Елтромбопаг ЦІПЛА

ЗАГАЛЬНІ ХАРАКТЕРИСТИКИ ПРОДУКТУ

1. НАЗВА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

Елтромбопаг Ціпла 25 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою
Елтромбопаг Ціпла 50 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою
Елтромбопаг Ціпла 75 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

2. ЯКІСНИЙ ТА КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД

Елтромбопаг ЦІПЛА 25 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою
Елтромбопаг ЦІПЛА 50 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою
Допоміжна речовина з відомим впливом
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 0,78 мг апельсинового жовтого.
Елтромбопаг ЦІПЛА 75 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою
Повний перелік допоміжних речовин див. в розділі 6.1.

3. ЛІКАРСЬКА ФОРМА

Таблетка, вкрита плівковою оболонкою.
Елтромбопаг ЦІПЛА 25 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою
Таблетка блакитного кольору, кругла, двоопукла, вкрита плівковою оболонкою (приблизно 7,1 мм у діаметрі), з нанесеним на одній стороні позначенням «E 2».
Елтромбопаг ЦІПЛА 50 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою
Таблетка помаранчевого кольору, кругла, двоопукла, вкрита плівковою оболонкою (приблизно 8,2 мм у діаметрі), з нанесеним на одній стороні позначенням «E 5».
Елтромбопаг ЦІПЛА 75 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою
Таблетка темно-рожевого кольору, кругла, двоопукла, вкрита плівковою оболонкою (приблизно 10,1 мм у діаметрі), з нанесеним на одній стороні позначенням «E 7».

4. КЛІНІЧНІ ВІДОМОСТІ

4.1 Показання до застосування
Елтромбопаг ЦІПЛА показаний для лікування дорослих пацієнтів з імунною первинною тромбоцитопенією (ІТП),
які не піддаються лікуванню іншими засобами (наприклад, кортикостероїдами, імуноглобулінами) (див. розділи 4.2 та
5.1).
Елтромбопаг ЦІПЛА показаний для лікування дітей віком від 1 року з імунною первинною тромбоцитопенією (ІТП)
тривалістю не менше 6 місяців від моменту постановки діагнозу, які не піддаються лікуванню іншими засобами (наприклад, кортикостероїдами, імуноглобулінами) (див. розділи 4.2 та 5.1).
Елтромбопаг ЦІПЛА показаний дорослим пацієнтам із хронічною інфекцією вірусом гепатиту С (Hepatitis
C virus, HCV) для лікування тромбоцитопенії, коли ступінь тромбоцитопенії є основним фактором, що перешкоджає початку або обмежує можливість підтримувати оптимальну терапію, що ґрунтується на інтерфероні (див. розділи 4.4 та 5.1).

4.2 Дозування та спосіб застосування
Лікування елтромбопагом має розпочинатися та проводитися під наглядом лікаря, який має досвід у лікуванні гематологічних захворювань або хронічного гепатиту С та його ускладнень.

Дозування
Доза елтромбопагу має підбиратися індивідуально залежно від кількості тромбоцитів у пацієнта.
Метою лікування елтромбопагом не повинне бути нормалізація кількості тромбоцитів.
Порошок для оральної суспензії може призводити до більш високого рівня експозиції елтромбопагу порівняно з таблетованою формою (див. розділ 5.2). При переході з таблетованої форми на порошок для оральної суспензії кількість тромбоцитів слід контролювати щотижнево протягом 2 тижнів.

Імунна (первинна) тромбоцитопенія
Слід використовувати найменшу можливу дозу елтромбопагу для досягнення та підтримання кількості тромбоцитів ≥50 000/мкл. Корекція дози здійснюється на основі відповіді кількості тромбоцитів. Елтромбопаг не повинен застосовуватися з метою нормалізації кількості тромбоцитів. У клінічних дослідженнях кількість тромбоцитів, як правило, зростала протягом 1–2 тижнів після початку застосування елтромбопагу та знижувалася протягом 1–2 тижнів після його припинення.

Дорослі та діти віком від 6 до 17 років
Рекомендована початкова доза елтромбопагу — 50 мг один раз на добу. Пацієнтам азіатського походження (Сходу та Південно-Східної Азії) лікування елтромбопагом слід починати зі зниженої дози — 25 мг один раз на добу (див. розділ 5.2).

Діти віком від 1 до 5 років
Рекомендована початкова доза елтромбопагу — 25 мг один раз на добу.

Моніторинг та корекція дози
Після початку лікування елтромбопагом дозу слід коригувати для досягнення та підтримання кількості тромбоцитів ≥50 000/мкл, необхідної для зниження ризику кровотеч. Максимальна добова доза не повинна перевищувати 75 мг.
Показники гематологічних та функціональних тестів печінки слід регулярно контролювати під час лікування елтромбопагом, а дозування елтромбопагу слід коригувати відповідно до кількості тромбоцитів, як зазначено в таблиці 1. Під час лікування елтромбопагом повний кров’яний аналіз, включаючи кількість тромбоцитів та мазок периферійної крові, слід проводити щотижнево до досягнення стабільної кількості тромбоцитів (≥50 000/мкл принаймні протягом 4 тижнів). Після цього повний кров’яний аналіз, включаючи кількість тромбоцитів та мазок периферійної крові, слід проводити щомісячно.

Таблиця 1 Корекція дози елтромбопагу у пацієнтів з ІТП

* Для пацієнтів, які приймають елтромбопаг 25 мг один раз на два дні, збільшити дозу до 25 мг один раз на добу.
♦ Для пацієнтів, які приймають елтромбопаг 25 мг один раз на добу, слід розглянути дозування 25 мг один раз на два дні.
Елтромбопаг ЦІПЛА може застосовуватися додатково до інших лікарських засобів для лікування ІТП. Дозування супутніх лікарських засобів для лікування ІТП слід коригувати відповідно до клінічних показань.
Перед розглядом подальшої зміни дози слід зачекати щонайменше 2 тижні, щоб побачити ефект від будь-якої зміни дози на тромбоцитарну відповідь пацієнта.
Стандартна корекція дози елтромбопагу, як у бік зниження, так і підвищення, має становити 25 мг один раз на добу.
Припинення лікування
Лікування елтромбопагом слід припинити, якщо кількість тромбоцитів не зростає до рівня, достатнього для запобігання клінічно значущому кровотечі, після 4 тижнів терапії дозою 75 мг елтромбопагу один раз на добу.
Пацієнтів слід періодично піддавати клінічному обстеженню, а рішення щодо продовження лікування має приймати лікар індивідуально. У пацієнтів, яким не проводили спленектомію, це має включати оцінку необхідності спленектомії. Після припинення лікування можливе повторне виникнення тромбоцитопенії (див. розділ 4.4).
Тромбоцитопенія, пов’язана з хронічним гепатитом С
Коли елтромбопаг застосовується в комбінації з противірусними препаратами, слід звертатися до вкладення характеристик продукту відповідних лікарських засобів, що застосовуються одночасно, щодо повної інформації про безпеку та протипоказання.
У клінічних дослідженнях кількість тромбоцитів, як правило, починала зростати протягом першого тижня після початку лікування. Дозу елтромбопагу слід коригувати для досягнення кількості тромбоцитів, необхідної для початку противірусної терапії, відповідно до рекомендацій клінічної практики. Під час противірусної терапії метою лікування має бути підтримання кількості тромбоцитів на рівні, що запобігає ризику геморагічних ускладнень, зазвичай близько 50 000 – 75 000 / мкл. Слід уникати кількості тромбоцитів >75 000 / мкл. Має застосовуватися найнижча доза елтромбопагу, необхідна для досягнення цілей лікування. Корекція дози здійснюється на основі відповіді кількості тромбоцитів.
Початковий режим дозування
Елтромбопаг ЦІПЛА слід починати з дози 25 мг один раз на добу. Корекція дози не потрібна для пацієнтів з хронічним гепатитом С постійного східно-та південно-східноазійського походження або для пацієнтів з легкою печенковою недостатністю (див. розділ 5.2).
Моніторинг і корекція дози
Дозу елтромбопагу слід коригувати зі збільшенням на 25 мг кожні 2 тижні з метою досягнення цільової кількості тромбоцитів, необхідної для початку противірусної терапії. Кількість тромбоцитів слід контролювати щонеділі до початку противірусної терапії. На початку противірусної терапії кількість тромбоцитів може знижуватися, тому слід уникати негайних корекцій дози елтромбопагу (див. Таблицю 2).
Під час противірусної терапії дозу елтромбопагу слід коригувати за необхідності, щоб уникнути зниження дози пегінтерферону через зниження кількості тромбоцитів, що може поставити пацієнта під ризик кровотечі (див. Таблицю 2). Кількість тромбоцитів слід контролювати щотижня під час противірусної терапії до досягнення стабільного рівня, зазвичай близько 50 000–75 000 / мкл. Після цього слід проводити повний аналіз крові щомісяця, включаючи кількість тромбоцитів та мазок периферичної крові. Слід розглядати зниження дози на 25 мг щодобово, якщо кількість тромбоцитів перевищує необхідну ціль. Рекомендується чекати 2 тижні, щоб оцінити ефект цієї та будь-якої наступної корекції дози.
Доза елтромбопагу не повинна перевищувати 100 мг один раз на добу.
Таблиця 2 Корекція дози елтромбопагу у пацієнтів із хронічним гепатитом С під час противірусної терапії

* У пацієнтах, які приймають 25 мг елтромбопагу один раз на добу, слід розглянути можливість повторного початку лікування у дозі 25 мг через день.
На початку антивірусної терапії кількість тромбоцитів може знижуватися, тому слід уникати
Припинення лікування
Лікування елтромбопагом має бути припинене, якщо після 2 тижнів терапії у дозі 100 мг не досягнуто необхідного рівня кількості тромбоцитів для початку антивірусної терапії.
Якщо інше не виправдане, лікування елтромбопагом має бути завершене, коли антивірусна терапія припиняється. Також необхідно припинити лікування при надмірній відповіді кількості тромбоцитів або значних відхиленнях у тестах функції печінки.
Спеціальні популяції
Порушення функції нирок
У пацієнтів із порушенням функції нирок корекція дози не потрібна. Пацієнтам із порушенням функції нирок слід застосовувати елтромбопаг з обережністю та під уважним контролем, наприклад, шляхом контролю сироваткового креатиніну та/або аналізу сечі (див. розділ 5.2).
Порушення функції печінки
Елтромбопаг не повинен застосовуватися у пацієнтів із ІТП та порушенням функції печінки (балів за шкалою Child-Pugh ≥5), якщо очікувана користь не перевищує ідентифікованого ризику тромбозу портальної вени (див. розділ 4.4).
Якщо застосування елтромбопагу вважається необхідним для пацієнтів із ІТП та порушенням функції печінки, початкова доза має становити 25 мг один раз на добу. Після початку прийому елтромбопагу у пацієнтів із порушенням функції печінки слід дотримуватися інтервалу в 3 тижні перед підвищенням дози.
Корекція дози не потрібна для тромбоцитопеничних пацієнтів із хронічним гепатитом С та легким порушенням функції печінки (балів за шкалою Child-Pugh ≤6). Пацієнтам із хронічним гепатитом С та порушенням функції печінки слід починати лікування елтромбопагом у дозі 25 мг один раз на добу (див. розділ 5.2). Після початку лікування елтромбопагом у пацієнтів із порушенням функції печінки слід дотримуватися інтервалу в 2 тижні перед підвищенням дози.
Існує підвищений ризик небажаних явищ, включаючи печенкову недостатність та тромбоемболічні події (ТЕП), у тромбоцитопеничних пацієнтів із хронічним захворюванням печінки в стадії декомпенсації, які лікуються елтромбопагом як у підготовці до інвазивних процедур, так і пацієнти із хронічним гепатитом С, що отримують антивірусну терапію (див. розділи 4.4 та 4.8).
Літні люди
Дані щодо застосування елтромбопагу у пацієнтів із ІТП віком 65 років і старше є обмеженими, а клінічний досвід відсутній у пацієнтів із ІТП віком понад 85 років. У клінічних дослідженнях з елтромбопагом загалом не було виявлено клінічно значущих відмінностей у безпеці елтромбопагу між пацієнтами віком не менше 65 років і молодшими пацієнтами. Інші повідомлені клінічні досвіди не виявили відмінностей у відповідях між літніми та молодшими пацієнтами, але не можна виключити більшу чутливість окремих літніх осіб (див. розділ 5.2).
Дані щодо застосування елтромбопагу у пацієнтів із хронічним гепатитом С віком понад 75 років є обмеженими. У цих пацієнтів слід діяти з обережністю (див. розділ 4.4).
Пацієнти зі Сходу/Південно-Східної Азії
У дорослих та дитячих пацієнтів азійського походження, включаючи тих, у яких є порушення функції печінки, лікування елтромбопагом слід починати у дозі 25 мг один раз на добу (див. розділ 5.2).
Слід продовжувати контролювати кількість тромбоцитів пацієнта та дотримуватися стандартних критеріїв для подальшої корекції дози.
Дитяча популяція
Застосування Елтромбопаг Ціпла не рекомендоване дітям віком до 1 року з ІТП через недостатність даних щодо безпеки та ефективності. Безпека та ефективність елтромбопагу у дітей та підлітків (<18 років) із хронічним гепатитом С, пов’язаним із тромбоцитопенією, не встановлені. Дані відсутні.
Спосіб застосування
Пероральний прийом.
Таблетки слід приймати щонайменше за 2 години до або через 4 години після прийому будь-яких продуктів, таких як антациди, молочні продукти (або інші харчові продукти, що містять кальцій), або мінеральні добавки, що містять полівалентні катіони (наприклад, залізо, кальцій, магній, алюміній, селен та цинк) (див. розділи 4.5 та 5.2).
4.3 Протипоказання
Гіперчутливість до елтромбопагу або будь-якого з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.
4.4 Особливі застереження та заходи обережності при застосуванні
Існує підвищений ризик небажаних реакцій, що включають потенційно летальну печенкову недостатність та тромбоемболічні події, у тромбоцитопеничних пацієнтів із хронічним гепатитом С та хронічним захворюванням печінки в стадії декомпенсації, визначеним низьким рівнем альбуміну ≤35 г/л або балом за шкалою Model for End Stage Liver Disease (MELD) ≥10, коли лікування проводиться елтромбопагом у поєднанні з терапією на основі інтерферону. Крім того, переваги лікування щодо частки пацієнтів, які досягають стійкої вірусологічної відповіді (SVR), порівняно з плацебо, були невеликими у цих пацієнтів (особливо при початковому рівні альбуміну ≤35 г/л) порівняно з загальною групою. Лікування елтромбопагом у цих пацієнтів слід починати лише лікарями, які мають досвід у лікуванні тяжкого хронічного гепатиту С, і лише тоді, коли ризики тромбоцитопенії або припинення антивірусної терапії потребують втручання. Якщо лікування вважається клінічно доцільним, необхідний уважний моніторинг цих пацієнтів.
Поєднання з прямодіючими противірусними засобами
Безпека та ефективність не встановлені при поєднанні з прямодіючими противірусними засобами, схваленими для лікування хронічного гепатиту С.
Ризик гепатотоксичності
Прийом елтромбопагу може призводити до порушень функції печінки та тяжкої гепатотоксичності, що може бути небезпечним для життя (див. розділ 4.8).
Рівень аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) та сироваткового білірубіну слід вимірювати до початку прийому елтромбопагу, кожні 2 тижні під час періоду корекції дози та щомісяця після досягнення стабільної дози. Елтромбопаг інгібує UDP-глюкуронілтрансферазу (UGT 1A1) та органічний аніонний транспортер (OATP 1B1), що може призводити до непрямої гіпербілірубінемії. При підвищенні рівня білірубіну слід проводити фракціонування. Порушення в тестах сироваткової функції печінки слід оцінювати повторними тестами протягом 3–5 днів. Якщо порушення підтверджуються, тестування сироваткової функції печінки слід моніторити до тих пір, поки порушення не зникнуть, стабілізуються або не відновляться початкові рівні. Прийом елтромбопагу слід припинити, якщо рівні АЛТ підвищуються (≥ 3 верхньої межі норми [× ULN] у пацієнтів із нормальною функцією печінки або ≥3 рази від початкового рівня або >5 разів від ULN, залежно від того, що нижче, у пацієнтів із підвищеними трансаміназами до лікування) і є:

