Эндоксан Бакстер

Эндоксан Бакстер Инструкция по применению

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ

Эндоксан Бакстер 50 мг Таблетки, покрытые оболочкой, 200 мг Порошок для приготовления раствора для инъекций, 500 мг Порошок для приготовления раствора для инъекций, 1 г Порошок для приготовления раствора для инъекций

Циклофосфамид
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ КАТЕГОРИЯ
Противоопухолевое средство, аналог азотистого иприта
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПОКАЗАНИЯ
Цитостатическое лечение.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Эндоксан Бакстер не должен применяться у пациентов с:

• повышенной чувствительностью к активному веществу, его метаболитам или любому из вспомогательных компонентов;
• тяжелыми нарушениями функции костного мозга (в частности, у пациентов, ранее получавших цитотоксическую терапию и/или лучевую терапию);
• воспалением мочевого пузыря (циститом);
• нарушением оттока мочи;
• активными инфекциями;
• во время беременности и лактации.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ
Факторы риска токсичности циклофосфамида и их последствия, описанные в этом и других
разделах, могут являться противопоказаниями, если препарат не используется для лечения
заболеваний, угрожающих жизни. В таких ситуациях необходимо индивидуальное оценивание
соотношения ожидаемых рисков и пользы.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Почки и мочевыводящие пути

• При лечении циклофосфамидом отмечались геморрагический цистит, пиелит, уретрит и гематурия. Также могут развиваться язвы/некроз мочевого пузыря, фиброз/сокращение и вторичные опухоли.
• Уротоксичность может потребовать прекращения лечения.
• При фиброзе, кровотечении или вторичных опухолях может потребоваться цистэктомия.
• Сообщались случаи уротоксичности со смертельным исходом.
• Уротоксичность может возникать как при краткосрочном, так и при длительном лечении циклофосфамидом. Геморрагический цистит описан после однократного введения циклофосфамида.
• Лучевая терапия или одновременное или последующее лечение бусульфаном могут увеличить риск геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом.
• Как правило, цистит изначально стерильный, но может развиться вторичная микробная колонизация.
• Перед началом терапии необходимо устранить или скорректировать нарушения оттока мочи, циститы и инфекции.

Эндоксан Бакстер Инструкция по применению

• Адекватная терапия Уромитексаном (МНН: месна) или обильное питье могут значительно снизить частоту и тяжесть токсичности для мочевого пузыря. Убедитесь, что пациенты опорожняют мочевой пузырь через регулярные промежутки времени.
• Если во время лечения Эндоксаном Бакстер развивается цистит, сопровождающийся микро- или макрогематурией, лечение Эндоксаном Бакстер следует прекратить до нормализации показателей. Как правило, это происходит через несколько дней после прекращения приема препарата, но цистит может сохраняться.
• При тяжелом геморрагическом цистите, как правило, необходимо прекратить лечение Эндоксаном Бакстер.
• Циклофосфамид также ассоциировался с нефротоксичностью, включая тубулярный некроз.
• При введении циклофосфамида сообщалось о гипонатриемии, связанной с увеличением общего объема воды в организме, острой интоксикации водой и синдроме, подобном синдрому неадекватной секреции антидиуретического гормона (СИАГ). Также сообщались случаи со смертельным исходом.
• Пациенты с нарушением функции почек должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения Эндоксаном Бакстер на предмет наличия эритроцитов и других признаков уро/нефротоксичности (см. также раздел «Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью» в параграфе «Доза, способ и время введения»).

Миелосупрессия, иммунодепрессия, инфекции
В целом, Эндоксан Бакстер, как и все другие цитостатики, должен применяться с максимальной
осторожностью у ослабленных или пожилых пациентов, а также у пациентов, ранее подвергавшихся
лучевой терапии.
Пациенты с ослабленной иммунной системой, например, при сахарном диабете, хронических
печеночных или почечных нарушениях, также должны находиться под тщательным наблюдением.

• Лечение циклофосфамидом может вызывать миелосупрессию и значительное подавление иммунного ответа.
• Сильная миелосупрессия ожидается, особенно у пациентов, ранее получавших химиотерапию и/или лучевую терапию, или у пациентов с нарушением функции почек.
• Миелосупрессия, вызванная циклофосфамидом, может привести к лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении (с повышенным риском кровотечений) и анемии.
• Тяжелая иммунодепрессия приводила к тяжелым, иногда смертельным, инфекциям. Также сообщались сепсис и септический шок. Инфекции, отмеченные при применении циклофосфамида, включают пневмонию и другие инфекции бактериальной, грибковой, вирусной, протозойной и паразитарной природы.
• Могут рецидивировать латентные инфекции. Сообщалась реактивация различных инфекций бактериальной, грибковой, вирусной, протозойной и паразитарной природы.
• Инфекции должны лечиться соответствующим образом.
• По усмотрению лечащего врача, в некоторых случаях нейтропении может быть показана антимикробная профилактика.
• При фебрильной нейтропении и/или лейкопении в качестве профилактики следует назначать антибиотики и/или антимикотики.
• При необходимости циклофосфамид следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой недостаточностью функции костного мозга и у пациентов с тяжелой иммунодепрессией.
• Лечение циклофосфамидом может быть нецелесообразным или должно быть прекращено, либо доза снижена у пациентов с тяжелой инфекцией или у пациентов, у которых развивается тяжелая инфекция.
• Теоретически, степень снижения количества периферических клеток крови и тромбоцитов и время восстановления тем больше, чем выше доза.

