсердь), а також шлуночкові аритмії (включаючи тяжкі подовження QT, пов’язані з шлуночковою тахіаритмією) у пацієнтів із або без інших симптомів кардіотоксичності.
• Виявлено, що застосування високих доз циклофосфаміду у літніх пацієнтів та у пацієнтів, які раніше отримували променеву терапію у ділянці серця, та/або одночасне застосування антрациклінів, пентостатину або інших кардіотоксичних засобів (див. розділ 4.5) може посилювати кардіотоксичний ефект Ендоксану Бакстер. У цьому випадку необхідно регулярно контролювати електроліти та особливо уважно стежити за пацієнтами із анамнезом серцевих захворювань.

Токсичність для легень

• У поєднанні або після лікування циклофосфамідом повідомляли про пневмонію та фіброз легень. Також повідомляли про венооклюзивні захворювання легень та інші форми токсичності для легень. Повідомляли про токсичність для легень, що призводила до дихальної недостатності.
• Хоча частота токсичності для легень, пов’язаної з циклофосфамідом, низька, прогноз для таких пацієнтів є несприятливим.
• Пізнє виникнення пневмонії (через більше 6 місяців після початку лікування циклофосфамідом), здається, пов’язане з особливо високою смертністю. Пневмонія може виникнути навіть роки після лікування циклофосфамідом.
• Повідомляли про гостру токсичність для легень після одноразової дози циклофосфаміду.

Ендоксан Бакстер Інструкція з використання
Вторинні пухлини

• Як і при загальній цитостатичній терапії, лікування циклофосфамідом пов’язане з ризиком розвитку вторинних пухлин та їх попередників як пізніх наслідків.
• Збільшується ризик розвитку карциноми сечовивідних шляхів, а також мієлодисплазійних змін, які частково прогресують до гострих лейкемій. Інші пухлини, повідомлені після застосування циклофосфаміду або лікування циклофосфамідом, включають лімфому, рак щитоподібної залози та саркоми.
• У деяких випадках вторинна пухлина розвивалася через кілька років після завершення лікування циклофосфамідом. Повідомляли про пухлини також після впливу in utero.
• Ризик раку сечового міхура можна значно зменшити шляхом профілактики геморагічного циститу.

Венооклюзивна хвороба печінки

• Повідомляли про венооклюзивну хворобу печінки (ВОХП) у пацієнтів, яким застосовували циклофосфамід.
• ..Циторедуктивна терапія в підготовці до трансплантації кісткового мозку, що включає циклофосфамід у поєднанні з тотальною променевою терапією, бусульфаном або іншими засобами, визначена як основний фактор ризику розвитку ВОХП (див. розділ 4.5). Після циторедуктивної терапії клінічний синдром розвивається клінічно через 1-2 тижні після трансплантації та характеризується швидким набором ваги, болючою гепатомегалією, асцитом та гіпербілірубінемією/жовтяницею.
• Однак повідомляли про поступовий розвиток ВОХП у пацієнтів, які довготривало отримували циклофосфамід у низьких імунносупресивних дозах.
• Як ускладнення ВОХП може розвинутися гепаторенальний синдром та багатоорганна недостатність. Повідомляли про летальний наслідок при ВОХП, пов’язаній з циклофосфамідом.
• Фактори ризику, що сприяють розвитку ВОХП при високих дозах циторедуктивної терапії, включають: o наявні порушення функції печінки або променеву терапію живота та o низький показник ефективності

Генотоксичність

• Ендоксан Бакстер є генотоксичним і мутагенним як для соматичних, так і для статевих клітин чоловіків і жінок. Тому під час лікування Ендоксаном Бакстер жінки повинні уникати вагітності, а чоловіки — уникати зачаття дітей.
• Чоловіки повинні уникати зачаття дітей протягом 6 місяців після припинення лікування.
• Дослідження на тваринах показують, що вплив на ооцити під час фолікулярного розвитку може призводити до зниження кількості імплантацій та вагітностей, що не загрожують життю, та до підвищеного ризику вроджених вад. Цей ефект слід враховувати при плануванні вагітності або зачатті після завершення лікування циклофосфамідом. Точна тривалість фолікулярного розвитку у людей невідома, але може бути більше 12 місяців.

Ендоксан Бакстер Інструкція з використання

• Сексуально активні чоловіки та жінки повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час цього періоду. Див. також розділ 4.6.