• прогресуючими, або
• зберігаються протягом ≥4 тижнів, або
• супроводжуються підвищенням прямої фракції білірубіну, або
• супроводжуються клінічними симптомами ураження печінки або ознаками печенкової недостатності.

Необхідно діяти з обережністю при застосуванні елтромбопагу пацієнтам із захворюванням печінки. У пацієнтів із ІТП та САА слід застосовувати нижчу початкову дозу елтромбопагу. Необхідний уважний моніторинг при застосуванні елтромбопагу пацієнтам із печенковою недостатністю (див. розділ 4.2).
Печенкова недостатність (при застосуванні з інтерфероном)
Печенкова недостатність у пацієнтів із хронічним гепатитом С: необхідний моніторинг у пацієнтів із низьким рівнем альбуміну (≤35 г/л) або балом MELD ≥10 на початку.
Пацієнти із хронічним гепатитом С та цирозом печінки можуть мати ризик печенкової недостатності під час отримання терапії альфа-інтерфероном. У двох контрольованих клінічних дослідженнях у тромбоцитопеничних пацієнтів із хронічним гепатитом С печенкова недостатність (асцит, гепатична енцефалопатія, кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу, спонтанний бактеріальний перитоніт) виникала частіше у групі елтромбопагу (11%) порівняно з групою плацебо (6%). У пацієнтів із низьким рівнем альбуміну (≤35 г/л) або балом MELD ≥10 на початку ризик печенкової недостатності був утричі вищим, а ризик смертельних небажаних явищ — вищим порівняно з пацієнтами з менш тяжким захворюванням печінки. Крім того, переваги лікування щодо частки пацієнтів, які досягають SVR порівняно з плацебо, були невеликими у цих пацієнтів (особливо при початковому рівні альбуміну ≤35 г/л) порівняно з загальною групою. Елтромбопаг слід застосовувати цим пацієнтам лише після ретельного зважування очікуваних переваг порівняно з ризиками. Пацієнтів із цими характеристиками слід уважно моніторити на наявність ознак і симптомів печенкової недостатності. Слід дотримуватися відповідних Резюме характеристик препарату інтерферону щодо критеріїв припинення. Елтромбопаг слід припинити, якщо антивірусна терапія припиняється через печенкову недостатність.
Тромботичні/тромбоемболічні ускладнення
У контрольованих клінічних дослідженнях у тромбоцитопеничних пацієнтів із хронічним гепатитом С, які отримували терапію на основі інтерферону (n=1 439), 38 із 955 (4%) пацієнтів, які отримували елтромбопаг, та 6 із 484 (1%) пацієнтів групи плацебо мали ТЕП. Повідомлення про тромботичні/тромбоемболічні ускладнення включали як венозні, так і артеріальні події. Більшість ТЕП були несерйозними та зникали до кінця дослідження. Тромбоз портальної вени був найпоширенішим ТЕП у обох групах лікування (2% у пацієнтів, які отримували елтромбопаг, порівняно з <1% у плацебо). Не було виявлено специфічних часових зв’язків між початком лікування та виникненням ТЕП. Пацієнти з низьким рівнем альбуміну (≤35 г/л) або балом MELD ≥10 мали ризик ТЕП удвічі вищий порівняно з пацієнтами з вищим рівнем альбуміну; пацієнти віком ≥60 років мали ризик ТЕП удвічі вищий порівняно з молодшими пацієнтами. Елтромбопаг слід застосовувати цим пацієнтам лише після ретельного зважування очікуваних переваг порівняно з ризиками. Пацієнтів слід уважно моніторити на наявність ознак і симптомів ТЕП.
Ризик ТЕП був підвищений у пацієнтів із хронічним захворюванням печінки (chronic liver disease, CLD), які отримували елтромбопаг 75 мг один раз на добу протягом 2 тижнів перед інвазивними процедурами. У 6 із 143 (4%) дорослих пацієнтів із CLD, які отримували елтромбопаг, виникли ТЕП (всі у системі портальної вени), та у 2 із 145 (1%) пацієнтів групи плацебо виникли ТЕП (один у системі портальної вени та один інфаркт міокарда). П’ятеро із шести пацієнтів, які отримували елтромбопаг, мали тромботичні ускладнення при кількості тромбоцитів >200 000/мкл та протягом 30 днів після останнього прийому елтромбопагу.
У клінічних дослідженнях з елтромбопагом при ІТП тромбоемболічні події спостерігалися при низькій та нормальній кількості тромбоцитів. Слід діяти з обережністю при застосуванні елтромбопагу пацієнтам із відомими факторами ризику тромбоемболії, включаючи, але не обмежуючись, спадковими факторами ризику (наприклад, фактор V Лейдена) або набутими (наприклад, дефіцит АТІІІ, синдром антифосфоліпідних антитіл), похилим віком, тривалим періодом імобілізації, злоякісними новоутвореннями, контрацептивною або замісною гормональною терапією, після хірургічних втручань/травм, ожирінням та палінням. Кількість тромбоцитів слід уважно моніторити, і слід розглянути можливість зниження дози або припинення лікування елтромбопагом, якщо кількість тромбоцитів перевищує необхідні рівні (див. розділ 4.2). Слід зважувати співвідношення ризику та користі у пацієнтів із ризиком ТЕП будь-якого походження.
Жодного випадку ТЕП не було виявлено в клінічному дослідженні при рефрактерній САА, однак ризик цих подій не можна виключити в цій популяції пацієнтів через обмежену кількість обстежених пацієнтів. Оскільки максимальна дозволена доза вказана для пацієнтів із САА (150 мг/добу) і з урахуванням характеру реакції, ТЕП можуть виникати в цій популяції пацієнтів.
Елтромбопаг не повинен застосовуватися у пацієнтів із ІТП та печенковою недостатністю (балів за шкалою Child-Pugh ≥5), якщо очікувана користь не перевищує ідентифікованого ризику тромбозу портальної вени. Коли лікування вважається доцільним, слід діяти з обережністю при застосуванні елтромбопагу пацієнтам із печенковою недостатністю (див. розділи 4.2 та 4.8).
Кровотеча після припинення елтромбопагу
Тромбоцитопенія, ймовірно, знову виникне після припинення лікування протягом кількох тижнів у більшості пацієнтів, що збільшує ризик кровотечі та в окремих випадках може призвести до кровотечі. Цей ризик зростає, якщо лікування елтромбопагом припиняється на тлі застосування антикоагулянтів та протиагрегантів. Рекомендується, що якщо лікування елтромбопагом припиняється, слід відновити лікування ІТП відповідно до поточних клінічних рекомендацій. Крім того, медичне управління може включати припинення антикоагулянтної та/або протиагрегантної терапії, нейтралізацію антикоагуляції або підтримку тромбоцитів. Кількість тромбоцитів слід моніторити щотижня.
У клінічних дослідженнях при хронічному гепатиті С повідомлялося про вищий рівень кровотечі
Після припинення терапії пацієнтів слід моніторити на наявність будь-яких ознак або симптомів шлункової кровотечі.
Утворення ретикуліну в кістковому мозку та ризик фіброзу кісткового мозку
Елтромбопаг може збільшувати ризик розвитку або прогресування ретикулінових волокон у кістковому мозку. Як і для інших агоністів рецептора тромбопоетину (TPO-R), клінічне значення цих змін ще не встановлене.
Перед початком елтромбопагу слід ретельно дослідити мазок периферійної крові, щоб встановити початковий рівень морфологічних клітинних аномалій. Після визначення стабільної дози елтромбопагу слід проводити повний аналіз крові щомісяця з диференціальним підрахунком лейкоцитів. Якщо виявлені незрілі або диспластичні клітини, слід дослідити мазок периферійної крові на наявність нових морфологічних аномалій (наприклад, сльозоподібних еритроцитів (дакриоцитів) та ядерних, незрілих лейкоцитів) або їх погіршення або цитопенії. Якщо у пацієнта розвиваються нові морфологічні аномалії, погіршення існуючих або цитопенія, слід припинити лікування елтромбопагом та розглянути можливість біопсії кісткового мозку, включаючи оцінку на фіброз.
Прогресування наявної мієлодиспластичної синдроми (МДС)
Існує теоретичний ризик того, що агоністи TPO-R можуть стимулювати прогресування існуючих гематологічних новоутворень, таких як МДС. Агоністи TPO-R є факторами росту, що стимулюють проліферацію та диференціювання тромбоцитопоетичних попередників та утворення тромбоцитів. TPO-R переважно експресується на поверхні клітин мієлоїдного ряду.
У клінічних дослідженнях з агоністом TPO-R у пацієнтів із МДС спостерігалися випадки тимчасового підвищення кількості бластних клітин, а також повідомлялося про випадки прогресування захворювання від МДС до гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ).
Діагноз ІТП або САА у дорослих та літніх пацієнтів слід підтвердити, виключивши інші захворювання, що супроводжуються тромбоцитопенією, зокрема, слід виключити діагноз МДС. Слід розглянути можливість проведення пункції та біопсії кісткового мозку в ході захворювання та лікування, особливо у пацієнтів віком понад 60 років, з системними симптомами або аномальними ознаками, такими як підвищення кількості периферичних бластних клітин.
Ефективність та безпека Елтромбопаг Ціпла не встановлені при лікуванні тромбоцитопенії, спричиненої МДС. Елтромбопаг Ціпла не повинен застосовуватися поза клінічними дослідженнями для лікування тромбоцитопенії, спричиненої МДС.
Цитогенетичні аномалії та прогресування МДС/ГМЛ у пацієнтів із САА
Відомо, що цитогенетичні аномалії можуть розвиватися у пацієнтів із САА. Невідомо, чи збільшує елтромбопаг ризик цитогенетичних аномалій у пацієнтів із САА. У клінічному дослідженні фази II при рефрактерній САА, де елтромбопаг застосовувався у початковій дозі 50 мг/добу (збільшувалася кожні 2 тижні до максимуму 150 мг/добу) (ELT112523), виникнення нових цитогенетичних аномалій спостерігалося у 17,1% дорослих пацієнтів [7/41 (з них 4 мали зміни хромосоми 7)]. Середній час до появи цитогенетичної аномалії під час дослідження становив 2,9 місяця.
У клінічному дослідженні фази II при рефрактерній САА, де елтромбопаг застосовувався у дозі 150 мг/добу (з корекцією дози в залежності від етнічної приналежності або віку, як вказано) (ELT116826), виникнення нових цитогенетичних аномалій спостерігалося у 22,6% дорослих пацієнтів [7/31 (де 3 пацієнти мали зміни хромосоми 7)]. Усі 7 пацієнтів мали нормальні цитогенетичні показники на початку. У шести пацієнтів цитогенетична аномалія виявлена на третьому місяці терапії елтромбопагом, у одного пацієнта — на шостому місяці.
У клінічних дослідженнях з елтромбопагом при САА у 4% пацієнтів (5/133) було діагностовано МДС. Середній час до діагнозу від початку лікування елтромбопагом становив 3 місяці.
Для пацієнтів із рефрактерною або сильно лікованою САА та після попередньої імунодепресивної терапії рекомендовано дослідження кісткового мозку з пункцією на цитогенетику перед початком елтромбопагу, через 3 місяці лікування та кожні 6 місяців надалі. У разі виявлення нових цитогенетичних аномалій слід
Зміни у очах
Катаракта спостерігалася в токсикологічних дослідженнях елтромбопагу на гризунів (див. розділ 5.3). У контрольованих клінічних дослідженнях у тромбоцитопеничних пацієнтів із хронічним гепатитом С, які отримували терапію інтерфероном (n=1 439), повідомлялося про прогресування наявної катаракти на початку або виникнення нової катаракти у 8% групи елтромбопагу та у 5% групи плацебо. Сітчасті кровотечі, переважно ступеня 1 або 2, повідомлялися у пацієнтів із хронічним гепатитом С, які отримували інтерферон, рибавірин та елтромбопаг (2% у групі елтромбопагу та 2% у групі плацебо). Кровотечі виникали на поверхні сітківки (преретинальні), під сітківкою (субретинальні) або всередині сітківкової тканини. Рекомендується рутинний офтальмологічний моніторинг пацієнтів.
Подовження QT/QTc
Дослідження QTc у здорових добровольців при дозі 150 мг елтромбопагу на добу не показало клінічно значущого впливу на реполяризацію серця. Подовження інтервалу QTc повідомлялося в клінічних дослідженнях у пацієнтів із ІТП та у тромбоцитопеничних пацієнтів із хронічним гепатитом С. Клінічне значення цих випадків подовження QTc невідоме.
Втрата відповіді на елтромбопаг
Втрата відповіді або невдача у підтриманні відповіді кількості тромбоцитів на лікування елтромбопагом у межах рекомендованого терапевтичного діапазону повинна спонукати до пошуку причинних факторів, включаючи зростання ретикуліну в кістковому мозку.
