ENDOXAN BAXTER

Endoxan Baxter Ulotka informacyjna

ULOTKA INFORMACYJNA

Endoxan Baxter 50 mg Tabletki powlekane, 200 mg Proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwania, 500 mg Proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwania, 1 g Proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwania

Cyklofosfamid
KATEGORIA FARMAKOTERAPEUTYCZNA
Lek przeciwnowotworowy, analogi azotanu musztardy
WSKAZANIA TERAPEUTYCZNE
Leczenie cytotoksyczne.
PRZECIWWSKAZANIA
Endoxan Baxter nie powinien być podawany pacjentom z:

• nadwrażliwością na substancję czynną, jej metabolity lub którykolwiek z substancji pomocniczych,
• ciężkim upośledzeniem funkcji szpiku kostnego (szczególnie u pacjentów, którzy wcześniej byli leczeni lekami cytotoksycznymi i/lub radioterapią),
• zapaleniem pęcherza (cystytą),
• obturacją przepływu moczowego,
• aktywnymi zakażeniami,
• w czasie ciąży i laktacji.

OSTRZEŻENIA I środki ostrożności

Czynniki ryzyka toksyczności cyklofosfamidu i ich konsekwencje opisane w niniejszym i innych
paragrafach mogą stanowić przeciwwskazania, jeśli lek nie jest stosowany w leczeniu stanów zagrożenia życia. W takich sytuacjach konieczna jest indywidualna ocena stosunku ryzyka do oczekiwanych korzyści.
OSTRZEŻENIA
nerek i dróg moczowych

• Podczas leczenia cyklofosfamidem zgłaszano hemoragiczną cystytę, pielitę, zapalenie cewki moczowej i hematurię. Może również dojść do rozwoju owrzodzenia/necrozy pęcherza, włóknienia/skurczu i wtórnych nowotworów.
• Toksyczność dla układu moczowego może wymagać przerwania leczenia.
• W przypadku włóknienia, krwotoku lub wtórnych nowotworów może być konieczna cystektomia.
• Zgłoszono przypadki toksyczności dla układu moczowego zakończone śmiercią.
• Toksyczność dla układu moczowego może wystąpić zarówno podczas krótkotrwałego, jak i długotrwałego leczenia cyklofosfamidem. Hemoragiczna cystyta została zgłoszona po pojedynczej dawce cyklofosfamidu.
• Radioterapia lub leczenie busulfanem przeprowadzone po lub równolegle może zwiększyć ryzyko hemoragicznej cystyty wywołanej przez cyklofosfamid.
• Ogólnie rzecz biorąc, cystyta jest początkowo sterylna, ale może dojść do wtórnej kolonizacji mikrobiologicznej.
• Przed rozpoczęciem leczenia należy usunąć lub skorygować przeszkody w odpływie moczu, cystyty i infekcje.

Endoxan Baxter Ulotka dołączona do opakowania

• Adekwatna terapia Uromitexanem (INN: mesna) lub intensywne nawadnianie mogą znacznie zmniejszyć częstość i ciężkość toksyczności dla pęcherza. Należy zapewnić, by pacjenci opróżniali pęcherz w regularnych odstępach czasu.
• Jeśli podczas leczenia Endoxanem Baxter pojawi się cystyta towarzysząca mikro- lub makrohematurii, należy przerwać leczenie Endoxanem Baxter aż do normalizacji. Zazwyczaj dzieje się to po kilku dniach od przerwania leku, ale cystyta może również utrzymywać się.
• Ogólnie rzecz biorąc, w przypadku ciężkiej hemoragicznej cystyty należy przerwać leczenie Endoxanem Baxter.
• Cyklofosfamid był również powiązany z nefrotoksycznością, w tym martwicą kanalikową.
• W połączeniu z podawaniem cyklofosfamidu zgłaszano hiponatremię związaną ze wzrostem całkowitej zawartości wody w organizmie, ostrą zatrucie wodą oraz zespół przypominający zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (SIADH). Zgłoszono również przypadki zakończone śmiercią.
• Pacjentów z upośledzoną funkcją nerek należy dokładnie monitorować pod kątem obecności erytrocytów i innych objawów uro/nefrotoksyczności (zobacz również „Zalecenia dotyczące korekty dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek” w paragrafie „Dawka, sposób i czas podania”).

Mielosupresja, immunosupresja, infekcje
Ogólnie rzecz biorąc, Endoxan Baxter, podobnie jak wszystkie inne leki cytotoksyczne, należy stosować z największą ostrożnością u osób osłabionych lub starszych, oraz u osób, które wcześniej poddawano radioterapii.
Pacjentów z osłabionym układem odpornościowym, np. z cukrzycą, przewlekłymi zaburzeniami wątroby lub nerek, należy również dokładnie monitorować.

• Leczenie cyklofosfamidem może powodować mielosupresję i istotne osłabienie odpowiedzi immunologicznej.
• Można przewidywać silną mielosupresję, szczególnie u pacjentów, którzy wcześniej poddawano się chemioterapii i/lub radioterapii lub u pacjentów z upośledzoną funkcją nerek.
• Mielosupresja wywołana przez cyklofosfamid może prowadzić do leukopenii, neutropenii, trombocytopenii (związanej z większym ryzykiem krwawień) i anemii.
• Ciężka immunosupresja doprowadziła do ciężkich infekcji, czasem śmiertelnych. Zgłoszono również sepsę i szok septyczny. Zakażenia zgłaszane przy stosowaniu cyklofosfamidu obejmują zapalenia płuc oraz inne infekcje bakteryjne, grzybicze, wirusowe, protozoalne i pasożytnicze.
• Może dojść do reaktywacji utajonych infekcji. Zgłoszono reaktywację różnych infekcji bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, protozoalnych i pasożytniczych.
• Infekcje należy leczyć odpowiednio.
• Według uznania lekarza prowadzącego, w niektórych przypadkach neutropenii może być wskazana profilaktyka antymikrobiologiczna.
• W przypadku febrylnej neutropenii i/lub leukopenii należy podać jako profilaktykę antybiotyki i/lub leki przeciwgrzybicze.
• Jeśli konieczne, cyklofosfamid należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji szpiku kostnego i u pacjentów z ciężką immunosupresją.
• Leczenie cyklofosfamidem może nie być wskazane lub powinno być przerwane lub dawkę należy zmniejszyć u pacjentów, którzy mają lub rozwijają ciężkie zakażenie.
• Teoretycznie, im wyższa dawka, tym większy spadek liczby krwinek obwodowych i płytek oraz dłuższy czas potrzebny na odzyskanie.