Эндоксан Бакстер Инструкция по применению

• Минимальное количество лейкоцитов и тромбоцитов, как правило, наблюдается через 1–2 недели после начала лечения. Костный мозг восстанавливается относительно быстро, и, как правило, показатели крови нормализуются примерно через 20 дней.
• Поэтому во время лечения всем пациентам следует проводить тщательный гематологический контроль с регулярным выполнением общего анализа крови. o Перед каждым введением и через соответствующие промежутки времени, при необходимости ежедневно, следует контролировать количество лейкоцитов и тромбоцитов, а также уровень гемоглобина. o Контроль лейкоцитов должен проводиться регулярно во время лечения, с интервалом 5–7 дней в начале лечения и каждые 2 дня при снижении количества ниже 3000/мм³ (см. также параграф «Доза, способ и время введения»).
• Если это не является абсолютно необходимым, Эндоксан Бакстер не следует вводить пациентам с количеством лейкоцитов менее 2500/мкл и/или количеством тромбоцитов менее 50 000/мкл.
• Также рекомендуется регулярный контроль осадка мочи для выявления возможного наличия эритроцитов.

Кардиотоксичность, применение у пациентов с заболеваниями сердца

• При лечении циклофосфамидом сообщалась миокардит и миоперикардит, которые могут сопровождаться значительным перикардиальным выпотом и тампонадой сердца и приводить к тяжелой застойной сердечной недостаточности, иногда со смертельным исходом.
• Гистопатологическое исследование показало в основном геморрагический миокардит. В качестве побочного эффекта при геморрагическом миокардите и некрозе миокарда наблюдался гемоперикард.
• Отмечена острая кардиотоксичность после однократного введения дозы циклофосфамида менее 20 мг/кг.
• После применения режимов лечения, включающих циклофосфамид, сообщались наджелудочковые аритмии (включая фибрилляцию и трепетание предсердий), а также желудочковые аритмии (включая тяжелое удлинение интервала QT, связанное с желудочковой тахиаритмией) у пациентов с наличием или отсутствием других симптомов кардиотоксичности.
• Доказано, что применение высоких доз циклофосфамида у пожилых пациентов и у пациентов, ранее получавших лучевую терапию в области сердца, и/или одновременное лечение антрациклинами, пентостатином или другими кардиотоксичными агентами (см. п. 4.5) может усиливать кардиотоксический эффект Эндоксана Бакстер. В таких случаях необходимо регулярно контролировать электролитный баланс и уделять особое внимание пациентам с анамнезом сердечных заболеваний.

Токсичность для легких

• Параллельно или после лечения циклофосфамидом сообщались пневмония и легочный фиброз. Также сообщались веноокклюзионные заболевания легких и другие формы токсичности для легких. Отмечалась токсичность для легких, приводившая к дыхательной недостаточности.
• Хотя частота токсичности для легких, связанной с циклофосфамидом, низка, прогноз для таких пациентов неблагоприятен.
• Позднее развитие пневмонии (более чем через 6 месяцев после начала лечения циклофосфамидом) кажется особенно ассоциированным с высокой смертностью. Пневмония может развиваться и спустя годы после лечения циклофосфамидом.
• Острая токсичность для легких сообщалась после однократного введения циклофосфамида.

Эндоксан Бакстер Инструкция по применению
Вторичные опухоли

• Как и при цитостатической терапии в целом, лечение циклофосфамидом связано с риском развития вторичных опухолей и их предшественников как поздних последствий.
• Повышается риск развития карциномы мочевыводящих путей, а также миелодиспластических изменений, часть из которых прогрессирует до острого лейкоза. Другие опухоли, сообщенные после применения циклофосфамида или лечения циклофосфамидом, включают лимфому, рак щитовидной железы и саркомы.
• В некоторых случаях вторичная опухоль развивалась спустя несколько лет после окончания лечения циклофосфамидом. Сообщались случаи опухолей после внутриутробного воздействия.
• Риск рака мочевого пузыря может быть значительно снижен за счет профилактики геморрагического цистита.

