Эльтромбопаг Ципла

КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТА

1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Эльтромбопаг Ципла 25 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Эльтромбопаг Ципла 50 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Эльтромбопаг Ципла 75 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Эльтромбопаг Ципла 25 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Эльтромбопаг Ципла 50 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Вспомогательное вещество с известным эффектом
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 0,78 мг оранжево-желтого.
Эльтромбопаг Ципла 75 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Полный список вспомогательных веществ см. в разделе 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Эльтромбопаг Ципла 25 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Таблетки синего цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой (приблизительно 7,1 мм в диаметре), с маркировкой «E 2» на одной стороне.
Эльтромбопаг Ципла 50 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Таблетки оранжевого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой (приблизительно 8,2 мм в диаметре), с маркировкой «E 5» на одной стороне.
Эльтромбопаг Ципла 75 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Таблетки темно-розового цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой (приблизительно 10,1 мм в диаметре), с маркировкой «E 7» на одной стороне.

4. КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ

4.1 Показания к применению
Эльтромбопаг Ципла показан для лечения взрослых пациентов с первичной иммунной тромбоцитопенией (ИТП),
которые не поддаются лечению другими препаратами (например, кортикостероидами, иммуноглобулинами) (см. пункты 4.2 и
5.1).
Эльтромбопаг Ципла показан для лечения педиатрических пациентов в возрасте от 1 года и старше с
первичной иммунной тромбоцитопенией (ИТП) продолжительностью не менее 6 месяцев с момента постановки диагноза, которые не поддаются лечению другими препаратами (например, кортикостероидами, иммуноглобулинами) (см. пункты 4.2 и 5.1).
Эльтромбопаг Ципла показан для лечения взрослых пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С ( Hepatitis
C virus, ВГС) при тромбоцитопении, когда степень тромбоцитопении является основным фактором, препятствующим началу или ограничивающим возможность продолжения оптимальной терапии, основанной на применении интерферона (см. пункты 4.4 и 5.1).

4.2 Способ применения и дозы
Лечение эльтромбопагом должно начинаться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гематологических заболеваний или хронического гепатита С и его осложнений.

Дозировка
Требуемая доза эльтромбопага должна подбираться индивидуально на основе количества тромбоцитов у пациента.
Целью лечения эльтромбопагом не является нормализация количества тромбоцитов.
Порошок для приготовления оральной суспензии может обеспечивать более высокое содержание эльтромбопага в организме по сравнению с таблетированной формой (см. пункт 5.2). При переходе с таблеток на порошок для приготовления оральной суспензии количество тромбоцитов следует контролировать еженедельно в течение 2 недель.

Первичная иммунная тромбоцитопения
Необходимо использовать минимальную дозу эльтромбопага, достаточную для достижения и поддержания количества тромбоцитов ≥50 000/мкл. Коррекция дозы проводится на основании ответа количества тромбоцитов. Эльтромбопаг не следует применять с целью нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях количество тромбоцитов, как правило, повышалось в течение 1–2 недель после начала приема эльтромбопага и снижалось в течение 1–2 недель после прекращения лечения.

Взрослые и педиатрическая популяция в возрасте от 6 до 17 лет
Рекомендуемая начальная доза эльтромбопага — 50 мг один раз в сутки. Пациентам азиатского происхождения (из Восточной и Юго-Восточной Азии) лечение эльтромбопагом следует начинать с пониженной дозы — 25 мг один раз в сутки (см. пункт 5.2).

Педиатрическая популяция в возрасте от 1 до 5 лет
Рекомендуемая начальная доза эльтромбопага — 25 мг один раз в сутки.

Мониторинг и коррекция дозы
После начала лечения эльтромбопагом дозу следует корректировать с целью достижения и поддержания количества тромбоцитов ≥50 000/мкл, необходимого для снижения риска кровотечений. Максимальная суточная доза не должна превышать 75 мг.

Показатели гематологических и печеночных функций должны регулярно контролироваться во время терапии эльтромбопагом, а режим дозирования эльтромбопага должен корректироваться в зависимости от количества тромбоцитов в соответствии с данными, приведенными в таблице 1. Во время терапии эльтромбопагом общий анализ крови, включая подсчет количества тромбоцитов и мазок периферической крови, следует проводить еженедельно до достижения стабильного количества тромбоцитов (≥50 000/мкл в течение не менее 4 недель). После этого общий анализ крови, включая подсчет количества тромбоцитов и мазок периферической крови, следует проводить ежемесячно.

Таблица 1 Коррекция дозы эльтромбопага у пациентов с ИТП

* Пациентам, принимающим эльтромбопаг 25 мг один раз в два дня, увеличить дозу до 25 мг один раз в день.
♦ Пациентам, принимающим эльтромбопаг 25 мг один раз в день, следует рассмотреть возможность применения дозы 25 мг один раз в два дня.
Эльтромбопаг может применяться дополнительно к другим лекарственным средствам при ИТП. Режим дозирования одновременно применяемых лекарственных средств при лечении ИТП должен корректироваться по клиническим показаниям.
Перед рассмотрением вопроса о дальнейшей коррекции дозы необходимо подождать не менее 2 недель, чтобы оценить эффект любого изменения дозы на тромбоцитарный ответ пациента.
Стандартное изменение дозы эльтромбопага, как при увеличении, так и при уменьшении, должно составлять 25 мг один раз в день.

Прекращение лечения
Лечение эльтромбопагом следует прекратить, если количество тромбоцитов не увеличивается до уровня, достаточного для предотвращения клинически значимых кровотечений, после 4 недель терапии дозой 75 мг эльтромбопага один раз в день.
Пациенты должны регулярно проходить клиническую оценку, и решение о продолжении лечения должно приниматься врачом индивидуально. У пациентов без спленэктомии такая оценка должна включать рассмотрение вопроса о спленэктомии. Возможен рецидив тромбоцитопении после прекращения лечения (см. раздел 4.4).

Тромбоцитопения, связанная с хроническим гепатитом С
Когда эльтромбопаг применяется в комбинации с противовирусными препаратами, следует ознакомиться с аннотациями соответствующих лекарственных средств, применяемых одновременно, для получения полной информации о безопасности и противопоказаниях.
В клинических исследованиях количество тромбоцитов, как правило, начинало увеличиваться в течение 1 недели после начала приема эльтромбопага. Доза эльтромбопага должна корректироваться с целью достижения количества тромбоцитов, необходимого для начала противовирусной терапии, в соответствии с рекомендациями клинической практики. Во время противовирусной терапии цель лечения заключается в поддержании количества тромбоцитов на уровне, предотвращающем риск геморрагических осложнений, обычно около 50 000 – 75 000 / мкл. Следует избегать количества тромбоцитов >75 000 / мкл. Должна использоваться минимально возможная доза эльтромбопага, необходимая для достижения целевых показателей. Коррекция дозы основывается на ответе количества тромбоцитов.

Начальный режим дозирования
Лечение эльтромбопагом следует начинать с дозы 25 мг один раз в день. Коррекция дозы не требуется у пациентов с хроническим гепатитом С азиатского (восточного/юго-восточного) происхождения или у пациентов с лёгкой печеночной недостаточностью (см. раздел 5.2).

Мониторинг и коррекция дозы
Доза эльтромбопага должна корректироваться с увеличением на 25 мг каждые 2 недели с целью достижения целевого количества тромбоцитов, необходимого для начала противовирусной терапии. Количество тромбоцитов следует контролировать еженедельно до начала противовирусной терапии. В начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может снижаться, поэтому следует избегать немедленной коррекции дозы эльтромбопага (см. Таблицу 2).
Во время противовирусной терапии доза эльтромбопага должна корректироваться по мере необходимости, чтобы избежать снижения дозы пегинтерферона из-за уменьшения количества тромбоцитов, что может привести к риску кровотечения у пациента (см. Таблицу 2). Количество тромбоцитов следует контролировать еженедельно во время противовирусной терапии до достижения стабильного уровня, обычно около 50 000–75 000 / мкл. После этого следует проводить полный анализ крови ежемесячно, включая подсчёт тромбоцитов и мазок периферической крови. Следует рассмотреть возможность снижения дозы на 25 мг от суточной дозы, если количество тромбоцитов превышает требуемый целевой уровень. Рекомендуется выждать 2 недели для оценки эффекта такой и любой последующей коррекции дозы.
Максимальная доза эльтромбопага не должна превышать 100 мг один раз в день.

Таблица 2 Коррекция дозы эльтромбопага у пациентов с хроническим гепатитом С во время противовирусной терапии