Дитяча популяція
Зазначені вище застереження та заходи обережності щодо ІТП застосовуються також до дитячої популяції.
Вплив на лабораторні дослідження
Елтромбопаг має інтенсивне забарвлення і тому може впливати на деякі лабораторні дослідження. У пацієнтів, які приймають Елтромбопаг Ціпла, повідомлялося про зміни кольору сироватки та перешкоди у визначенні загального білірубіну та креатиніну. Якщо результати лабораторних досліджень та клінічні спостереження неузгоджені, повторне дослідження іншим методом може допомогти визначити достовірність результату.
Інформація про допоміжні речовини
Елтромбопаг Ціпла 25 мг, 50 мг та 75 мг
Вміст натрію
Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на плівково-вкриту таблетку, тобто фактично «без натрію».
Елтромбопаг Ціпла 50 мг
Помаранчево-жовтий
Може викликати алергічні реакції.
4.5 Взаємодії з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Вплив елтромбопагу на інші лікарські засоби
Інгібітори ГМГ-КоА редуктази
Одночасне застосування 75 мг елтромбопагу один раз на добу протягом 5 днів із одноразовою дозою 10 мг розувастатину, субстрату OATP1B1 та BCRP, у 39 дорослих здорових суб’єктів збільшило Cmax розувастатину на 103% (90% довірчий інтервал [ДІ]: 82%, 126%) та AUC на 55% (90% ДІ: 42%, 69%). Очікується також взаємодія з іншими інгібіторами ГМГ-КоА редуктази, включаючи аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин та симвастатин. При одночасному застосуванні з елтромбопагом слід розглянути можливість зниження дози статинів та проводити уважний моніторинг небажаних реакцій від статинів (див. розділ 5.2).
Субстрати OATP1B1 та BCRP
Одночасне застосування елтромбопагу та субстратів OATP1B1 (наприклад, метотрексату) та BCRP (наприклад, топотекану та метотрексату) слід проводити з обережністю (див. розділ 5.2).
Субстрати цитохрому Р450
У дослідженнях із використанням людських печінкових мікросом елтромбопаг (до 100 мкМ) in vitro не показав інгібування ферментів 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 та 4A9/11 CYP450 і був інгібітором CYP2C8 та CYP2C9, визначеним за допомогою паклітакселу та диклофенаку як субстратів-зондів. Прийом елтромбопагу 75 мг один раз на добу протягом 7 днів 24 здоровим чоловікам-добровольцям не призвів до інгібування чи індукції метаболізму субстратів-зондів для 1A2 (кофеїн), 2C19 (омепразол), 2C9 (флурбіпрофен) чи 3A4 (мідазолам) у людини. Клінічно значущої взаємодії не очікується при одночасному застосуванні елтромбопагу та субстратів CYP450 (див. розділ 5.2).
Інгібітори протеази ВІЛ
Корекція дози не потрібна при одночасному застосуванні елтромбопагу з телапревіром або боцеапревіром.
Одночасне застосування одноразової дози елтромбопагу 200 мг з телапревіром 750 мг кожні 8 годин не змінило плазмову експозицію телапревіру.
Одночасне застосування одноразової дози елтромбопагу 200 мг з боцеапревіром 800 мг кожні 8 годин не змінило AUC плазми боцеапревіру, але збільшило Cmax на 20% та зменшило Cmin на 32%.
Клінічна значущість зниження Cmin не встановлена: рекомендується більш уважний клінічний та лабораторний моніторинг для пригнічення ВІЛ.
Вплив інших лікарських засобів на елтромбопаг
Циклоспорин
Спостерігалося зниження експозиції елтромбопагу при одночасному застосуванні з циклоспорином 200 мг та 600 мг (інгібітор BCRP). Одночасне застосування циклоспорину 200 мг зменшило Cmax та AUC елтромбопагу відповідно на 25% та 18%. Одночасне застосування циклоспорину 600 мг зменшило Cmax та AUC елтромбопагу відповідно на 39% та 24%. Допускається корекція дози елтромбопагу під час лікування на підставі кількості тромбоцитів пацієнта (див. розділ 4.2). Кількість тромбоцитів слід моніторити щонайменше щотижня протягом 2–3 тижнів, коли елтромбопаг застосовується одночасно з циклоспорином. Може знадобитися підвищення дози елтромбопагу на підставі результатів підрахунку тромбоцитів.
Полівалентні катіони (хелатування)
Елтромбопаг хелатує полівалентні катіони, такі як залізо, кальцій, магній, алюміній, селен та цинк. Прийом одноразової дози 75 мг елтромбопагу разом з антацидом, що містить полівалентний катіон (1 524 мг гідроксиду алюмінію та 1 425 мг карбонату магнію), зменшує AUC плазми елтромбопагу до 70% (90% ДІ: 64%, 76%) та Cmax до 70% (90% ДІ: 62%, 76%). Елтромбопаг слід приймати щонайменше за 2 години до або через 4 години після прийому будь-яких продуктів, таких як антациди, молочні продукти або мінеральні добавки, що містять полівалентні катіони, щоб уникнути значного зниження всмоктування елтромбопагу через хелатування (див. розділи 4.2 та 5.2).
Лопінавір/рітонавір
Одночасне застосування елтромбопагу з лопінавіром/рітонавіром може призводити до зниження експозиції. Одночасне застосування одноразової дози 100 мг елтромбопагу з повторною дозою 400/100 мг лопінавіру/рітонавіру двічі на добу призвело до зниження AUC елтромбопагу на 17% (90% ДІ: 6,6%; 26,6%). Тому слід діяти з обережністю при застосуванні елтромбопагу одночасно з лопінавіром/рітонавіром. Кількість тромбоцитів слід уважно моніторити, щоб забезпечити відповідне клінічне дозування елтромбопагу при початку або припиненні терапії лопінавіром/рітонавіром.
Інгібітори та індуктори CYP1A2 та CYP2C8
Елтромбопаг метаболізується через кілька шляхів, включаючи CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 та UGT1A3 (див. розділ 5.2). Малоймовірно, що лікарські засоби, які інгібують або індукують один фермент, значуще вплинуть на плазмові концентрації елтромбопагу, тоді як лікарські засоби, які інгібують або індукують кілька ферментів, можуть збільшити (наприклад, флувоксамін) або
Інгібітори протеази ВІЛ
Результати дослідження фармакокінетики взаємодії лікарських засобів показали, що одночасне застосування повторних доз боцеапревіру 800 мг кожні 8 годин або телапревіру 750 мг кожні 8 годин з одноразовою дозою елтромбопагу 200 мг не змінювало експозицію елтромбопагу на клінічно значущому рівні.
Лікарські засоби для лікування ІТП
Лікарські засоби, що використовувалися в клінічних дослідженнях для лікування ІТП у поєднанні з елтромбопагом, включають кортикостероїди, даназол та/або азатіоприн, внутрішньовенні імуноглобуліни (IVIG) та анти-D імуноглобуліни. Кількість тромбоцитів слід моніторити при застосуванні елтромбопагу у поєднанні з іншими лікарськими засобами для лікування ІТП, щоб уникнути виходу кількості тромбоцитів за рекомендований діапазон (див. розділ 4.2).
Взаємодія з їжею
Прийом елтромбопагу у вигляді таблеток або порошку для оральної суспензії разом із їжею з високим вмістом кальцію (наприклад, їжа, що містить молочні продукти) значуще зменшив AUC та Cmax. Прийом елтромбопагу разом із їжею з низьким вмістом кальцію [<50 мг кальцію] не змінював експозицію елтромбопагу на клінічно значущому рівні (див. розділ 4.2).
Прийом одноразової дози елтромбопагу 50 мг у вигляді таблеток разом із стандартним сніданком з високим вмістом калорій та жирів, що містив молочні продукти, зменшив середню AUC плазми на 59% та середню Cmax плазми на 65%.
Прийом одноразової дози елтромбопагу 25 мг у вигляді порошку для оральної суспензії разом із їжею з високим вмістом кальцію, помірним вмістом жирів та помірною калорійністю зменшив середню AUC плазми на 75% та середню Cmax плазми на 79%. Це зниження експозиції було пом’якшене, коли одноразову дозу елтромбопагу 25 мг у вигляді порошку для оральної суспензії застосовували за 2 години до їжі з високим вмістом кальцію (середня AUC зменшилася на 20%, середня Cmax — на 14%).
Їжа з низьким вмістом кальцію (кальцію <50 мг), включаючи фрукти, сирі ковбаси, яловичину та нефортифікований фруктовий сік (без додатку кальцію, магнію або заліза), нефортифіковане соєве молоко та нефортифіковані зернові, не мала суттєвого впливу на плазмову експозицію елтромбопагу, незалежно від вмісту калорій та жирів (див. розділи 4.2 та 4.5).
4.6 Фертильність, вагітність та годування грудьми
Вагітність
Відсутні або є обмежені дані щодо застосування елтромбопагу у жінок під час вагітності. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність (див. розділ 5.3). Потенційний ризик для людини невідомий.
Елтромбопаг Ціпла не рекомендовано застосовувати під час вагітності.
Жінки репродуктивного віку / Контрацепція у чоловіків та жінок
Елтромбопаг Ціпла не рекомендовано застосовувати жінкам репродуктивного віку, які не використовують контрацепцію.
Годування грудьми
Невідомо, чи елтромбопаг / його метаболіти виділяються з грудним молоком. Дослідження на тваринах показали, що елтромбопаг, ймовірно, виділяється з молоком (див. розділ 5.3); тому не можна виключити ризик для дитини, яка отримує грудне вигодовування. Потрібно прийняти рішення щодо припинення годування грудьми або продовження/відмови від терапії Елтромбопаг Ціпла, оцінюючи користь від годування грудьми для дитини та користь від терапії для жінки.
Фертильність
Фертильність не була впливом у щурів-самців та самок при експозиції, порівнянній з людською. Однак ризик для людини не можна виключити (див. розділ 5.3).
4.7 Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами
Елтромбопаг незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та механізмами. Клінічний стан пацієнта та профіль небажаних реакцій елтромбопагу, включаючи запаморочення та відсутність пильності, слід враховувати при оцінці здатності пацієнта виконувати діяльність, що вимагає судження, моторних та когнітивних навичок.
4.8 Небажані ефекти
Короткий огляд профілю безпеки
Аутоімунна тромбоцитопенія у дорослих та дитячих пацієнтів
Безпеку Елтромбопаг Ціпла оцінювали у дорослих пацієнтів (N=763) на основі сукупності подвійних сліпих, плацебо-контрольованих досліджень TRA100773A та B, TRA102537 (RAISE) та TRA113765, у яких 403 пацієнти отримували Елтромбопаг Ціпла та 179 пацієнтів — плацебо, а також даних із завершених досліджень відкритого типу (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) та TRA112940 (див. розділ 5.1). Пацієнти отримували досліджуваний препарат до 8 років (у дослідженні EXTEND). Найважливіші серйозні небажані реакції були гепатотоксичність та тромботичні/тромбоемболічні події. Найпоширеніші небажані реакції, що виникали щонайменше у 10% пацієнтів, включають нудоту, діарею, підвищення аланінамінотрансферази та біль у спині.
Безпеку Елтромбопаг Ціпла у дитячих пацієнтів (віком від 1 до 17 років) із попередньо лікованою ІТП було продемонстровано у двох дослідженнях (N=171) (див. розділ 5.1). PETIT2 (TRA115450) було двочастковим, подвійним сліпим та відкритим, рандомізованим, плацебо-контрольованим дослідженням. Пацієнтів рандомізували у співвідношенні 2:1, і вони отримували Елтромбопаг Ціпла (n=63) або плацебо (n=29) протягом максимум 13 тижнів у рандомізованому періоді дослідження. PETIT (TRA108062) було трьохчастковим, багатофазним, відкритим, подвійним сліпим, рандомізованим, плацебо-контрольованим дослідженням. Пацієнтів рандомізували у співвідношенні 2:1, і вони отримували Елтромбопаг Ціпла (n=44) або плацебо (n=21) протягом максимум 7 тижнів. Профіль небажаних реакцій був порівнянним з тим, що спостерігався у дорослих, з деякими додатковими небажаними реакціями, позначеними символом ♦ у наступній таблиці. Найпоширеніші небажані реакції у дитячих пацієнтів віком від 1 року з ІТП (≥3% і вище, ніж у групі плацебо) були інфекції верхніх дихальних шляхів, назофарингіт, кашель, пірексія, біль у животі, біль у горлі, біль у зубах та ринорея.
Тромбоцитопенія при інфекції ВГС у дорослих пацієнтів
Дослідження багатьох центрів ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 лікувалися елтромбопагом) та ENABLE 2 (TPL108390 n=805) були рандомізованими, подвійними сліпими, плацебо-контрольованими для оцінки ефективності та безпеки Елтромбопаг Ціпла у тромбоцитопеничних пацієнтів із інфекцією ВГС, які інакше відповідали критеріям для початку антивірусної терапії. У дослідженнях з ВГС

