Endoxan Baxter

Endoxan Baxter Folleto informativo

FOLLETO INFORMATIVO

Endoxan Baxter 50 mg Comprimidos recubiertos, 200 mg Polvo para solución inyectable, 500 mg Polvo para solución inyectable, 1 g Polvo para solución inyectable

Ciclofosfamida
CATEGORÍA FARMACOTERAPÉUTICA
Antineoplásico, análogos de la mostaza nitrogenada
INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Tratamiento citostático.
CONTRAINDICACIONES
Endoxan Baxter no deberá administrarse a pacientes con:

• hipersensibilidad al principio activo, a sus metabolitos o a cualquiera de los excipientes
• función medular gravemente comprometida (especialmente en pacientes sometidos previamente a tratamiento con agentes citotóxicos y/o radioterapia),
• inflamación de la vejiga (cistitis),
• obstrucción del flujo urinario,
• infecciones activas,
• durante el embarazo y la lactancia.

PRECAUCIONES DE USO
Los factores de riesgo para las toxicidades de la ciclofosfamida y sus consecuencias descritas en este y en otros
apartados pueden constituir contraindicaciones si el medicamento no se utiliza para tratar condiciones que
pongan en riesgo la vida. En estas situaciones es necesario una evaluación individualizada de la relación
riesgo/beneficio esperado.
ADVERTENCIAS
Riñón y vías urinarias

• Durante la terapia con ciclofosfamida se han notificado casos de cistitis hemorrágica, pilitis, uretritis y hematuria. También pueden desarrollarse ulceración/necrosis de la vejiga, fibrosis/contracción y tumores secundarios.
• La urotoxicidad puede requerir la interrupción del tratamiento.
• En caso de fibrosis, hemorragia o tumores secundarios puede ser necesaria una cistectomía.
• Se han notificado casos de urotoxicidad con desenlace fatal.
• La urotoxicidad puede manifestarse tanto en tratamientos a corto como a largo plazo con ciclofosfamida. Se ha notificado cistitis hemorrágica tras una dosis única de ciclofosfamida.
• Una radioterapia previa o concomitante o un tratamiento con busulfano pueden aumentar el riesgo de cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida.
• Generalmente, la cistitis es inicialmente estéril, pero puede ocurrir una colonización microbiana secundaria.
• Antes de iniciar la terapia, será necesario eliminar o corregir las obstrucciones del tracto urinario eferente, cistitis e infecciones.

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• Una terapia adecuada con Uromitexan (DCI: mesna) o una hidratación intensa pueden reducir considerablemente la frecuencia y la gravedad de la toxicidad para la vejiga. Asegurarse de que los pacientes vacíen la vejiga a intervalos regulares.
• Si durante el tratamiento con Endoxan Baxter apareciera una cistitis asociada a micro o macrohematuria, suspender la terapia con Endoxan Baxter hasta la normalización. Generalmente esto ocurre tras unos días desde la suspensión del medicamento, pero la cistitis puede persistir.
• Generalmente, en caso de cistitis hemorrágica grave, será necesario interrumpir el tratamiento con Endoxan Baxter.
• La ciclofosfamida también se ha asociado con nefrotoxicidad, incluida necrosis tubular.
• En asociación con la administración de ciclofosfamida se han notificado hiponatremia asociada a un aumento del agua corporal total, intoxicación aguda por agua y un síndrome similar al SIADH (síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética). También se han notificado desenlaces fatales.
• Los pacientes con función renal comprometida deberán vigilarse cuidadosamente durante el tratamiento con Endoxan Baxter en busca de eritrocitos y otros signos de uro/nefrotoxicidad (véase también las “Recomendaciones para la corrección de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática o renal” en el apartado “Dosis, vía y tiempo de administración”).

Mielosupresión, Inmunosupresión, Infecciones
En general, Endoxan Baxter, como todos los demás citostáticos, deberá emplearse con la máxima
precaución en pacientes débiles o ancianos, y en aquellos previamente sometidos a
radioterapia.
También los pacientes con sistema inmunitario debilitado, por ejemplo por diabetes mellitus, alteraciones
hepáticas o renales crónicas, deberán vigilarse estrechamente.

• El tratamiento con ciclofosfamida puede causar mielosupresión y una supresión significativa de la respuesta inmunitaria.
• Es previsible una fuerte mielosupresión, especialmente en pacientes previamente tratados con quimioterapia y/o radioterapia o en pacientes con función renal comprometida.
• La mielosupresión inducida por ciclofosfamida puede causar leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (asociada a un mayor riesgo de hemorragias) y anemia.
• Una inmunosupresión grave ha provocado infecciones graves, a veces fatales. También se han notificado sepsis y shock séptico. Las infecciones notificadas con ciclofosfamida incluyen neumonías y otras infecciones de origen bacteriano, fúngico, viral, protozoario y parasitario.
• Pueden reactivarse infecciones latentes. Se ha notificado reactivación de diversas infecciones de origen bacteriano, fúngico, viral, protozoario y parasitario.
• Las infecciones deben tratarse adecuadamente.
• A criterio del médico, en algunos casos de neutropenia puede estar indicada profilaxis antimicrobiana.
• En caso de fiebre neutropénica y/o leucopenia, como profilaxis deberán administrarse antibióticos y/o antimicóticos.
• Si es necesario, la ciclofosfamida debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia grave de la función medular y en pacientes con inmunosupresión grave.
• El tratamiento con ciclofosfamida puede no estar indicado o debería interrumpirse o reducirse la dosis en pacientes con infección grave presente o que la desarrollen.
• Teóricamente, la disminución del recuento de células sanguíneas periféricas y plaquetas y el tiempo necesario para la recuperación es tanto mayor cuanto más elevada sea la dosis.