* У пациентов, принимающих 25 мг эльтромбопага один раз в день, следует рассмотреть возможность возобновления лечения с дозы 25 мг через день.
В начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может снизиться, поэтому следует избегать
Прекращение лечения
Лечение эльтромбопагом следует прекратить, если после 2 недель терапии в дозе 100 мг требуемый уровень количества тромбоцитов для начала противовирусной терапии не достигнут.
Лечение эльтромбопагом должно быть завершено, если противовирусная терапия приостановлена, если иное не обосновано. Также требуется прекращение лечения при чрезмерном ответе по количеству тромбоцитов или значительных отклонениях в показателях функции печени.
Специальные группы пациентов
Нарушение функции почек
При нарушении функции почек корректировка дозы не требуется. Пациентам с нарушением функции почек следует применять эльтромбопаг с осторожностью и под тщательным контролем, например, путем определения уровня сывороточного креатинина и/или анализа мочи (см. раздел 5.2).
Нарушение функции печени
Эльтромбопаг не должен применяться у пациентов с ИТП и нарушением функции печени (оценка по шкале Child-Pugh ≥5), за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает риск тромбоза воротной вены (см. раздел 4.4).
Если применение эльтромбопага считается необходимым для пациентов с ИТП и нарушением функции печени, начальная доза должна составлять 25 мг один раз в день. После начала приема эльтромбопага у пациентов с нарушением функции печени, перед увеличением дозы необходимо выдержать интервал в 3 недели.
Корректировка дозы не требуется для пациентов с тромбоцитопенией при хроническом гепатите С и легким нарушением функции печени (оценка по шкале Child-Pugh ≤6). Пациенты с хроническим гепатитом С и нарушением функции печени должны начинать прием эльтромбопага с дозы 25 мг один раз в день (см. раздел 5.2). После начала лечения эльтромбопагом у пациентов с нарушением функции печени, перед увеличением дозы необходимо выдержать интервал в 2 недели.
У пациентов с тромбоцитопенией и тяжелым хроническим заболеванием печени, получающих эльтромбопаг как в подготовке к инвазивным процедурам, так и при лечении хронического гепатита С с противовирусной терапией, повышается риск развития нежелательных явлений, включая печеночную недостаточность и тромбоэмболические события (ТЭС) (см. разделы 4.4 и 4.8).
Пожилые пациенты
Имеются ограниченные данные по применению эльтромбопага у пациентов с ИТП в возрасте 65 лет и старше, и отсутствует клинический опыт у пациентов с ИТП старше 85 лет. В клинических исследованиях эльтромбопага в целом не было выявлено клинически значимых различий в безопасности между пациентами в возрасте не менее 65 лет и более молодыми пациентами. Другие клинические данные не выявили различий в ответах между пожилыми и молодыми пациентами, однако нельзя исключить повышенную чувствительность у некоторых пожилых пациентов (см. раздел 5.2).
Имеются ограниченные данные по применению эльтромбопага у пациентов с хроническим гепатитом С в возрасте старше 75 лет.
Следует соблюдать осторожность у этих пациентов (см. раздел 4.4).
Пациенты из Восточной и Юго-Восточной Азии
У взрослых и детских пациентов из Восточной и Юго-Восточной Азии, включая пациентов с нарушением функции печени, лечение эльтромбопагом следует начинать с дозы 25 мг один раз в день (см. раздел 5.2).
Необходимо продолжать контроль количества тромбоцитов и соблюдать стандартные критерии для дальнейшей корректировки дозы.
Детская популяция
Применение Эльтромбопаг Ципла не рекомендуется у детей младше 1 года с ИТП из-за недостатка данных о безопасности и эффективности. Безопасность и эффективность эльтромбопага у детей и подростков (<18 лет) с хроническим гепатитом С, ассоциированным с тромбоцитопенией, не установлены. Данные отсутствуют.
Способ применения
Перорально.
Таблетки следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 4 часа после приема любых продуктов, таких как антациды, молочные продукты (или другие продукты, содержащие кальций), или минеральные добавки, содержащие поливалентные катионы (например, железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк) (см. разделы 4.5 и 5.2).
4.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к эльтромбопагу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
4.4 Специальные предупреждения и меры предосторожности при применении
У пациентов с тромбоцитопенией при хроническом гепатите С и тяжелым хроническим заболеванием печени, определяемым низким уровнем альбумина ≤35 г/л или оценкой по шкале Model for End Stage Liver Disease (MELD) ≥10, при лечении эльтромбопагом в комбинации с интерферон-содержащей терапией повышается риск нежелательных реакций, включая потенциально смертельную печеночную недостаточность и тромбоэмболические события. Кроме того, польза лечения в отношении доли пациентов, достигших устойчивого вирусологического ответа (УВО), по сравнению с плацебо была незначительной у этих пациентов (особенно у пациентов с исходным уровнем альбумина ≤35 г/л) по сравнению с общей группой. Лечение эльтромбопагом у этих пациентов должно начинаться только врачами, имеющими опыт лечения тяжелого хронического гепатита С, и только в тех случаях, когда риски тромбоцитопении или прекращения противовирусной терапии требуют вмешательства. Если лечение считается клинически оправданным, необходим тщательный мониторинг этих пациентов.
Комбинация с прямодействующими противовирусными препаратами
Безопасность и эффективность не установлены при комбинации с прямодействующими противовирусными препаратами, одобренными для лечения хронического гепатита С.
Риск гепатотоксичности
Прием эльтромбопага может вызывать нарушения функции печени и тяжелую гепатотоксичность, которые могут быть опасными для жизни (см. раздел 4.8).
Перед началом приема эльтромбопага, каждые 2 недели в период титрования дозы и ежемесячно после достижения стабильной дозы следует определять уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и сывороточного билирубина. Эльтромбопаг ингибирует UDP-глюкуронилтрансферазу (UGT 1A1) и органический анионный транспортер (OATP 1B1), что может привести к повышению непрямого билирубина. При повышении уровня билирубина следует проводить его фракционирование. Отклонения в показателях функции печени следует оценивать повторным определением через 3–5 дней. Если отклонения подтверждаются, показатели функции печени следует контролировать до тех пор, пока отклонения не исчезнут, стабилизируются или не восстановятся исходные значения. Прием эльтромбопага следует прекратить, если уровень АЛТ повышается (≥3 верхнего предела нормы [ВПН] у пациентов с нормальной функцией печени или ≥3 исходного уровня или >5 ВПН, в зависимости от того, какое значение ниже, у пациентов с повышенными трансаминазами до лечения) и при этом:

• прогрессивном повышении,
• сохранении в течение ≥4 недель,
• сопровождении повышением прямого билирубина,
• сопровождении клиническими симптомами поражения печени или признаками печеночной недостаточности.