Endoxan Baxter Ulotka dołączona do opakowania

• Najniższa liczba leukocytów i płytek osiągana jest zazwyczaj po 1-2 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Szpik kostny odzyskuje stosunkowo szybko i wartości krwi normalizują się zazwyczaj po około 20 dniach.
• Dlatego podczas leczenia wszyscy pacjenci powinni poddawać się regularnej kontroli hematologicznej z regularnymi badaniami krwi. o Przed każdym podaniem i w odpowiednich odstępach czasu, jeśli konieczne codziennie, należy kontrolować liczbę białych krwinek i płytek oraz wartości hemoglobiny. o Kontrole leukocytów należy przeprowadzać regularnie podczas leczenia, co 5-7 dni na początku leczenia i co 2 dni, jeśli liczba spadnie poniżej 3000/mm (zobacz również paragraf „Dawka, sposób i czas podania”).
• Jeśli nie jest to absolutnie konieczne, Endoxan Baxter nie powinien być podawany pacjentom z liczbą leukocytów poniżej 2500/μl i/lub liczbą płytek poniżej 50 000/μl.
• Zaleca się również regularną kontrolę osadu moczu w celu wykrycia ewentualnej obecności erytrocytów.

Toksykologia serca, stosowanie u pacjentów z chorobami serca

• Podczas leczenia cyklofosfamidem zgłaszano zapalenie mięśnia sercowego i zapalenie osierdzia, które mogą towarzyszyć znaczącemu wylewowi do worka osierdziowego i tamponadzie serca, prowadząc do ciężkiej niewydolności serca, czasem śmiertelnej.
• Badania histopatologiczne wykazały głównie krwotoczną miokardytę. Jako efekt uboczny krwotocznej miokardyt i martwicy mięśnia sercowego wystąpił hemoperikardium.
• Zgłoszono ostrą toksyczność serca po pojedynczej dawce cyklofosfamidu mniejszej niż 20 mg/kg.
• W wyniku ekspozycji na schematy leczenia obejmujące cyklofosfamid zgłaszano nadkomorowe zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie i trzepotanie przedsionków) oraz komorowe zaburzenia rytmu serca (w tym ciężkie wydłużenie odcinka QT związane z tachyarytmią komorową) u pacjentów z lub bez innych objawów kardiotoxyczności.
• Wykazano, że stosowanie wysokich dawek cyklofosfamidu u starszych pacjentów oraz u pacjentów, którzy wcześniej poddawali się radioterapii w okolicy serca i/lub jednoczesnemu leczeniu antracyklinami i pentostatyną lub innymi lekami kardiotoksycznymi (zobacz par. 4.5) może nasilać działanie kardiotoksyczne Endoxanu Baxter. W takich przypadkach należy regularnie kontrolować elektrolity i zwrócić szczególną uwagę na pacjentów z wywiadem chorób serca.

Toksykologia płuc

• W czasie lub po leczeniu cyklofosfamidem zgłaszano zapalenie płuc i włóknienie płuc. Zgłoszono również żylne zapalenie śródbłonka płuc i inne formy toksyczności płucnej. Zgłoszono toksyczność płuc prowadzącą do niewydolności oddechowej.
• Chociaż częstość występowania toksyczności płuc związanej z cyklofosfamidem jest niska, rokowanie chorych jest niepomyślne.
• Późne wystąpienie zapalenia płuc (ponad 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia cyklofosfamidem) wydaje się być związane z szczególnie wysokim odsetkiem śmiertelności. Zapalenie płuc może pojawić się również lata po leczeniu cyklofosfamidem.
• Zgłoszono ostrą toksyczność płuc po pojedynczej dawce cyklofosfamidu.

Endoxan Baxter Ulotka dołączona do opakowania
Nowotwory wtórne

• Jak w przypadku ogólnego leczenia cytotoksycznego, leczenie cyklofosfamidem wiąże się z ryzykiem rozwoju wtórnych nowotworów i ich prekursorów jako późnych skutków.
• Zwiększa ryzyko rozwoju raka dróg moczowych, a także zmian mielodysplastycznych, które częściowo postępują do ostrej białaczki. Inne nowotwory zgłaszane po stosowaniu cyklofosfamidu lub leczeniu cyklofosfamidem obejmują chłoniaka, raka tarczycy i sarkomy.
• W niektórych przypadkach wtórny nowotwór rozwijał się kilka lat po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Zgłoszono nowotwory również po narażeniu w życiu płodowym.
• Ryzyko raka pęcherza może być istotnie zmniejszone poprzez zapobieganie hemoragicznej cystycie.