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• El recuento mínimo de leucocitos y plaquetas se produce normalmente entre una y dos semanas tras el inicio del tratamiento. La médula ósea se recupera relativamente rápido y normalmente los valores sanguíneos se normalizan tras unos 20 días.
• Por tanto, durante el tratamiento, todos los pacientes deben someterse a un control hematológico cuidadoso con recuento sanguíneo realizado regularmente.
  o Antes de cada administración y a intervalos adecuados, si es necesario diariamente, deberán controlarse el recuento de glóbulos blancos y plaquetas y los valores de hemoglobina.
  o Los controles leucocitarios deben realizarse regularmente durante el tratamiento, cada 5-7 días al inicio del tratamiento y cada 2 días si el recuento desciende por debajo de 3000/mm³ (véase también el apartado “Dosis, vía y tiempo de administración”).
• Si no es estrictamente necesario, Endoxan Baxter no debería administrarse a pacientes con un recuento leucocitario inferior a 2.500/μl y/o un recuento plaquetario inferior a 50.000/μl.
• También se recomienda un control regular del sedimento urinario para detectar la posible presencia de eritrocitos.

Cardiotoxicidad, Uso en pacientes con enfermedades cardíacas

• Durante el tratamiento con ciclofosfamida se han notificado miocarditis y miopericarditis que pueden ir acompañadas de una efusión pericárdica significativa y taponamiento cardíaco, y que han provocado insuficiencia cardíaca congestiva grave, a veces fatal.
• El examen histopatológico ha mostrado principalmente miocarditis hemorrágica. Como efecto secundario de miocarditis hemorrágica y necrosis miocárdica se ha producido hemopericardio.
• Se ha detectado cardiotoxicidad aguda con una dosis única de menos de 20 mg/kg de ciclofosfamida.
• Tras la exposición a regímenes de tratamiento que incluyen ciclofosfamida, se han notificado arritmias supraventriculares (incluyendo fibrilación y aleteo auricular) así como arritmias ventriculares (incluyendo prolongaciones graves del QT asociadas a taquiarritmias ventriculares) en pacientes con o sin otros síntomas de cardiotoxicidad.
• Se ha demostrado que el uso de altas dosis de ciclofosfamida en pacientes de edad avanzada y en pacientes con radioterapia previa en la región cardíaca y/o tratamiento concomitante con antraciclinas y pentostatina u otros agentes cardiotóxicos (véase apartado 4.5) puede intensificar el efecto cardiotóxico de Endoxan Baxter. En este contexto, será necesario realizar controles electrolíticos regulares y prestar especial atención a los pacientes con antecedentes de trastornos cardíacos.

Toxicidad pulmonar

• Concomitantemente o posteriormente al tratamiento con ciclofosfamida se han notificado neumonía y fibrosis pulmonar. También se han notificado patologías veno-oclusivas pulmonares y otras formas de toxicidad pulmonar. Se ha notificado toxicidad pulmonar que ha conducido a insuficiencia respiratoria.
• Aunque la incidencia de toxicidad pulmonar asociada a ciclofosfamida es baja, el pronóstico en los pacientes afectados es desfavorable.
• La aparición tardía de neumonías (más de 6 meses después del inicio del tratamiento con ciclofosfamida) parece asociarse a una mortalidad particularmente alta. La neumonía puede aparecer incluso años después del tratamiento con ciclofosfamida.
• Se ha notificado toxicidad pulmonar aguda tras una dosis única de ciclofosfamida.

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Tumores secundarios

• Como con la terapia citostática en general, el tratamiento con ciclofosfamida conlleva el riesgo de tumores secundarios y sus precursores como consecuencias tardías.
• Aumenta el riesgo de desarrollar carcinoma del tracto urinario, así como alteraciones mielodisplásicas que en parte progresan hacia leucemias agudas. Otros tumores notificados tras el uso de ciclofosfamida o tratamientos con ciclofosfamida incluyen linfoma, cáncer de tiroides y sarcomas.
• En algunos casos, el tumor secundario se ha desarrollado varios años después de finalizado el tratamiento con ciclofosfamida. Se han notificado tumores tras exposición in utero.
• El riesgo de cáncer de vejiga puede reducirse significativamente mediante la prevención de la cistitis hemorrágica.