Вплив на фертильність

• Циклофосфамід впливає на оогенез і сперматогенез. Може призвести до безпліддя у обох статей.
• Розвиток безпліддя, схоже, залежить від дози циклофосфаміду, тривалості терапії та стану гонадної функції на момент лікування.
• Безпліддя, спричинене циклофосфамідом, може бути незворотним у деяких пацієнтів.

Жінки

• У значній частини жінок, які отримували циклофосфамід, розвивається аменорея, тимчасова або постійна, пов’язана зі зниженням секреції естрогенів та підвищенням секреції гонадотропінів.
• Особливо у жінок старшого віку аменорея може бути постійною.
• У поєднанні з лікуванням циклофосфамідом повідомляли також про олігоменорею.
• Дівчатка, які отримували циклофосфамід у препубертатному періоді, зазвичай нормально розвивають вторинні статеві ознаки та мають регулярні цикли.
• Дівчатка, які отримували циклофосфамід у препубертатному періоді, згодом мали дітей.
• Дівчатка, які отримували циклофосфамід і зберегли яєчникову функцію після припинення лікування, мають підвищений ризик ранньої менопаузи (припинення циклу до 40 років).

Чоловіки

• У чоловіків, які отримували циклофосфамід, може розвинутися олігоспермія або азооспермія, які зазвичай пов’язані з підвищеним рівнем гонадотропінів, але нормальною секрецією тестостерону.
• Статева здатність та лібідо зазвичай не порушуються у цих пацієнтів.
• Хлопчики, які отримували циклофосфамід у препубертатному періоді, можуть нормально розвивати вторинні статеві ознаки, але можуть мати олігоспермію або азооспермію.
• Може виникнути атрофія яєчок у різних ступенях.
• Азооспермія, спричинена циклофосфамідом, є зворотною у деяких пацієнтів, хоча зворотність може не настати протягом кількох років після припинення терапії.
• Чоловіки, які тимчасово стали безплідними після циклофосфаміду, згодом мали дітей.
• Оскільки лікування Ендоксаном Бакстер може підвищити ризик постійного безпліддя у чоловіків, їх слід інформувати про зберігання сперми перед початком лікування.

Анафілактичні реакції, перехресна чутливість до інших алкілюючих агентів

• Повідомляли про анафілактичні реакції, включаючи ті, що мали летальний наслідок, у зв’язку з циклофосфамідом.

Ендоксан Бакстер Інструкція з використання

• Повідомляли про можливу перехресну чутливість до інших алкілюючих агентів.

Порушення процесу загоєння рани

• Циклофосфамід може втручатися в нормальний процес загоєння рани.

ОБЕРЕЖНІСТЬ
Алопеція

• Повідомляли про алопецію, яка може виникати частіше зі збільшенням дози.
• Алопеція може прогресувати до повної плешивості.
• Волосся має відрости після лікування або навіть під час нього, хоча може відрізнятися за структурою та кольором.

Нудота та блювота

• Застосування циклофосфаміду може спричинити нудоту та блювоту. Слід враховувати чинні рекомендації щодо застосування протиблювотних засобів для профілактики та полегшення нудоти та блювоти.
• Алкоголь може посилювати еметичні ефекти та відчуття нудоти, спричинені циклофосфамідом; тому вживання алкоголю слід уникати у пацієнтів, які отримують циклофосфамід.

Стоматити

• Застосування циклофосфаміду може спричинити стоматити (оральну мукозиту).
• Слід враховувати чинні рекомендації щодо профілактики та полегшення стоматитів.
• Особливу увагу слід приділяти гігієні рота, щоб зменшити частоту стоматитів.

Паравенозне введення

• Оскільки цитостатична дія Ендоксану Бакстер проявляється після його активації, яка відбувається переважно в печінці, існує лише мінімальний ризик пошкодження тканин при випадковому паравенозному введенні. Примітка: У разі випадкового паравенозного введення негайно припиніть інфузію, аспіруйте вилив розчину через встановлену канюлю та вжити інших відповідних заходів, наприклад, промити ділянку розчином натрію хлориду та іммобілізувати кінцівку.