Żylne zapalenie śródbłonka wątroby

• Zgłoszono żylne zapalenie śródbłonka wątroby (VOLD) u pacjentów, którym podawano cyklofosfamid.
• ..Leczenie cytoredukcyjne w przygotowaniu do przeszczepienia szpiku kostnego, składające się z cyklofosfamidu w połączeniu z napromieniowaniem całego ciała, busulfanem lub innymi lekami, uznano za główny czynnik ryzyka rozwoju VOLD (zobacz par. 4.5). Po leczeniu cytoredukcyjnym syndrom kliniczny rozwija się klinicznie od 1 do 2 tygodni po przeszczepieniu i charakteryzuje się szybkim przyrostem masy ciała, bolesną powiększoną wątroba, wodobrzuszem i hiperbilirubinemią/żółtaczką.
• Jednak zgłaszano również stopniowy rozwój VOLD u pacjentów leczonych długotrwałym leczeniem niskimi dawkami immunosupresyjnymi cyklofosfamidu.
• Jako powikłanie VOLD może rozwinąć się zespół hepatorenalny i niewydolność wielu narządów. Zgłoszono śmiertelne przypadki VOLD związane z cyklofosfamidem.
• Czynniki ryzyka sprzyjające rozwojowi VOLD przy wysokich dawkach leczenia cytoredukcyjnego obejmują: o istniejące zaburzenia funkcji wątroby lub radioterapię jamy brzusznej i o niski wynik wskaźnika sprawności

Genotoksyczność

• Endoxan Baxter jest genotoksyczny i mutagenny zarówno w komórkach somatycznych, jak i w komórkach rozrodczych mężczyzn i kobiet. Dlatego kobiety powinny unikać ciąży, a mężczyźni powinni unikać poczęcia dzieci podczas leczenia Endoxanem Baxter.
• Mężczyźni powinni unikać poczęcia dzieci przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
• Badania na zwierzętach wskazują, że narażenie jajeczek podczas rozwoju folikularnego może prowadzić do mniejszego odsetka implantacji i ciąż bez ryzyka oraz do większego ryzyka wad rozwojowych. Należy wziąć to pod uwagę w przypadku zapłodnienia lub ciąży po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Dokładna długość fazy rozwoju folikularnego u ludzi nie jest znana, ale może być dłuższa niż 12 miesięcy.

Endoxan Baxter Ulotka dołączona do opakowania

• Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w tym okresie. Zobacz również paragraf 4.6.

Wpływ na płodność

• Cyklofosfamid wpływa na oogenezę i spermatogenezę. Może powodować bezpłodność u obu płci.
• Rozwój bezpłodności wydaje się zależeć od dawki cyklofosfamidu, długości leczenia i stanu funkcji gonad w czasie leczenia.
• Bezpłodność wywołana przez cyklofosfamid może być nieodwracalna u niektórych pacjentów.

Pacjentki kobiety

• U znacznej części kobiet leczonych cyklofosfamidem rozwija się amenorrea, przejściowa lub trwała, związana z obniżeniem wydzielania estrogenów i wzrostem wydzielania gonadotropin.
• U kobiet starszych amenorrea może być trwała.
• W połączeniu z leczeniem cyklofosfamidem zgłaszano również oligomenorręę.
• Dziewczynki leczone cyklofosfamidem przed dojrzewaniem ogólnie rozwijają normalnie drugorzędowe cechy płciowe i mają regularne cykle.
• Dziewczynki leczone cyklofosfamidem przed dojrzewaniem później poczęły dzieci.
• Dziewczynki leczone cyklofosfamidem, które zachowały funkcję jajników po zakończeniu leczenia, mają większe ryzyko przedwczesnej menopauzy (przerwanie cyklu przed 40. rokiem życia).

Pacjenci mężczyźni

• Mężczyźni leczeni cyklofosfamidem mogą rozwijać oligospermię lub azospermię, które są zwykle związane ze wzrostem wydzielania gonadotropin, ale normalnym wydzielaniem testosteronu.
• Funkcja seksualna i libido u tych pacjentów zazwyczaj nie są upośledzone.
• Chłopcy leczeni cyklofosfamidem przed dojrzewaniem mogą normalnie rozwijać drugorzędowe cechy płciowe, ale mogą mieć oligospermię lub azoospermię.
• Może wystąpić zanik jąder w różnym stopniu.
• Azospermia wywołana przez cyklofosfamid jest odwracalna u niektórych pacjentów, choć odwracalność może nie wystąpić przez wiele lat po zakończeniu leczenia.
• Mężczyźni stali się tymczasowo bezpłodni przez cyklofosfamid później poczęli dzieci.
• Ponieważ leczenie Endoxanem Baxter może zwiększyć ryzyko trwałego bezpłodności u mężczyzn, należy ich poinformować o możliwości zabezpieczenia nasienia przed leczeniem.

Reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość krzyżowa z innymi lekami alkilującymi

• Zgłoszono reakcje anafilaktyczne, w tym zakończone śmiercią, związane z cyklofosfamidem.

Endoxan Baxter Ulotka dołączona do opakowania

• Zgłoszono możliwą nadwrażliwość krzyżową z innymi lekami alkilującymi.

Zaburzenia gojenia ran

• Cyklofosfamid może zakłócać normalny proces gojenia ran.

ŚRODKI OSTROŻNOŚCI
Łysienie

• Zgłoszono łysienie, które może występować częściej wraz ze wzrostem dawki.
• Łysienie może postępować do całkowitego wyniszczenia włosów.
• Włosy powinny odrastać po leczeniu lub nawet podczas leczenia, choć mogą różnić się konsystencją i kolorem.

Nudności i wymioty

• Podawanie cyklofosfamidu może powodować nudności i wymioty. Należy wziąć pod uwagę obowiązujące wytyczne dotyczące stosowania leków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania i łagodzenia nudności i wymiotów.
• Alkohol może nasilać działanie wymiotne i uczucie nudności wywołane przez cyklofosfamid; z tego powodu należy unikać spożycia alkoholu u pacjentów leczonych cyklofosfamidem.

Stomatity

• Podawanie cyklofosfamidu może powodować stomatity (zapalenie błony śluzowej jamy ustnej)
• Należy wziąć pod uwagę obowiązujące wytyczne dotyczące zapobiegania i łagodzenia stomatyt.
• Należy zwrócić szczególną uwagę na higienę jamy ustnej w celu zmniejszenia częstości występowania stomatyt.