Patología veno-oclusiva del hígado

• Se ha notificado una patología veno-oclusiva del hígado (VOLD) en pacientes a los que se administró ciclofosfamida.
• ..El tratamiento citorredutor en preparación del trasplante de médula ósea, que consiste en ciclofosfamida combinada con irradiación corporal total, busulfano u otros agentes, se ha identificado como el factor de riesgo mayor para el desarrollo de VOLD (véase apartado 4.5). Tras la terapia citorredutora, el síndrome clínico se desarrolla entre 1 y 2 semanas después del trasplante y se caracteriza por un rápido aumento de peso, hepatomegalia dolorosa, ascitis e hiperbilirrubinemia/ictericia.
• Sin embargo, se ha notificado el desarrollo progresivo de VOLD en pacientes tratados a largo plazo con dosis inmunosupresoras bajas de ciclofosfamida.
• Como complicación de la VOLD, puede desarrollarse síndrome hepatorenal e insuficiencia multiorgánica. Se ha notificado un desenlace fatal por VOLD asociada a ciclofosfamida.
• Los factores de riesgo que predisponen a un paciente a desarrollar VOLD con altas dosis de terapias citorredutoras incluyen:
  o alteraciones preexistentes de la función hepática o radioterapia abdominal
  o bajo índice de rendimiento

Genotoxicidad

• Endoxan Baxter es genotóxico y mutágeno tanto en células somáticas como en células germinales masculinas y femeninas. Por tanto, durante el tratamiento con Endoxan Baxter las mujeres deberán evitar embarazos y los hombres deberán evitar concebir niños.
• Los hombres deberán evitar concebir niños hasta 6 meses después de la interrupción del tratamiento.
• Los estudios en animales indican que la exposición de los ovocitos durante el desarrollo folicular puede resultar en una menor tasa de implantación y embarazos sin riesgo y en un mayor riesgo de malformaciones. Este efecto debería considerarse en caso de fecundación o embarazo voluntario tras la finalización del tratamiento con ciclofosfamida. La duración exacta del desarrollo folicular en humanos no se conoce, pero puede ser superior a 12 meses.

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• Hombres y mujeres sexualmente activos deberán utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante este periodo. Véase también el apartado 4.6.

Efecto sobre la fertilidad

• La ciclofosfamida interfiere con la ovogénesis y la espermatogénesis. Puede causar esterilidad en ambos sexos.
• El desarrollo de la esterilidad parece depender de la dosis de ciclofosfamida, la duración del tratamiento y el estado de la función gonadal al momento del tratamiento.
• La esterilidad inducida por ciclofosfamida puede ser irreversible en algunos pacientes.

Pacientes femeninas

• En una proporción significativa de mujeres tratadas con ciclofosfamida se desarrolla amenorrea, transitoria o permanente, asociada a disminución de la secreción de estrógenos y aumento de la secreción de gonadotropinas.
• En particular, en mujeres más maduras la amenorrea puede ser permanente.
• En asociación al tratamiento con ciclofosfamida también se ha notificado oligomenorrea.
• Las niñas tratadas con ciclofosfamida en prepubertad generalmente desarrollan normalmente las características sexuales secundarias y tienen ciclos regulares.
• Las niñas tratadas con ciclofosfamida en prepubertad han concebido posteriormente niños.
• Las niñas tratadas con ciclofosfamida que mantuvieron la función ovárica tras la interrupción del tratamiento tienen un mayor riesgo de desarrollar menopausia prematura (interrupción del ciclo antes de los 40 años).

Pacientes masculinos

• Los hombres tratados con ciclofosfamida pueden desarrollar oligospermia o azospermia, normalmente asociadas a un aumento de la secreción de gonadotropinas pero con secreción normal de testosterona.
• La potencia sexual y la libido generalmente no se ven comprometidas en estos pacientes.
• Los niños tratados con ciclofosfamida en prepubertad pueden desarrollar normalmente las características sexuales secundarias pero pueden tener oligospermia o azospermia.
• Puede presentarse atrofia testicular en diversos grados.
• La azospermia inducida por ciclofosfamida es reversible en algunos pacientes, aunque la reversibilidad puede no producirse hasta varios años tras la interrupción del tratamiento.
• Hombres que quedaron temporalmente estériles por ciclofosfamida posteriormente han concebido niños.
• Dado que el tratamiento con Endoxan Baxter puede aumentar el riesgo de infertilidad permanente en hombres, estos deberán informarse sobre la conservación del esperma antes del tratamiento.

Reacciones anafilácticas, sensibilidad cruzada con otros agentes alquilantes

• Se han notificado reacciones anafilácticas, incluidas con desenlace fatal, asociadas a ciclofosfamida.

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• Se ha notificado una posible sensibilidad cruzada con otros agentes alquilantes.

Alteración del proceso de cicatrización de heridas

• La ciclofosfamida puede interferir con el proceso normal de cicatrización de heridas.

PRECAUCIONES
Alopecia

• Se ha notificado alopecia que puede presentarse más frecuentemente al aumentar la dosis.
• La alopecia puede progresar hasta la calvicie.
• El cabello debería volver a crecer tras el tratamiento o incluso durante el tratamiento, aunque puede diferir en consistencia y color.

Náuseas y vómitos

• La administración de ciclofosfamida puede causar náuseas y vómitos. Deberían considerarse las guías vigentes sobre el uso de antieméticos para la prevención y el alivio de náuseas y vómitos.
• El alcohol puede aumentar los efectos eméticos y la sensación de náuseas inducidos por ciclofosfamida; por ello, debe evitarse el consumo de alcohol en pacientes tratados con ciclofosfamida.

Estomatitis

• La administración de ciclofosfamida puede causar estomatitis (mucositis oral).
• Deberían considerarse las guías vigentes para la prevención y el alivio de estomatitis.
• Prestar especial atención a la higiene bucal para reducir la incidencia de estomatitis.