Следует соблюдать осторожность при назначении эльтромбопага пациентам с заболеваниями печени. У пациентов с ИТП и САА следует использовать более низкую начальную дозу эльтромбопага. При назначении пациентам с печеночной недостаточностью требуется тщательный мониторинг (см. раздел 4.2).
Печеночная недостаточность (применение с интерфероном)
Печеночная недостаточность у пациентов с хроническим гепатитом С: требуется мониторинг у пациентов с низким уровнем альбумина (≤35 г/л) или исходной оценкой по шкале MELD ≥10.
Пациенты с хроническим гепатитом С и циррозом печени могут быть подвержены риску печеночной недостаточности при лечении альфа-интерфероном. В двух контролируемых клинических исследованиях у тромбоцитопенических пациентов с хроническим гепатитом С печеночная недостаточность (асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, спонтанный бактериальный перитонит) возникала чаще в группе эльтромбопага (11%) по сравнению с группой плацебо (6%). У пациентов с низким уровнем альбумина (≤35 г/л) или исходной оценкой по шкале MELD ≥10 риск печеночной недостаточности был в 3 раза выше, а риск смертельных нежелательных явлений — повышен по сравнению с пациентами с менее тяжелым заболеванием печени. Кроме того, польза лечения в отношении доли пациентов, достигших УВО, по сравнению с плацебо была незначительной у этих пациентов (особенно у пациентов с исходным уровнем альбумина ≤35 г/л) по сравнению с общей группой. Эльтромбопаг следует назначать этим пациентам только после тщательной оценки ожидаемой пользы по сравнению с рисками. Пациенты с этими характеристиками должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков и симптомов печеночной недостаточности. Следует обратиться к соответствующей Инструкции по применению интерферона для критериев прекращения терапии. Эльтромбопаг следует прекратить, если противовирусная терапия прекращена из-за печеночной недостаточности.
Тромботические/тромбоэмболические осложнения
В контролируемых клинических исследованиях у тромбоцитопенических пациентов с хроническим гепатитом С, получавших интерферон-содержащую терапию (n=1 439), тромбоэмболические события (ТЭС) наблюдались у 38 из 955 пациентов (4%) в группе эльтромбопага и у 6 из 484 пациентов (1%) в группе плацебо. Сообщения о тромботических/тромбоэмболических осложнениях включали как венозные, так и артериальные события. Большинство ТЭС были незначительными и разрешились к концу исследования. Тромбоз воротной вены был наиболее частым ТЭС в обеих группах лечения (2% у пациентов, получавших эльтромбопаг, по сравнению с <1% в группе плацебо). Не было выявлено специфических временных взаимосвязей между началом лечения и возникновением ТЭС. У пациентов с низким уровнем альбумина (≤35 г/л) или оценкой MELD ≥10 риск ТЭС был в 2 раза выше по сравнению с пациентами с более высоким уровнем альбумина; у пациентов в возрасте ≥60 лет риск ТЭС был в 2 раза выше по сравнению с более молодыми пациентами. Эльтромбопаг следует назначать этим пациентам только после тщательной оценки ожидаемой пользы по сравнению с рисками. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков и симптомов ТЭС.
Риск ТЭС был повышен у пациентов с хроническим заболеванием печени (CLD), получавших эльтромбопаг 75 мг один раз в день в течение 2 недель перед инвазивными процедурами. У 6 из 143 взрослых пациентов (4%) с CLD, получавших эльтромбопаг, наблюдались ТЭС (все — в системе воротной вены), и у 2 из 145 пациентов (1%) в группе плацебо наблюдались ТЭС (один — в системе воротной вены, один — инфаркт миокарда). У пяти из шести пациентов, получавших эльтромбопаг, тромботические осложнения возникли при количестве тромбоцитов >200 000/мкл и в течение 30 дней после последнего приема эльтромбопага у пациентов с хроническим заболеванием печени в подготовке к инвазивным процедурам.
В клинических исследованиях эльтромбопага при ИТП тромбоэмболические события наблюдались при низком и нормальном количестве тромбоцитов. Следует соблюдать осторожность при назначении эльтромбопага пациентам с известными факторами риска тромбоэмболии, включая, но не ограничиваясь, наследственными (например, фактор V Лейдена) или приобретенными (например, дефицит АТIII, антифосфолипидный синдром) факторами, пожилым возрастом, длительной иммобилизацией, злокачественными новообразованиями, контрацептивной или заместительной гормональной терапией, хирургическими вмешательствами/травмами, ожирением и курением. Количество тромбоцитов следует тщательно контролировать, и необходимо рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения лечения эльтромбопагом, если количество тромбоцитов превышает требуемые уровни (см. раздел 4.2). Следует учитывать соотношение риска и пользы у пациентов с риском ТЭС любой этиологии.
В клиническом исследовании при резистентной САА случаев ТЭС не было выявлено, однако риск таких событий не может быть исключен у этой группы пациентов из-за ограниченного числа обследованных. Поскольку максимальная разрешенная доза указана для пациентов с САА (150 мг/сут), и учитывая характер реакции, ТЭС могут возникать у этой группы пациентов.
Эльтромбопаг не должен применяться у пациентов с ИТП и печеночной недостаточностью (оценка по шкале Child-Pugh ≥5), за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает риск тромбоза воротной вены. При рассмотрении целесообразности лечения требуется соблюдать осторожность при назначении эльтромбопага пациентам с печеночной недостаточностью (см. разделы 4.2 и 4.8).
Кровотечение после прекращения эльтромбопага
Тромбоцитопения, вероятно, вновь возникнет после прекращения лечения эльтромбопагом, что может привести к кровотечениям. Этот риск возрастает, если лечение эльтромбопагом прекращается на фоне приема антикоагулянтов и/или антиагрегантов. Рекомендуется, в случае прекращения лечения эльтромбопагом, возобновить лечение ИТП в соответствии с текущими рекомендациями. Кроме того, медицинская тактика может включать прекращение антикоагулянтной и/или антиагрегантной терапии, обратимость антикоагуляции или тромбоцитарную поддержку. Количество тромбоцитов следует контролировать еженедельно.
В клинических исследованиях при хроническом гепатите С сообщалось о более высокой частоте кровотечений.
После прекращения терапии пациенты должны находиться под наблюдением на предмет признаков или симптомов желудочного кровотечения.
Образование ретикулина в костном мозге и риск фиброза костного мозга
Эльтромбопаг может увеличить риск развития или прогрессирования ретикулиновых волокон в костном мозге. Как и для других агонистов рецептора тромбопоэтина (TPO-R), клиническая значимость этих изменений пока не установлена.
Перед началом лечения эльтромбопагом необходимо тщательно исследовать мазок периферической крови для определения исходного уровня морфологических клеточных аномалий. После установления стабильной дозы эльтромбопага следует ежемесячно проводить полный анализ крови с дифференцированным подсчетом лейкоцитов. При выявлении незрелых или диспластических клеток необходимо исследовать мазок периферической крови на наличие новых морфологических аномалий (например, дакриоцитов, нуклеированных эритроцитов, незрелых лейкоцитов) или ухудшения уже существующих, а также цитопении. Если у пациента появляются новые морфологические аномалии, ухудшение уже существующих или цитопения, лечение эльтромбопагом следует прекратить и рассмотреть возможность проведения биопсии костного мозга, включая оценку на фиброз.
Прогрессирование существующего миелодиспластического синдрома (МДС)
Существует теоретический риск того, что агонисты TPO-R могут стимулировать прогрессирование существующих гематологических неоплазий, таких как МДС. Агонисты TPO-R являются факторами роста, стимулирующими пролиферацию и дифференцировку тромбоцитарных предшественников и образование тромбоцитов. TPO-R преимущественно экспрессируется на поверхности клеток миелоидной линии.
В клинических исследованиях с агонистом TPO-R у пациентов с МДС отмечались случаи временного увеличения количества бластных клеток и сообщалось о прогрессировании заболевания от МДС до острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).
Диагноз ИТП или САА у взрослых и пожилых пациентов должен быть подтвержден с исключением других заболеваний, сопровождающихся тромбоцитопенией, в частности, с исключением диагноза МДС. Следует рассмотреть возможность проведения аспирации и биопсии костного мозга в ходе заболевания и лечения, особенно у пациентов старше 60 лет, с системными симптомами или аномальными признаками, такими как повышение количества периферических бластных клеток.
Эффективность и безопасность Эльтромбопаг Ципла не установлены при лечении тромбоцитопении, вызванной МДС. Эльтромбопаг Ципла не должен применяться вне клинических исследований для лечения тромбоцитопении, вызванной МДС.
Цитогенетические аномалии и прогрессирование МДС/ОМЛ у пациентов с САА
Известно, что у пациентов с САА могут развиваться цитогенетические аномалии. Неизвестно, увеличивает ли эльтромбопаг риск цитогенетических аномалий у пациентов с САА. В клиническом исследовании II фазы при резистентной САА, где эльтромбопаг применялся в начальной дозе 50 мг/сут (с увеличением каждые 2 недели до максимума 150 мг/сут) (ELT112523), частота новых цитогенетических аномалий наблюдалась у 17,1% взрослых пациентов [7/41 (из них 4 имели изменения хромосомы 7)]. Медиана времени до появления цитогенетической аномалии составила 2,9 месяца.
В клиническом исследовании II фазы при резистентной САА, где эльтромбопаг применялся в дозе 150 мг/сут (с коррекцией дозы в зависимости от этнической принадлежности или возраста, как указано) (ELT116826), частота новых цитогенетических аномалий наблюдалась у 22,6% взрослых пациентов [7/31 (из них у 3 пациентов были изменения хромосомы 7)]. Все 7 пациентов имели нормальные цитогенетические показатели до начала лечения. У 6 пациентов цитогенетическая аномалия была выявлена на третьем месяце лечения эльтромбопагом, у одного — на шестом месяце.
В клинических исследованиях эльтромбопага при САА у 4% пациентов (5/133) был диагностирован МДС. Медиана времени до диагноза с начала лечения эльтромбопагом составила 3 месяца.
Пациентам с резистентной или сильно предварительно леченной САА, получавшим ранее иммуносупрессивную терапию, рекомендуется проводить исследование костного мозга с цитогенетикой до начала эльтромбопага, через 3 месяца лечения и каждые 6 месяцев в дальнейшем. При выявлении новых цитогенетических аномалий следует
Офтальмологические нарушения
Катаракта наблюдалась в токсикологических исследованиях эльтромбопага у грызунов (см. раздел 5.3). В контролируемых клинических исследованиях у тромбоцитопенических пациентов с хроническим гепатитом С, получавших интерферон-содержащую терапию (n=1 439), прогрессирование уже существующей катаракты или появление новой катаракты отмечалось у 8% пациентов в группе эльтромбопага и у 5% — в группе плацебо. Ретинальные кровоизлияния, преимущественно степени 1 или 2, сообщались у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших интерферон, рибавирин и эльтромбопаг (2% в группе эльтромбопага и 2% в группе плацебо). Кровоизлияния возникали на поверхности сетчатки (преретинальные), под сетчаткой (субретинальные) или внутри ретинальной ткани. Рекомендуется рутинный офтальмологический мониторинг пациентов.
Удлинение интервала QT/QTc
Исследование QTc у здоровых добровольцев при дозе 150 мг эльтромбопага в день не выявило клинически значимого влияния на сердечную реполяризацию. Удлинение интервала QTc сообщалось в клинических исследованиях у пациентов с ИТП и у тромбоцитопенических пациентов с хроническим гепатитом С. Клиническое значение этих случаев удлинения QTc неизвестно.
Потеря ответа на эльтромбопаг
Потеря ответа или неспособность поддерживать ответ тромбоцитов на лечение эльтромбопагом в пределах рекомендованного терапевтического диапазона должна побуждать к поиску причинных факторов, включая увеличение количества ретикулина в костном мозге.
Детская популяция
Вышеуказанные предупреждения и меры предосторожности при ИТП применимы также к детской популяции.
Влияние на лабораторные исследования
Эльтромбопаг имеет яркую окраску и, следовательно, может влиять на некоторые лабораторные тесты. У пациентов, принимающих Эльтромбопаг Ципла, сообщались изменения цвета сыворотки и интерференция с определением общего билирубина и креатинина. Если лабораторные результаты и клинические наблюдения несогласованы, повторное определение с использованием другого метода может помочь установить достоверность результата.
Информация о вспомогательных веществах
Эльтромбопаг Ципла 25 мг, 50 мг и 75 мг
Содержание натрия
Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на пленочную таблетку, то есть практически «без натрия».
Эльтромбопаг Ципла 50 мг
Оранжево-желтый
Может вызывать аллергические реакции.
4.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими формами взаимодействия