Веноокклюзионное заболевание печени

• Веноокклюзионное заболевание печени (ВОЗП) сообщалось у пациентов, получавших циклофосфамид.
• ..Лечение циторедукцией в подготовке к трансплантации костного мозга, состоящее из циклофосфамида в комбинации с тотальным облучением, бусульфаном или другими агентами, было определено как основной фактор риска развития ВОЗП (см. п. 4.5). После циторедукционной терапии клинический синдром развивается через 1–2 недели после трансплантации и характеризуется быстрым увеличением массы тела, болезненной гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией/желтухой.
• Однако сообщалось и постепенное развитие ВОЗП у пациентов, длительно получавших иммуносупрессивные дозы циклофосфамида низкой концентрации.
• В качестве осложнения ВОЗП может развиваться печеночно-почечный синдром и полиорганная недостаточность. Сообщались случаи со смертельным исходом от ВОЗП, связанного с циклофосфамидом.
• Факторы риска, предрасполагающие к развитию ВОЗП при высоких дозах циторедукционной терапии, включают: o предшествующие нарушения функции печени или лучевую терапию живота и o низкий показатель функционального состояния

Генотоксичность

• Эндоксан Бакстер является генотоксичным и мутагенным как в соматических, так и в мужских и женских половых клетках. Поэтому во время лечения Эндоксаном Бакстер женщины должны избегать беременности, а мужчины — зачатия детей.
• Мужчины должны избегать зачатия детей в течение 6 месяцев после прекращения лечения.
• Исследования на животных показывают, что воздействие на ооциты во время фолликулярного развития может привести к снижению доли имплантации и беременности, не связанной с риском, и к повышенному риску пороков развития. Этот эффект следует учитывать при планировании зачатия или беременности после окончания лечения циклофосфамидом. Точная продолжительность фолликулярного развития у человека неизвестна, но может превышать 12 месяцев.

Эндоксан Бакстер Инструкция по применению

• Половозрелые мужчины и женщины должны использовать эффективные методы контрацепции в течение этого периода. См. также параграф 4.6.

Влияние на фертильность

• Циклофосфамид нарушает оогенез и сперматогенез. Может вызывать стерильность у обоих полов.
• Развитие стерильности, по-видимому, зависит от дозы циклофосфамида, продолжительности терапии и состояния функции гонад на момент лечения.
• Стерильность, вызванная циклофосфамидом, может быть необратимой у некоторых пациентов.

Женщины

• У значительной доли женщин, получавших циклофосфамид, развивается аменорея — временная или постоянная — в сочетании со снижением секреции эстрогенов и повышением секреции гонадотропинов.
• В частности, у более зрелых женщин аменорея может быть постоянной.
• В сочетании с лечением циклофосфамидом также сообщалась олигоменорея.
• Девочки, получавшие циклофосфамид в препубертатном возрасте, как правило, нормально развивают вторичные половые признаки и имеют регулярные циклы.
• Девочки, получавшие циклофосфамид в препубертатном возрасте, впоследствии зачинали детей.
• Девочки, получавшие циклофосфамид и сохранившие овариальную функцию после прекращения лечения, имеют повышенный риск развития преждевременной менопаузы (прекращение цикла до 40 лет).

Мужчины

• У мужчин, получавших циклофосфамид, может развиваться олигоспермия или азооспермия, которые, как правило, связаны с повышением секреции гонадотропинов, но при нормальной секреции тестостерона.
• Половая функция и либидо, как правило, не нарушаются у этих пациентов.
• Мальчики, получавшие циклофосфамид в препубертатном возрасте, могут нормально развивать вторичные половые признаки, но могут иметь олигоспермию или азооспермию.
• Может развиваться атрофия яичек в различной степени.
• Азооспермия, вызванная циклофосфамидом, обратима у некоторых пациентов, хотя восстановление может не наступить в течение нескольких лет после прекращения терапии.
• Мужчины, временно ставшие бесплодными от циклофосфамида, впоследствии зачинали детей.
• Поскольку лечение Эндоксаном Бакстер может увеличить риск постоянного бесплодия у мужчин, их следует информировать о необходимости сохранения спермы до начала лечения.

Анафилактические реакции, перекрестная чувствительность с другими алкилирующими агентами

• Сообщались анафилактические реакции, включая со смертельным исходом, в связи с циклофосфамидом.

Эндоксан Бакстер Инструкция по применению

• Сообщалась возможная перекрестная чувствительность с другими алкилирующими агентами.

Нарушение процесса заживления ран

• Циклофосфамид может нарушать нормальный процесс заживления ран.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Алопеция

• Сообщалась алопеция, которая может встречаться чаще при увеличении дозы.
• Алопеция может прогрессировать до полной потери волос.
• Волосы должны отрасти после лечения препаратом или даже во время лечения, хотя могут отличаться по структуре и цвету.

Тошнота и рвота

• Введение циклофосфамида может вызывать тошноту и рвоту. Следует учитывать действующие рекомендации по применению противорвотных средств для профилактики и уменьшения тошноты и рвоты.
• Алкоголь может усиливать рвотный эффект и ощущение тошноты, вызванные циклофосфамидом; по этой причине употребление алкоголя следует избегать у пациентов, получающих циклофосфамид.

Стоматиты

• Введение циклофосфамида может вызывать стоматиты (ротовую мукоциту)
• Следует учитывать действующие рекомендации по профилактике и уменьшению стоматитов.
• Особое внимание следует уделять гигиене полости рта для снижения частоты стоматитов.