Administración extravascular

• Dado que el efecto citostático de Endoxan Baxter se manifiesta tras su activación, que ocurre principalmente en el hígado, existe solo un riesgo mínimo de dañar tejidos en caso de administración accidental por vía extravascular. Nota: En caso de administración accidental por inyección extravascular, interrumpir inmediatamente la infusión, aspirar el líquido extravasado con la cánula aplicada e intervenir con otras medidas adecuadas, por ejemplo, irrigar la zona con solución salina e inmovilizar la extremidad.

Uso en pacientes con insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal, especialmente si es grave, la menor eliminación renal puede resultar en un
aumento de los niveles plasmáticos de ciclofosfamida y sus metabolitos. Esto puede resultar en un
aumento de la toxicidad y debe tenerse en cuenta al determinar la dosis para este tipo de pacientes. Véase también el apartado 4.2.
Uso en pacientes con insuficiencia hepática
Insuficiencias hepáticas graves pueden asociarse a una menor activación de ciclofosfamida.
Esto puede alterar la eficacia del tratamiento con ciclofosfamida y debe tenerse en cuenta
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al determinar la dosis y en la interpretación de la respuesta a la dosis elegida. El abuso de
alcohol puede aumentar el riesgo de desarrollar disfunciones hepáticas.
Uso en pacientes adrenalectomizados
Pacientes con insuficiencia adrenal pueden requerir un aumento de la dosis de sustitución de
corticoides si están expuestos al estrés derivado de la toxicidad de citostáticos, incluida ciclofosfamida.
Pruebas diagnósticas
El nivel de glucosa en sangre debe controlarse regularmente en pacientes diabéticos para poder
ajustar oportunamente la terapia antidiabética (véase también el apartado “Interacciones” )
INTERACCIONES
Informe al médico o farmacéutico si recientemente ha tomado cualquier otro medicamento, incluso aquellos
sin receta médica.
La administración concomitante o posterior planificada de otras sustancias o tratamientos que podrían
aumentar la probabilidad o gravedad de efectos tóxicos (mediante interacciones farmacodinámicas o
farmacocinéticas) requiere un examen cuidadoso individual de los beneficios esperados y riesgos. Los pacientes que
reciban tales combinaciones deben vigilarse cuidadosamente para detectar síntomas de toxicidad y permitir así una intervención oportuna. Los pacientes tratados con ciclofosfamida y agentes que reducen su
activación deben vigilarse para detectar una posible reducción de la eficacia terapéutica y la necesidad de ajuste de dosis.
Interacciones que afectan a la farmacocinética de ciclofosfamida y sus metabolitos

• El efecto hipoglucemiante de las sulfonilureas puede intensificarse, así como la acción mielosupresora, cuando se administra simultáneamente alopurinol o hidroclorotiazida.
• Una activación reducida de ciclofosfamida puede alterar la eficacia del tratamiento. Las sustancias que retrasan la activación de ciclofosfamida incluyen:
  o Aprepitant
  o Bupropión
  o Busulfano: La administración de Endoxan Baxter en altas dosis dentro de las 24 horas tras el tratamiento con altas dosis de busulfano puede causar una menor depuración y una prolongación de la semivida de eliminación de ciclofosfamida.
  o Ciprofloxacino: La administración de antibióticos de base de fluorquinolona (como ciprofloxacino) antes del inicio del tratamiento con Endoxan Baxter (especialmente en preparación previa a trasplante de médula ósea) podría reducir la eficacia de Endoxan Baxter y provocar un empeoramiento de la enfermedad primaria.
  o Cloranfenicol: La administración concomitante de cloranfenicol provoca una semivida prolongada de ciclofosfamida y un metabolismo retardado.
  o Fluconazol, Itraconazol: Se sabe que los antifúngicos azólicos (fluconazol, itraconazol) inhiben la actividad de metabolización de ciclofosfamida por el citocromo P450. En pacientes tratados con itraconazol se ha detectado una mayor exposición a metabolitos tóxicos de Endoxan Baxter.
  o Prasugrel
  o Sulfonamidas
  o Tiotepa: En regímenes de quimioterapia en altas dosis se ha detectado una fuerte inhibición de la bioactivación de ciclofosfamida por tiotepa cuando se administra una hora

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antes de Endoxan Baxter. La secuencia y los tiempos de administración de estos dos agentes pueden
ser factores de fundamental importancia.

• Puede presentarse un aumento de la concentración de metabolitos citotóxicos con:
  o Allopurinol
  o Cloral hidratado
  o Cimetidina
  o Disulfiram
  o Gliceraldehído
  o Inductores de enzimas microsomales hepáticos y extrahepáticos (por ejemplo, enzimas citocromo P450): La posible inducción de enzimas microsomales hepáticos y extrahepáticos debe considerarse en caso de tratamiento previo o concomitante con sustancias que inducen conocidamente un aumento de la actividad de tales enzimas, como rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, benzodiacepinas, fenitoína, Hypericum perforatum (Hierba de San Juan) y corticosteroides.
  o Inhibidores de proteasas: El uso concomitante de inhibidores de proteasas puede aumentar la concentración de metabolitos citotóxicos. En pacientes a los que se administra ciclofosfamida, doxorubicina y etopósido (CDE), el uso de tratamientos basados en inhibidores de proteasas se ha asociado con una mayor incidencia de infecciones y neutropenia en comparación con tratamientos basados en NNRTI.
  o Ondansetrón: Se han detectado interacciones farmacocinéticas entre ondansetrón y Endoxan Baxter (en altas dosis) con consiguiente disminución del AUC (área bajo la curva) para ciclofosfamida.
• Dado que la toronja contiene un compuesto que inhibe la activación de ciclofosfamida y, por tanto, su eficacia, el paciente no debe consumir toronja ni zumo de toronja.