Podanie pozavenous

• Ponieważ działanie cytotoksyczne Endoxanu Baxter rozwija się po jego aktywacji, która odbywa się głównie w wątrobie, istnieje tylko minimalne ryzyko uszkodzenia tkanek w przypadku przypadkowego podania pozavenous. Uwaga: W przypadku przypadkowego podania przez iniekcję pozavenous należy natychmiast przerwać wlew, aspirować wyciekłą ciecz za pomocą założonej kanuli i podjąć inne odpowiednie działania, np. przemyć obszar roztworem soli fizjologicznej i unieruchomić kończynę.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek
U pacjentów z niewydolnością nerek, szczególnie ciężką, zmniejszone wydalanie nerek może prowadzić do wzrostu stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów we krwi. Może to prowadzić do zwiększenia toksyczności i należy to wziąć pod uwagę przy ustalaniu dawki dla tej grupy pacjentów. Zobacz również paragraf 4.2.
Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby
Ciężkie niewydolności wątroby mogą być związane z mniejszą aktywacją cyklofosfamidu.
To może wpływać na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i należy to wziąć pod uwagę
Endoxan Baxter Ulotka dołączona do opakowania
przy ustalaniu dawki i interpretacji odpowiedzi na wybraną dawkę. Przewlekłe nadużywanie alkoholu może zwiększyć ryzyko rozwoju zaburzeń wątrobowych.
Stosowanie u pacjentów po usunięciu nadnerczy
Pacjenci z niewydolnością nadnerczy mogą wymagać zwiększenia dawki zastępczej kortykosteroidów, jeśli są narażeni na stres związany z toksycznością leków cytotoksycznych, w tym cyklofosfamidu.
Badania diagnostyczne
Poziom cukru we krwi należy regularnie kontrolować u pacjentów z cukrzycą w celu szybkiego dostosowania leczenia przeciwcukrzycowego (zobacz również paragraf „Interakcje” )
INTERAKCJE
Powiadom lekarza lub farmaceutę, jeśli ostatnio przyjmowałeś/aś inne leki, również dostępne bez recepty.
Zaplanowane jednoczesne lub kolejne podawanie innych substancji lub leczenia, które mogą zwiększyć prawdopodobieństwo lub ciężkość skutków toksycznych (poprzez interakcje farmakodynamiczne lub farmakokinetyczne), wymaga starannego indywidualnego rozważenia oczekiwanych korzyści i ryzyka. Pacjentów, którzy otrzymują takie kombinacje, należy dokładnie monitorować pod kątem objawów toksyczności, aby umożliwić szybkie interwencje. Pacjentów leczonych cyklofosfamidem i lekami, które zmniejszają jego aktywację, należy monitorować pod kątem potencjalnego zmniejszenia skuteczności terapeutycznej i potrzeby dostosowania dawki.
Interakcje wpływające na farmakokinetykę cyklofosfamidu i jego metabolitów

• Działanie hipoglikemizujące sulfonamidów może się nasilać, podobnie jak działanie mielosupresyjne, gdy jednocześnie podaje się allopurinol lub hydrochlorotiazyd.
• Zmniejszona aktywacja cyklofosfamidu może wpływać na skuteczność leczenia cyklofosfamidem. Substancje opóźniające aktywację cyklofosfamidu obejmują: o Aprepitant o Bupropion o Busulfan: Podawanie Endoxanu Baxter w wysokich dawkach w ciągu 24 godzin po leczeniu wysokimi dawkami busulfanu może prowadzić do mniejszej klirensu i wydłużenia czasu półtrwania eliminacji cyklofosfamidu. o Cyprofloksacyna: Podawanie antybiotyków fluorochinolonowych (np. cyprofloksacyna) przed rozpoczęciem leczenia Endoxanem Baxter (szczególnie w przypadku kondycjonowania przed przeszczepieniem szpiku kostnego) może zmniejszyć skuteczność Endoxanu Baxter i prowadzić do pogorszenia choroby pierwotnej. o Chloramfenikol: Jednoczesne podawanie chloramfenikolu prowadzi do długotrwałego zmniejszenia klirensu cyklofosfamidu i opóźnionej metabolizacji. o Fluconazol, Itrakonazol: Wiadomo, że antygrzybicze azolowe (fluconazol, itrakonazol) hamują aktywność metabolizującą cyklofosfamid cytochromu P450. U pacjentów leczonych itrakonazolem stwierdzono większe narażenie na toksyczne metabolity Endoxanu Baxter. o Prasugrel o Sulfonamidy o Tiotepe: W schematach chemioterapii w wysokich dawkach stwierdzono silne hamowanie bioaktywacji cyklofosfamidu przez tiotepe, gdy jest ona podawana godzinę

Endoxan Baxter Ulotka dołączona do opakowania
przed Endoxanem Baxter. Kolejność i czas podania tych dwóch leków mogą mieć podstawowe znaczenie.

• Może wystąpić wzrost stężenia cytotoksycznych metabolitów przy: o Allopurinol o Chloral hydrat o Cymetydyna o Disulfiram o Gliceraldehyd o Induktory enzymów mikrosomalnych wątrobowych i pozawątrobowych (np. enzymy cytochromu P450): Potencjalne indukcje enzymów mikrosomalnych wątrobowych i pozawątrobowych należy wziąć pod uwagę w przypadku wcześniejszego lub jednoczesnego leczenia substancjami, które są znane jako induktory wzrostu aktywności tych enzymów, takimi jak ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, benzodiazepiny, fenytoina, St. John’s wort i kortykosteroidy. o Inhibitory proteaz: Jednoczesne stosowanie inhibitorów proteaz może zwiększyć stężenie cytotoksycznych metabolitów. U pacjentów, którym podaje się cyklofosfamid, doksorubicynę i etopozyd (CDE), stosowanie leczenia inhibitorami proteaz było związane z wyższym odsetkiem infekcji i neutropenii w porównaniu z leczeniem opartym na NNRTI. o Ondansetron: Stwierdzono interakcje farmakokinetyczne między ondansetronem a Endoxanem Baxter (w wysokich dawkach) prowadzące do zmniejszenia AUC (pola pod krzywą) dla cyklofosfamidu.
• Ponieważ grejpfrut zawiera związek hamujący aktywację cyklofosfamidu i tym samym jego skuteczność, pacjent nie powinien spożywać grejpfruta ani soku z grejpfruta.