♦ Додаткові побічні реакції, виявлені в дослідженнях у дитячій популяції (від 1 до 17 років).
Підвищення рівня аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази може виникати
одночасно, хоча й з меншою частотою.
Термін, згрупований із переважними термінами, — гостра ниркова недостатність та ниркова недостатність.
Популяція клінічного дослідження при інфекції ВГС (у поєднанні з протиінфекційною терапією на основі
інтерферону та рибавірину)

Згрупований термін із переважними термінами олігурія, ниркова недостатність і порушення функції нирок
Популяція клінічного дослідження при САА

Опис вибраних побічних реакцій
Тромботичні/тромбоемболічні події (ТЕП)
У трьох контролюваних клінічних дослідженнях та двох неконтрольованих дослідженнях серед дорослих пацієнтів з ІТП, які отримували елтромбопаг (n=446), у 17 пацієнтів відбулося загалом 19 тромбоемболічних подій, які включали (у порядку зниження частоти): глибоку венозну тромбозу (n=6), легеневу емболію (n=6), гострий інфаркт міокарда (n=2), інсульт (n=2), емболію (n=1) (див. розділ 4.4).
У одному плацебо-контрольованому дослідженні (n=288, популяція для оцінки безпеки) після 2 тижнів лікування в переддвер’ї інвазивних процедур у 6 із 143 дорослих пацієнтів (4%) із хронічним захворюванням печінки, які отримували елтромбопаг, відбулося 7 ТЕП у системі ворітної вени, тоді як у 2 із 145 (1%) пацієнтів у групі плацебо відбулося 3 ТЕП. У п’ятьох із шести пацієнтів, які отримували елтромбопаг, ТЕП виникли при кількості тромбоцитів >200 000/мкл.
Специфічні фактори ризику серед пацієнтів, у яких відбувалися ТЕП, не були виявлені, за винятком кількості тромбоцитів ≥200 000/мкл (див. розділ 4.4).
У контролюваних дослідженнях серед тромбоцитопеничних пацієнтів із інфекцією ВГС (n=1 439) ТЕП виникли у 38 із 955 пацієнтів (4%), які отримували елтромбопаг, і у 6 із 484 пацієнтів (1%) у групі плацебо. Тромбоз ворітної вени був найпоширенішою ТЕП у обох групах лікування (2% серед пацієнтів, які отримували елтромбопаг проти <1% у групі плацебо) (див. розділ 4.4). Пацієнти з низьким рівнем альбуміну (≤35 г/л) або зі значенням бали MELD ≥10 мали подвійний ризик ТЕП порівняно з тими, у кого рівень альбуміну був вищим; пацієнти віком ≥60 років мали подвійний ризик ТЕП порівняно з молодшими пацієнтами.
Печінкова декомпенсація (застосування разом з інтерфероном)
Пацієнти з хронічним гепатитом С і цирозом можуть мати підвищений ризик печінкової декомпенсації під час лікування альфа-інтерфероном. У двох контролюваних клінічних дослідженнях серед тромбоцитопеничних пацієнтів із інфекцією ВГС печінкова декомпенсація (асцит, гепатична енцефалопатія, кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу, спонтанний бактеріальний перитоніт) спостерігалася частіше у групі елтромбопагу (11%) порівняно з групою плацебо (6%). У пацієнтів із низьким рівнем альбуміну (≤35 г/л) або зі значенням бали MELD ≥10 на початку лікування ризик печінкової декомпенсації був утричі вищим, а також спостерігався збільшений ризик летальних побічних подій порівняно з пацієнтами з менш тяжким захворюванням печінки. Елтромбопаг ЦІПЛА повинен застосовуватися таким пацієнтам лише після ретельного зважування очікуваних переваг щодо ризиків. Пацієнтів із цими характеристиками слід ретельно спостерігати на наявність ознак і симптомів печінкової декомпенсації (див. розділ 4.4).
Гепатотоксичність
У контролюваних клінічних дослідженнях при хронічній ІТП при застосуванні елтромбопагу спостерігалися підвищення рівнів АЛТ, АСТ та білірубіну в сироватці (див. розділ 4.4).
Ці підвищення були переважно незначними (ступінь 1–2), оборотними та не супроводжувалися клінічно значущими симптомами, що вказували б на порушення функції печінки. У трьох плацебо-контрольованих дослідженнях серед дорослих із хронічною ІТП один пацієнт у групі плацебо та один пацієнт у групі елтромбопагу мали аномалію ступеня 4 за показниками функції печінки. У двох плацебо-контрольованих дослідженнях серед дітей (віком від 1 до 17 років) із хронічною ІТП підвищення АЛТ ≥3 × ВМН спостерігалося відповідно у 4,7% і 0% пацієнтів у групах елтромбопагу та плацебо.
У двох контролюваних клінічних дослідженнях серед пацієнтів із ВГС підвищення АЛТ або АСТ ≥3 × ВМН спостерігалося відповідно у 34% і 38% пацієнтів у групах елтромбопагу та плацебо. Більшість пацієнтів, які отримували елтромбопаг у комбінації з пегінтерфероном/рібавірином, мали непряму гіпербілірубінемію.
Загалом, загальний рівень білірубіну ≥1,5 × ВМН спостерігався відповідно у 76% і 50% пацієнтів у групах елтромбопагу та плацебо.
У дослідженні фази II з монотерапією при рефрактерній ААА було виявлено підвищення АЛТ або АСТ >3 × ВМН разом із загальним білірубіном (непрямим) >1,5 × ВМН у 5% пацієнтів. Загальний білірубін >1,5 × ВМН спостерігався у 14% пацієнтів.
Тромбоцитопенія після припинення лікування
У трьох контролюваних клінічних дослідженнях при ІТП тимчасове зниження кількості тромбоцитів до рівнів нижче вихідних спостерігалося після припинення лікування відповідно у 8% групи елтромбопагу та 8% групи плацебо (див. розділ 4.4).
Підвищення ретикуліну в кістковому мозку
У рамках програми жоден пацієнт не мав клінічно значущих ознак аномалій кісткового мозку або клінічних симптомів, що вказували б на дисфункцію кісткового мозку. У невеликої кількості пацієнтів із ІТП лікування елтромбопагом було припинено через наявність ретикуліну в кістковому мозку (див. розділ 4.4).
Цитогенетичні аномалії
У клінічному дослідженні фази II при рефрактерній ААА з елтромбопагом у початковій дозі 50 мг/добу (з подальшим збільшенням кожні 2 тижні до максимуму 150 мг/добу) (ELT112523) виникнення нових цитогенетичних аномалій спостерігалося у 17,1% дорослих пацієнтів [7/41 (з них у 4 пацієнтів були зміни хромосоми 7)]. Медіана часу до виявлення цитогенетичної аномалії становила 2,9 місяця.
У клінічному дослідженні фази II при рефрактерній ААА з елтромбопагом у дозі 150 мг/добу (з корекцією дози залежно від етнічної приналежності та віку, як зазначено) (ELT116826) виникнення нових цитогенетичних аномалій спостерігалося у 22,6% дорослих пацієнтів [7/31 (з них у 3 пацієнтів були зміни хромосоми 7)]. Усі 7 пацієнтів мали нормальну цитогенетику на початку дослідження. У шести пацієнтів цитогенетичні аномалії виникли на третьому місяці лікування елтромбопагом, у одного пацієнта — на шостому місяці.
Гематологічні неоплазії
У трьох пацієнтів (7%) у відкритому дослідженні з одним плечем при рефрактерній ААА після лікування елтромбопагом було діагностовано МДС. У двох триваючих дослідженнях (ELT116826 та ELT116643) МДС або ГМЛ було діагностовано відповідно у 1/28 (4%) та 1/62 (2%) пацієнтів у кожному дослідженні.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після отримання лікарського засобу, має важливе значення, оскільки дозволяє постійно відстежувати співвідношення користь/ризик. Лікарям рекомендується повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень за адресою: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .
4.9 Передозування
У разі передозування кількість тромбоцитів може надмірно збільшитися, що може призвести до тромботичних/тромбоемболічних ускладнень. У разі передозування слід розглянути можливість перорального застосування препарату, що містить катіон металу, наприклад, препарати на основі кальцію, алюмінію або магнію, для хелатування елтромбопагу та обмеження його всмоктування. Кількість тромбоцитів слід ретельно контролювати. Лікування елтромбопагом слід відновити відповідно до рекомендацій щодо дозування та застосування (див. розділ 4.2).
У клінічних дослідженнях було зафіксовано випадок передозування, коли пацієнт прийняв 5 000 мг елтромбопагу. У нього спостерігалися підвищення рівнів АСТ та втаманення. Показники печінкових ферментів, виміряні між 2-м та 18-м днями після прийому, мали пік АСТ на рівні 1,6 × ВМН, АЛТ — 3,9 × ВМН, загального білірубіну — 2,4 × ВМН. Кількість тромбоцитів становила 672 000/мкл на 18-й день після прийому, а максимальна кількість тромбоцитів — 929 000/мкл. Усі події зникли без наслідків після лікування.
Оскільки елтромбопаг не виводиться нирками в значній кількості та високо зв’язується з плазмовими білками, гемодіаліз не очікується як ефективний метод для прискорення його виведення.