Interacciones farmacodinámicas e interacciones con mecanismo desconocido que afectan al uso de ciclofosfamida
La combinación o uso posterior de ciclofosfamida y otros agentes con toxicidad similar puede causar
efectos tóxicos combinados (mayores).

• Puede resultar un aumento de la hematotoxicidad y/o inmunosupresión por combinación de los efectos de ciclofosfamida y, por ejemplo:
  o Inhibidores de la ECA: los inhibidores de la ECA pueden causar leucopenia.
  o Natalizumab
  o Paclitaxel: Se ha notificado un aumento de la hematotoxicidad cuando ciclofosfamida se administra tras una infusión con paclitaxel.
  o Diuréticos tiazídicos
  o Zidovudina

• Puede resultar un aumento de la cardiotoxicidad por combinación de los efectos de ciclofosfamida y, por ejemplo:
  o Antraciclinas
  o Pentostatina
  o Citosina arabinósido - La administración de altas dosis de Endoxan Baxter y citosina arabinósido el mismo día, es decir, en un intervalo de tiempo muy corto, puede potenciar
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  el efecto cardiotóxico, teniendo en cuenta que cada sustancia es ya de por sí cardiotóxica.
  o Radioterapia en la región cardíaca.
  o Trastuzumab

• Puede resultar un aumento de la toxicidad pulmonar por combinación de los efectos de ciclofosfamida y, por ejemplo:
  o Amiodarona
  o G-CSF
  o GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos y factor estimulante de colonias de granulocitos): Los informes sugieren un aumento del riesgo de toxicidad pulmonar (neumonía, fibrosis alveolar) en pacientes en tratamiento quimioterápico con citotóxicos que incluyen Endoxan Baxter y G-CSF o GM-CSF.

• Puede resultar un aumento de la nefrotoxicidad por combinación de los efectos de ciclofosfamida y, por ejemplo:
  o Anfotericina B
  o Indometacina: La administración simultánea de indometacina deberá realizarse con máxima precaución, ya que en un caso aislado se detectó una intoxicación aguda por agua.

• Aumento de otras toxicidades:
  o Azatioprina: Aumento del riesgo de hepatotoxicidad (necrosis hepática)
  o Busulfano: mayor incidencia de patologías veno-oclusivas y mucositis.
  o Inhibidores de proteasas: aumento de la incidencia de mucositis.

Otras interacciones:

• Alcohol: En animales con tumores se ha observado una actividad antitumoral reducida con el consumo concomitante de etanol (alcohol) junto con bajas dosis orales de ciclofosfamida. En algunos pacientes, el alcohol puede aumentar los efectos eméticos y la sensación de náuseas inducidos por ciclofosfamida.
• Etanercept: En pacientes con granulomatosis de Wegener, la adición de etanercept al tratamiento estándar con ciclofosfamida se ha asociado con una mayor incidencia de tumores sólidos no cutáneos.
• Metronidazol: En un paciente tratado con ciclofosfamida y metronidazol se observó encefalopatía aguda. La relación causal no es clara. En un estudio con animales, la combinación de ciclofosfamida y metronidazol se asoció con un aumento de la toxicidad de ciclofosfamida.
• Tamoxifeno: El uso simultáneo de tamoxifeno y quimioterapia puede aumentar el riesgo de complicaciones tromboembólicas.

Interacciones que afectan a la farmacocinética y/o acción de otros medicamentos

• Bupropión: El metabolismo de ciclofosfamida por CYP2B6 puede inhibir el metabolismo de bupropión.
• Cumarinas: En pacientes tratados con warfarina y ciclofosfamida se ha notificado tanto aumento como disminución del efecto de warfarina.

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• Ciclosporina: En pacientes tratados con una combinación de Endoxan Baxter y ciclosporina se ha detectado una concentración sérica de ciclosporina menor que en pacientes que recibieron solo ciclosporina. Esta interacción podría resultar en un aumento de la incidencia de rechazo.
• Miorrelajantes despolarizantes: Si se aplican simultáneamente miorrelajantes despolarizantes (por ejemplo, haluros de succionilcolina), podría producirse una apnea prolongada causada por una inhibición significativa y persistente de la actividad de la colinesterasa. Si el paciente ha sido tratado con ciclofosfamida en los 10 días previos a una anestesia general, el anestesista debe ser informado.
• Digoxina, -acetildigoxina: Se ha notificado que el tratamiento citostático altera la absorción intestinal de comprimidos de digoxina y -acetildigoxina.
• Vacunas: Dado que ciclofosfamida tiene efectos inmunosupresores, el paciente podría mostrar una respuesta reducida a vacunas concomitantes; la vacunación con vacunas vivas puede asociarse a infección inducida por la vacuna.
• Verapamilo: Se ha notificado que el tratamiento citostático altera la absorción intestinal de verapamilo administrado por vía oral.