Застосування у пацієнтів із порушенням функції нирок
У пацієнтів із порушенням функції нирок, особливо тяжким, знижена ниркова елімінація може призводити до підвищення рівня циклофосфаміду та його метаболітів у плазмі. Це може призводити до підвищення токсичності та має бути враховано при визначенні дози для таких пацієнтів. Див. також розділ 4.2.
Застосування у пацієнтів із порушенням функції печінки
Тяжке порушення функції печінки може бути пов’язане зі зниженою активацією циклофосфаміду.
Це може вплинути на ефективність терапії циклофосфамідом і має бути враховано
Ендоксан Бакстер Інструкція з використання
при визначенні дози та інтерпретації відповіді на обрану дозу. Зловживання алкоголем може підвищити ризик розвитку порушень функції печінки.
Застосування у адреналектомізованих пацієнтів
Пацієнтам із недостатністю кори надниркових залоз може знадобитися збільшення дози замісної терапії кортикостероїдами при виникненні стресу, пов’язаного з токсичністю цитостатиків, включаючи циклофосфамід.
Діагностичні дослідження
Рівень цукру в крові слід регулярно контролювати у діабетиків для своєчасної корекції антидіабетичної терапії (див. також розділ «Взаємодії» )
ВЗАЄМОДІЇ
Повідомте лікареві або фармацевту, якщо ви нещодавно приймали будь-які інші ліки, навіть без рецепта.
Сумісне або послідовне плановане застосування інших речовин або лікувань, які можуть збільшити ймовірність або тяжкість токсичних ефектів (через фармакодинамічні або фармакокінетичні взаємодії), вимагає ретельної індивідуальної оцінки очікуваної користі та ризиків. Пацієнтів, які отримують такі комбінації, слід уважно спостерігати на наявність симптомів токсичності для забезпечення своєчасного втручання. Пацієнтів, які отримують циклофосфамід та засоби, що зменшують його активацію, слід контролювати на можливе зниження терапевтичної ефективності та необхідність корекції дози.
Взаємодії, що впливають на фармакокінетику циклофосфаміду та його метаболітів

• Гіпоглікемічна дія сульфонілсечовин може посилюватися, як і мієлосупресивна дія, при одночасному застосуванні алопуринолу або гідрохлоротіазиду.
• Знижена активація циклофосфаміду може вплинути на ефективність лікування циклофосфамідом. Речовини, що уповільнюють активацію циклофосфаміду, включають: o Апрепітант o Бупропіон o Бусульфан: Застосування Ендоксану Бакстер у високих дозах протягом 24 годин після лікування високими дозами бусульфану може призвести до зниження кліренсу та подовження періоду напіввиведення циклофосфаміду. o Ципрофлоксацин: Застосування антибіотиків на основі фторхінонолонів (наприклад, ципрофлоксацину) перед початком лікування Ендоксаном Бакстер (особливо при підготовці до трансплантації кісткового мозку) може зменшити ефективність Ендоксану Бакстер і призвести до погіршення первинного захворювання. o Хлорамфенікол: Сумісне застосування хлорамфеніколу призводить до тривалого зниження концентрації циклофосфаміду та уповільнення метаболізму. o Флуконазол, Ітраконазол: Відомо, що азолні антимікотики (флуконазол, ітраконазол) інгібують метаболізм циклофосфаміду за участю цитохрому P450. У пацієнтів, які отримували ітраконазол, було виявлено підвищену експозицію токсичним метаболітам Ендоксану Бакстер. o Празугрел o Сульфонаміди o Тіотепа: У схемах хіміотерапії з високими дозами було виявлено сильне інгібування біоактивації циклофосфаміду тіотепою, коли її застосовували за годину

Ендоксан Бакстер Інструкція з використання
до Ендоксану Бакстер. Послідовність та час застосування цих двох агентів можуть мати фундаментальне значення.

• Може виникнути підвищення концентрації цитотоксичних метаболітів при: o Алопуринолі o Хлоралгідраті o Циметидині o Дисульфірамі o Гліцеральдегіді o Індуцерах мікросомальних ферментів печінки та позапечінкових (наприклад, ферментів цитохрому P450): Потенційну індукцію мікросомальних ферментів печінки та позапечінкових слід враховувати при попередньому або одночасному застосуванні речовин, які відомі своєю здатністю підвищувати активність таких ферментів, таких як рифампіцин, фенобарбітал, карбамазепін, бензодіазепіни, фенітоїн, звіробій та кортикостероїди. o Інгібіторах протеаз: Сумісне застосування інгібіторів протеаз може підвищувати концентрацію цитотоксичних метаболітів. У пацієнтів, яким застосовували циклофосфамід, доксорубіцин та етопозид (CDE), застосування терапії на основі інгібіторів протеаз було пов’язане з вищою частотою інфекцій та нейтропенії порівняно з терапією на основі ННІТІ. o Ондансетрон: Було виявлено фармакокінетичні взаємодії між ондансетроном та Ендоксаном Бакстер (у високих дозах), що призводило до зниження AUC (площі під кривою) для циклофосфаміду.
• Оскільки грейпфрут містить сполуку, яка може інгібувати активацію циклофосфаміду і, відповідно, його ефективність, пацієнт не повинен вживати грейпфрут або сік із грейпфрута.