5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

5.1 Фармакодинамічні властивості
Фармацевтична група: Протиугальникові засоби, інші системні гемостатики, код АТС: B02BX 05.
Механізм дії
Тромбопоетин (ТПО) є основною цитокіною, що бере участь у регуляції мегакаріоцитопоезу та утворення тромбоцитів, і є ендогенним лігандом рецептора ТПО (TPO-R). Елтромбопаг ЦІПЛА взаємодіє з трансмембранним доменом людського рецептора ТПО (TPO-R) і запускає каскадну передачу сигналу, подібну, але не ідентичну тій, що викликається ендогенною ТПО, що призводить до проліферації та диференціювання клітин-попередниць у кістковому мозку.
Клінічна ефективність та безпека
Дослідження при імунній (первинній) тромбоцитопенії (ІТП)
Два дослідження фази ІІІ, рандомізовані, подвійні сліпі, з контролем плацебо — RAISE (TRA102537) та
TRA100773B — і два дослідження з відкритим режимом — REPEAT (TRA108057) та EXTEND (TRA105325) — оцінювали безпеку та ефективність елтромбопагу ЦІПЛА у дорослих пацієнтів з ІТП, яким раніше проводилося лікування.
Загалом елтромбопаг ЦІПЛА застосовувався 277 пацієнтам з ІТП не менше 6 місяців і 202 пацієнтам — не менше 1 року. Дослідження фази ІІ з одним плечем TAPER (CETB115J2411) оцінювало безпеку та ефективність елтромбопагу ЦІПЛА та його здатність індукувати стійку відповідь після припинення лікування у 105 дорослих пацієнтів з ІТП, у яких відбулася рецидив або відсутність відповіді на лікування першого ряду кортикостероїдами.
Подвійні сліпі дослідження з контролем плацебо
RAISE: 197 пацієнтів з ІТП були рандомізовані у співвідношенні 2:1 на прийом елтромбопагу ЦІПЛА (n=135) та плацебо (n=62); рандомізація проводилася з урахуванням стану спленектомії, застосування базисних препаратів для лікування ІТП та вихідної кількості тромбоцитів. Дозу елтромбопагу ЦІПЛА коригували протягом 6-місячного періоду лікування залежно від індивідуальної кількості тромбоцитів. Усі пацієнти розпочинали лікування з дози елтромбопагу ЦІПЛА 50 мг. З 29-го дня до кінця лікування від 15 до 28 % пацієнтів, які отримували елтромбопаг ЦІПЛА, залишалися на дозі ≤25 мг, а від 29 до 53 % отримували 75 мг.
Крім того, пацієнтам дозволялося поступово зменшувати дозу супутніх препаратів для лікування ІТП та отримувати спасательну терапію за показаннями, відповідно до місцевих рекомендацій щодо лікування. Більше ніж половина всіх пацієнтів у кожній групі лікування отримали ≥3 попередніх терапій для ІТП, а 36 % раніше перенесли спленектомію.
Медіана вихідної кількості тромбоцитів становила 16 000/мкл у обох групах лікування; у групі елтромбопагу ЦІПЛА вона залишалася вище 50 000/мкл на всіх візитах під час терапії, починаючи з 15-го дня; натомість медіана кількості тромбоцитів у групі плацебо залишалася <30 000/мкл протягом усього дослідження.
Кількість тромбоцитів у діапазоні 50 000–400 000/мкл без застосування спасательної терапії була досягнута значно більшою кількістю пацієнтів у групі, яка отримувала елтромбопаг ЦІПЛА, протягом 6-місячного періоду лікування, р <0,001. Цього рівня відповіді досягли 54 % пацієнтів, які отримували елтромбопаг ЦІПЛА, та 13 % пацієнтів, які отримували плацебо, після 6 тижнів лікування. Подібна відповідь за кількістю тромбоцитів зберігалася протягом усього дослідження: на кінець 6-місячного періоду лікування відповідь мали 52 % та 16 % пацієнтів відповідно.
Таблиця 3 Додаткові показники ефективності дослідження RAISE

a Модель логістичної регресії, скоригована за змінними, що використовувалися для рандомізованої стратифікації
b 21 із 63 (33%) пацієнтів, яким лікували елтромбопагом і які одночасно приймали базові ліки для лікування
ІТП, остаточно припинили прийом усіх базових ліків для лікування ІТП.
На початку дослідження більш як 70% пацієнтів з ІТП у кожній групі лікування повідомили про кровотечі
будь-якого ступеня (1–4 за шкалою ВООЗ), а більш як 20% — про клінічно значущі кровотечі
(ступінь 2–4 за шкалою ВООЗ). Частка пацієнтів, які отримували елтромбопаг, із кровотечами будь-якого типу (ступені 1–4) та клінічно значущими кровотечами (ступені 2–4) зменшилася
від початкового рівня приблизно на 50% від 15-го дня до кінця лікування протягом усього 6-місячного періоду лікування.
TRA100773B: Первинною кінцевою точкою ефективності була частка резондерів, визначених як пацієнти
з ІТП, у яких кількість тромбоцитів зросла до  50 000/мкл на 43-й день порівняно з вихідним рівнем <30 000/мкл; пацієнти, які вибули достроково через досягнення рівня тромбоцитів  200 000/мкл, вважалися резондерами, ті, хто припинив лікування з будь-якої іншої причини, вважалися нерезондерами, незалежно від рівня тромбоцитів. Загалом 114 пацієнтів з попередньо лікованою ІТП були рандомізовані у співвідношенні 2:1 на лікування елтромбопагом (n=76) та плацебо (n=38).
Таблиця 4 Результати ефективності за даними дослідження TRA100773B

a Логістична регресійна модель, скоригована за змінними випадкового розподілу
Як у дослідженні RAISE, так і в TRA100773B відповідь на елтромбопаг порівняно з плацебо була подібною
незалежно від застосовуваного лікарського засобу для ІТП, спленектомії та вихідної кількості тромбоцитів (≤15 000/мкл,

15 000/мкл) на момент рандомізації.
У дослідженнях RAISE і TRA100773B у підгрупі пацієнтів з ІТП та вихідною кількістю тромбоцитів ≤15 000/мкл
не було досягнуто необхідного рівня (>50 000/мкл) медіанної кількості тромбоцитів, хоча в обох дослідженнях
43% цих пацієнтів, які отримували елтромбопаг, відповідали на лікування наприкінці 6-тижневого періоду
лікування. Крім того, у дослідженні RAISE 42% пацієнтів з вихідною кількістю тромбоцитів ≤15 000/мкл,
які отримували елтромбопаг, відповідали на лікування наприкінці 6-місячного періоду лікування. У дослідженні
RAISE від 42 до 60% пацієнтів, які отримували елтромбопаг, отримували дозу 75 мг з 29-го дня до кінця
лікування.
Дослідження з відкритим режимом без контролю
REPEAT (TRA108057):
Це дослідження з відкритим режимом, з повторним застосуванням дози (3 цикли по 6 тижнів лікування,
розділені 4-тижневими періодами без лікування), показало, що епізодичне застосування елтромбопагу
у кількох циклах не призводило до зниження ефективності.
EXTEND (TRA105325):
Елтромбопаг застосовувався 302 пацієнтам з ІТП у цьому дослідженні з подовженням лікування з відкритим
режимом, 218 пацієнтів завершили 1 рік, 180 — 2 роки, 107 — 3 роки, 75 — 4 роки, 34 — 5 років і 18 — 6 років.
Медіанна кількість тромбоцитів на початку дослідження та на 6 і 7 роках становила відповідно 85 000/мкл,
85 000/мкл, 105 000/мкл, 64 000/мкл, 75 000/мкл, 119 000/мкл і 76 000/мкл.
TAPER (CETB115J2411):
Це було одноцентрове дослідження фази II, у якому брали участь пацієнти з ІТП, які отримували елтромбопаг
після неефективності першої лінії лікування кортикостероїдами незалежно від часу, що минув з моменту
діагнозу. Загалом 105 пацієнтів були зареєстровані в дослідженні та почали лікування елтромбопагом 50 мг
один раз на добу (25 мг один раз на добу для пацієнтів азійського/південно-східно-азійського походження).
Дозу елтромбопагу коригували під час періоду лікування залежно від індивідуальної кількості тромбоцитів
з метою досягнення кількості тромбоцитів ≥100 000/мкл.
З 105 пацієнтів, зареєстрованих у дослідженні та які отримали хоча б одну дозу елтромбопагу, відповідно
69 пацієнтів (65,7%) завершили лікування, а 36 пацієнтів (34,3%) припинили лікування передчасно.
Аналіз стійкої відповіді поза лікуванням
Первинною кінцевою точкою була частка пацієнтів із стійкою відповіддю поза лікуванням до 12-го місяця.
Пацієнти, у яких була досягнута кількість тромбоцитів ≥100 000/мкл та які підтримували кількість тромбоцитів
навколо 100 000/мкл протягом 2 місяців (жодна кількість не була нижчою за 70 000/мкл), мали право на
зменшення та припинення лікування. Для визнання стійкої відповіді поза лікуванням пацієнт повинен був
підтримувати кількість тромбоцитів ≥30 000/мкл без кровотеч або застосування терапії порятунку як під час
періоду зменшення дози, так і після припинення лікування до 12-го місяця.
Тривалість зменшення дози була індивідуально підібрана залежно від початкової дози та відповіді пацієнта.
Схема зменшення рекомендувала зниження дози на 25 мг кожні 2 тижні за умови стабільної кількості тромбоцитів.
Після зниження добової дози до 25 мг на 2 тижні, дозу 25 мг застосовували лише через день протягом 2 тижнів
до повної відміни лікування. Для пацієнтів азійського/південно-східно-азійського походження зменшення
здійснювалося невеликими кроками по 12,5 мг кожні другі два тижні. У разі рецидиву (визначається як
кількість тромбоцитів <30 000/мкл) пацієнтам пропонували новий цикл лікування елтромбопагом у відповідній
початковій дозі.
89 пацієнтів (84,8%) досягли повної відповіді (кількість тромбоцитів ≥100 000/мкл) (етап 1, Таблиця 5) і
65 пацієнтів (61,9%) підтримували повну відповідь принаймні 2 місяці без кількості тромбоцитів нижче 70 000/мкл
(етап 2, Таблиця 5). 44 пацієнти (41,9%) змогли пройти зменшення дози елтромбопагу до повної відміни
лікування, підтримуючи кількість тромбоцитів ≥30 000/мкл без кровотеч або застосування терапії порятунку
(етап 3, Таблиця 5).
Дослідження досягло своєї первинної мети, продемонструвавши, що елтромбопаг здатен індукувати стійку
відповідь поза лікуванням без кровотеч або застосування терапії порятунку до 12-го місяця у 32 з 105 пацієнтів,
які брали участь у дослідженні (30,5%; p<0,0001; 95% ДІ: 21,9; 40,2) (етап 4, Таблиця 5). До 24-го місяця
20 з 105 пацієнтів (19,0%; 95% ДІ: 12,0; 27,9) підтримували стійку відповідь поза лікуванням без кровотеч або
застосування терапії порятунку (етап 5, Таблиця 5).
Медіанна тривалість стійкої відповіді після припинення лікування до 12-го місяця становила 33,3 тижні
(мін-макс: 4–51), а середня тривалість стійкої відповіді після припинення лікування до 24-го місяця —
88,6 тижнів (мін-макс: 57–107).
Після зменшення дози та припинення лікування елтромбопагом у 12 пацієнтів відбулась втрата відповіді,
8 з них відновили прийом елтромбопагу, і 7 з них продемонстрували відновлення відповіді.
Протягом 2-річного періоду спостереження у 6 з 105 пацієнтів (5,7%) виникли тромбоемболічні ускладнення,
зокрема у 3 пацієнтів (2,9%) — глибока венозна тромбоза, у 1 пацієнта (1,0%) — поверхнева венозна тромбоза,
у 1 пацієнта (1,0%) — тромбоз кавернозного синуса, у 1 пацієнта (1,0%) — цереброваскулярні події,
у 1 пацієнта (1,0%) — легенева емболія. Серед цих 6 пацієнтів у 4 виникли тромбоемболічні ускладнення,
які були оцінені як ступінь 3 або вище, і у 4 пацієнтів — серйозні тромбоемболічні ускладнення. Випадків
з летальним наслідком не було.
20 з 105 пацієнтів (19,0%) мали кровотечі від незначних до тяжких під час лікування до початку зменшення
дози. 5 з 65 пацієнтів (7,7%), які почали зменшувати дозу, мали кровотечі від незначних до помірних
під час періоду зменшення. Під час зменшення дози не було жодного тяжкого кровотечевого ускладнення.
2 з 44 пацієнтів (4,5%), які зменшили та припинили лікування елтромбопагом, мали кровотечі від незначних
до помірних після припинення лікування до 12-го місяця. Протягом цього періоду не було жодного тяжкого
кровотечевого ускладнення. Жоден із пацієнтів, які припинили прийом елтромбопагу та увійшли до другого
року спостереження, не мав кровотеч під час другого року. Два випадки смертельних внутрішньомозкових
кровотеч були зареєстровані протягом двох років спостереження. Обидва випадки відбулися під час
лікування, а не в періоді зменшення дози. Події не вважалися пов’язаними з досліджуваним лікуванням.
Загальний аналіз безпеки узгоджується з попередніми даними, і оцінка співвідношення користі та ризику
залишилася незмінною для застосування елтромбопагу ЦІПЛА у пацієнтів з ІТП.
Таблиця 5 Частка пацієнтів із стійкою відповіддю поза лікуванням на 12-й і 24-й місяці (повний аналітичний набір)
у дослідженні TAPER