Влияние эльтромбопага на другие лекарственные средства
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Одновременный прием эльтромбопага 75 мг один раз в день в течение 5 дней и однократной дозы розувастатина 10 мг (субстрат OATP1B1 и BCRP) у 39 здоровых взрослых добровольцев привел к увеличению Cmax розувастатина на 103% (90% доверительный интервал [ДИ]: 82%, 126%) и AUC — на 55% (90% ДИ: 42%, 69%). Ожидается также взаимодействие с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин и симвастатин. При одновременном применении с эльтромбопагом следует рассмотреть возможность снижения дозы статинов и проводить тщательный мониторинг нежелательных явлений со стороны статинов (см. раздел 5.2).
Субстраты OATP1B1 и BCRP
Одновременное применение эльтромбопага и субстратов OATP1B1 (например, метотрексат) и BCRP (например, топотекан и метотрексат) следует проводить с осторожностью (см. раздел 5.2).
Субстраты цитохрома P450
В исследованиях с использованием микросом печени человека эльтромбопаг (до 100 мкМ) in vitro не проявлял ингибирования ферментов CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 и 4A9/11 и был ингибитором CYP2C8 и CYP2C9, определяемым с использованием паклитаксела и диклофенака в качестве пробных субстратов. Прием эльтромбопага 75 мг один раз в день в течение 7 дней у 24 здоровых мужчин не ингибировал и не индуцировал метаболизм пробных субстратов для 1A2 (кофеин), 2C19 (омепразол), 2C9 (флурбипрофен) или 3A4 (мидаозолам) у человека. Клинически значимых взаимодействий не ожидается при одновременном применении эльтромбопага и субстратов CYP450 (см. раздел 5.2).
Ингибиторы протеазы ВГС
Корректировка дозы не требуется при одновременном применении эльтромбопага с телапревиром или боксепревиром.
Одновременный прием однократной дозы эльтромбопага 200 мг с телапревиром 750 мг каждые 8 часов не изменял системного воздействия телапревира.
Одновременный прием однократной дозы эльтромбопага 200 мг с боксепревиром 800 мг каждые 8 часов не изменял AUC плазмы боксепревира, но увеличивал Cmax на 20% и снижал Cmin на 32%.
Клиническая значимость снижения Cmin не установлена: рекомендуется более тщательный клинический и лабораторный мониторинг подавления ВГС.
Влияние других лекарственных средств на эльтромбопаг
Циклоспорин
При одновременном применении 200 мг и 600 мг циклоспорина (ингибитор BCRP) наблюдалось снижение системного воздействия эльтромбопага. Одновременный прием циклоспорина 200 мг снижал Cmax и AUC эльтромбопага на 25% и 18% соответственно. Одновременный прием циклоспорина 600 мг снижал Cmax и AUC эльтромбопага на 39% и 24% соответственно. Корректировка дозы эльтромбопага в ходе лечения допускается на основании количества тромбоцитов пациента (см. раздел 4.2). Количество тромбоцитов следует контролировать не менее чем еженедельно в течение 2–3 недель при одновременном применении эльтромбопага с циклоспорином. Возможно, потребуется увеличение дозы эльтромбопага на основании результатов подсчета тромбоцитов.
Поливалентные катионы (хелатирование)
Эльтромбопаг образует хелаты с поливалентными катионами, такими как железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк. Прием однократной дозы эльтромбопага 75 мг вместе с антацидом, содержащим поливалентный катион (1 524 мг гидроксида алюминия и 1 425 мг карбоната магния), снижает AUC плазмы эльтромбопага до 70% (90% ДИ: 64%, 76%) и Cmax до 70% (90% ДИ: 62%, 76%). Эльтромбопаг следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 4 часа после приема антацидов, молочных продуктов или минеральных добавок, содержащих поливалентные катионы, чтобы избежать значительного снижения всасывания эльтромбопага из-за хелатирования (см. разделы 4.2 и 5.2).
Лопинавир/ритонавир
Одновременное применение эльтромбопага с лопинавиром/ритонавиром может вызывать снижение системного воздействия эльтромбопага. Одновременный прием однократной дозы эльтромбопага 100 мг с повторными дозами лопинавира/ритонавира 400/100 мг дважды в день привел к снижению AUC эльтромбопага на 17% (90% ДИ: 6,6%; 26,6%). Следовательно, следует соблюдать осторожность при одновременном применении эльтромбопага с лопинавиром/ритонавиром. Количество тромбоцитов следует тщательно контролировать для обеспечения адекватного клинического управления дозой эльтромбопага при начале или прекращении терапии лопинавиром/ритонавиром.
Ингибиторы и индукторы CYP1A2 и CYP2C8
Эльтромбопаг метаболизируется по нескольким путям, включая CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 и UGT1A3 (см. раздел 5.2). Маловероятно, что лекарственные средства, ингибирующие или индуцирующие один фермент, окажут значительное влияние на концентрации эльтромбопага в плазме, тогда как препараты, ингибирующие или индуцирующие несколько ферментов, могут увеличивать (например, флувоксамин) или
Ингибиторы протеазы ВГС
Результаты фармакокинетического исследования взаимодействия лекарственных средств показывают, что одновременное применение повторных доз боксепревира 800 мг каждые 8 часов или телапревира 750 мг каждые 8 часов с однократной дозой эльтромбопага 200 мг не изменяло системного воздействия эльтромбопага на клинически значимые уровни.
Лекарственные средства для лечения ИТП
Лекарственные средства, использованные в клинических исследованиях для лечения ИТП в комбинации с эльтромбопагом, включали кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн, внутривенные иммуноглобулины (IVIG) и анти-D иммуноглобулины. Количество тромбоцитов следует контролировать при одновременном применении эльтромбопага с другими лекарственными средствами для лечения ИТП, чтобы избежать выхода количества тромбоцитов за рекомендованные пределы (см. раздел 4.2).
Взаимодействие с пищей
Прием эльтромбопага в виде таблеток или порошка для оральной суспензии с пищей, богатой кальцием (например, пища, включающая молочные продукты), значительно снижал AUC и Cmax. Прием с пищей, бедной кальцием [<50 мг кальция], не изменял системное воздействие эльтромбопага на клинически значимые уровни (см. раздел 4.2).
Прием однократной дозы эльтромбопага 50 мг в виде таблеток с типичным завтраком, богатым калориями и жирами, включающим молочные продукты, снижал среднюю AUC плазмы на 59% и среднюю Cmax плазмы на 65%.
Прием однократной дозы эльтромбопага 25 мг в виде порошка для оральной суспензии с пищей, богатой кальцием, умеренно жирной и умеренно калорийной, снижал среднюю AUC плазмы на 75% и среднюю Cmax плазмы на 79%. Это снижение воздействия ослаблялось, когда однократная доза эльтромбопага 25 мг в виде порошка для оральной суспензии принималась за 2 часа до пищи, богатой кальцием (средняя AUC снижалась на 20%, средняя Cmax — на 14%).
Пища с низким содержанием кальция (кальций <50 мг), включая фрукты, ветчину, говядину, неподслащенный сок (без добавления кальция, магния или железа), неподслащенное соевое молоко и неподслащенные злаки, не оказывала значительного влияния на системное воздействие эльтромбопага независимо от содержания калорий и жиров (см. разделы 4.2 и 4.5).
4.6 Фертильность, беременность и кормление грудью
Беременность
Отсутствуют данные или имеются ограниченные данные об использовании эльтромбопага у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. раздел 5.3). Потенциальный риск для человека неизвестен.
Эльтромбопаг Ципла не рекомендуется во время беременности.
Женщины репродуктивного возраста / Контрацепция у мужчин и женщин
Эльтромбопаг Ципла не рекомендуется женщинам репродуктивного возраста, не использующим контрацепцию.
Кормление грудью
Неизвестно, выделяется ли эльтромбопаг / его метаболиты с грудным молоком. Исследования на животных показали, что эльтромбопаг, вероятно, выделяется с молоком (см. раздел 5.3); поэтому риск для кормящегося ребенка не может быть исключен. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или продолжении/отказе от терапии Эльтромбопаг Ципла, оценивая пользу кормления для ребенка и пользу терапии для женщины.
Фертильность
Фертильность не была нарушена у самцов и самок крыс при экспозициях, сопоставимых с таковыми у человека. Однако риск для человека не может быть исключен (см. раздел 5.3).
4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Эльтромбопаг незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами. При оценке способности пациента выполнять деятельность, требующую суждения, двигательных и когнитивных навыков, следует учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных реакций эльтромбопага, включая головокружение и снижение бдительности.
4.8 Нежелательные эффекты
Краткое описание профиля безопасности
Аутоиммунная тромбоцитопения у взрослых и детских пациентов
Безопасность Эльтромбопага была оценена у взрослых пациентов (N=763) на основе совокупности двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований TRA100773A и B, TRA102537 (RAISE) и TRA113765, в которых 403 пациента получали Эльтромбопаг и 179 пациентов — плацебо, в дополнение к данным из завершенных открытых исследований (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) и TRA112940 (см. раздел 5.1). Пациенты получали исследуемый препарат до 8 лет (в EXTEND). Наиболее важными серьезными нежелательными реакциями были гепатотоксичность и тромботические/тромбоэмболические события. Наиболее частые нежелательные реакции, возникавшие по крайней мере у 10% пациентов, включали тошноту, диарею, повышение аланинаминотрансферазы и боль в спине.
Безопасность Эльтромбопага у детских пациентов (в возрасте от 1 до 17 лет) с ранее леченной ИТП была продемонстрирована в двух исследованиях (N=171) (см. раздел 5.1). PETIT2 (TRA115450) — это исследование из двух частей, двойное слепое, открытое, рандомизированное, плацебо-контролируемое. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 и получали Эльтромбопаг (n=63) или плацебо (n=29) в течение максимум 13 недель в рандомизированной части исследования. PETIT (TRA108062) — это исследование из трех частей, с поэтапным включением когорт, открытое и двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 и получали Эльтромбопаг (n=44) или плацебо (n=21) в течение максимум 7 недель. Профиль нежелательных реакций был сопоставим с таковым у взрослых, с некоторыми дополнительными нежелательными реакциями, отмеченными символом ♦ в следующей таблице. Наиболее частные нежелательные реакции у детских пациентов в возрасте 1 года и старше с ИТП (≥3% и выше плацебо) включали инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, кашель, лихорадку, боль в животе, боль в ротоглотке, зубную боль и ринорею.
Тромбоцитопения при инфекции ВГС у взрослых пациентов
Многоцентровые исследования ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 получали эльтромбопаг) и ENABLE 2 (TPL108390 n=805) были рандомизированными, двойными слепыми, плацебо-контролируемыми для оценки эффективности и безопасности Эльтромбопага у тромбоцитопенических пациентов с инфекцией ВГС, которые иначе могли бы начать противовирусную терапию. В исследованиях по ВГС популяция по безопасности включала всех рандомизированных пациентов, получавших препарат в двойном слепом режиме в части 2 ENABLE 1 (получали Эльтромбопаг n=450, плацебо n=232) и ENABLE 2 (получали Эльтромбопаг n=506, плацебо n=252). Пациенты анализировались по полученному лечению (общая популяция по безопасности в двойном слепом режиме, Эльтромбопаг n=955 и плацебо n=484). Наиболее важные серьезные нежелательные реакции включали гепатотоксичность и тромботические/тромбоэмболические события. Наиболее частные нежелательные реакции, возникавшие по крайней мере у 10% пациентов, включали: головную боль, анемию, снижение аппетита, кашель, тошноту, диарею, гипербилирубинемию, алопецию, зуд, миалгию, лихорадку, гриппоподобное состояние, астению, озноб и отек.
Тяжелая апластическая анемия у взрослых пациентов
Безопасность Эльтромбопаг Ципла при тяжелой апластической анемии была оценена в одноцентровом открытом клиническом исследовании (N=43), в котором 11 пациентов (26%) получали лечение более 6 месяцев и 7 пациентов (16%) — более 1 года (см. раздел 5.1). Наиболее частные нежелательные реакции (возникавшие по крайней мере у 10% пациентов) включали: головную боль, головокружение, кашель, боль в ротоглотке, ринорею, тошноту, диарею, боль в животе, повышение трансаминаз, артралгию, боль в конечностях, мышечные спазмы, утомляемость и лихорадку.
Перечень нежелательных реакций
Нежелательные реакции в исследованиях у взрослых пациентов с ИТП (N=763), у детских пациентов с ИТП (N=171), при инфекции ВГС (N=1 520), при САА (N=43) и в пострегистрационных сообщениях перечислены ниже по органно-системной классификации MedDRA и частоте. В пределах каждой органно-системной классификации нежелательные реакции перечислены по частоте, начиная с наиболее частых. Категория частоты для каждой нежелательной реакции основана на следующей конвенции (CIOMS III): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (частота не может быть определена по имеющимся данным).
Популяция клинического исследования при ИТП