Фармакодинамічні взаємодії та взаємодії з невідомим механізмом, що впливають на застосування циклофосфаміду
Поєднання або послідовне застосування циклофосфаміду та інших засобів із подібною токсичністю може призводити до комбінованої токсичності (посиленої).

• Може виникнути підвищення гематотоксичності та/або імунносупресії внаслідок поєднання ефектів циклофосфаміду та, наприклад: o Інгібіторів АПФ: інгібітори АПФ можуть спричинити лейкопенію. o Наталізумаб o Параклітаксел: Повідомлялося про підвищення гематотоксичності при застосуванні циклофосфаміду після інфузії параклітакселу o Діуретики на основі тіазидів o Зідовудин
• Може виникнути підвищення кардіотоксичності внаслідок поєднання ефектів циклофосфаміду та, наприклад: o Антрациклінів o Пентостатину o Цитарабіну - Застосування високих доз Ендоксану Бакстер та цитарабіну в один день, тобто за дуже короткий проміжок часу, може призвести до посилення

Ендоксан Бакстер Інструкція з використання
кардіотоксичного ефекту, враховуючи, що кожна речовина сама по собі є кардіотоксичною.
o Променева терапія ділянки серця.
o Трастузумаб

• Може виникнути підвищення токсичності для легень внаслідок поєднання ефектів циклофосфаміду та, наприклад: o Аміодарону o Г-КСФ o ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор та гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор): Повідомлення свідчать про підвищений ризик токсичності для легень (пневмонія, альвеолярний фіброз) у пацієнтів, які отримують хіміотерапію цитотоксичними засобами, включаючи Ендоксан Бакстер, та Г-КСФ або ГМ-КСФ.
• Може виникнути підвищення нефротоксичності внаслідок поєднання ефектів циклофосфаміду та, наприклад: o Амфотерицину В o Індометацину: Сумісне застосування індометацину слід проводити з особливою обережністю, оскільки в одному випадку було виявлено гостру інтоксикацію водою.
• Підвищення інших токсичностей: o Азатіоприн: підвищений ризик гепатотоксичності (некроз печінки) Бусульфан: підвищена частота венооклюзивних уражень та мукозитів. o Інгібітори протеаз: підвищення частоти мукозитів.

Інші взаємодії:

• Алкоголь: У тварин із пухлинами спостерігалася знижена протипухлинна активність при одночасному прийомі етанолу (алкоголю) з низькими дозами циклофосфаміду перорально. У деяких пацієнтів алкоголь може посилювати еметичні ефекти та відчуття нудоти, спричинені циклофосфамідом.
• Етанерцепт: У пацієнтів із гранульоматозом Вегенера додавання етанерцепту до стандартного лікування циклофосфамідом було пов’язане з підвищеною частотою нешкірних солідних пухлин.
• Метронідазол: У пацієнта, який отримував циклофосфамід та метронідазол, спостерігалася гостра енцефалопатія. Причинно-наслідковий зв’язок неясний. У дослідженні на тваринах поєднання циклофосфаміду та метронідазолу було пов’язане з підвищеною токсичністю циклофосфаміду.
• Тамоксифен: Одночасне застосування тамоксифену та хіміотерапії може підвищити ризик тромбоемболічних ускладнень.

Взаємодії, що впливають на фармакокінетику та/або дію інших ліків

• Бупропіон: Метаболізм циклофосфаміду за участю CYP2B6 може інгібувати метаболізм бупропіону.
• Кумарини: У пацієнтів, які отримували варфарин та циклофосфамід, повідомляли як про підвищення, так і про зниження ефекту варфарину.