Interakcje farmakodynamiczne i interakcje z nieznanym mechanizmem wpływające na stosowanie cyklofosfamidu
Połączenie lub kolejne stosowanie cyklofosfamidu i innych leków o podobnej toksyczności może prowadzić do skumulowanych efektów toksycznych (większych).

• Może dojść do wzrostu hematotoksyczności i/lub immunosupresji w wyniku połączenia działania cyklofosfamidu i, na przykład: o Inhibitory ACE: inhibitory ACE mogą powodować leukopenię. o Natalizumab o Paklitaksel: Zgłoszono wzrost hematotoksyczności, gdy cyklofosfamid był podawany po wlewie paklitakselu o Diuretyki tiazydowe o Zydoiwidyna
• Może dojść do wzrostu kardiotoxyczności w wyniku połączenia działania cyklofosfamidu i, na przykład: o Antracyliny o Pentostatyna o Cytabaryna - Podawanie wysokich dawek Endoxanu Baxter i cytabaryny w tym samym dniu, czyli w bardzo krótkim odstępie czasu, może prowadzić do wzmocnienia

Endoxan Baxter Ulotka dołączona do opakowania
działania kardiotoksycznego, biorąc pod uwagę, że każda substancja jest już samodzielnie kardiotoksyczna.
o Radioterapia w okolicy serca.
o Trastuzumab

• Może dojść do wzrostu toksyczności płuc w wyniku połączenia działania cyklofosfamidu i, na przykład: o Amiodaron o G-CSF o GM-CSF (czynnik stymulujący kolonie granulocytów i makrofagów i czynnik stymulujący kolonie granulocytów): Doniesienia sugerują zwiększone ryzyko toksyczności płucnej (zapalenie płuc, włóknienie pęcherzyków) u pacjentów leczonych chemioterapią cytotoksyczną z udziałem Endoxanu Baxter i G-CSF lub GM-CSF.
• Może dojść do wzrostu nefrotoksyczności w wyniku połączenia działania cyklofosfamidu i, na przykład: o Amfoterycyna B o Indygotacyna: Jednoczesne podawanie indygotacyny należy przeprowadzać z największą ostrożnością, ponieważ w pojedynczym przypadku stwierdzono ostrą zatrucie wodą.
• Wzrost innych toksyczności: o Azytiopryna: Zwiększone ryzyko hepatotoksyczności (martwica wątroby) Busulfan: większa częstość chorób żylno-śródbłonkowych i stomatyt. o Inhibitory proteaz: zwiększenie częstości stomatyt.

Inne interakcje:

• Alkohol: U zwierząt z nowotworem zaobserwowano zmniejszoną aktywność przeciwnowotworową przy jednoczesnym spożyciu etanolu (alkoholu) w niskich dawkach doustnych cyklofosfamidu. U niektórych pacjentów alkohol może nasilać działanie wymiotne i uczucie nudności wywołane przez cyklofosfamid.
• Etanercept: U pacjentów z gruźlicą Wegenera dodanie etanerceptu do standardowego leczenia cyklofosfamidem było związane z większą częstością nowotworów niepowierzchniowych.
• Metronidazol: U jednego pacjenta leczonego cyklofosfamidem i metronidazolem zaobserwowano ostry stan encefalopatyczny. Powiązanie przyczynowe nie jest jasne. W jednym badaniu na zwierzętach połączenie cyklofosfamidu i metronidazolu było związane ze zwiększoną toksycznością cyklofosfamidu.
• Tamoksyfen: Jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i chemioterapii może zwiększyć ryzyko powikłań zakrzawiczych.

Interakcje wpływające na farmakokinetykę i/lub działanie innych leków

• Bupropion: Metabolizm cyklofosfamidu przez CYP2B6 może hamować metabolizm bupropionu.
• Kumoriny: U pacjentów leczonych warfaryną i cyklofosfamidem zgłaszano zarówno wzrost, jak i spadek działania warfaryny.

Endoxan Baxter Ulotka dołączona do opakowania

• Cyklosporyna: U pacjentów leczonych kombinacją Endoxanu Baxter i cyklosporyny stwierdzono niższe stężenie cyklosporyny w surowicy niż u pacjentów, którym podawano tylko cyklosporynę. Interakcja może prowadzić do zwiększenia częstości występowania reakcji odrzucenia.
• Relaksujące mięśnie depolaryzujące: Jeśli jednocześnie stosuje się relaksujące mięśnie depolaryzujące (np. chlorki sukcylocholiny), może dojść do przedłużonego bezdechu spowodowanego istotnym i trwałym hamowaniem aktywności cholinesterazy. Jeśli pacjent był leczony cyklofosfamidem w ciągu 10 dni przed znieczyszeniem ogólnym, należy powiadomić anestezjologa.
• Digoksyna, acetylodigoksyna: Zgłoszono, że leczenie cytotoksyczne zmienia wchłanianie doustne tabletek zawierających digoksynę i acetylodigoksynę.
• Szczepionki: Ponieważ cyklofosfamid ma działanie immunosupresyjne, pacjent może wykazywać zmniejszoną odpowiedź na jednoczesne szczepienia; szczepienie żywymi szczepionkami może być związane z infekcją wywołaną szczepionką.
• Werapamil: Zgłoszono, że leczenie cytotoksyczne zmienia wchłanianie doustne werapamilu podawanego doustnie.