♦ Дополнительные побочные реакции, наблюдавшиеся в исследованиях в педиатрической популяции (от 1 до 17 лет).
Повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы может возникать одновременно, хотя и с более низкой частотой.
Группированный термин с предпочтительными терминами: острая почечная недостаточность и почечная недостаточность.
Популяция клинического исследования при инфекции вирусом гепатита С (в сочетании с противовирусной терапией на основе интерферона и рибавирина)

Сгруппированный термин с предпочтительными терминами олигурия, почечная недостаточность и нарушение функции почек
Популяция клинического исследования при SAA

Описание отобранных побочных реакций
Тромботические/тромбоэмболические события (ТЭС)
В 3 контролируемых и 2 неконтролируемых клинических исследованиях среди взрослых пациентов с ИТП, получавших Эльтромбопаг Ципла (n=446), у 17 пациентов отмечалось в общей сложности 19 тромбоэмболических событий, включавших (в порядке убывания частоты): тромбоз глубоких вен (n=6), лёгочную эмболию (n=6), острый инфаркт миокарда (n=2), ишемический инсульт (n=2), эмболию (n=1) (см. раздел 4.4).
В одном плацебо-контролируемом исследовании (n=288, популяция для оценки безопасности), после 2 недель лечения в преддверии инвазивных процедур, у 6 из 143 (4%) взрослых пациентов с хроническим заболеванием печени, получавших Эльтромбопаг Ципла, возникло 7 ТЭС в системе воротной вены, и у 2 из 145 (1%) пациентов в группе плацебо — 3 ТЭС. У пяти из шести пациентов, получавших Эльтромбопаг Ципла, ТЭС развивались при уровне тромбоцитов >200 000/мкл.
Специфические факторы риска у пациентов, у которых развивались ТЭС, не были выявлены, за исключением уровня тромбоцитов ≥200 000/мкл (см. раздел 4.4).
В контролируемых исследованиях у тромбоцитопенических пациентов с инфекцией ВГС (n=1 439), ТЭС наблюдались у 38 из 955 (4%) пациентов, получавших Эльтромбопаг Ципла, и у 6 из 484 (1%) пациентов в группе плацебо. Наиболее частым ТЭС в обеих группах была тромбоз воротной вены (2% у пациентов, получавших Эльтромбопаг Ципла, против <1% в группе плацебо) (см. раздел 4.4). Пациенты с низким уровнем альбумина (≤35 г/л) или баллами MELD ≥10 имели вдвое больший риск развития ТЭС по сравнению с пациентами с более высоким уровнем альбумина; пациенты в возрасте ≥60 лет имели вдвое больший риск ТЭС по сравнению с более молодыми пациентами.
Печеночная декомпенсация (при применении с интерфероном)
Пациенты с хроническим гепатитом С и циррозом могут быть подвержены риску печеночной декомпенсации при лечении альфа-интерфероном. В двух контролируемых клинических исследованиях у тромбоцитопенических пациентов с инфекцией ВГС печеночная декомпенсация (асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, спонтанный бактериальный перитонит) отмечалась чаще в группе Эльтромбопаг Ципла (11%) по сравнению с группой плацебо (6%). У пациентов с низким уровнем альбумина (≤35 г/л) или баллами MELD ≥10 в исходном состоянии риск печеночной декомпенсации был в 3 раза выше, а также наблюдалось увеличение риска развития летальных побочных реакций по сравнению с пациентами с менее тяжёлым поражением печени. Эльтромбопаг Ципла следует назначать таким пациентам только после тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы и риска. У пациентов с такими характеристиками необходимо тщательно наблюдать за признаками и симптомами печеночной декомпенсации (см. раздел 4.4).
Гепатотоксичность
В контролируемых клинических исследованиях при хронической ИТП при применении Эльтромбопаг Ципла отмечались повышения уровней АЛТ, АСТ и билирубина в сыворотке крови (см. раздел 4.4).
Эти повышения были в основном лёгкими (степень 1–2), обратимыми и не сопровождались клинически значимыми симптомами, указывающими на нарушение функции печени. В трёх плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых с хронической ИТП у одного пациента в группе плацебо и у одного — в группе Эльтромбопаг Ципла отмечались отклонения степени 4 в показателях функции печени. В двух плацебо-контролируемых исследованиях у детей (в возрасте от 1 до 17 лет) с хронической ИТП повышение АЛТ ≥3 × ВГН наблюдалось у 4,7% пациентов в группе Эльтромбопаг Ципла и у 0% — в группе плацебо.
В двух контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ВГС повышение АЛТ или АСТ ≥3 × ВГН отмечалось у 34% и 38% пациентов в группах Эльтромбопаг Ципла и плацебо соответственно. У большинства пациентов, получавших Эльтромбопаг Ципла в комбинации с пегинтерфероном/рибавирином, развивалась непрямая гипербилирубинемия.
В целом, общий билирубин ≥1,5 × ВГН отмечался у 76% и 50% пациентов в группах Эльтромбопаг Ципла и плацебо соответственно.
В одноцентровом исследовании II фазы по монотерапии при резистентной апластической анемии повышение АЛТ или АСТ >3 × ВГН наряду с повышением общего билирубина (непрямого) >1,5 × ВГН отмечалось у 5% пациентов. Повышение общего билирубина >1,5 × ВГН наблюдалось у 14% пациентов.
Тромбоцитопения после прекращения лечения
В трёх контролируемых клинических исследованиях при ИТП отмечались временные снижения уровня тромбоцитов до значений ниже исходного уровня после прекращения лечения — у 8% пациентов в группе Эльтромбопаг Ципла и у 8% — в группе плацебо соответственно (см. раздел 4.4).
Повышение ретикулина в костном мозге
В рамках исследовательской программы ни у одного пациента не было выявлено клинически значимых нарушений костного мозга или клинических признаков его дисфункции. У небольшого числа пациентов с ИТП лечение Эльтромбопаг Ципла было прекращено из-за накопления ретикулина в костном мозге (см. раздел 4.4).
Цитогенетические аномалии
В клиническом исследовании II фазы при резистентной апластической анемии при применении Эльтромбопаг Ципла в начальной дозе 50 мг/сут (с увеличением каждые 2 недели до максимума 150 мг/сут) (ELT112523) новые цитогенетические аномалии наблюдались у 17,1% взрослых пациентов [7/41 (из них у 4 пациентов были изменения хромосомы 7)]. Медиана времени до выявления цитогенетической аномалии составила 2,9 месяца.
В клиническом исследовании II фазы при резистентной апластической анемии при применении Эльтромбопаг Ципла в дозе 150 мг/сут (с коррекцией дозы в зависимости от этнической принадлежности и возраста, как указано) (ELT116826) новые цитогенетические аномалии наблюдались у 22,6% взрослых пациентов [7/31 (из них у 3 пациентов были изменения хромосомы 7)]. У всех 7 пациентов при поступлении цитогенетика была нормальной. У шести пациентов цитогенетическая аномалия выявлялась к третьему месяцу терапии Эльтромбопаг Ципла, у одного — к шестому месяцу.
Гематологические новообразования
У трёх пациентов (7%) в открытом клиническом исследовании с одним исследуемым препаратом при апластической анемии после лечения Эльтромбопаг Ципла был диагностирован МДС. В двух текущих исследованиях (ELT116826 и ELT116643) МДС или ОМЛ был диагностирован у 1/28 (4%) и 1/62 (2%) пациентов соответственно.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях, возникающих после регистрации лекарственного препарата, имеет важное значение, поскольку позволяет непрерывно отслеживать соотношение пользы и риска препарата. Медицинским работникам следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему уведомления по адресу: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .
4.9 Передозировка
При передозировке уровень тромбоцитов может чрезмерно повыситься и привести к тромботическим/тромбоэмболическим осложнениям. При передозировке следует рассмотреть возможность приёма внутрь препарата, содержащего катион металла, например, препаратов на основе кальция, алюминия или магния, для связывания Эльтромбопаг Ципла и тем самым ограничения его всасывания. Необходимо тщательно контролировать уровень тромбоцитов. Лечение Эльтромбопаг Ципла должно быть возобновлено в соответствии с рекомендациями по дозировке и способу применения (см. раздел 4.2).
В клинических исследованиях имелся один случай передозировки, при котором пациент принял 5 000 мг Эльтромбопаг Ципла внутрь. У пациента отмечались повышение АСТ и усталость. Печеночные ферменты, измеренные с 2-го по 18-й день после приёма, достигали пика: АСТ — 1,6 × ВГН, АЛТ — 3,9 × ВГН, общий билирубин — 2,4 × ВГН. Уровень тромбоцитов составил 672 000/мкл на 18-й день после приёма, максимальный уровень — 929 000/мкл. Все события разрешились без последствий после лечения.
Поскольку Эльтромбопаг Ципла не выводится в значительной степени почками и высоко связывается с плазменными белками, гемодиализ не ожидается как эффективный метод для увеличения его выведения.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: Антигеморрагические средства, прочие системные гемостатики, код АТХ: B02BX05.
Механизм действия
Тромбопоэтин (ТПО) — основная цитокина, участвующая в регуляции мегакариоцитопоэза и продукции тромбоцитов, и является эндогенным лигандом рецептора ТПО (TPO-R). Эльтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом рецептора ТПО человека и инициирует каскадный сигнал, схожий, но не идентичный сигналу эндогенного ТПО, стимулируя пролиферацию и дифференцировку клеток-предшественников в костном мозге.
Клиническая эффективность и безопасность
Исследования при иммунной (первичной) тромбоцитопении (ITP)
Два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования фазы III RAISE (TRA102537) и TRA100773B, а также два исследования с открытым доступом REPEAT (TRA108057) и EXTEND (TRA105325) оценивали безопасность и эффективность эльтромбопага у взрослых пациентов с ранее леченной ИТП.
В общей сложности эльтромбопаг применялся 277 пациентам с ИТП в течение как минимум 6 месяцев и 202 пациентам — в течение как минимум 1 года. Исследование фазы II с одним плечом TAPER (CETB115J2411) оценивало безопасность и эффективность эльтромбопага, а также его способность вызывать устойчивый ответ после прекращения лечения у 105 взрослых пациентов с ИТП, у которых наблюдался рецидив или отсутствие ответа на первоначальную терапию кортикостероидами.
Двойные слепые плацебо-контролируемые исследования
RAISE: 197 пациентов с ИТП были рандомизированы в соотношении 2:1 на получение эльтромбопага (n=135) и плацебо (n=62); рандомизация проводилась с учётом спленэктомии, применения базисных препаратов для ИТП и исходного уровня тромбоцитов. Доза эльтромбопага корректировалась в течение 6-месячного периода лечения в зависимости от индивидуального уровня тромбоцитов. Все пациенты начинали лечение с дозы эльтромбопага 50 мг. С 29-го дня до окончания лечения от 15 до 28% пациентов, получавших эльтромбопаг, оставались на дозе ≤25 мг, а от 29 до 53% получали 75 мг.
Кроме того, пациенты могли постепенно отменять сопутствующие препараты для лечения ИТП и получать спасательную терапию в соответствии с местными рекомендациями по лечению. Более половины всех пациентов в каждой группе лечения имели ≥3 предыдущих терапии при ИТП, и 36% ранее перенесли спленэктомию.
Медиана исходного уровня тромбоцитов составляла 16 000/мкл в обеих группах лечения; у пациентов в группе эльтромбопага этот показатель оставался выше 50 000/мкл на всех визитах во время терапии, начиная с 15-го дня; в то время как медиана уровня тромбоцитов в группе плацебо оставалась ниже 30 000/мкл на протяжении всего исследования.
Доля пациентов, достигших уровня тромбоцитов 50 000–400 000/мкл без применения спасательной терапии, была значительно выше в группе эльтромбопага в течение 6-месячного периода лечения (р <0,001). У 54% пациентов, получавших эльтромбопаг, и у 13% пациентов, получавших плацебо, был достигнут этот уровень ответа через 6 недель лечения. Подобный тромбоцитарный ответ сохранялся на протяжении всего исследования: к концу 6-месячного периода лечения ответ был зафиксирован у 52% пациентов в группе эльтромбопага и у 16% — в группе плацебо.
Таблица 3 Вторичные показатели эффективности исследования RAISE

a Модель логистической регрессии, скорректированная с учётом переменных, использованных для стратификации при рандомизации
b 21 из 63 (33 %) пациентов, получавших эльтромбопаг, которые одновременно принимали базисные препараты для лечения ИТП, окончательно прекратили приём всех базисных препаратов для лечения ИТП.
На исходном уровне более 70 % пациентов с ИТП в каждой группе лечения сообщали о кровотечениях любого типа (степень 1–4 по ВОЗ), и более 20 % сообщали о клинически значимых кровотечениях (степень 2–4 по ВОЗ). Доля пациентов, получавших эльтромбопаг, с кровотечениями любого типа (степени 1–4) и клинически значимыми кровотечениями (степени 2–4), снизилась по сравнению с исходным уровнем примерно на 50 % с 15-го дня до конца лечения на протяжении всего 6-месячного периода лечения.
TRA100773B: Первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов-«ответчиков», определяемых как пациенты с ИТП, у которых наблюдалось увеличение количества тромбоцитов до  50 000 / мкл на 43-й день по сравнению с исходным уровнем < 30 000 / мкл; пациенты, которые преждевременно прекратили лечение из-за количества тромбоцитов > 200 000 / мкл, считались «ответчиками», а пациенты, прекратившие лечение по любой другой причине, считались «неответчиками» независимо от количества тромбоцитов. Всего 114 пациентов с ранее леченной ИТП были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения эльтромбопага (n=76) или плацебо (n=38).
Таблица 4 Результаты эффективности по данным исследования TRA100773B