ADVERTENCIAS ESPECIALES
Fertilidad, embarazo y lactancia
Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar cualquier medicamento

• Deberá considerarse un posible paso de Endoxan Baxter a través de la placenta materna. El tratamiento con ciclofosfamida puede causar anomalías genotípicas en hombres y mujeres.
• Si aparecieran riesgos para la vida del paciente durante el primer trimestre de embarazo, será absolutamente necesario consultar a un médico para la interrupción del embarazo.
• Se han notificado malformaciones en niños nacidos de madres tratadas con ciclofosfamida durante el primer trimestre de embarazo. Sin embargo, también se han notificado niños sin malformaciones nacidos de mujeres expuestas durante el primer trimestre.
• Después del primer trimestre de embarazo, si el tratamiento no puede retrasarse y la paciente desea continuar el embarazo, puede recurrirse a la quimioterapia tras informar a la paciente del riesgo menor pero posible de efectos teratógenos.
• La exposición in utero a ciclofosfamida puede causar interrupción del embarazo, retraso del crecimiento fetal y efectos fetotóxicos que se manifiestan en el recién nacido, incluyendo leucopenia, anemia, pancitopenia, grave hipoplasia de médula ósea y gastroenteritis.
• Durante el tratamiento con Endoxan Baxter y hasta 6 meses después de finalizarlo, las mujeres deberán evitar embarazos y los hombres deberán evitar concebir niños.
• Los resultados de estudios en animales sugieren que un mayor riesgo de interrupción de embarazo y malformaciones puede persistir tras la interrupción del tratamiento con ciclofosfamida mientras existan ovocitos/folículos expuestos a ciclofosfamida en cualquier estadio de maduración.
• Si ciclofosfamida se utiliza durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento o tras la interrupción del tratamiento, la paciente deberá informarse de los posibles riesgos para el feto.
• Dado que ciclofosfamida pasa a la leche materna, las madres no deberán amamantar durante la terapia. En niños amamantados por mujeres en tratamiento con ciclofosfamida se han notificado neutropenia, trombocitopenia, bajos valores de hemoglobina y diarrea.
• Los hombres que serán tratados con Endoxan Baxter deberán informarse sobre la conservación del esperma antes del tratamiento.

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Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas
Debido a la posibilidad de efectos adversos derivados de la administración de ciclofosfamida, como
náuseas, vómitos, vértigos, visión borrosa y alteración de la vista que pueden comprometer la
capacidad de conducir o utilizar máquinas, el médico deberá decidir individualmente sobre la
capacidad del paciente para conducir vehículos o manejar máquinas.
Información importante sobre algunos excipientes
Las tabletas contienen lactosa y sacarosa, por lo tanto, en caso de intolerancia diagnosticada a azúcares,
consulte a su médico antes de tomar el medicamento.
DOSIS, VÍA Y TIEMPO DE ADMINISTRACIÓN

• Endoxan Baxter debe administrarse solo por personal médico con experiencia en oncología.
• El tratamiento comienza generalmente con inyecciones intravenosas. Si estas no fueran posibles, Endoxan Baxter puede inyectarse por vía intramuscular. En casos particulares es posible una aplicación intrapleural, intraperitoneal o local. Para un tratamiento prolongado o para una terapia de mantenimiento, tras la regresión de la sintomatología, se recomienda la administración por vía oral.
• La activación de ciclofosfamida requiere un metabolismo hepático, por lo tanto, la administración debe hacerse preferiblemente por vía oral o intravenosa. Uso parenteral
• Los medicamentos para uso parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de la administración para evaluar la presencia de material particulado y decoloración de la solución, cuando la solución y el recipiente lo permitan.
• La administración intravenosa preferiblemente debe realizarse como infusión.
• Para reducir la probabilidad de reacciones adversas que parecen relacionarse con la velocidad de administración (por ejemplo, hinchazón facial, cefalea, congestión nasal, inflamación del cuero cabelludo), el medicamento debe inyectarse o infundirse muy lentamente. Además, la duración de la infusión debe ajustarse al volumen y tipo de solución de transporte a infundir.
• Si se inyecta directamente, la solución de Endoxan Baxter debe reconstituirse con solución salina fisiológica (cloruro sódico 0,9%). Para preparar la solución inyectable, siga las instrucciones del apartado 6.6.
• Antes de la administración parenteral, el medicamento debe disolverse completamente.