SZCZEGÓLNE OSTRZEŻENIA
Płodność, ciąża i laktacja
Skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą przed zażyciem jakichkolwiek leków

• Należy wziąć pod uwagę możliwość przechodzenia Endoxanu Baxter przez łożysko matki. Leczenie cyklofosfamidem może powodować anomalie genotypu u mężczyzn i kobiet.
• Jeśli podczas pierwszego trymestru ciąży wystąpią zagrożenia dla życia pacjenta, konieczne jest bezwzględne skonsultowanie się z lekarzem w celu przerwania ciąży.
• Zgłoszono wady u dzieci urodzonych u matek leczonych cyklofosfamidem w pierwszym trymestrze ciąży. Jednak zgłaszano również dzieci bez wad urodzonych u kobiet narażonych w pierwszym trymestrze.
• Po pierwszym trymestrze ciąży, jeśli leczenie nie może być opóźnione i pacjentka chce kontynuować ciążę, można rozważyć chemioterapię po poinformowaniu pacjentki o mniejszym, ale możliwym ryzyku efektów teratogennych.
• Narażenie w życiu płodowym na cyklofosfamid może prowadzić do przerwania ciąży, opóźnienia wzrostu płodu i efektów fetotoksycznych u noworodka, w tym leukopenii, anemii, pancytopenii, ciężkiej hipoplazji szpiku kostnego i gastroenterytu.
• Podczas leczenia Endoxanem Baxter i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia kobiety powinny unikać ciąży, a mężczyźni powinni unikać poczęcia dzieci.
• Wyniki badań na zwierzętach sugerują, że większe ryzyko przerwania ciąży i wad może utrzymywać się po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem, dopóki istnieją jajeczka/folikule, które były narażone na cyklofosfamid na dowolnym etapie dojrzewania.
• Jeśli cyklofosfamid jest stosowany podczas ciąży lub jeśli pacjentka zostaje w ciąży podczas przyjmowania tego leku lub po zakończeniu leczenia, należy poinformować pacjentkę o potencjalnych ryzykach dla płodu.
• Ponieważ cyklofosfamid przechodzi do mleka matki, kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia. U niemowląt karmionych piersią przez kobiety leczone cyklofosfamidem zgłaszano neutropenię, trombocytopenię, niskie wartości hemoglobiny i biegunkę.
• Mężczyźni, którzy będą leczeni Endoxanem Baxter, powinni być poinformowani o możliwości zabezpieczenia nasienia przed leczeniem.

Endoxan Baxter Ulotka dołączona do opakowania
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Z uwagi na możliwość wystąpienia działań niepożądanych po podaniu cyklofosfamidu, takich jak nudności, wymioty, zawroty głowy, zamazane widzenie i zaburzenia wzroku, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn, lekarz powinien indywidualnie ocenić zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn
Informacje ważne dotyczące niektórych substancji pomocniczych
Tabletki zawierają laktozę i sacharozę, dlatego w przypadku stwierdzonej nietolerancji na cukry należy skonsultować się z lekarzem przed zażyciem leku.
DAWKA, SPOSÓB I CZAS PODANIA

• Endoxan Baxter należy podawać wyłącznie przez personel medyczny z doświadczeniem w onkologii.
• Leczenie zazwyczaj rozpoczyna się od wstrzyknięć dożylnych. Jeśli nie są one możliwe, Endoxan Baxter może być wstrzykiwany do mięśni. W szczególnych przypadkach możliwe jest zastosowanie do jamy opłucnej, jamy otrzewnowej lub lokalnie. W przypadku długotrwałego leczenia lub terapii dawkami utrzymującymi, po ustąpieniu objawów, zaleca się podawanie doustne.
• Aktywacja cyklofosfamidu wymaga metabolizmu wątrobowego, dlatego podawanie należy przeprowadzać preferencyjnie drogą doustną lub dożylną. Stosowanie parenteralne
• Leki do stosowania parenteralnego należy wizualnie sprawdzić przed podaniem pod kątem obecności cząstek i zmiany barwy roztworu, jeśli pozwala na to roztwór i pojemnik.
• Podawanie dożylne powinno być preferencyjnie przeprowadzane jako wlew.
• Aby zmniejszyć prawdopodobieństwo reakcji niepożądanych wydających się być powiązanych z szybkością podania (np. obrzęk twarzy, ból głowy, zatory nosa, zapalenie skóry głowy), lek należy wstrzykiwać lub wlewać bardzo powoli. Ponadto czas trwania wlewu powinien być dostosowany do objętości i rodzaju roztworu do wlewu.
• Jeśli wstrzykiwany bezpośrednio, roztwór Endoxanu Baxter należy przygotować z roztworem soli fizjologicznej (chlorek sodu 0,9%). Aby przygotować roztwór do wstrzykiwania, należy postępować zgodnie z instrukcjami podanymi w paragrafie 6.6
• Przed podaniem parenteralnym lek należy całkowicie rozpuścić.