<a Modello di regressione logistica aggiustato per le variabili della stratificazione randomizzata
Как в исследовании RAISE, так и в исследовании TRA100773B ответ на эльтромбопаг по сравнению с плацебо был схожим независимо от применяемого препарата для ИТП, спленэктомии и исходного уровня количества тромбоцитов (≤15 000/мкл, >15 000/мкл) на момент рандомизации.
В подгруппе пациентов с ИТП и исходным уровнем количества тромбоцитов ≤15 000/мкл в исследованиях RAISE и TRA100773B целевой уровень количества тромбоцитов (медиана >50 000/мкл) достигнут не был, несмотря на то, что в обоих исследованиях 43% таких пациентов, получавших эльтромбопаг, отвечали на лечение к концу 6-недельного периода лечения. Кроме того, в исследовании RAISE 42% пациентов с исходным уровнем количества тромбоцитов ≤15 000/мкл, получавших эльтромбопаг, отвечали на лечение к концу 6-месячного периода лечения. В исследовании RAISE от 42% до 60% пациентов, получавших эльтромбопаг, получали дозу 75 мг с 29-го дня до конца лечения.
Исследования с открытым режимом без контроля
REPEAT (TRA108057):
Это исследование с открытым режимом и повторным применением доз (3 цикла по 6 недель лечения с интервалами по 4 недели без лечения) показало, что эпизодическое применение многократных циклов эльтромбопага не приводило к снижению эффективности.
EXTEND (TRA105325):
Эльтромбопаг применялся у 302 пациентов с ИТП в этом исследовании с продолжением терапии с открытым режимом, из которых 218 завершили 1 год, 180 — 2 года, 107 — 3 года, 75 — 4 года, 34 — 5 лет и 18 — 6 лет. Медиана количества тромбоцитов на исходном уровне и на 6 и 7 годах исследования составила 85 000/мкл, 85 000/мкл, 105 000/мкл, 64 000/мкл, 75 000/мкл, 119 000/мкл и 76 000/мкл соответственно.
TAPER (CETB115J2411):
Это было одноцентровое исследование фазы II, в котором участвовали пациенты с ИТП, получавшие эльтромбопаг после неэффективности первой линии лечения кортикостероидами независимо от времени с момента постановки диагноза. В исследование было включено 105 пациентов, которые начали лечение эльтромбопагом в дозе 50 мг один раз в день (25 мг один раз в день для пациентов азиатского/юго-восточноазиатского происхождения). Доза эльтромбопага корректировалась в течение периода лечения в зависимости от индивидуальных показателей количества тромбоцитов с целью достижения уровня количества тромбоцитов ≥100 000/мкл.
Из 105 пациентов, включённых в исследование и получивших хотя бы одну дозу эльтромбопага, 69 пациентов (65,7%) завершили лечение, а 36 пациентов (34,3%) прекратили лечение досрочно.
Анализ устойчивого ответа после прекращения лечения
Первичной конечной точкой было процентное соотношение пациентов с устойчивым ответом после прекращения лечения к 12-му месяцу. Пациенты, достигшие уровня количества тромбоцитов ≥100 000/мкл и поддерживавшие уровень количества тромбоцитов около 100 000/мкл в течение 2 месяцев (ни один показатель не был ниже 70 000/мкл), имели право на снижение и прекращение лечения. Для подтверждения устойчивого ответа после прекращения лечения пациент должен был поддерживать уровень количества тромбоцитов ≥30 000/мкл без кровотечений или применения спасательной терапии как в период снижения дозы, так и после прекращения лечения до 12-го месяца.
Продолжительность снижения дозы определялась индивидуально в зависимости от исходной дозы и ответа пациента. Схема снижения рекомендовала уменьшение дозы на 25 мг каждые 2 недели при стабильном уровне количества тромбоцитов. После снижения суточной дозы до 25 мг в течение 2 недель, доза 25 мг затем применялась только через день в течение 2 недель до полного прекращения лечения. Для пациентов азиатского/юго-восточноазиатского происхождения снижение проводилось небольшими шагами по 12,5 мг каждые две недели. В случае рецидива (уровень количества тромбоцитов <30 000/мкл) пациентам предлагался новый цикл лечения эльтромбопагом в соответствующей начальной дозе.
89 пациентов (84,8%) достигли полного ответа (уровень количества тромбоцитов ≥100 000/мкл) (Шаг 1, Таблица 5), и 65 пациентов (61,9%) поддерживали полный ответ не менее 2 месяцев без показателей количества тромбоцитов ниже 70 000/мкл (Шаг 2, Таблица 5). 44 пациента (41,9%) смогли пройти снижение дозы эльтромбопага до полного прекращения лечения, поддерживая уровень количества тромбоцитов ≥30 000/мкл без кровотечений или применения спасательной терапии (Шаг 3, Таблица 5).
Исследование достигло своей первичной цели, продемонстрировав, что эльтромбопаг способен вызывать устойчивый ответ после прекращения лечения без кровотечений или применения спасательной терапии к 12-му месяцу у 32 из 105 включённых пациентов (30,5%; p<0,0001; 95% ДИ: 21,9; 40,2) (Шаг 4, Таблица 5). К 24-му месяцу у 20 из 105 включённых пациентов (19,0%; 95% ДИ: 12,0; 27,9) сохранялся устойчивый ответ после прекращения лечения без кровотечений или применения спасательной терапии (Шаг 5, Таблица 5).
Медиана продолжительности устойчивого ответа после прекращения лечения к 12-му месяцу составила 33,3 недели (мин-макс: 4–51), а средняя продолжительность устойчивого ответа после прекращения лечения к 24-му месяцу — 88,6 недель (мин-макс: 57–107).
После снижения дозы и прекращения лечения эльтромбопагом у 12 пациентов наблюдалась потеря ответа, из них 8 возобновили приём эльтромбопага, и у 7 из них был отмечен восстановительный ответ.
В течение 2-летнего наблюдения у 6 из 105 пациентов (5,7%) возникли тромбоэмболические события, включая глубокую венозную тромбоз у 3 пациентов (2,9%), поверхностный венозный тромбоз у 1 пациента (1,0%), тромбоз кавернозного синуса у 1 пациента (1,0%), цереброваскулярные события у 1 пациента (1,0%) и лёгочную эмболию у 1 пациента (1,0%). Из 6 пациентов у 4 пациентов тромбоэмболические события были оценены как тяжёлые (степень 3 и выше), и у 4 пациентов события были признаны серьёзными. Смертельные случаи не были зарегистрированы.
У 20 из 105 пациентов (19,0%) возникли кровотечения от лёгкой до тяжёлой степени тяжести в период лечения до начала снижения дозы. У 5 из 65 пациентов (7,7%), начавших снижение дозы, возникли кровотечения от лёгкой до умеренной степени тяжести в период снижения. В период снижения дозы серьёзных кровотечений не наблюдалось. У 2 из 44 пациентов (4,5%), снизивших и прекративших лечение эльтромбопагом, возникли кровотечения от лёгкой до умеренной степени тяжести после прекращения лечения до 12-го месяца. В этот период серьёзных кровотечений не было. Ни у одного из пациентов, прекративших приём эльтромбопага и вошедших во второй год наблюдения, не было кровотечений во второй год. Два летальных случая внутричерепного кровоизлияния были зарегистрированы в течение двух лет наблюдения. Оба случая произошли во время лечения, а не в период снижения дозы. Эти события не были признаны связанными с исследуемым препаратом.
Общий анализ безопасности соответствует ранее опубликованным данным, и оценка соотношения пользы и риска осталась неизменной для применения эльтромбопага у пациентов с ИТП.
Таблица 5 Процент пациентов с устойчивым ответом после прекращения лечения к 12-му и 24-му месяцу (полный анализируемый набор)
в исследовании TAPER