La dosis debe adaptarse a las necesidades de cada paciente individual, teniendo en cuenta las reacciones
generales y el cuadro sanguíneo.
Si no se indica otra cosa, se recomiendan las siguientes dosis:
a) tratamiento continuo: 3-6 mg/kg de peso corporal (equivalente a 120 – 240 mg/m² de superficie
corpórea) i.v.;
b) terapia a intervalos de 2-5 días: 10-15 mg/kg de peso corporal (equivalente a 400 – 600 mg/m² de
superficie corporal) i.v.;
c) terapia a intervalos de 10-20 días: de 20 a 40 mg/kg de peso corporal (equivalente a 800 – 1600 mg/m²
de superficie corporal) i.v.
La duración del tratamiento y los intervalos entre administraciones dependerán de las indicaciones, los
medicamentos oncológicos asociados a ciclofosfamida, el estado general del paciente y los parámetros de laboratorio, especialmente el recuento sanguíneo.
Para la terapia de mantenimiento se administran 50-200 mg al día (1-4 comprimidos recubiertos), si
es necesario pueden administrarse dosis más altas.
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Durante o inmediatamente después de la administración deben ingerirse o infundirse cantidades suficientes de líquidos
para estimular la diuresis y reducir el riesgo de toxicidad urinaria. Por tanto, el medicamento
debería tomarse preferiblemente por la mañana. Es importante asegurarse de que el paciente vacíe la vejiga
regularmente.
Las dosis anteriores se refieren principalmente a tratamientos en los que la sustancia activa
ciclofosfamida se utiliza como monoterapia.
Si Endoxan Baxter se asocia a otros citostáticos de toxicidad similar, puede ser necesario
reducir la dosis o prolongar los intervalos.
Puede considerarse que el uso de agentes que estimulan la hematopoyesis (factores estimulantes de colonias y agentes que estimulan la eritropoyesis) reduce el riesgo de complicaciones mielosupresoras y/o facilita la
administración de la dosis programada.
Recomendaciones para la reducción de la dosis en pacientes con mielosupresión

Recomendaciones para la corrección de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática o renal

• Las insuficiencias hepáticas o renales graves requieren una reducción de la dosis.
• Las insuficiencias hepáticas graves pueden asociarse con una menor activación de la ciclofosfamida. Esto puede alterar la eficacia del tratamiento con ciclofosfamida y debe tenerse en cuenta a la hora de determinar la dosis y de interpretar la respuesta a la dosis elegida.
• En pacientes con insuficiencia renal, especialmente si es grave, la menor eliminación renal puede provocar un aumento de los niveles plasmáticos de la ciclofosfamida y de sus metabolitos. Esto puede resultar en un aumento de la toxicidad y debe tenerse en cuenta a la hora de determinar la dosis en este tipo de pacientes.
• Se recomienda una reducción del 25% para valores de bilirrubina sérica entre 3,1 y 5 mg/100 ml y una reducción del 50% para una velocidad de filtración glomerular inferior a 10 ml/minuto.
• La ciclofosfamida y sus metabolitos son dializables, aunque puede haber diferencias en la depuración según el tipo de técnica dialítica utilizada. En pacientes que requieran diálisis, debe mantenerse un intervalo significativo entre la administración de ciclofosfamida y la sesión de diálisis.

Pacientes de edad avanzada

• En pacientes de edad avanzada, el control de la toxicidad y la necesidad de ajustar la dosis deben reflejar la mayor frecuencia de alteraciones en el funcionamiento hepático, renal, cardíaco u otros órganos, así como la presencia concomitante de otras enfermedades o tratamientos con otros medicamentos.

Manipulación

• La manipulación y preparación de la ciclofosfamida debe realizarse siempre de conformidad con las directrices vigentes sobre la manipulación segura de agentes citotóxicos.
• El recubrimiento de las tabletas evita el contacto directo con el principio activo por parte de las personas que las manipulan. Para prevenir la exposición involuntaria de terceros al principio activo, las tabletas no deben dividirse ni triturarse.

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Preparación de la solución inyectable:
Endoxan Baxter para uso endovenoso se presenta en viales de vidrio tipo III. Para preparar la solución inyectable, debe añadirse a la polvos seco la siguiente cantidad de solución fisiológica (cloruro sódico 0,9%):

Antes de la administración parenteral, la sustancia debe disolverse completamente.
La sustancia se disuelve fácilmente si los frascos, tras haber añadido el disolvente (solución fisiológica), se agitan enérgicamente durante uno o dos minutos.
Si la sustancia no se disuelve inmediatamente y sin dejar residuos, es conveniente dejar reposar la solución durante algunos minutos hasta que quede clara. Al inyectar el disolvente en el frasco se produce una hiperpresión que puede evitarse introduciendo una segunda aguja estéril en el tapón de goma, de modo que el aire pueda salir del frasco.
La ciclofosfamida reconstituida en agua es hipotónica y no debe inyectarse directamente.
Si se administra por infusión, la ciclofosfamida puede reconstituirse añadiendo agua estéril e infundirse en las soluciones recomendadas para uso endovenoso.
El medicamento es compatible con las siguientes soluciones para perfusión: solución de cloruro sódico, solución de glucosa, solución de cloruro sódico y glucosa, solución de cloruro sódico y cloruro potásico, solución de cloruro potásico y glucosa.
La solución debe inyectarse lo antes posible tras su preparación. Periodo de conservación de la solución: de 2 a 3 horas.
SOBREDOSIFICACIÓN

• Las consecuencias graves de la sobredosificación incluyen manifestaciones de toxicidad dependiente de la dosis, como mielosupresión, urototoxicidad, cardiotoxicidad (incluyendo insuficiencia cardíaca), enfermedad hepática por oclusión venosa y estomatitis. Véase el apartado 4.4.
• Dado que no se conoce un antídoto específico para la ciclofosfamida, se recomienda proceder con extrema precaución cada vez que se utilice este fármaco.
• La ciclofosfamida puede dializarse. Por tanto, en caso de sobredosificación o intoxicación accidental o con intención suicida, está indicada una hemodiálisis rápida. Se ha calculado una depuración mediante diálisis de 78 ml/min basándose en la concentración de ciclofosfamida no metabolizada en el dializado (la depuración renal normal es de aproximadamente 5-11 ml/min). Otro grupo de trabajo ha informado de un valor de 194 ml/min. Tras 6 horas de diálisis, se detectó en el dializado el 72 % de la dosis administrada de ciclofosfamida.
• Una sobredosificación puede provocar, entre otras reacciones, mielosupresión, principalmente leucopenia. La gravedad y duración de la mielosupresión dependen de la magnitud de la sobredosificación. Es necesario realizar controles frecuentes del recuento sanguíneo y el seguimiento del paciente. En caso de neutropenia, se debe realizar profilaxis de infección y tratar con antibióticos. Si se desarrolla trombocitopenia, se debe garantizar la reposición de plaquetas según sea necesario.