Результати відповіді на аналіз лікування з часу діагностики ІТП
Було проведено спеціальний аналіз щодо 105 пацієнтів на основі терміну від діагностики ІТП з метою оцінити відповідь на елтромбопаг за допомогою чотирьох різних категорій ІТП, визначених за терміном від діагностики (новодіагностована ІТП <3 місяці, стійка ІТП від 3 до <6 місяців, стійка ІТП від 6 до ≤12 місяців та хронічна ІТП >12 місяців). У 49% пацієнтів (n=51) діагноз ІТП було поставлено <3 місяці тому, у 20% (n=21) — від 3 до <6 місяців, 17% (n=18) — від 6 до <12 місяців та 14% (n=15) — від >12 місяців.
До кінцевої дати (22 жовтня 2021 року) пацієнти отримували елтромбопаг протягом медіанного терміну (Q1–Q3) 6,2 місяця (2,3–12,0 місяця). Медіанна кількість тромбоцитів (Q1–Q3) на початку склала 16 000/мкл (7 800–28 000/мкл).
Відповідь за кількістю тромбоцитів, визначена як кількість тромбоцитів ≥50 000/мкл принаймні один раз до 9-го тижня без терапії порятунку, була досягнута у 84% (95% ДІ: від 71% до 93%) пацієнтів з новодіагностованою ІТП, у 91% (95% ДІ: від 70% до 99%) та 94% (95% ДІ: від 73% до 100%) пацієнтів зі стійкою ІТП (тобто з діагнозом ІТП від 3 до <6 місяців та від 6 до ≤12 місяців відповідно) та у 87% (95% ДІ: від 60% до 98%) пацієнтів з хронічною ІТП.
Частка повної відповіді, визначена як кількість тромбоцитів ≥100 000/мкл принаймні один раз до 9-го тижня без терапії порятунку, становила 75% (95% ДІ: від 60% до 86%) у пацієнтів з новодіагностованою ІТП, 76% (95% ДІ: від 53% до 92%) та 72% (95% ДІ: від 47% до 90%) у пацієнтів зі стійкою ІТП (діагноз ІТП від 3 до <6 місяців та від 6 до ≤12 місяців відповідно) та 87% (95% ДІ: від 60% до 98%) у пацієнтів з хронічною ІТП.
Частка підтримуваної відповіді, визначена як кількість тромбоцитів ≥50 000/мкл принаймні у 6 з 8 послідовних вимірювань без терапії порятунку протягом перших 6 місяців дослідження, становила 71% (95% ДІ: від 56% до 83%) у пацієнтів з новодіагностованою ІТП, 81% (95% ДІ: від 58% до 95%) та 72% (95% ДІ: від 47% до 90,3%) у пацієнтів зі стійкою ІТП (діагноз ІТП від 3 до <6 місяців та від 6 до ≤12 місяців відповідно) та 80% (95% ДІ: від 52% до 96%) у пацієнтів з хронічною ІТП.
При оцінці за шкалою оцінки ризику кровотечі ВООЗ, частка пацієнтів з новодіагностованою ІТП та стійкою ІТП без кровотечі на 4-му тижні коливалася від 88% до 95% у порівнянні з діапазоном від 37% до 57% на початку. Для пацієнтів з хронічною ІТП цей показник становив 93% у порівнянні з 73% на початку.
Безпека елтромбопагу була узгодженою у всіх категоріях ІТП та відповідала його відомому профілю безпеки.
Клінічні дослідження, у яких порівнювали елтромбопаг з іншими терапевтичними варіантами (наприклад, спленектомією), не проводилися. Безпеку елтромбопагу на довгостроковій основі слід враховувати до початку лікування.
Педіатрична популяція (вік від 1 до 17 років)
Безпеку та ефективність елтромбопагу у дитячих пацієнтів оцінювали у двох дослідженнях.
TRA115450 (PETIT2): Первинною кінцевою точкою була підтримувана відповідь, визначена як відсоток пацієнтів, яким лікували елтромбопагом порівняно з плацебо, що досягли кількості тромбоцитів ≥50 000/мкл принаймні 6 тижнів з 8 (за відсутності терапії порятунку) між 5-м та 12-м тижнями під час періоду рандомізованого подвійного сліпого дослідження. Пацієнтам було поставлено діагноз хронічної ІТП не менше ніж за 1 рік до початку дослідження, вони були резистентними або мали рецидив після принаймні одного попереднього лікування ІТП або не могли продовжувати інші методи лікування ІТП з медичних причин, а також мали кількість тромбоцитів <30 000/мкл. Дев’яносто два пацієнти були рандомізовані за віком у трьох когортах (2:1) на лікування елтромбопагом (n=63) або плацебо (n=29). Дозу елтромбопагу коригували на основі індивідуальних показників кількості тромбоцитів.
Загалом, значно більша частка пацієнтів у групі елтромбопагу (40%) досягла первинної кінцевої точки (відношення шансів: 18,0 [95% ДІ: 2,3, 140,9], p <0,001) порівняно з пацієнтами у групі плацебо (3%), що було схожим у трьох вікових когортах (Таблиця 6).
Таблиця 6 Частота підтримуваної тромбоцитарної відповіді за віковими когортами у дитячих пацієнтів з хронічною ІТП

Статистично менша кількість пацієнтів, які отримували елтромбопаг, потребувала спасальної терапії під час рандомізованого періоду порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (19% [12/63] проти 24% [7/29], p=0,032).
На початку дослідження кровотечі (ступені ВООЗ 1–4) спостерігалися у 71% пацієнтів у групі елтромбопагу та у 69% у групі плацебо. На 12-му тижні частка пацієнтів, які отримували елтромбопаг і мали кровотечі, знизилася вдвічі порівняно з вихідними показниками (36%). Навпаки, на 12-му тижні 55% пацієнтів, які отримували плацебо, не мали жодних кровотеч.
Пацієнтам дозволялося зменшувати або припиняти базову терапію для лікування ІТП лише під час відкритої фази дослідження, і 53% (8/15) пацієнтів змогли зменшити (n=1) або припинити (n=7) базову терапію для лікування ІТП, переважно кортикостероїди, без необхідності використання спасальної терапії.
TRA108062 (PETIT): первинною кінцевою точкою була частка пацієнтів, у яких кількість тромбоцитів досягла ≥50 000/мкл щонайменше один раз між 1-м та 6-м тижнями рандомізованого періоду. Пацієнтам було діагностовано ІТП не менше 6 місяців, вони були рефрактерними або мали рецидив після щонайменше одного попереднього лікування ІТП і мали кількість тромбоцитів <30 000/мкл (n=67). Під час рандомізованого періоду дослідження пацієнтів рандомізували за віком у співвідношенні 2:1 на лікування елтромбопагом (n=45) або плацебо (n=22). Дозу елтромбопагу коригували відповідно до індивідуальних показників кількості тромбоцитів.
Загалом, значно більша частка пацієнтів у групі елтромбопагу (62%) порівняно з групою плацебо (32%) досягла первинної кінцевої точки (відношення шансів: 4,3 [95% ДІ: 1,4; 13,3], p=0,011).
Стійку відповідь спостерігали у 50% пацієнтів, які спочатку відповідали на лікування, у 20 із 24 тижнів у дослідженні PETIT 2 та у 15 із 24 тижнів у дослідженні PETIT.
Дослідження при тромбоцитопенії, пов’язаній із хронічним гепатитом С
Ефективність і безпеку елтромбопагу для лікування тромбоцитопенії у пацієнтів із інфекцією ВГС оцінювали у двох рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях. У дослідженні ENABLE 1 для антивірусної терапії використовували пегінтерферон альфа-2a разом із рибавірином, а в ENABLE 2 — пегінтерферон альфа-2b разом із рибавірином. Пацієнтам не призначали прямі антивірусні препарати. У обидва дослідження включали пацієнтів із кількістю тромбоцитів <75 000/мкл, яких стратифікували за рівнем тромбоцитів (від <50 000/мкл та ≥50 000/мкл до <75 000/мкл), рівнем РНК ВГС на етапі скринінгу (<800 000 МО/мл та ≥800 000 МО/мл) та генотипом ВГС (генотип 2/3 та генотип 1/4/6).
Характеристики захворювання на початку були подібними в обох дослідженнях і відповідали популяції пацієнтів із інфекцією ВГС та компенсованим цирозом. Більшість пацієнтів мали генотип 1 ВГС (64%) та мали містоподібний фіброз/цироз. 31% пацієнтів раніше отримували терапію інфекції ВГС, переважно пегільовані інтерферони разом із рибавірином. Середній рівень тромбоцитів на початку дослідження становив 59 500/мкл у обох групах лікування: 0,8%, 28% та 72% включених пацієнтів мали рівень тромбоцитів відповідно <20 000/мкл, <50 000/мкл та ≥50 000/мкл.
Дослідження складалися з двох фаз — попередньої антивірусної фази та фази антивірусної терапії. У попередній антивірусній фазі пацієнти отримували елтромбопаг у відкритому режимі для підвищення кількості тромбоцитів до ≥90 000/мкл у дослідженні ENABLE 1 та до ≥100 000/мкл у дослідженні ENABLE 2. Середній час досягнення цільового рівня кількості тромбоцитів ≥90 000/мкл (ENABLE 1) або ≥100 000/мкл (ENABLE 2) становив 2 тижні.
Первинною кінцевою точкою ефективності в обох дослідженнях була стійка вірусологічна відповідь (sustained virologic response, SVR), визначена як частка пацієнтів із інфекцією ВГС, у яких рівень РНК ВГС був непомітним через 24 тижні після завершення запланованого періоду лікування.
У обох дослідженнях із інфекцією ВГС значно більша частка пацієнтів, які отримували елтромбопаг (n=201, 21%), досягли SVR порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (n=65, 13%) (див. Таблицю 7). Покращення частки пацієнтів із досягненням SVR було послідовним у всіх підгрупах за шарами рандомізації (кількість тромбоцитів на початку (<50 000 проти >50 000), вірусне навантаження (<800 000 МО/мл проти ≥800 000 МО/мл) та генотип (2/3 проти 1/4/6).
Таблиця 7 Вірусологічна відповідь пацієнтів із інфекцією ВГС у дослідженнях ENABLE 1 та ENABLE 2

a Елтромбопаг, застосований у комбінації з пегінтерфероном альфа-2a (180 мкг один раз на тиждень протягом 48 тижнів для генотипів 1/4/6; протягом 24 тижнів для генотипів 2/3) плюс рибавірин (від 800 до 1 200 мг на добу у двох дозах, розділених перорально)
b Елтромбопаг, застосований у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b (1,5 мкг/кг один раз на тиждень протягом 48 тижнів для генотипу 1/4/6; протягом 24 тижнів для генотипу 2/3) плюс рибавірин (від 800 до 1 400 мг перорально у двох розділених дозах)
c Цільовим рівнем кількості тромбоцитів було  90 000/мкл для ENABLE 1 та  100 000/мкл для ENABLE 2. Для ENABLE 1 було рандомізовано 682 пацієнти на етап лікування проти вірусу, однак 2 пацієнти відклинили згоду до початку проти вірусної терапії
d значення p <0,05 для елтромбопагу порівняно з плацебо
e 64% пацієнтів, які брали участь у дослідженні ENABLE 1 та ENABLE 2, мали генотип 1
f Аналіз post-hoc
Інші вторинні спостереження досліджень включали наступне: значно менша кількість пацієнтів, яким застосовували елтромбопаг, припинили проти вірусну терапію достроково порівняно з тими, хто отримував плацебо (45% проти 60%, p=<0,0001). Більша частка пацієнтів, яким застосовували елтромбопаг, не потребувала зниження дози проти вірусного лікування порівняно з тими, хто отримував плацебо (45% проти 27%). Лікування елтромбопагом затримувало та зменшувало кількість знижень дози пегінтерферону.
5.2 Фармакокінетичні властивості
Фармакокінетика
Дані щодо концентрації елтромбопагу у плазмі крові в часі, отримані у 88 пацієнтів з ІТП у дослідженнях TRA100773A та TRA100773B, були об'єднані з даними 111 здорових дорослих суб'єктів у популяційному фармакокінетичному аналізі. Наведено оцінки значень AUC та Cmax плазми елтромбопагу у пацієнтів з ІТП (Таблиця 8).
Таблиця 8 Геометричне середнє (95% інтервал довіри) фармакокінетичних параметрів плазми елтромбопагу у стані сталого рівня у дорослих з ІТП

a Оцінки AUC і Cmax, отримані на основі постхідних популяційних фармакокінетичних параметрів.
Дані про концентрації елтромбопагу в плазмі крові протягом часу, отримані у 590 пацієнтів із інфекцією ВІЛ, залучених до досліджень фази III TPL103922/ENABLE 1 та TPL108390/ENABLE 2, були об'єднані з даними пацієнтів із інфекцією ВІЛ, залучених до дослідження фази II TPL102357, та дорослих здорових суб'єктів у популяційному фармакокінетичному аналізі. Оцінки плазмових Cmax та AUC елтромбопагу у пацієнтів із інфекцією ВІЛ, залучених до досліджень фази III, наведені для кожної дози в таблиці 9.
Таблиця 9 Геометричне середнє (95% ДІ) у стані рівноважної концентрації фармакокінетичних параметрів плазми елтромбопагу у пацієнтів із хронічною інфекцією ВІЛ

Наведені дані у вигляді середньої геометричної (95% ДІ).
AUC та C ґрунтуються на пост-хок оцінках популяційної фармакокінетики при найвищій дозі на основі даних кожного пацієнта.