Ендоксан Бакстер Інструкція з використання

• Циклоспорини: У пацієнтів, які отримували комбінацію Ендоксану Бакстер та циклоспоринів, виявлено нижчі сироваткові концентрації циклоспоринів, ніж у пацієнтів, яким застосовували лише циклоспорини. Взаємодія може призвести до підвищення частоти реакцій відторгнення.
• Миорелаксанти деполяризуючі: Якщо застосовувати одночасно деполяризуючі міорелаксанти (наприклад, сукцилхолінові солі), може виникнути тривала апноея, спричинена значним та стійким пригніченням активності холінестерази. Якщо пацієнта лікували циклофосфамідом протягом 10 днів до загальної анестезії, анестезіолога слід попередити.
• Дигоксин, ацетилдигоксин: Повідомлялося, що цитостатична терапія змінює кишкове всмоктування таблеток дигоксину та ацетилдигоксину.
• Вакцини: Оскільки циклофосфамід має імунносупресивну дію, пацієнт може мати знижену відповідь на одночасні вакцинації; вакцинація живими вакцинами може бути пов’язана з інфекцією, спричиненою вакциною.
• Верапаміл: Повідомлялося, що цитостатична терапія змінює кишкове всмоктування верапамілу, що застосовується перорально.

СПЕЦІАЛЬНІ ПОПЕРЕДЖЕННЯ
Фертильність, вагітність та годування грудьми
Перед прийомом будь-яких ліків проконсультуйтеся з лікарем або фармацевтом

• Слід враховувати можливість проникнення Ендоксану Бакстер через плаценту матері. Лікування циклофосфамідом може спричинити генотипні аномалії у чоловіків та жінок.
• Якщо під час першого триместру вагітності виникнуть загрози для життя пацієнта, необхідно обов’язково проконсультуватися з лікарем щодо переривання вагітності.
• Повідомляли про вроджені вади у дітей, народжених від матерів, які отримували циклофосфамід під час першого триместру вагітності. Однак повідомляли також про дітей без вроджених вад, народжених від жінок, які були під впливом під час першого триместру.
• Після першого триместру вагітності, якщо терапію не можна відкласти, а пацієнтка бажає продовжити вагітність, можна застосовувати хіміотерапію після повідомлення пацієнтки про низький, але можливий ризик тератогенних ефектів.
• Вплив in utero на циклофосфамід може призвести до переривання вагітності, затримки росту плоду та фетотоксичних ефектів, які проявляються у новонародженого, включаючи лейкопенію, анемію, панцитопенію, тяжку гіпоплазію кісткового мозку та гастроентерит.
• Під час лікування Ендоксаном Бакстер та протягом 6 місяців після завершення лікування жінки повинні уникати вагітності, а чоловіки — уникати зачаття дітей.
• Результати досліджень на тваринах свідчать, що підвищений ризик переривання вагітності та вроджених вад може зберігатися після припинення лікування циклофосфамідом, доки присутні ооцити/фолікули, які були під впливом циклофосфаміду на будь-якій стадії дозрівання.
• Якщо циклофосфамід застосовується під час вагітності або якщо пацієнтка вагітніє під час прийому цього лікування або після припинення терапії, пацієнтку слід інформувати про потенційні ризики для плоду.
• Оскільки циклофосфамід проникає в материнське молоко, матері не повинні годувати грудьми під час терапії. У дітей, яких годували грудьми жінки, які отримували циклофосфамід, повідомляли про нейтропенію, тромбоцитопенію, низькі рівні гемоглобіну та діарею.
• Чоловікам, яких будуть лікувати Ендоксаном Бакстер, слід повідомити про зберігання сперми перед початком лікування.

Ендоксан Бакстер Інструкція з використання
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та використовувати механізми
Через можливість побічних ефектів, пов’язаних із застосуванням циклофосфаміду, таких як нудота, блювота, запаморочення, розмитість зору та порушення зору, які можуть впливати на здатність керувати транспортними засобами або використовувати механізми, лікар повинен приймати рішення індивідуально щодо здатності пацієнта керувати автомобілем або працювати з механізмами
Важлива інформація про деякі допоміжні речовини
Таблетки містять лактозу та сахарозу, тому при встановленій непереносимості цукрів зверніться до лікаря перед прийомом лікування.
ДОЗА, СПОСІБ ТА ЧАС ЗАСТОСУВАННЯ