Dawkę należy dostosować do potrzeb każdego pacjenta, biorąc pod uwagę ogólną reakcję i obraz krwi.
Jeśli nie zalecono inaczej, zaleca się następujące dawki:
a) leczenie ciągłe: 3-6 mg/kg masy ciała (równoważne 120 – 240 mg/m powierzchni ciała) i.v.;
b) terapia w odstępach 2-5 dni: 10-15 mg/kg masy ciała (równoważne 400 – 600 mg/m powierzchni ciała) i.v.;
c) terapia w odstępach 10-20 dni: od 20 do 40 mg/kg masy ciała (równoważne 800 – 1600 mg/m powierzchni ciała) i.v.
Czas trwania terapii i odstępy między podaniami będą zależeć od wskazań, innych leków onkologicznych stosowanych razem z cyklofosfamidem, ogólnego stanu pacjenta, parametrów laboratoryjnych, szczególnie liczby krwinek.
W leczeniu utrzymującym podaje się 50-200 mg dziennie (1-4 tabletki powlekane), w razie potrzeby można podać wyższe dawki.
Endoxan Baxter Ulotka dołączona do opakowania
Podczas lub bezpośrednio po przyjęciu należy spożyć lub wlewać wystarczające ilości płynów w celu zwiększenia diurezy i zmniejszenia ryzyka toksyczności dróg moczowych. Dlatego lek powinien być preferencyjnie przyjmowany rano. Ważne jest, aby pacjent regularnie opróżniał pęcherz.
Dawkowanie podane powyżej odnosi się głównie do leczenia, w którym substancja czynna cyklofosfamid jest stosowana jako monoterapia.
Jeśli Endoxan Baxter jest stosowany razem z innymi lekami cytotoksycznymi o podobnej toksyczności, może być konieczne zmniejszenie dawki lub wydłużenie okresów między dawkami.
Można uznać, że stosowanie leków stymulujących hematopoezę (czynniki stymulujące kolonie i leki stymulujące erytropoezę) zmniejsza ryzyko powikłań mielosupresyjnych i/lub ułatwia podanie zaplanowanej dawki.
Zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki u pacjentów z mielosupresją

Zalecenia dotyczące dostosowania dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek

• U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby lub nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki.
• Ciężka niewydolność wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpływać na skuteczność terapii cyklofosfamidem i należy uwzględnić ten fakt przy ustalaniu dawki oraz interpretacji odpowiedzi na zastosowaną dawkę.
• U pacjentów z niewydolnością nerek, szczególnie ciężką, obniżona eliminacja nerkowa może prowadzić do wzrostu stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów we krwi. Może to zwiększać ryzyko toksyczności i należy to uwzględnić przy ustalaniu dawki u tych pacjentów.
• Zaleca się zmniejszenie dawki o 25% przy stężeniu bilirubiny surowicy w zakresie od 3,1 do 5 mg/100 ml oraz zmniejszenie dawki o 50% przy szybkości filtracji kłębuszkowej poniżej 10 ml/min.
• Cyklofosfamid i jego metabolity podlegają dializacji, choć wartość klirensu może się różnić w zależności od zastosowanej techniki dializy. U pacjentów wymagających dializy należy zachować odpowiedni odstęp czasowy między podaniem cyklofosfamidu a sesją dializy.

Pacjenci starsi

• U pacjentów w podeszłym wieku monitorowanie toksyczności oraz konieczność dostosowania dawki powinny odzwierciedlać wyższe częstości zaburzeń czynności wątroby, nerek, serca lub innych narządów, jak również współistnienie innych chorób lub leczenia innymi lekami.

• Cyklofosfamid należy zawsze przygotowywać i manipulować nim zgodnie z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi bezpiecznej pracy z lekami cytotoksycznymi.

• Powłoka tabletek zapobiega bezpośredniemu kontaktowi personelu z substancją czynną. Aby zapobiec przypadkowemu narażeniu osób trzecich na substancję czynną, tabletek nie należy dzielić ani kruszyć.

Endoxan Baxter Ulota lekarska
Przygotowanie roztworu do wstrzykiwania:
Endoxan Baxter do stosowania dożylnego jest dostarczany w fiolkach szklanych typu III. Aby przygotować roztwór do wstrzykiwania, należy dodać następującą ilość roztworu fizjologicznego (chlorek sodu 0,9%) do suchej proszku:

Przed podaniem dożylnym substancja musi być całkowicie rozpuszczona.
Substancja łatwo się rozpuszcza, jeśli fiolki po dodaniu rozpuszczalnika (roztwór fizjologiczny) są intensywnie wstrząsane przez około minutę.
Jeśli substancja nie rozpuści się natychmiast bez resztek, zaleca się pozostawienie roztworu na kilka minut, aż stanie się klarowny. Wprowadzenie rozpuszczalnika do fiolki może spowodować nadciśnienie, które można uniknąć, wprowadzając drugą sterylną igłę w korek gumowy, umożliwiając odpływ powietrza z fiolki.
Cyklofosfamid odtworzony w wodzie jest hipotoniczny i nie powinien być wstrzykiwany bezpośrednio.
W przypadku podawania przez infuzję cyklofosfamid może być odtworzony przez dodanie sterylnej wody i podany w zalecanych roztworach do wlewu dożylnego.
Lek jest kompatybilny z następującymi roztworami do infuzji: roztwór chlorku sodu, roztwór glukozy, roztwór chlorku sodu i glukozy, roztwór chlorku sodu i chlorku potasu, roztwór chlorku potasu i glukozy.
Roztwór należy podawać jak najszybciej po przygotowaniu. Czas trwałości roztworu: od 2 do 3 godzin.
PRZEDAWADOWANIE

• Poważne skutki przedawkowania obejmują objawy toksyczności zależnej od dawki, takie jak mielosupresja, urotoksyczność, kardiotoksyczność (w tym niewydolność serca), weno-okluzyjna choroba wątroby i stomatyt. Zobacz punkt 4.4.
• Ze względu na brak znanego specyficznego przeciwtrucia dla cyklofosfamidu, należy zachować dużą ostrożność przy każdym jego zastosowaniu.
• Cyklofosfamid może być dializowany. W przypadku przedawkowania lub przypadkowego lub celowego zatrucia (np. samobójstwo) wskazana jest szybka hemodializa. Obliczono klirens dializacyjny wynoszący 78 ml/min w oparciu o stężenie niemetabolizowanego cyklofosfamidu w dializacie (normalny klirens nerkowy wynosi około 5–11 ml/min). Inna grupa badawcza podała wartość 194 ml/min. Po 6 godzinach dializy w dializacie stwierdzono 72% podanej dawki cyklofosfamidu.
• Przedawkowanie może powodować różne reakcje, w tym mielosupresję, głównie leukopenię. Ciężkość i trwanie mielosupresji zależy od wielkości przedawkowania. Wymagane są częste kontrole morfologii krwi oraz monitorowanie pacjenta. W przypadku neutropenii należy prowadzić profilaktykę infekcji i leczyć antybiotykami. W przypadku wystąpienia trombocytopenii należy zapewnić uzupełnienie płytek krwi zgodnie z potrzebami.