Паравенозное введение

• Поскольку цитостатическое действие Эндоксана Бакстер проявляется после его активации, которая происходит в основном в печени, риск повреждения тканей при случайном паравенозном введении минимальный. Примечание: При случайном паравенозном введении немедленно прекратите инфузию, аспирируйте экстравазировавшую жидкость через установленную канюлю и предпринимайте другие соответствующие меры, например, промывание области физиологическим раствором и иммобилизацию конечности.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью, особенно тяжелой, снижение почечной экскреции может привести к
повышению уровня циклофосфамида и его метаболитов в плазме. Это может привести к
повышению токсичности и должно учитываться при определении дозы для таких пациентов. См. также параграф 4.2.
Применение у пациентов с печеночной недостаточностью
Тяжелая печеночная недостаточность может быть связана со сниженной активацией циклофосфамида.
Это может повлиять на эффективность терапии циклофосфамидом и должно учитываться
Эндоксан Бакстер Инструкция по применению
при определении дозы и интерпретации ответа на выбранную дозу. Злоупотребление
алкоголем может увеличить риск развития печеночных нарушений.
Применение у пациентов с адреналэктомией
Пациентам с недостаточностью коры надпочечников может потребоваться увеличение дозы заместительной терапии кортикостероидами при воздействии стресса, вызванного токсичностью цитостатиков, включая циклофосфамид.
Диагностические исследования
Уровень сахара в крови следует регулярно контролировать у пациентов с диабетом для своевременной коррекции антидиабетической терапии (см. также параграф «Взаимодействия»)
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Сообщите врачу или фармацевту, если вы недавно принимали какие-либо другие лекарства, включая безрецептурные.
Одновременное или последующее планируемое применение других веществ или методов лечения, которые могут
увеличить вероятность или тяжесть токсических эффектов (в результате фармакодинамических или
фармакокинетических взаимодействий), требует тщательного индивидуального анализа ожидаемой пользы и рисков. Пациенты, получающие такие комбинации, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет симптомов токсичности для обеспечения своевременного вмешательства. Пациенты, получающие циклофосфамид и препараты, снижающие его активацию, должны находиться под контролем на предмет возможного снижения терапевтической эффективности и необходимости коррекции дозы.
Взаимодействия, влияющие на фармакокинетику циклофосфамида и его метаболитов

• Гипогликемическое действие сульфаниламидов может усиливаться, как и миелосупрессивное действие, при одновременном применении аллопуринола или гидрохлоротиазида.

• Сниженная активация циклофосфамида может изменить эффективность лечения циклофосфамидом. Вещества, замедляющие активацию циклофосфамида, включают: o Апремантан o Бупропион o Бусульфан: Введение Эндоксана Бакстер в высоких дозах в течение 24 часов после лечения высокими дозами бусульфана может привести к снижению клиренса и удлинению периода полувыведения циклофосфамида. o Ципрофлоксацин: Применение антибиотиков на основе фторхинолонов (например, ципрофлоксацина) перед началом лечения Эндоксаном Бакстер (особенно при кондиционировании перед трансплантацией костного мозга) может снизить эффективность Эндоксана Бакстер и привести к ухудшению основного заболевания. o Хлорамфеникол: Одновременное применение хлорамфеникола приводит к удвоению периода полувыведения циклофосфамида и замедленной метаболизации. o Флуконазол, итраконазол: Известно, что азолы (флуконазол, итраконазол) ингибируют метаболизм циклофосфамида ферментами цитохрома P450. У пациентов, получавших итраконазол, наблюдалось повышенное воздействие токсичных метаболитов Эндоксана Бакстер. o Празугрел o Сульфаниламиды o Тиотепа: При режимах химиотерапии высокими дозами наблюдалось сильное ингибирование биоактивации циклофосфамида тиотепой, когда она вводилась за час до Эндоксана Бакстер. Последовательность и время введения этих двух агентов могут быть факторами первостепенной важности.

• Может наблюдаться повышение концентрации цитотоксических метаболитов при: o Аллопуриноле o Хлоралгидрате o Циметидине o Дисульфираме o Глицеральдегиде o Индукторах микросомальных ферментов печени и внепеченочных тканей (например, ферментов цитохрома P450): Потенциальная индукция микросомальных ферментов печени и внепеченочных тканей должна учитываться при предыдущем или одновременном лечении веществами, известными как индукторы активности таких ферментов, такими как рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, бензодиазепины, фенитоин, зверобой и кортикостероиды. o Ингибиторах протеаз: Одновременное применение ингибиторов протеаз может увеличить концентрацию цитотоксических метаболитов. У пациентов, получавших циклофосфамид, доксорубицин и этопозид (CDE), применение лечения на основе ингибиторов протеаз ассоциировалось с более высокой частотой инфекций и нейтропении по сравнению с лечением на основе ННПТИ. o Ондансетроне: Были выявлены фармакокинетические взаимодействия между ондансетроном и Эндоксаном Бакстер (в высоких дозах), приводящие к снижению AUC (площади под кривой) для циклофосфамида.

• Поскольку грейпфрут содержит соединение, способное ингибировать активацию циклофосфамида и, следовательно, снижать его эффективность, пациенту не следует употреблять грейпфрут или грейпфрутовый сок.