Всмоктування та біодоступність
Елтромбопаг всмоктується з піком концентрації, який досягається через 2–6 годин після перорального прийому. Прийом елтромбопагу разом з антацидами та іншими препаратами, що містять багатозарядні катіони, такими як молочні продукти та мінеральні добавки, значно знижує експозицію до елтромбопагу (див. розділ 4.2). У дослідженні відносної біодоступності у дорослих, порошок для оральної суспензії елтромбопагу досягав AUC у плазмі на 22% вищої, ніж таблетки з плівковим покриттям. Абсолютна оральна біодоступність елтромбопагу після прийому людиною не була встановлена. На підставі виведення з сечею та метаболітів, виявлених у калі, оральне всмоктування речовин, пов’язаних з препаратом, після прийому однієї дози розчину 75 мг елтромбопагу, оцінюється як мінімум 52%.

Розподіл
Елтромбопаг високоступенево зв’язується з білками плазми крові людини (>99,9%), переважно з альбуміном. Елтромбопаг є субстратом BCRP, але не є субстратом P-глікопротеїну чи OATP1B1.

Біотрансформація
Елтромбопаг метаболізується переважно шляхом розщеплення, окиснення та кон’югації з глюкуроновою кислотою, глутатіоном або цистеїном. У дослідженні на людях із радіоміченим препаратом елтромбопаг становив приблизно 64% AUC плазми радіоміченого вуглецю. Також виявлено менші метаболіти, утворені шляхом глюкуронідації та окиснення. Дослідження in vitro свідчать, що CYP1A2 та CYP2C8 відповідальні за окиснення, UGT1A3 — за глюкуронідацію, а бактерії нижчого відділу шлунково-кишкового тракту можуть бути відповідальні за розщеплення.

Виведення
Після всмоктування елтромбопаг інтенсивно метаболізується. Основним шляхом виведення елтромбопагу є кал (59%), 31% дози виявлено в сечі у вигляді метаболітів. Незмінений препарат (елтромбопаг) у сечі не виявляється. Незмінений елтромбопаг, виведений з калом, становить приблизно 20% дози. Період напіввиведення плазми елтромбопагу становить приблизно 21–32 години.

Фармакокінетичні взаємодії
На підставі дослідження на людях із радіоміченим елтромбопагом, глюкуронідація відіграє незначну роль, оскільки елтромбопаг не є субстратом для CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6, CYP2B6, CYP2C19, CYP3A5, CYP2C8, CYP2J2, CYP4A11 або CYP1A2 in vitro. Клінічно значущі взаємодії з лікарськими засобами, що включають глюкуронідацію, не очікуються через обмежений внесок окремих ферментів UGT у глюкуронідацію елтромбопагу та потенційних супутніх лікарських засобів.

Приблизно 21% дози елтромбопагу може піддаватися окисному метаболізму. Дослідження на людських печінкових мікросомах виявили CYP1A2 та CYP2C8 як ферменти, відповідальні за окиснення in vitro (див. розділ 4.5).

Дослідження in vitro показали, що елтромбопаг є інгібітором транспортера OATP1B1 та інгібітором транспортера BCRP, і в дослідженні клінічних взаємодій збільшує експозицію субстрату OATP1B1 та BCRP — розувастатину (див. розділ 4.5). У клінічних дослідженнях з елтромбопагом рекомендовано зниження дози статинів на 50%.

Елтромбопаг хелатує багатозарядні катіони, такі як залізо, кальцій, магній, алюміній, селен та цинк (див. розділи 4.2 і 4.5).

Дослідження in vitro показали, що елтромбопаг не є субстратом для органічного аніонного поліпептидного транспортера OATP1B1, але є інгібітором цього транспортера (значення CI 2,7 мкМ [1,2 мкг/мл]). Дослідження in vitro також показали, що елтромбопаг є субстратом і інгібітором BCRP (breast cancer resistance protein) (значення CI 2,7 мкМ [1,2 мкг/мл]).

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції нирок
Фармакокінетику елтромбопагу досліджували після його прийому у дорослих пацієнтів із порушенням функції нирок. Після одноразового прийому дози 50 мг AUC елтромбопагу була на 32–36% нижчою у пацієнтів із легким і помірним порушенням функції нирок і на 60% нижчою у пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок порівняно зі здоровими добровольцями. Спостерігалася суттєва варіабельність та значна перекривність у рівнях експозиції між пацієнтами з порушенням функції нирок і здоровими добровольцями. Концентрації вільного (активного) елтромбопагу для цього високоступенево зв’язаного з білками препарату не вимірювалися. Пацієнтам із порушенням функції нирок слід застосовувати елтромбопаг ЦІПЛА з обережністю та під уважним моніторингом, наприклад, шляхом контролю рівня креатиніну в сироватці та/або аналізів сечі (див. розділ 4.2). Ефективність і безпеку елтромбопагу не встановлено у пацієнтів із помірним до тяжкого порушенням функції нирок та одночасним порушенням функції печінки.

Порушення функції печінки
Фармакокінетику елтромбопагу досліджували після його прийому у дорослих пацієнтів із порушенням функції печінки. Після одноразового прийому дози 50 мг AUC елтромбопагу була на 41% вищою у пацієнтів із легким порушенням функції печінки та на 80–93% вищою у пацієнтів із помірним до тяжкого порушення функції печінки порівняно зі здоровими добровольцями. Спостерігалася суттєва варіабельність та значна перекривність у рівнях експозиції між пацієнтами з порушенням функції печінки і здоровими добровольцями. Концентрації вільного (активного) елтромбопагу для цього високоступенево зв’язаного з білками препарату не вимірювалися.

Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику елтромбопагу після повторних дозувань оцінювали за допомогою аналізу популяційної фармакокінетики у 28 здорових дорослих і 714 пацієнтів із порушенням функції печінки (673 пацієнти з інфекцією ВГС та 41 пацієнт із хронічним захворюванням печінки іншої етіології). З цих 714 пацієнтів, 642 мали легке порушення функції печінки, 67 — помірне порушення функції печінки та 2 — тяжке порушення функції печінки. У порівнянні зі здоровими добровольцями, пацієнти з легким порушенням функції печінки мали значення AUC у плазмі елтромбопагу на приблизно 111% вищі (95% ДІ: від 45% до 283%), а пацієнти з помірним порушенням функції печінки — на приблизно 183% вищі (95% ДІ: від 90% до 459%).

Тому елтромбопаг ЦІПЛА не повинен застосовуватися у пацієнтів з ІТП із помірним до тяжкого порушенням функції печінки (за шкалою Child-Pugh ≥5), якщо очікувана користь не перевищує ідентифікованого ризику тромбозу ворітної вени (див. розділи 4.2 і 4.4). Для пацієнтів з інфекцією ВГС початкова доза елтромбопагу становить 25 мг один раз на добу (див. розділ 4.2).

Етнічна приналежність
Вплив східноазіатського походження на фармакокінетику елтромбопагу оцінювали за допомогою аналізу популяційної фармакокінетики у 111 здорових дорослих (31 — східноазіати) та 88 пацієнтів з ІТП (18 — східноазіати). На підставі оцінок із аналізів популяційної фармакокінетики, пацієнти з ІТП східноазіатського походження мали значення AUC у плазмі елтромбопагу на приблизно 49% вищі, ніж пацієнти несхідноазіатського походження, які були переважно кавказької раси (див. розділ 4.2).

Вплив східно- та південно-східноазіатського походження на фармакокінетику елтромбопагу оцінювали за допомогою аналізу популяційної фармакокінетики у 635 пацієнтів з інфекцією ВГС (145 — східноазіати та 69 — південно-східноазіати). На підставі оцінок із аналізу популяційної фармакокінетики, пацієнти східно- та південно-східноазіатського походження мали значення AUC у плазмі елтромбопагу на приблизно 55% вищі, ніж пацієнти інших рас, які були переважно кавказької раси (див. розділ 4.2).

Стать
Вплив статі на фармакокінетику елтромбопагу оцінювали за допомогою аналізу популяційної фармакокінетики у 111 здорових дорослих (14 жінок) та 88 пацієнтів з ІТП (57 жінок). На підставі оцінок із аналізів популяційної фармакокінетики, жінки з ІТП мали значення AUC у плазмі елтромбопагу на приблизно 23% вищі, ніж чоловіки, без корекції на різницю в масі тіла.

Вплив статі на фармакокінетику елтромбопагу оцінювали за допомогою аналізу популяційної фармакокінетики у 635 пацієнтів з інфекцією ВГС (260 жінок). На підставі оцінок моделі, жінки з інфекцією ВГС мали значення AUC у плазмі елтромбопагу на приблизно 41% вищі, ніж чоловіки.

Вік
Вплив віку на фармакокінетику елтромбопагу оцінювали за допомогою аналізу популяційної фармакокінетики у 28 здорових суб’єктів, 673 пацієнтів з інфекцією ВГС та 41 пацієнта з хронічним захворюванням печінки іншої етіології у віковому діапазоні від 19 до 74 років. Немає даних фармакокінетики щодо застосування елтромбопагу у пацієнтів у віці ≥75 років. На підставі оцінок моделі, літні пацієнти (≥65 років) мали значення AUC у плазмі елтромбопагу на приблизно 41% вищі, ніж молодші пацієнти (див. розділ 4.2).

Педіатрична популяція (вік від 1 до 17 років)
Фармакокінетику елтромбопагу оцінювали у 168 педіатричних пацієнтів з ІТП у двох дослідженнях із щодобовим прийомом: TRA108062/PETIT та TRA115450/PETIT-2. Плазмова кліренсна здатність елтромбопагу після перорального прийому (CL/F) зростала зі збільшенням маси тіла. Вплив етнічної приналежності та статі на оцінки плазмової CL/F елтромбопагу був узгодженим між педіатричними та дорослими пацієнтами. Педіатричні пацієнти з ІТП східно- та південно-східноазіатського походження мали AUC у плазмі елтромбопагу на приблизно 43% вищу, ніж пацієнти неазіатського походження. Педіатричні пацієнти з ІТП жіночої статі мали збільшення AUC у плазмі елтромбопагу на приблизно 25% порівняно з пацієнтами чоловічої статі.

Фармакокінетичні параметри елтромбопагу у педіатричних пацієнтів з ІТП наведені в таблиці 10.

Таблиця 10. Середня геометрична (95% ДІ) фармакокінетичних параметрів у стані сталості концентрації плазми елтромбопагу у педіатричних пацієнтів з ІТП (режим дозування 50 мг один раз на добу)