• Ендоксан Бакстер слід застосовувати лише медичним персоналом, що має досвід у онкології.
• Лікування зазвичай починається з внутрішньовенних ін’єкцій. Якщо це неможливо, Ендоксан Бакстер можна вводити внутрішньом’язово. У певних випадках можливе застосування внутрішньоплеврально, внутрішньочеревинно або місцево. Для тривалого лікування або підтримувальної терапії після регресу симптомів рекомендується пероральне застосування.
• Активація циклофосфаміду вимагає печінкового метаболізму, тому застосування слід проводити переважно перорально або внутрішньовенно. Парентеральне застосування
• Ліки для парентерального застосування слід візуально перевіряти перед введенням на наявність частинок та зміни кольору розчину, коли це можливо за розчином та упаковкою.
• Внутрішньовенне введення краще проводити у вигляді інфузії.
• Щоб зменшити ймовірність побічних реакцій, які, схоже, пов’язані зі швидкістю введення (наприклад, набряк обличчя, головний біль, нежить, запалення шкіри голови), препарат слід вводити або інфузувати дуже повільно. Крім того, тривалість інфузії повинна бути адекватною об’єму та типу розчину-носія.
• Якщо вводити безпосередньо, розчин Ендоксану Бакстер слід відновлювати фізіологічним розчином (натрію хлорид 0,9%). Щоб приготувати ін’єкційний розчин, дотримуйтесь інструкцій у розділі 6.6
• Перед парентеральним введенням препарат повинен бути повністю розчинений.

Доза повинна бути адаптована до потреб кожного окремого пацієнта з урахуванням загальної реакції та показників крові.
Якщо не призначено інакше, рекомендуються такі дози:
a) постійне лікування: 3-6 мг/кг маси тіла (еквівалентно 120–240 мг/м² поверхні тіла) в/в;
b) терапія з інтервалами 2-5 днів: 10-15 мг/кг маси тіла (еквівалентно 400–600 мг/м² поверхні тіла) в/в;
c) терапія з інтервалами 10-20 днів: 20-40 мг/кг маси тіла (еквівалентно 800–1600 мг/м² поверхні тіла) в/в.
Тривалість терапії та інтервали між введеннями залежать від показань, інших онкологічних препаратів, що можуть застосовуватися разом із циклофосфамідом, загального стану пацієнта, лабораторних параметрів, зокрема кількості крові.
Для підтримувальної терапії призначають 50-200 мг на добу (1-4 таблетки в оболонці), за необхідності можуть застосовуватися вищі дози.
Ендоксан Бакстер Інструкція з використання
Під час або відразу після прийому слід вживати або інфузувати достатню кількість рідини для стимуляції діурезу з метою зменшення ризику токсичності сечовивідних шляхів. Тому препарат краще приймати вранці. Важливо переконатися, що пацієнт регулярно спорожнює сечовий міхур.
Вищевказані дози стосуються в основному терапії, при якій діюча речовина циклофосфамід використовується як моно-терапія.
Якщо Ендоксан Бакстер застосовується разом з іншими цитостатиками з подібною токсичністю, може знадобитися зменшення дози або подовження інтервалів.
Можна вважати, що застосування засобів, що стимулюють еритропоєз (фактори, що стимулюють колонії, та засоби, що стимулюють еритропоєз), зменшує ризик мієлосупресивних ускладнень та/або допомагає полегшити введення запланованої дози.
Рекомендації щодо зменшення дози у пацієнтів із мієлосупресією

Рекомендації щодо коригування дозування у пацієнтів із захворюваннями печінки або нирок

• При тяжких ураженнях печінки або нирок необхідне зниження дози.
• Тяжкі ураження печінки можуть бути пов’язані зі зниженою активацією циклофосфаміду. Це може вплинути на ефективність терапії циклофосфамідом і має братися до уваги при визначенні дози та інтерпретації реакції на обрану дозу.
• У пацієнтів із нирковою недостатністю, особливо тяжкою, зниження ниркової елімінації може призводити до підвищення рівнів циклофосфаміду та його метаболітів у плазмі крові. Це може спричинити збільшення токсичності і має братися до уваги при визначенні дози для таких пацієнтів.
• Рекомендується зниження дози на 25% при рівнях сироваткового білірубіну від 3,1 до 5 мг/100 мл та зниження на 50% при швидкості клубочкової фільтрації менше 10 мл/хв.
• Циклофосфамід і його метаболіти піддаються діалізу, хоча можуть бути відмінності в кліренсі залежно від виду діалітичної техніки. У пацієнтів, яким необхідний діаліз, слід дотримуватися значного інтервалу між введенням циклофосфаміду та сеансом діалізу.