Фармакодинамические взаимодействия и взаимодействия с неизвестным механизмом, влияющие на применение циклофосфамида
Комбинация или последующее применение циклофосфамида и других агентов с аналогичной токсичностью может привести к комбинированной токсичности (усиленной).

• Может наблюдаться усиление гематотоксичности и/или иммунодепрессии от комбинированного действия циклофосфамида и, например: o Ингибиторов АПФ: ингибиторы АПФ могут вызывать лейкопению. o Натализумаба o Параклитаксела: Сообщалось об увеличении гематотоксичности при введении циклофосфамида после инфузии паклитаксела o Диуретиков тиазидного ряда o Зидовудина
• Может наблюдаться усиление кардиотоксичности от комбинированного действия циклофосфамида и, например: o Антрациклинов o Пентостатина o Цитарабина — Введение высоких доз Эндоксана Бакстер и цитарабина в один день, то есть в очень короткий промежуток времени, может привести к потенцированию

Эндоксан Бакстер Инструкция по применению
кардиотоксического эффекта, учитывая, что каждое вещество само по себе уже кардиотоксично.
o Лучевой терапии в области сердца.
o Трастузумаба

• Может наблюдаться усиление токсичности для легких от комбинированного действия циклофосфамида и, например: o Амиодарона o Г-КСФ o ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор): Сообщения указывают на повышенный риск токсичности для легких (пневмония, альвеолярный фиброз) у пациентов, получающих химиотерапию цитотоксиками, включая Эндоксан Бакстер, и Г-КСФ или ГМ-КСФ.
• Может наблюдаться усиление нефротоксичности от комбинированного действия циклофосфамида и, например: o Амфотерицина В o Индометацина: Одновременное введение индометацина следует проводить с максимальной осторожностью, поскольку в одном случае наблюдалась острая интоксикация водой.
• Усиление других токсичностей: o Азатиоприна: Повышенный риск гепатотоксичности (некроз печени) Бусульфан: повышенная частота веноокклюзионных заболеваний и стоматитов. o Ингибиторов протеаз: повышенная частота стоматитов.

Другие взаимодействия:

• Алкоголь: У животных с опухолями наблюдалась сниженная противоопухолевая активность при одновременном приеме этанола (алкоголя) с низкими дозами циклофосфамида перорально. У некоторых пациентов алкоголь может усиливать рвотный эффект и ощущение тошноты, вызванные циклофосфамидом.
• Этанерцепт: У пациентов с гранулематозом Вегенера добавление этанерцепта к стандартной терапии циклофосфамидом ассоциировалось с повышенной частотой неожирных твердых опухолей.
• Метронидазол: У пациента, получавшего циклофосфамид и метронидазол, наблюдалась острая энцефалопатия. Причинно-следственная связь неясна. В одном исследовании на животных комбинация циклофосфамида и метронидазола ассоциировалась с повышенной токсичностью циклофосфамида.
• Тамоксифен: Одновременное применение тамоксифена и химиотерапии может увеличить риск тромбоэмболических осложнений.

Взаимодействия, влияющие на фармакокинетику и/или действие других лекарств

• Бупропион: Метаболизм циклофосфамида ферментом CYP2B6 может ингибировать метаболизм бупропиона.
• Кумарины: У пациентов, получавших варфарин и циклофосфамид, сообщалось как об увеличении, так и о снижении эффекта варфарина.

Эндоксан Бакстер Инструкция по применению

• Циклоспорины: У пациентов, получавших комбинацию Эндоксана Бакстер и циклоспоринов, наблюдалась более низкая концентрация циклоспоринов в сыворотке по сравнению с пациентами, получавшими только циклоспорины. Это взаимодействие может привести к увеличению частоты реакций отторжения.
• Миорелаксанты деполяризующего действия: При одновременном применении деполяризующих миорелаксантов (например, сукцинилхолиновых галогенидов) может наблюдаться длительная апноэ, вызванная значительным и продолжительным ингибированием активности холинэстеразы. Если пациент получал циклофосфамид в течение 10 дней до общей анестезии, анестезиолог должен быть предупрежден.
• Дигоксин, ацетилдигоксин: Сообщалось, что цитостатическая терапия изменяет кишечную абсорбцию таблеток дигоксина и ацетилдигоксина.
• Вакцины: Поскольку циклофосфамид оказывает иммуносупрессивное действие, пациент может демонстрировать ослабленный ответ на одновременную вакцинацию; вакцинация живыми вакцинами может быть связана с инфекцией, вызванной вакциной.
• Верапамил: Сообщалось, что цитостатическая терапия изменяет кишечную абсорбцию верапамила при пероральном применении.