Наведені дані у вигляді геометричного середнього (95% ДІ). AUC та C ґрунтуються на пост-хок оцінках популяційної фармакокінетики.
5.3 Безпечність у доклінічних дослідженнях
Фармакологічна безпека та токсичність при повторному введенні
Елтромбопаг ЦІПЛА не стимулює утворення тромбоцитів у мишей, щурів або собак через специфічність єдиного рецептора TPO. Тому дані, отримані на цих тваринах, не є повною моделлю для оцінки потенційних побічних ефектів, пов’язаних із фармакологією елтромбопагу ЦІПЛА у людини, включаючи дослідження репродукції та канцерогенезу.
У гризунів було виявлено катаракту, пов’язану з лікуванням, яка залежала від дози та тривалості. При експозиції, що перевищує 6-кратну клінічну експозицію у дорослих пацієнтів з ІТП при дозі 75 мг/добу, та при експозиції, що перевищує 3-кратну клінічну експозицію у дорослих пацієнтів з інфекцією HCV при дозі 100 мг/добу (експозиція ґрунтується на AUC), катаракту спостерігали у мишей після 6 тижнів та у щурів після 28 тижнів лікування. При експозиції, що перевищує або дорівнює 4-кратній клінічній експозиції у пацієнтів з ІТП при дозі 75 мг/добу, та при експозиції, що перевищує 2-кратну клінічну експозицію у пацієнтів з інфекцією HCV при дозі 100 мг/добу (експозиція ґрунтується на AUC), катаракту спостерігали у мишей після 13 тижнів та у щурів після 39 тижнів лікування. При дозах, що не переносилися молодими щурами до відлучення від годування, які вводилися з 4 по 32 день (що відповідає приблизно 2 рокам людського віку наприкінці періоду введення), спостерігалися очні помутніння (гістологія не проводилася) при дозі 75 мг/добу, що відповідає 9-кратній максимальній клінічній експозиції у дитячих пацієнтів з ІТП, на основі AUC. Проте катаракту не спостерігали у молодих щурів, яким вводили переносимі дози, що відповідають 5-кратній клінічній експозиції у дитячих пацієнтів з ІТП, на основі AUC. Катаракту не спостерігали у дорослих собак після 52 тижнів лікування (2-кратна клінічна експозиція у дорослих або дитячих пацієнтів з ІТП при дозі 75 мг/добу та еквівалентна клінічній експозиції у пацієнтів з інфекцією HCV при дозі 100 мг/добу, експозиція ґрунтується на AUC).
У дослідженнях у мишей та щурів тривалістю до 14 днів спостерігалася тубулярна токсичність нирок при експозиції, яка, як правило, пов’язана з захворюваністю та смертністю. Тубулярну токсичність також спостерігали в одному дослідженні канцерогенезу при пероральному введенні протягом 2 років у мишей при дозах 25, 75 та 150 мг/кг/добу. Ефекти були менш вираженими при нижчих дозах і характеризувалися цілим спектром регенеративних змін. Експозиція при найнижчій дозі становила 1,2 або 0,8-кратну клінічну експозицію у дорослих або дитячих пацієнтів з ІТП при дозі 75 мг/добу та 0,6-кратну клінічну експозицію у пацієнтів з HCV при дозі 100 мг/добу (експозиція ґрунтується на AUC). Ниркові ефекти не спостерігалися у щурів після 28 тижнів або у собак після 52 тижнів при експозиції, що становила 4 та 2-кратну клінічну експозицію у дорослих пацієнтів з ІТП, 3 та 2-кратну клінічну експозицію у дитячих пацієнтів з ІТП при дозі 75 мг/добу та 2-кратну або еквівалентну клінічну експозицію у пацієнтів з інфекцією HCV при дозі 100 мг/добу (експозиція ґрунтується на AUC).
Гепатоцитарна дегенерація та/або некроз, часто супроводжувані підвищенням сироваткових печенкових ферментів, спостерігалися у мишей, щурів та собак при дозах, пов’язаних із захворюваністю та смертністю або погано переносилися. Жодних гепатичних ефектів не спостерігали після хронічного лікування у щурів (28 тижнів) та собак (52 тижні) при експозиції, що становила 4 або 2-кратну клінічну експозицію у дорослих пацієнтів з ІТП, 3 або 2-кратну клінічну експозицію у дитячих пацієнтів з ІТП при дозі 75 мг/добу та 2-кратну або еквівалентну клінічну експозицію у пацієнтів з інфекцією HCV при дозі 100 мг/добу (експозиція ґрунтується на AUC).
У короткотермінових дослідженнях при погано переносимих дозах у щурів та собак (експозиція, що перевищує 10 або 7-кратну клінічну експозицію у дорослих або дитячих пацієнтів з ІТП при дозі 75 мг/добу та експозицію, що перевищує 4-кратну клінічну експозицію у пацієнтів з інфекцією HCV при дозі 100 мг/добу, експозиція ґрунтується на AUC), спостерігалися зниження кількості ретикулоцитів та регенераторна еритроїдна гіперплазія кісткового мозку (лише у щурів). Не було виявлено значущих ефектів на кількість маси еритроцитів або ретикулоцитів після лікування до 28 тижнів у щурів, 52 тижнів у собак та 2 років у мишей або щурів при максимально переносимих дозах, що відповідали експозиції від 2 до 4-кратної клінічної експозиції у дорослих або дитячих пацієнтів з ІТП при дозі 75 мг/добу та експозиції, що нижча за 2-кратну клінічну експозицію у пацієнтів з інфекцією HCV при дозі 100 мг/добу (експозиція ґрунтується на AUC).
Ендоостеальна гіперостозу спостерігали в одному дослідженні токсичності тривалістю 28 тижнів у щурів при непереносній дозі 60 мг/кг/добу (6 або 4-кратна клінічна експозиція у дорослих або дитячих пацієнтів з ІТП при дозі 75 мг/добу та 3-кратна клінічна експозиція у пацієнтів з інфекцією HCV при дозі 100 мг/добу, експозиція ґрунтується на AUC). Кісткові зміни не спостерігалися у мишей або щурів після експозиції протягом усього життя (2 роки) при 4 або 2-кратній клінічній експозиції у дорослих або дитячих пацієнтів з ІТП при дозі 75 мг/добу та при 2-кратній клінічній експозиції у пацієнтів з інфекцією HCV при дозі 100 мг/добу (експозиція ґрунтується на AUC).
Канцерогенність та мутагенність
Елтромбопаг ЦІПЛА не був канцерогенним у мишей при дозах до 75 мг/кг/добу або у щурів при дозах до 40 мг/кг/добу (експозиція до 4 або 2-кратної клінічної експозиції у дорослих або дитячих пацієнтів з ІТП при дозі 75 мг/добу та 2-кратної клінічної експозиції у пацієнтів з інфекцією HCV при дозі 100 мг/добу, експозиція ґрунтується на AUC). Елтромбопаг ЦІПЛА не був мутагенним або кластогенним у тесті на мутації бактерій або в двох in vivo тестах у щурів (мікроядерний тест та несхедульований синтез ДНК, 10 або 8-кратна клінічна експозиція у дорослих або дитячих пацієнтів з ІТП при дозі 75 мг/добу та 7-кратна клінічна експозиція у пацієнтів з інфекцією HCV при дозі 100 мг/добу, експозиція ґрунтується на C ). У in vitro тесті на лімфомі мишей елтромбопаг ЦІПЛА показав слабку позитивну реакцію (збільшення частоти мутацій менше ніж у 3 рази). Ці in vitro та in vivo спостереження свідчать, що елтромбопаг ЦІПЛА не становить генотоксичного ризику для людини.
Репродуктивна токсичність
Елтромбопаг ЦІПЛА не впливає на жіночу фертильність, ранній ембріональний розвиток або ембріофетальний розвиток у щурів при дозах до 20 мг/кг/добу (2-кратна клінічна експозиція у дорослих або підліткових (від 12 до 17 років) пацієнтів з ІТП при дозі 75 мг/добу та еквівалентна клінічній експозиції у пацієнтів з інфекцією HCV при дозі 100 мг/добу, експозиція ґрунтується на AUC). Крім того, не було виявлено ефектів на ембріофетальний розвиток у кроликів при дозах до 150 мг/кг/добу, найвищій досліджуваній дозі (від 0,3 до 0,5-кратної клінічної експозиції у пацієнтів з ІТП при дозі 75 мг/добу та у пацієнтів з інфекцією HCV при дозі 100 мг/добу, експозиція ґрунтується на AUC). Проте у щурів при токсичній для матері дозі 60 мг/кг/добу (6-кратна клінічна експозиція у пацієнтів з ІТП при дозі 75 мг/добу та 3-кратна клінічна експозиція у пацієнтів з інфекцією HCV при дозі 100 мг/добу, експозиція ґрунтується на AUC), лікування елтромбопагом ЦІПЛА асоціювалося з ембріональною летальністю (збільшення втрати до та після імплантації), зниженням маси тіла плоду та маси вагітної матки у дослідженні фертильності жінок та низькою частотою шийних ребер та зниженням маси тіла плоду у дослідженні ембріофетального розвитку. Елтромбопаг ЦІПЛА слід застосовувати під час вагітності лише у тому випадку, якщо очікувана користь виправдовує потенційний ризик для плоду (див. розділ 4.6). Елтромбопаг ЦІПЛА не впливає на фертильність у самців щурів при дозах до 40 мг/кг/добу, найвищій досліджуваній дозі (3-кратна клінічна експозиція у пацієнтів з ІТП при дозі 75 мг/добу та 2-кратна клінічна експозиція у пацієнтів з інфекцією HCV при дозі 100 мг/добу, експозиція ґрунтується на AUC). У дослідженні пренатального та постнатального розвитку у щурів не було побічних ефектів на вагітність, пологи або годування самиць F при дозах, що не є токсичними для матері (10 та 20 мг/кг/добу), та жодного ефекту на ріст, розвиток, нейрологічну поведінку або репродуктивну функцію потомства (F ). Елтромбопаг ЦІПЛА виявляли у плазмі всього потомства F щурів протягом усього періоду відбору проб тривалістю 22 години після введення лікарського засобу матерям F , що свідчить про те, що експозиція новонароджених щурів елтромбопагу ЦІПЛА, ймовірно, відбувалася через годування.
Фототоксичність
In vitro дослідження з елтромбопагом ЦІПЛА свідчать про потенційний ризик фототоксичності; проте у гризунів не було ознак шкірної фототоксичності (10 або 7-кратна клінічна експозиція у дорослих або дитячих пацієнтів з ІТП при дозі 75 мг/добу та 5-кратна клінічна експозиція у пацієнтів з інфекцією HCV при дозі 100 мг/добу, експозиція ґрунтується на AUC) або очної фототоксичності (експозиція понад 4-кратну клінічну експозицію у дорослих або дитячих пацієнтів з ІТП при дозі 75 мг/добу та 3-кратну клінічну експозицію у пацієнтів з інфекцією HCV при дозі 100 мг/добу, експозиція ґрунтується на AUC). Крім того, клінічне фармакологічне дослідження у 36 суб’єктів не показало ознак, що вимірювалися з використанням індексу затриманої фототоксичності. Проте потенційний ризик фотоалергії не може бути виключений, оскільки не можуть бути проведені специфічні доклінічні дослідження.
Дослідження на молодих тваринах
При непереносимих дозах у молодих щурів до відлучення від годування спостерігалися очні помутніння. Очних помутнінь не спостерігали при переносимих дозах (див. вище підрозділ «Фармакологічна безпека та токсичність при повторному введенні»). У підсумку, враховуючи межі експозиції, що ґрунтуються на AUC, не можна виключити ризик катаракти, пов’язаної з введенням елтромбопагу ЦІПЛА у дитячих пацієнтів. Немає даних у молодих щурів, що свідчать про підвищений ризик токсичності при лікуванні елтромбопагом ЦІПЛА у дитячих пацієнтів порівняно з дорослими з ІТП.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ

6.1 Перелік допоміжних речовин
Елтромбопаг ЦІПЛА 25 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою
Ядро таблетки
Мальтоза
Целюлоза мікрокристалічна
Натрію амілгліколят
Повідон К30
Магнію стеарат
Плівкова оболонка
Полівініловий спирт
Тальк
Гліцерил моно- та дикапрілокапрінат натрію
Натрію лаурилсульфат
Титану діоксид (Е171)
Індигоцианін (Е132)
Елтромбопаг ЦІПЛА 50 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою
Ядро таблетки
Мальтоза
Целюлоза мікрокристалічна
Натрію амілгліколят
Повідон К30
Магнію стеарат
Плівкова оболонка
Полівініловий спирт
Тальк
Гліцерил моно- та дикапрілокапрінат натрію
Натрію лаурилсульфат
Титану діоксид (Е171)
Жовтий апельсиновий S (Е110)
Елтромбопаг ЦІПЛА 75 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою
Ядро таблетки
Мальтоза
Целюлоза мікрокристалічна
Натрію амілгліколят
Повідон К30
Магнію стеарат
Плівкова оболонка
Полівініловий спирт
Тальк
Гліцерил моно- та дикапрілокапрінат натрію
Натрію лаурилсульфат
Титану діоксид (Е171)
Оксид заліза червоний (Е172)
6.2 Несумісність
Не застосовується.
6.3 Термін придатності
21 місяць.
6.4 Особливі заходи щодо зберігання
Не зберігати при температурі вище 30 °C.
6.5 Природа та вміст упаковки
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою
Блистер OPA/Al/PVC/Al у пачці, що містить 14, 28 або 84 таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Можливо, що не всі упаковки випускаються в продаж.
6.6 Особливі заходи щодо утилізації
Лікарський засіб, що не використовується, та відходи, утворені внаслідок застосування цього лікарського засобу, повинні утилізовуватися відповідно до чинних місцевих нормативів.

7. ВЛАСНИК ПОЗВОЛЕННЯ НА ВИСУВАННЯ НА ПОТРІБУ

CIPLA EUROPE NV
De Keyserlei 60C, Bus-1301
2018 Антверпен
Бельгія

8. НОМЕР(И) ПОЗВОЛЕННЯ НА ВИПУСК У ОБІГ

052076015 - «25 мг таблетки в оболонці» 14 таблеток у блистері OPA/Al/PVC/Al
052076027 - «25 мг таблетки в оболонці» 28 таблеток у блистері OPA/Al/PVC/Al
052076039 - «25 мг таблетки в оболонці» 84 таблетки у блистері OPA/Al/PVC/Al
052076041 - «50 мг таблетки в оболонці» 14 таблеток у блистері OPA/Al/PVC/Al
052076054 - «50 мг таблетки в оболонці» 28 таблеток у блистері OPA/Al/PVC/Al
052076066 - «50 мг таблетки в оболонці» 84 таблетки у блистері OPA/Al/PVC/Al
052076078 - «75 мг таблетки в оболонці» 14 таблеток у блистері OPA/Al/PVC/Al
052076080 - «75 мг таблетки в оболонці» 28 таблеток у блистері OPA/Al/PVC/Al
052076092 - «75 мг таблетки в оболонці» 84 таблетки у блистері OPA/Al/PVC/Al

9. ДАТА ПЕРШОГО НАДАННЯ ДОЗВОЛУ/ПОНовЛЕННЯ ДОЗВОЛУ

Перше надання дозволу: 14 травня 2025 р.

10. ДАТА ОНОВЛЕННЯ ТЕКСТУ

15/09/2025