Результаты ответа на лечение во времени с момента диагностики ИТП
Был проведен специальный анализ 105 пациентов в зависимости от времени с момента диагностики ИТП для оценки ответа на эльтромбопаг, разделив пациентов на четыре различные категории ИТП по времени с момента диагностики (вновь диагностированная ИТП <3 месяцев, персистирующая ИТП от 3 до <6 месяцев, персистирующая ИТП от 6 до ≤12 месяцев и хроническая ИТП >12 месяцев). У 49% пациентов (n=51) диагноз ИТП был поставлен менее чем за 3 месяца, у 20% (n=21) — от 3 до <6 месяцев, у 17% (n=18) — от 6 до <12 месяцев и у 14% (n=15) — более чем через 12 месяцев после диагностики.
По состоянию на конечную дату (22 октября 2021 г.) продолжительность воздействия эльтромбопага у пациентов составляла в среднем (Q1–Q3) 6,2 месяца (2,3–12,0 месяца). Медиана уровня тромбоцитов (Q1–Q3) в исходном состоянии составляла 16 000/мкл (7 800–28 000/мкл).
Ответ по тромбоцитам, определяемый как уровень тромбоцитов ≥50 000/мкл хотя бы один раз в течение 9-й недели без применения спасательной терапии, был достигнут у 84% (95% ДИ: от 71% до 93%) пациентов с вновь диагностированной ИТП, у 91% (95% ДИ: от 70% до 99%) и 94% (95% ДИ: от 73% до 100%) пациентов с персистирующей ИТП (соответственно с диагнозом ИТП от 3 до <6 месяцев и от 6 до ≤12 месяцев) и у 87% (95% ДИ: от 60% до 98%) пациентов с хронической ИТП.
Частота полного ответа, определяемая как уровень тромбоцитов ≥100 000/мкл хотя бы один раз в течение 9-й недели без спасательной терапии, составила 75% (95% ДИ: от 60% до 86%) у пациентов с вновь диагностированной ИТП, 76% (95% ДИ: от 53% до 92%) и 72% (95% ДИ: от 47% до 90%) у пациентов с персистирующей ИТП (соответственно с диагнозом ИТП от 3 до <6 месяцев и от 6 до ≤12 месяцев) и 87% (95% ДИ: от 60% до 98%) у пациентов с хронической ИТП.
Частота устойчивого ответа, определяемая как уровень тромбоцитов ≥50 000/мкл как минимум в 6 из 8 последовательных измерений без спасательной терапии в течение первых 6 месяцев исследования, составила 71% (95% ДИ: от 56% до 83%) у пациентов с вновь диагностированной ИТП, 81% (95% ДИ: от 58% до 95%) и 72% (95% ДИ: от 47% до 90,3%) у пациентов с персистирующей ИТП (соответственно с диагнозом ИТП от 3 до <6 месяцев и от 6 до ≤12 месяцев) и 80% (95% ДИ: от 52% до 96%) у пациентов с хронической ИТП.
При оценке по шкале оценки риска кровотечения ВОЗ доля пациентов с вновь диагностированной ИТП и персистирующей ИТП без кровотечений на 4-й неделе находилась в диапазоне от 88% до 95% по сравнению с диапазоном от 37% до 57% в исходном состоянии. У пациентов с хронической ИТП этот показатель составил 93% по сравнению с 73% в исходном состоянии.
Безопасность эльтромбопага была сопоставима во всех категориях ИТП и соответствовала его известному профилю безопасности.
Клинические исследования, в которых эльтромбопаг сравнивался с другими вариантами терапии (например, спленэктомией), не проводились. Долгосрочная безопасность эльтромбопага должна оцениваться до начала лечения.
Детская популяция (возраст от 1 до 17 лет включительно)
Безопасность и эффективность эльтромбопага у педиатрических пациентов была оценена в двух исследованиях.
TRA115450 (PETIT2): Первичной конечной точкой было достижение устойчивого ответа, определяемого как доля пациентов, получавших эльтромбопаг по сравнению с плацебо, достигших уровня тромбоцитов ≥50 000/мкл как минимум в 6 из 8 недель (в отсутствие спасательной терапии) в период с 5-й по 12-ю неделю в ходе двойного слепого рандомизированного периода. В исследование включали пациентов с хронической ИТП, диагностированной не менее чем за 1 год до начала исследования, которые были резистентны или имели рецидив после как минимум одной предыдущей терапии при ИТП либо не могли продолжать другие виды лечения по медицинским показаниям, и имели уровень тромбоцитов <30 000/мкл. Девяносто два пациента были рандомизированы по возрасту в трёх когортах (2:1) на приём эльтромбопага (n=63) или плацебо (n=29). Доза эльтромбопага корректировалась в зависимости от индивидуального уровня тромбоцитов.
В целом, значительно большая доля пациентов в группе эльтромбопага (40%) достигла первичной конечной точки (отношение шансов: 18,0 [95% ДИ: 2,3; 140,9], p <0,001) по сравнению с группой плацебо (3%), что было сопоставимо во всех трёх возрастных когортах (Таблица 6).
Таблица 6 Частота устойчивого ответа по уровню тромбоцитов по возрастным когортам у педиатрических пациентов с хронической ИТП

Статистически меньшее число пациентов, получавших эльтромбопаг, нуждалось в спасательной терапии во время рандомизированного периода по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (19% [12/63] против 24% [7/29], p=0,032).
На исходном уровне кровотечения (степени по ВОЗ 1–4) сообщались у 71% пациентов в группе эльтромбопага и у 69% в группе плацебо. К 12-й неделе доля пациентов, получавших эльтромбопаг, с сообщенными кровотечениями снизилась вдвое по сравнению с исходным уровнем (36%). В сравнении с этим, к 12-й неделе 55% пациентов, получавших плацебо, не сообщали о каких-либо кровотечениях.
Пациентам разрешалось снижать дозу или прекращать базовую терапию при ИТП только в ходе открытой фазы исследования, и 53% (8/15) пациентов смогли снизить (n=1) или прекратить (n=7) базовую терапию при ИТП, в основном кортикостероиды, без необходимости прибегать к спасательной терапии.
TRA108062 (PETIT): первичной конечной точкой являлась доля пациентов, достигших количества тромбоцитов ≥50 000/мкл хотя бы один раз в период с 1 по 6 неделю рандомизированного периода. Диагноз ИТП у пациентов был подтверждён не менее чем за 6 месяцев до начала исследования; все пациенты были рефрактерными или имели рецидив после по меньшей мере одной предшествующей терапии при ИТП и имели количество тромбоцитов <30 000/мкл (n=67). Во время рандомизированного периода исследования пациенты были рандомизированы по возрасту в трёх когортах (2:1) на приём эльтромбопага (n=45) или плацебо (n=22). Доза эльтромбопага корректировалась на основе индивидуального количества тромбоцитов.
В целом, значительно большая доля пациентов в группе эльтромбопага (62%) по сравнению с группой плацебо (32%) достигла первичной конечной точки (отношение шансов: 4,3 [95% ДИ: 1,4; 13,3], p=0,011).
Устойчивый ответ наблюдался у 50% первоначальных реагировавших в течение 20 из 24 недель в исследовании PETIT 2 и в 15 из 24 недель в исследовании PETIT.
Исследования при тромбоцитопении, ассоциированной с хроническим гепатитом С
Эффективность и безопасность эльтромбопага при лечении тромбоцитопении у пациентов с инфекцией ВГС оценивались в двух рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях. В исследовании ENABLE 1 использовалась противовирусная терапия пегинтерфероном альфа-2a в комбинации с рибавирином, а в ENABLE 2 — пегинтерфероном альфа-2b в комбинации с рибавирином. Прямые противовирусные препараты пациенты не получали. В оба исследования были включены пациенты с количеством тромбоцитов <75 000/мкл, которые были стратифицированы по уровню тромбоцитов (менее 50 000/мкл и от ≥50 000/мкл до <75 000/мкл), уровню РНК ВГС на скрининге (<800 000 МЕ/мл и ≥800 000 МЕ/мл) и генотипу ВГС (генотип 2/3 и генотип 1/4/6).
Характеристики заболевания на исходном уровне были схожими в обоих исследованиях и соответствовали популяции пациентов с инфекцией ВГС и компенсированной циррозом печени. Большинство пациентов имели генотип 1 ВГС (64%) и стадию фиброза с мостовидными спайками/цирроз. 31% пациентов ранее получали терапию инфекции ВГС, в основном пегилированный интерферон в комбинации с рибавирином. Медианное количество тромбоцитов на исходном уровне составляло 59 500/мкл в обеих группах лечения: 0,8%, 28% и 72% пациентов, включённых в исследование, имели количество тромбоцитов соответственно <20 000/мкл, <50 000/мкл и ≥50 000/мкл.
Исследования состояли из двух фаз — фазы предварительного противовирусного лечения и фазы противовирусного лечения. На фазе предварительного противовирусного лечения пациенты получали эльтромбопаг по открытой схеме с целью повышения количества тромбоцитов до ≥90 000/мкл в исследовании ENABLE 1 и до ≥100 000/мкл в исследовании ENABLE 2. Медиана времени достижения целевого уровня количества тромбоцитов ≥90 000/мкл (ENABLE 1) или ≥100 000/мкл (ENABLE 2) составила 2 недели.
Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях была устойчивая вирусологическая ответная реакция (sustained virologic response, SVR), определяемая как доля пациентов с инфекцией ВГС, у которых РНК ВГС оставалась неопределяемой через 24 недели после завершения запланированного периода лечения.
В обоих исследованиях при инфекции ВГС значительно большая доля пациентов, получавших эльтромбопаг (n=201, 21%), достигла SVR по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (n=65, 13%) (см. Таблицу 7). Улучшение доли пациентов, достигших SVR, было согласованным во всех подгруппах стратификации рандомизации (количество тромбоцитов на исходном уровне (<50 000 против ≥50 000), вирусная нагрузка (<800 000 МЕ/мл против ≥800 000 МЕ/мл) и генотип (2/3 против 1/4/6)).
Таблица 7 Вирусологический ответ пациентов с инфекцией ВГС в исследованиях ENABLE 1 и ENABLE 2

в Eltrombopаг, применяемому в комбинации с пегинтерфероном альфа-2a (180 мкг один раз в неделю в течение 48 недель при генотипах 1/4/6; в течение 24 недель при генотипах 2/3) плюс рибавирин (от 800 до 1 200 мг в день в двух разделённых дозах перорально)
b Eltrombopаг, применяемому в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b (1,5 мкг/кг один раз в неделю в течение 48 недель при генотипе 1/4/6; в течение 24 недель при генотипе 2/3) плюс рибавирин (от 800 до 1 400 мг перорально в двух разделённых дозах)
c Целевой уровень количества тромбоцитов составлял  90 000/мкл в исследовании ENABLE 1 и  100 000/мкл в исследовании ENABLE 2. В фазу противовирусной терапии в исследовании ENABLE 1 было рандомизировано 682 пациента; однако 2 пациента отозвали своё согласие до начала противовирусной терапии
d значение p <0,05 для eltrombopag по сравнению с плацебо
e 64% пациентов, участвовавших в исследованиях ENABLE 1 и ENABLE 2, имели генотип 1
f пост-хок анализ
Другие вторичные показатели исследований включали следующее: значительно меньшее число пациентов, получавших eltrombopag, преждевременно прекратили противовирусную терапию по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (45% против 60%, p=<0,0001). У большей доли пациентов, получавших eltrombopag, не потребовалось снижение дозы противовирусных препаратов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (45% против 27%). Лечение eltrombopag привело к отсрочке и снижению числа случаев уменьшения дозы пегинтерферона.
5.2 Фармакокинетические свойства
Фармакокинетика
Данные о концентрации эльтромбопага в плазме в зависимости от времени, полученные у 88 пациентов с ИТП в исследованиях TRA100773A и TRA100773B, были объединены с данными от 111 здоровых взрослых субъектов в популяционном фармакокинетическом анализе. Ниже приведены оценочные значения AUC и Cmax плазменной концентрации эльтромбопага у пациентов с ИТП (таблица 8).
Таблица 8 Геометрическое среднее (95% доверительный интервал) фармакокинетических параметров плазмы эльтромбопага в стационарном состоянии у взрослых пациентов с ИТП

a Оценки AUC и C_max на основе постхол-фармакокинетических данных популяции.
Данные о концентрациях эльтромбопага в плазме во времени, полученные у 590 пациентов с инфекцией ВГС, включённых в фазу III исследований TPL103922/ENABLE 1 и TPL108390/ENABLE 2, были объединены с данными пациентов с инфекцией ВГС, включённых в исследование фазы II TPL102357, и здоровых взрослых субъектов в рамках анализа популяционной фармакокинетики. Оценки C_max и AUC плазмы эльтромбопага у пациентов с инфекцией ВГС, включённых в исследования фазы III, приведены для каждой дозы в таблице 9.
Таблица 9 Среднее геометрическое (95 % ДИ) в состоянии равновесия для фармакокинетических параметров плазмы эльтромбопага у пациентов с хронической инфекцией ВГС

Представленные данные в виде среднего геометрического (95% ДИ).
AUC и C основаны на пост-хок оценках популяционной фармакокинетики при максимальной дозе в данных каждого пациента.