Літній вік

• У літніх пацієнтів моніторинг токсичності та необхідність адаптації дози повинні враховувати більш високу частоту порушень функції печінки, нирок, серця або інших органів, а також наявність супутніх захворювань або одночасне застосування інших лікарських засобів.

Обробка

• Обробку та підготовку циклофосфаміду слід завжди проводити відповідно до чинних настанов щодо безпечного поводження з цитотоксичними агентами.
• Покриття таблеток запобігає безпосередньому контакту активної речовини з особами, які їх обробляють. Щоб запобігти ненавмисному впливу активної речовини на інших осіб, таблетки не слід ділити або подрібнювати.

Ендоксан Бакстер Інструкція
Підготовка розчину для ін’єкцій:
Ендоксан Бакстер для внутрішньовенного застосування постачається у скляних флаконах типу III. Для приготування розчину для ін’єкцій до сухого порошку слід додати таку кількість фізіологічного розчину (натрію хлорид 0,9%):

Перед введенням парентерально речовину необхідно повністю розчинити.
Речовина легко розчиняється, якщо флакони після додавання розчинника (фізіологічний розчин) добре струшувати протягом приблизно хвилини.
Якщо речовина не розчиняється одразу і залишаються залишки, рекомендується залишити розчин на кілька хвилин, доки він не стане прозорим. При введенні розчинника в флакон створюється підвищений тиск, якого можна уникнути, вставивши другу стерильну голку в гумову пробку, щоб повітря могло виходити з флакону.
Реконституйована в воді циклофосфамід є гіпотонічною і не повинна вводитися безпосередньо.
Якщо циклофосфамід вводиться внутрішньовенно крапельно, його можна реконститувати, додавши стерильну воду, і вводити в рекомендовані внутрішньовенні розчини.
Лікарський засіб сумісний з наступними інфузійними розчинами: розчин натрію хлориду, розчин глюкози, розчин натрію хлориду та глюкози, розчин натрію хлориду та калію хлориду, розчин калію хлориду та глюкози.
Розчин слід вводити якомога швидше після приготування. Термін зберігання розчину: від 2 до 3 годин.
ПЕРЕДОЗУВАННЯ

• Серйозні наслідки передозування включають прояви токсичності, залежні від дози, такі як мієлосупресія, уротоксичність, кардіотоксичність (включаючи серцеву недостатність), венозно-оклюзійна хвороба печінки та стоматит. Див. розділ 4.4.
• Оскільки специфічного антидоту для циклофосфаміду не існує, слід дуже обережно застосовувати цей препарат щоразу, коли він використовується.
• Циклофосфамід може піддаватися діалізу. Тому при передозуванні або випадковому чи самостійному отруєнні показана швидка гемодіаліз. Було розраховано швидкість кліренсу діалізу 78 мл/хв за концентрацією не метаболізованої циклофосфаміду в діалізаті (нормальний нирковий кліренс становить приблизно 5–11 мл/хв). Інша дослідницька група повідомила про значення 194 мл/хв. Через 6 годин діалізу в діалізаті було виявлено 72% введеної дози циклофосфаміду.
• Передозування може призвести, зокрема, до мієлосупресії, переважно лейкоцитопенії. Тяжкість і тривалість мієлосупресії залежать від ступеня передозування. Необхідні часті перевірки кількості крові та моніторинг пацієнта. При нейтропенії слід проводити профілактику інфекції та лікувати антибіотиками. Якщо розвинеться тромбоцитопенія, забезпечити заміну тромбоцитів за необхідності.

Ендоксан Бакстер Інструкція з використання

• Дуже важливо проводити профілактику циститу за допомогою Уромітексану (месна), що може допомогти запобігти або зменшити уротоксичні ефекти, пов’язані з передозуванням циклофосфаміду. У разі випадкового прийому надмірної дози ENDOXAN BAXTER негайно повідомте лікаря або зверніться до найближчої лікарні.

ПОБІЧНІ ЕФЕКТИ
Як і всі лікарські засоби, ENDOXAN BAXTER може спричиняти побічні ефекти, хоча вони не проявляються у всіх людей.
Небажані реакції з клінічних досліджень
Перелік небажаних реакцій, пов’язаних з циклофосфамідом, ґрунтується на даних післяреєстраційного дослідження (див. нижче).
Небажані реакції післяреєстраційного дослідження
Частота ґрунтується на наступній шкалі: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, але <1/10); нечасто (≥1/1 000, але <1/100); рідко (≥1/10 000, але <1/1 000); дуже рідко (<1/10 000); невідомо (небажані реакції, про які повідомлялося під час післяреєстраційного дослідження).