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• Es esencial que se inicie la profilaxis de la cistitis con Uromitexan (mesna), que puede ayudar a prevenir o limitar los efectos urotóxicos derivados de una sobredosificación de ciclofosfamida. En caso de ingestión/absorción accidental de una dosis excesiva de ENDOXAN BAXTER, debe avisarse inmediatamente al médico o acudirse al hospital más cercano.

EFECTOS ADVERSOS
Como todos los medicamentos, ENDOXAN BAXTER puede causar efectos adversos, aunque no todas las personas los experimentan.
Reacciones adversas procedentes de estudios clínicos
La lista de reacciones adversas relacionadas con la ciclofosfamida se basa en datos postcomercialización (véase más abajo).
Reacciones adversas postcomercialización
La frecuencia se basa en la siguiente escala: muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100 a <1/10); poco frecuente (≥1/1.000 a <1/100); rara (≥1/10.000 a <1/1.000); muy rara (<1/10.000); no conocida (reacciones adversas notificadas durante la experiencia postcomercialización).

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El respeto de las instrucciones contenidas en el prospecto reduce el riesgo de efectos adversos.
Si alguno de los efectos adversos empeora o si advierte la aparición de un efecto adverso no mencionado en este
prospecto, informe a su médico o farmacéutico.
CADUCIDAD Y CONSERVACIÓN:
Caducidad: consulte la fecha de caducidad indicada en el envase.
La fecha de caducidad se refiere al producto en envase intacto y conservado correctamente.
ADVERTENCIA: no utilice el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.
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Conservar el medicamento a una temperatura no superior a +25°C.
Los frascos no deben conservarse a temperaturas superiores a la indicada, ya que podría producirse una degradación del principio activo, observable por el color amarillento del contenido del frasco, que puede presentar el aspecto de una sustancia fundida.
El médico o el personal sanitario no deben utilizar frascos cuyo contenido presente el aspecto descrito anteriormente.
Los medicamentos no deben eliminarse por los desagües ni con los residuos domésticos. Consulte a su farmacéutico
cómo desechar los medicamentos que ya no utilice. Esto ayudará a proteger el medio ambiente.
MANTENER EL MEDICAMENTO FUERA DEL ALCANCE Y DE LA VISTA DE LOS NIÑOS
COMPOSICIÓN
Endoxan Baxter 50 mg comprimidos recubiertos
Un comprimido recubierto contiene:
Principio activo: Ciclofosfamida monohidratada 53,5 mg, equivalente a Ciclofosfamida anhidra 50 mg;
Excipientes: Glicerol al 85%, Gelatina, Estearato magnésico, Talco, Fosfato cálcico dibásico, Lactosa, Almidón de maíz; Otros componentes (recubrimiento): Éster etilenglicólico del ácido montánico, Polisorbato 20, Carboximetilcelulosa sódica, Povidona, Sílice coloidal, Macrogol 35000, Carbonato cálcico, Talco, Sacarosa, Dióxido de titanio.
Endoxan Baxter 200 mg Polvo para solución inyectable
Un frasco de vidrio tipo III contiene:
Principio activo: Ciclofosfamida monohidratada 213,8 mg, equivalente a Ciclofosfamida anhidra 200 mg;
Excipiente: ninguno.
Endoxan Baxter 500 mg Polvo para solución inyectable
Un frasco de vidrio tipo III contiene:
Principio activo: Ciclofosfamida monohidratada 534,5 mg, equivalente a Ciclofosfamida anhidra 500 mg;
Excipiente: ninguno.
Endoxan Baxter 1 g Polvo para solución inyectable
Un frasco de vidrio tipo III contiene:
Principio activo: Ciclofosfamida monohidratada 1,069 g, equivalente a Ciclofosfamida anhidra 1 g;
Excipiente: ninguno.
FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO
Comprimidos recubiertos y polvo para solución inyectable.
Endoxan Baxter 50 mg Comprimidos recubiertos: 50 comprimidos en 5 blísters de 10 comprimidos
Endoxan Baxter 200 mg Polvo para solución inyectable: 10 frascos de vidrio tipo III
Endoxan Baxter 500 mg Polvo para solución inyectable: 1 frasco de vidrio tipo III
Endoxan Baxter 1 g Polvo para solución inyectable: 1 frasco de vidrio tipo III
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Baxter S.p.A. – Piazzale dell’Industria, 20 - 00144 ROMA
FABRICANTE
Comprimidos recubiertos:
Baxter Oncology GmbH – D-33790 Halle (Alemania)
Polvo para solución inyectable:
Baxter Oncology GmbH – D-33790 Halle (Alemania)