ОСОБЫЕ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Фертильность, беременность и лактация
Проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом перед приемом любого лекарства

• Следует учитывать возможное проникновение Эндоксана Бакстер через плаценту матери. Лечение циклофосфамидом может вызывать генетические аномалии у мужчин и женщин.
• Если возникают угрожающие жизни риски для пациента в первом триместре беременности, необходимо обязательно проконсультироваться с врачом по поводу прерывания беременности.
• Сообщались пороки развития у детей, родившихся от матерей, получавших циклофосфамид во время первого триместра беременности. Однако сообщались и дети без пороков развития, родившиеся от женщин, подвергшихся воздействию в первом триместре.
• После первого триместра беременности, если терапию нельзя отложить и пациентка желает продолжить беременность, можно прибегнуть к химиотерапии после информирования пациентки о низком, но возможном риске тератогенных эффектов.
• Внутриутробное воздействие циклофосфамида может привести к прерыванию беременности, задержке роста плода и фетотоксическим эффектам, проявляющимся у новорожденного, включая лейкопению, анемию, панцитопению, тяжелую гипоплазию костного мозга и гастроэнтерит.
• Во время лечения Эндоксаном Бакстер и в течение 6 месяцев после окончания лечения женщины должны избегать беременности, а мужчины — зачатия детей.
• Результаты исследований на животных указывают на то, что повышенный риск прерывания беременности и пороков развития может сохраняться после прекращения лечения циклофосфамидом до тех пор, пока присутствуют ооциты/фолликулы, подвергшиеся воздействию циклофосфамида на любом этапе созревания.
• Если циклофосфамид используется во время беременности или если пациентка забеременела во время приема этого препарата или после прекращения лечения, пациентку следует информировать о потенциальных рисках для плода.
• Поскольку циклофосфамид проникает в грудное молоко, кормление грудью во время терапии не допускается. У детей, вскармливаемых грудным молоком женщинами, получавшими циклофосфамид, сообщались нейтропения, тромбоцитопения, низкие уровни гемоглобина и диарея.
• Мужчинам, которые будут лечиться Эндоксаном Бакстер, следует информировать о необходимости сохранения спермы до начала лечения.

Эндоксан Бакстер Инструкция по применению
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Из-за возможности побочных эффектов, возникающих при введении циклофосфамида, таких как тошнота, рвота, головокружение, нечеткость зрения и нарушение зрения, которые могут нарушать способность управлять
транспортными средствами или работать с механизмами, врач должен индивидуально решать вопрос о
способности пациента управлять транспортными средствами или работать с механизмами
Важная информация о некоторых вспомогательных веществах
Таблетки содержат лактозу и сахарозу, поэтому при установленной непереносимости сахаров необходимо проконсультироваться с лечащим врачом перед приемом препарата.
ДОЗА, СПОСОБ И ВРЕМЯ ВВЕДЕНИЯ

• Эндоксан Бакстер должен применяться только медицинским персоналом, имеющим опыт в онкологии.
• Лечение, как правило, начинается с внутривенных инъекций. Если они невозможны, Эндоксан Бакстер может быть введен внутримышечно. В особых случаях возможны внутриплевральное, внутрибрюшинное или местное применение. Для длительного лечения или поддерживающей терапии после регрессии симптомов рекомендуется пероральное введение.
• Активация циклофосфамида требует печеночного метаболизма, поэтому препарат следует вводить предпочтительно перорально или внутривенно. Парентеральное применение
• Препараты, предназначенные для парентерального применения, должны визуально проверяться перед введением на наличие посторонних частиц и изменения цвета раствора, если это возможно при растворе и упаковке.
• Внутривенное введение, предпочтительно, следует проводить в виде инфузии.
• Для снижения вероятности побочных реакций, которые, по-видимому, связаны со скоростью введения (например, отек лица, головная боль, заложенность носа, воспаление кожи головы), препарат следует вводить или инфильтровать очень медленно. Кроме того, продолжительность инфузии должна соответствовать объему и типу переносимого раствора.
• При прямом введении раствор Эндоксана Бакстер должен быть восстановлен физиологическим раствором (хлорид натрия 0,9%). Для приготовления инъекционного раствора следуйте инструкциям, приведенным в параграфе 6.6
• Перед парентеральным введением препарат должен быть полностью растворен.

Доза должна подбираться индивидуально с учетом общего состояния и картины крови.
Если не указано иное, рекомендуются следующие дозы:
a) непрерывное лечение: 3–6 мг/кг массы тела (эквивалентно 120–240 мг/м² поверхности тела) в/в;
b) интервальная терапия каждые 2–5 дней: 10–15 мг/кг массы тела (эквивалентно 400–600 мг/м² поверхности тела) в/в;
c) интервальная терапия каждые 10–20 дней: 20–40 мг/кг массы тела (эквивалентно 800–1600 мг/м² поверхности тела) в/в.
Продолжительность терапии и интервалы между введениями зависят от показаний, сопутствующих противоопухолевых препаратов, общего состояния пациента, лабораторных параметров, особенно общего анализа крови.
Для поддерживающей терапии назначают 50–200 мг в день (1–4 таблетки, покрытые оболочкой); при необходимости могут быть назначены более высокие дозы.
Эндоксан Бакстер Инструкция по применению
Во время или сразу после приема следует употреблять достаточное количество жидкости внутрь или вводить внутривенно для стимуляции диуреза и снижения риска токсичности мочевыводящих путей. Поэтому препарат следует принимать, предпочтительно, утром. Важно убедиться, что пациент регулярно опорожняет мочевой пузырь.
Вышеуказанные дозы в основном относятся к лечению, при котором активное вещество циклофосфамид используется в качестве монотерапии.
Если Эндоксан Бакстер комбинируется с другими цитостатиками с аналогичной токсичностью, может потребоваться снижение дозы или увеличение интервалов между введениями.
Можно считать, что применение агентов, стимулирующих гемопоэз (факторы роста колоний и агенты, стимулирующие эритропоэз), снижает риск миелосупрессивных осложнений и/или способствует соблюдению запланированной дозы.
Рекомендации по снижению дозы у пациентов с миелосупрессией