Ендоксан Бакстер Інструкція з використання

Ендоксан Бакстер Інструкція

Ендоксан Бакстер Інструкція

Ендоксан Бакстер Інструкція з використання

Ендоксан Бакстер Інструкція з використання

Дотримання інструкцій, наведених у цій анотації, зменшує ризик побічних ефектів.
Якщо будь-який із побічних ефектів посилюється або ви помітили виникнення побічного ефекту,
який не вказано в цій анотації, повідомте лікаря або фармацевта.
ТЕРМІН СТАНОВЛЕННЯ ТА ЗБЕРІГАННЯ:
Термін дії: див. дату, зазначену на упаковці.
Дата закінчення терміну дії стосується продукту в непошкодженій упаковці, який правильно зберігався.
УВАГА: не використовувати лікарський засіб після закінчення терміну, зазначеного на упаковці.
Ендоксан Бакстер Анотація
Зберігати лікарський засіб при температурі не вище +25 °C.
Флакони не повинні зберігатися при температурі вище вказаної, оскільки в цьому випадку може
відбуватися розкладання активної речовини, що виявляється пожовтінням вмісту флакона, який може
набувати вигляду розплавленої речовини.
Лікар або медичний персонал не повинні використовувати флакони, вміст яких має
вищезазначений вигляд.
Лікарські засоби не повинні потрапляти у каналізацію або побутові відходи. Запитайте у фармацевта,
як утилізувати ліки, які ви більше не використовуєте. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
ЗБЕРІГАТИ ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ ПОЗА ДОСТУПОМ ДІТЕЙ ТА В МІСЦІ, НЕДОСТУПНОМУ ДЛЯ ЇХНЬОГО ПОГЛЯДУ
СКЛАД
Ендоксан Бакстер 50 мг, вкриті таблетки
Одна вкрита таблетка містить:
Діюча речовина: циклофосфамід моногідрат 53,5 мг, що відповідає циклофосфаміду безводному 50 мг;
Допоміжні речовини: гліцерол 85%, желатина, магнію стеарат, тальк, кальцію фосфат двоосновний, лактоза, крохмаль кукурудзяний; інші компоненти (оболонка): естер етиленгліколю кислоти монтанової, полісорбат 20, кармеллоза натрію, повідон, колоїдний діоксид кремнію, макрогол 35000, кальцію карбонат, тальк, сахароза, діоксид титану.
Ендоксан Бакстер 200 мг, порошок для розчину для ін'єкцій
Один флакон із скла типу III містить:
Діюча речовина: циклофосфамід моногідрат 213,8 мг, що відповідає циклофосфаміду безводному 200 мг;
Допоміжна речовина: відсутня.
Ендоксан Бакстер 500 мг, порошок для розчину для ін'єкцій
Один флакон із скла типу III містить:
Діюча речовина: циклофосфамід моногідрат 534,5 мг, що відповідає циклофосфаміду безводному 500 мг;
Допоміжна речовина: відсутня.
Ендоксан Бакстер 1 г, порошок для розчину для ін'єкцій
Один флакон із скла типу III містить:
Діюча речовина: циклофосфамід моногідрат 1,069 г, що відповідає циклофосфаміду безводному 1 г;
Допоміжна речовина: відсутня.
ЛЕКАРСЬКА ФОРМА ТА ВМІСТ
Вкриті таблетки та порошок для розчину для ін'єкцій.
Ендоксан Бакстер 50 мг, вкриті таблетки: 50 таблеток, упакованих у 5 блистерів по 10 таблеток
Ендоксан Бакстер 200 мг, порошок для розчину для ін'єкцій: 10 флаконів із скла типу III
Ендоксан Бакстер 500 мг, порошок для розчину для ін'єкцій: 1 флакон із скла типу III
Ендоксан Бакстер 1 г, порошок для розчину для ін'єкцій: 1 флакон із скла типу III
ВЛАСНИК ПОЗВОЛЕННЯ НА ВИПУСК У ОБІГ
Baxter S.p.A. – Piazzale dell’Industria, 20 - 00144 ROMA
ВИРОБНИК
Вкриті таблетки:
Baxter Oncology GmbH – D-33790 Halle (Німеччина)
Порошок для розчину для ін'єкцій:
Baxter Oncology GmbH – D-33790 Halle (Німеччина)