Endoxan Baxter Ulotka dołączona do opakowania

• Jest istotne, aby zastosować profilaktykę cystytu za pomocą Uromitexan (mesna), co może pomóc w zapobieganiu lub ograniczaniu skutków urotoksycznych spowodowanych przedawkowaniem cyklofosfamidu. W przypadku przypadkowego połknięcia lub przyjęcia nadmiernych dawek ENDOXAN BAXTER należy natychmiast powiadomić lekarza lub udać się do najbliższego szpitala.

DZIAŁANIA NIPOŻĄDANE
Tak jak wszystkie leki, ENDOXAN BAXTER może powodować działania niepożądane, choć nie u wszystkich osób one występują.
Reakcje niepożądane z badań klinicznych
Wykaz reakcji niepożądanych związanych z cyklofosfamidem opiera się na danych z okresu po wprowadzeniu na rynek (patrz niżej).
Reakcje niepożądane po wprowadzeniu na rynek
Częstość występowania oparta jest na następującej skali: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100-<1/10), nieczęsto (≥1/1 000-<1/100), rzadko (≥1/10 000-<1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznane (reakcje niepożądane zgłoszone w doświadczeniu z okresu po wprowadzeniu na rynek).

Endoxan Baxter Ulotka dołączona do opakowania

Endoxan Baxter Ulotka produktowa

Endoxan Baxter Ulotka produktowa

Endoxan Baxter Ulotka dołączona do opakowania

Endoxan Baxter Ulotka produktowa

Zachowanie zaleceń zawartych w ulotce zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.
Jeśli którykolwiek z działań niepożądanych nasili się lub zauważysz pojawienie się jakiegokolwiek działania niepożądanego nie wymienionego w niniejszej ulotce, należy powiadomić lekarza lub farmaceutę.
TERMIN WAŻNOŚCI I SPOSÓB PRZECHOWYWANIA:
Termin ważności: patrz data wygasania podana na opakowaniu.
Data ważności odnosi się do produktu w nienaruszonym opakowaniu, przechowywanego zgodnie z zaleceniami.
OSTRZEŻENIE: nie należy stosować leku po upływie daty ważności podanej na opakowaniu.
Endoxan Baxter Ulotka dołączona do opakowania
Przechowywać lek w temperaturze nie wyższej niż +25°C.
Butelki nie należy przechowywać w temperaturze wyższej niż podana, ponieważ może dojść wtedy do degradacji substancji czynnej, co objawia się żółtawym zabarwieniem zawartości butelki, która może przybrać postać stopionego środka.
Lekarz lub personel medyczny nie powinni stosować butelek, których zawartość ma powyższy wygląd.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani do śmieci domowych. Należy zapytać farmaceuty, jak pozbyć się leków, których już nie używasz. Pomoże to chronić środowisko naturalne.
TRZYMANY LEK POZA ZASIĘGIEM I ZASIĘGIEM WZROKU DZIECI
SKŁAD
Endoxan Baxter 50 mg tabletki powlekane
Jedna tabletka powlekana zawiera:
Substancja czynna: Cyclophosphamid monohydrate 53,5 mg odpowiadające Cyclophosphamid bezwodny 50 mg;
Substancje pomocnicze: Glycerol 85%, Gelatina, Magnesium stearate, Talc, Calcium hydrogen phosphate, Lactose, Maize starch;
Inne składniki (powłoka): Ethylene glycol ester of montanic acid, Polysorbate 20, Sodium carmellose, Povidone, Colloidal silica, Macrogol 35000, Calcium carbonate, Talc, Sucrose, Titanium dioxide.
Endoxan Baxter 200 mg proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań
Jedna butelka szklana typu III zawiera:
Substancja czynna: Cyclophosphamid monohydrate 213,8 mg odpowiadające Cyclophosphamid bezwodny 200 mg;
Substancje pomocnicze: brak.
Endoxan Baxter 500 mg proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań
Jedna butelka szklana typu III zawiera:
Substancja czynna: Cyclophosphamid monohydrate 534,5 mg odpowiadające Cyclophosphamid bezwodny 500 mg;
Substancje pomocnicze: brak.
Endoxan Baxter 1 g proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań
Jedna butelka szklana typu III zawiera:
Substancja czynna: Cyclophosphamid monohydrate 1,069 g odpowiadające Cyclophosphamid bezwodny 1 g;
Substancje pomocnicze: brak.
POSTAĆ DOSTĘPNA I ZAWARTOŚĆ
Tabletki powlekane i proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.
Endoxan Baxter 50 mg tabletki powlekane: 50 tabletek zapakowanych w 5 folii po 10 tabletek
Endoxan Baxter 200 mg proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań: 10 butelek szklanych typu III
Endoxan Baxter 500 mg proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań: 1 butelka szklana typu III
Endoxan Baxter 1 g proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań: 1 butelka szklana typu III
WŁAŚCICIEL POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Baxter S.p.A. – Piazzale dell’Industria, 20 - 00144 Rzym
PRODUCENT
Tabletki powlekane:
Baxter Oncology GmbH – D-33790 Halle (Niemcy)
Proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań:
Baxter Oncology GmbH – D-33790 Halle (Niemcy)