Рекомендации по коррекции дозировки у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью

• При тяжелой печеночной или почечной недостаточности требуется снижение дозы.
• Тяжелая печеночная недостаточность может быть связана со сниженной активацией циклофосфамида. Это может повлиять на эффективность терапии циклофосфамидом и должно учитываться при определении дозировки и интерпретации ответа на выбранную дозу.
• У пациентов с почечной недостаточностью, особенно тяжелой, снижение почечной экскреции может привести к повышению плазменных концентраций циклофосфамида и его метаболитов. Это может вызвать усиление токсичности и должно учитываться при установлении дозировки для таких пациентов.
• Рекомендуется снижение дозы на 25% при значениях сывороточного билирубина от 3,1 до 5 мг/100 мл и снижение на 50% при скорости клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин.
• Циклофосфамид и его метаболиты поддаются диализу, хотя могут наблюдаться различия в клиренсе в зависимости от типа применяемой диализной техники. У пациентов, которым требуется диализ, следует соблюдать значительный интервал между введением циклофосфамида и сеансом диализа.

Пожилые пациенты

• У пожилых пациентов мониторинг токсичности и необходимость коррекции дозы должны учитывать более высокую частоту нарушений функции печени, почек, сердца или других органов, а также наличие сопутствующих заболеваний или одновременного применения других лекарственных средств.

Манипуляции

• Приготовление и обработка циклофосфамида должны всегда выполняться в соответствии с действующими руководствами по безопасной работе с цитотоксическими агентами.
• Пленочное покрытие таблеток предотвращает прямой контакт с активным веществом у лиц, которые их обрабатывают. Во избежание непреднамеренного воздействия активного вещества на третьих лиц таблетки нельзя делить или измельчать.

Эндоксан Бакстер Инструкция по применению
Приготовление раствора для инъекций:
Эндоксан Бакстер для внутривенного применения выпускается в виде порошка в стеклянных флаконах типа III. Для приготовления раствора для инъекций к сухому порошку следует добавить следующее количество физиологического раствора (натрия хлорид 0,9%):

Перед введением препарат должен быть полностью растворён
Вещество легко растворяется, если флаконы после добавления растворителя (физиологический раствор) энергично взбалтывать в течение минуты.
Если вещество не растворяется сразу и оставляет осадок, рекомендуется оставить раствор на несколько минут до тех пор, пока он не станет прозрачным. При введении растворителя в флакон создаётся повышенное давление, которое можно избежать, вставив вторую стерильную иглу в резиновую пробку, чтобы воздух мог выходить из флакона.
Реконституированная в воде циклофосфамид является гипотонической и не должна вводиться непосредственно.
Если циклофосфамид применяется в виде инфузии, его можно реконституировать, добавив стерильную воду, и вводить в виде инфузии с рекомендованными растворами для внутривенного введения.
Препарат совместим со следующими инфузионными растворами: раствор хлорида натрия, раствор глюкозы, раствор хлорида натрия и глюкозы, раствор хлорида натрия и хлорида калия, раствор хлорида калия и глюкозы.
Раствор следует вводить как можно скорее после приготовления. Срок хранения раствора: от 2 до 3 часов.
ПРЕДОЗИРОВКА

• Тяжёлые последствия передозировки включают проявления дозозависимой токсичности, такие как миелосупрессия, уротоксичность, кардиотоксичность (включая сердечную недостаточность), печеночную вено-окклюзионную болезнь и стоматит. См. раздел 4.4.
• Поскольку специфического антидота для циклофосфамида не существует, применение препарата следует проводить с большой осторожностью.
• Циклофосфамид поддаётся диализу. Поэтому при передозировке, случайном отравлении или при попытке суицида показана быстрая гемодиализ. Очистительная способность диализа составляет 78 мл/мин по концентрации неметаболизированного циклофосфамида в диализате (нормальная почечная очистка составляет около 5–11 мл/мин). Другая исследовательская группа сообщила о значении 194 мл/мин. Через 6 часов диализа в диализате было обнаружено 72 % введённой дозы циклофосфамида.
• Передозировка может вызвать, среди прочего, миелосупрессию, преимущественно лейкопению. Тяжесть и продолжительность миелосупрессии зависят от степени передозировки. Необходимы частые контрольные анализы крови и наблюдение за пациентом. При развитии нейтропении проводить профилактику инфекций и лечение антибиотиками. При развитии тромбоцитопении обеспечивать заместительную терапию тромбоцитами по мере необходимости.

Эндоксан Бакстер Инструкция по применению

• Очень важно проводить профилактику цистита с помощью Уромитексана (месна), который может помочь предотвратить или ограничить уротоксические эффекты, вызванные передозировкой циклофосфамида. При случайном приёме/проглатывании слишком большой дозы препарата Эндоксан Бакстер немедленно сообщите врачу или обратитесь в ближайшую больницу.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Как и все лекарственные препараты, Эндоксан Бакстер может вызывать побочные эффекты, хотя они наблюдаются не у всех пациентов.
Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований
Перечень нежелательных реакций, связанных с циклофосфамидом, основан на данных поствакцинального наблюдения (см. ниже).
Нежелательные реакции, выявленные поствакцинально
Частота основана на следующей шкале: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (нежелательные реакции, сообщённые в ходе поствакцинального наблюдения).

Эндоксан Бакстер Инструкция по применению

Эндоксан Бакстер Инструкция по применению

Эндоксан Бакстер Инструкция по применению

Эндоксан Бакстер Инструкция по применению

Эндоксан Бакстер Инструкция по применению

Соблюдение инструкций, изложенных в данном листке-вкладыше, снижает риск возникновения побочных эффектов.
Если какой-либо из побочных эффектов усиливается или появляется новый побочный эффект, не указанный в данном листке-вкладыше, сообщите об этом врачу или фармацевту.

СРОК ГОДНОСТИ И УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:
Срок годности: см. дату, указанную на упаковке.
Дата истечения срока годности относится к продукту, находящемуся в неповреждённой упаковке и хранящемуся в соответствии с рекомендациями.
ВНИМАНИЕ: не используйте лекарственное средство после даты, указанной на упаковке, как последнюю дату применения.

Эндоксан Бакстер Листок-вкладыш

Хранить лекарственное средство при температуре не выше +25 °C.
Флаконы не следует хранить при температуре выше указанной, поскольку это может привести к разложению активного вещества, что проявляется в пожелтении содержимого флакона и возможном появлении расплавленного вида вещества.
Врачи или медицинский персонал не должны использовать флаконы, содержимое которых имеет вышеописанный внешний вид.

Лекарственные средства нельзя выбрасывать в сточные воды или бытовые отходы. Обратитесь к фармацевту за рекомендациями по утилизации лекарств, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.

ХРАНИТЬ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ВНЕ ДОСТУПА ДЛЯ ДЕТЕЙ И ВНЕ ИХ ПОЛЯ ЗРЕНИЯ

СОСТАВ

Эндоксан Бакстер 50 мг, таблетки, покрытые оболочкой
Одна таблетка, покрытая оболочкой, содержит:
Действующее вещество: циклофосфамид моногидрат 53,5 мг, что соответствует безводному циклофосфамиду 50 мг;
Вспомогательные вещества: глицерол 85%, желатин, стеарат магния, тальк, фосфат кальция двузамещённый, лактоза, крахмал кукурузный;
Другие компоненты (оболочка): эфир этиленгликоля и кислоты монтановой, полисорбат 20, кармеллоза натрия, повидон, коллоидный диоксид кремния, макрогол 35000, карбонат кальция, тальк, сахароза, диоксид титана.

Эндоксан Бакстер 200 мг, порошок для раствора для инъекций
Один флакон из стекла типа III содержит:
Действующее вещество: циклофосфамид моногидрат 213,8 мг, что соответствует безводному циклофосфамиду 200 мг;
Вспомогательные вещества: отсутствуют.

Эндоксан Бакстер 500 мг, порошок для раствора для инъекций
Один флакон из стекла типа III содержит:
Действующее вещество: циклофосфамид моногидрат 534,5 мг, что соответствует безводному циклофосфамиду 500 мг;
Вспомогательные вещества: отсутствуют.

Эндоксан Бакстер 1 г, порошок для раствора для инъекций
Один флакон из стекла типа III содержит:
Действующее вещество: циклофосфамид моногидрат 1,069 г, что соответствует безводному циклофосфамиду 1 г;
Вспомогательные вещества: отсутствуют.

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА И СОДЕРЖИМОЕ УПАКОВКИ
Таблетки, покрытые оболочкой, и порошок для раствора для инъекций.
Эндоксан Бакстер 50 мг, таблетки, покрытые оболочкой: 50 таблеток, упакованных в 5 блистеров по 10 таблеток
Эндоксан Бакстер 200 мг, порошок для раствора для инъекций: 10 флаконов из стекла типа III
Эндоксан Бакстер 500 мг, порошок для раствора для инъекций: 1 флакон из стекла типа III
Эндоксан Бакстер 1 г, порошок для раствора для инъекций: 1 флакон из стекла типа III

Держатель регистрационного удостоверения
Baxter S.p.A. – Piazzale dell’Industria, 20 - 00144 ROMA

Производитель
Таблетки, покрытые оболочкой:
Baxter Oncology GmbH – D-33790 Halle (Германия)
Порошок для раствора для инъекций:
Baxter Oncology GmbH – D-33790 Halle (Германия)