Всасывание и биодоступность
Эльтромбопаг всасывается с пиковой концентрацией, достигаемой через 2–6 часов после перорального приема. Прием эльтромбопага одновременно с антацидами и другими препаратами, содержащими поливалентные катионы, такими как молочные продукты и минеральные добавки, значительно снижает экспозицию эльтромбопага (см. раздел 4.2). В исследовании относительной биодоступности у взрослых, порошок для оральной суспензии эльтромбопага достигал плазменной AUC на 22% выше, чем таблетки с пленочным покрытием. Абсолютная оральная биодоступность эльтромбопага после введения человеку не установлена. На основании выведения с мочой и метаболитов, выделяемых с калом, оральное всасывание веществ, связанных с препаратом, после однократного приема 75-мг раствора эльтромбопага, оценивается как минимум 52%.

Распределение
Эльтромбопаг высоко связывается с белками плазмы человека (>99,9%), преимущественно с альбумином. Эльтромбопаг является субстратом BCRP, но не является субстратом P-гликопротеина или OATP1B1.

Биотрансформация
Эльтромбопаг метаболизируется в основном путем расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глутатионом или цистеином. В исследовании у человека с радиоактивно меченным препаратом эльтромбопаг составлял около 64% AUC плазменного радиоактивного углерода. Также были обнаружены незначительные метаболиты, образующиеся в результате глюкуронидации и окисления. In vitro исследования показывают, что CYP1A2 и CYP2C8 ответственны за окисление, UGT1A3 — за глюкуронидацию, а бактерии нижнего отдела желудочно-кишечного тракта могут быть ответственны за расщепление.

Выведение
После всасывания эльтромбопаг подвергается обширному метаболизму. Основной путь выведения эльтромбопага — с калом (59%), 31% дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов. Неизмененный препарат (эльтромбопаг) в моче не определяется. Неизмененный эльтромбопаг, выделяемый с калом, составляет около 20% дозы. Период полувыведения эльтромбопага в плазме составляет приблизительно 21–32 часа.

Фармакокинетические взаимодействия
На основании исследования у человека с радиоактивно меченным эльтромбопагом, глюкуронидация играет незначительную роль, а in vitro данные показывают, что UGT-ферменты вносят ограниченный вклад. Клинически значимые взаимодействия с препаратами, вовлеченными в глюкуронидацию, не ожидаются из-за ограниченного вклада отдельных UGT-ферментов в глюкуронидацию эльтромбопага и потенциальных одновременно принимаемых лекарственных средств.

Около 21% дозы эльтромбопага может подвергаться окислительному метаболизму. Исследования на микросомах печени человека выявили CYP1A2 и CYP2C8 как ферменты, ответственные за окисление (см. раздел 4.5).

In vitro исследования показали, что эльтромбопаг является ингибитором транспортера OATP1B1 и ингибитором транспортера BCRP, и в клиническом исследовании взаимодействий увеличивает экспозицию субстрата OATP1B1 и BCRP — розувастатина (см. раздел 4.5). В клинических исследованиях с эльтромбопагом рекомендована 50%-ная доза статинов.

Эльтромбопаг хелатирует поливалентные катионы, такие как железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк (см. разделы 4.2 и 4.5).

In vitro исследования показали, что эльтромбопаг не является субстратом для органического анионного транспортерного полипептида OATP1B1, но является его ингибитором (значение CI 2,7 мкМ [1,2 мкг/мл]). In vitro исследования также показали, что эльтромбопаг является субстратом и ингибитором BCRP (breast cancer resistance protein) (значение CI 2,7 мкМ [1,2 мкг/мл]).

Специальные группы пациентов

Нарушение функции почек
Фармакокинетика эльтромбопага изучалась после его приема у взрослых пациентов с нарушением функции почек. После однократного приема дозы 50 мг AUC эльтромбопага была на 32–36% ниже у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью и на 60% ниже у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Была значительная вариабельность и существенное перекрытие экспозиций между пациентами с нарушением функции почек и здоровыми добровольцами. Концентрации свободного (активного) эльтромбопага для этого высоко связывающегося с белками препарата не измерялись. Пациенты с нарушением функции почек должны применять эльтромбопаг с осторожностью и под тщательным контролем, например, с контролем сывороточного креатинина и/или анализов мочи (см. раздел 4.2). Эффективность и безопасность эльтромбопага не установлены у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью и одновременным нарушением функции печени.

Нарушение функции печени
Фармакокинетика эльтромбопага изучалась после его приема у взрослых пациентов с нарушением функции печени. После однократного приема дозы 50 мг AUC эльтромбопага была на 41% выше у пациентов с легким нарушением функции печени и на 80–93% выше у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Была значительная вариабельность и существенное перекрытие экспозиций между пациентами с нарушением функции печени и здоровыми добровольцами. Концентрации свободного (активного) эльтромбопага для этого высоко связывающегося с белками препарата не измерялись.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику эльтромбопага после повторных дозировок оценивалось с помощью анализа популяционной фармакокинетики у 28 здоровых взрослых и 714 пациентов с нарушением функции печени (673 пациента с хронической вирусной гепатитом С и 41 пациент с хроническим заболеванием печени другой этиологии). Из этих 714 пациентов 642 имели легкое нарушение функции печени, 67 — умеренное и 2 — тяжелое. По сравнению со здоровыми добровольцами, пациенты с легким нарушением функции печени имели плазменные значения AUC эльтромбопага на 111% выше (95% ДИ: от 45% до 283%), а пациенты с умеренным нарушением функции печени — на 183% выше (95% ДИ: от 90% до 459%).

Таким образом, Эльтромбопаг Ципла не должен применяться у пациентов с ИТП и умеренным или тяжелым нарушением функции печени (по шкале Child-Pugh ≥5), если ожидаемая пользва не превышает риска тромбоза портальной вены (см. разделы 4.2 и 4.4). Пациентам с хроническим гепатитом С начинать прием эльтромбопага следует с дозы 25 мг один раз в день (см. раздел 4.2).

Этническая принадлежность
Влияние восточноазиатского происхождения на фармакокинетику эльтромбопага оценивалось с помощью анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (31 — восточные азиаты) и 88 пациентов с ИТП (18 — восточные азиаты). На основании оценок из анализа популяционной фармакокинетики, пациенты с ИТП восточноазиатского происхождения имели плазменные значения AUC эльтромбопага на 49% выше по сравнению с не-восточноазиатскими пациентами, преимущественно европеоидной расы (см. раздел 4.2).

Влияние восточно- и юго-восточноазиатского происхождения на фармакокинетику эльтромбопага оценивалось с помощью анализа популяционной фармакокинетики у 635 пациентов с хроническим гепатитом С (145 — восточные азиаты и 69 — юго-восточные азиаты). На основании оценок из анализа популяционной фармакокинетики, пациенты восточно- и юго-восточноазиатской этнической принадлежности имели плазменные значения AUC эльтромбопага на 55% выше по сравнению с пациентами другой расы, преимущественно европеоидной (см. раздел 4.2).

Пол
Влияние пола на фармакокинетику эльтромбопага оценивалось с помощью анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (14 женщин) и 88 пациентов с ИТП (57 женщин). На основании оценок из анализа популяционной фармакокинетики, женщины с ИТП имели плазменные значения AUC эльтромбопага на 23% выше по сравнению с мужчинами без коррекции на различия в массе тела.

Влияние пола на фармакокинетику эльтромбопага оценивалось с помощью анализа популяционной фармакокинетики у 635 пациентов с хроническим гепатитом С (260 женщин). На основании оценок модели женщины с хроническим гепатитом С имели плазменные значения AUC эльтромбопага на 41% выше по сравнению с мужчинами.

Возраст
Влияние возраста на фармакокинетику эльтромбопага оценивалось с помощью анализа популяционной фармакокинетики у 28 здоровых субъектов, 673 пациентов с хроническим гепатитом С и 41 пациента с хроническим заболеванием печени другой этиологии в возрасте от 19 до 74 лет. Данные о фармакокинетике при применении эльтромбопага у пациентов в возрасте ≥75 лет отсутствуют. На основании оценок модели, пожилые пациенты (≥65 лет) имели плазменные значения AUC эльтромбопага на 41% выше по сравнению с более молодыми пациентами (см. раздел 4.2).

Детская популяция (возраст от 1 до 17 лет)
Фармакокинетика эльтромбопага оценивалась у 168 педиатрических пациентов с ИТП в двух исследованиях с однократным ежедневным приемом: TRA108062/PETIT и TRA115450/PETIT-2. Клиренс плазмы эльтромбопага после перорального приема (CL/F) увеличивался с ростом массы тела. Влияние этнической принадлежности и пола на оценки CL/F в плазме было сопоставимо у педиатрических и взрослых пациентов. Педиатрические пациенты с ИТП восточно- и юго-восточной азиатской этнической принадлежности имели плазменную AUC эльтромбопага на 43% выше по сравнению с не-азиатскими пациентами. Педиатрические пациенты с ИТП женского пола имели увеличение плазменной AUC эльтромбопага на 25% по сравнению с пациентами мужского пола.

Фармакокинетические параметры эльтромбопага у педиатрических пациентов с ИТП представлены в таблице 10.

Таблица 10. Среднее геометрическое (95% ДИ) фармакокинетических параметров в условиях стационарной концентрации плазменного эльтромбопага у педиатрических пациентов с ИТП (режим дозирования — 50 мг один раз в день)

Данные представлены как среднее геометрическое (95% ДИ). AUC и C основаны на пост-хок оценках
популяционной фармакокинетики.
5.3 Предклинические данные о безопасности
Фармакологическая безопасность и токсичность при многократном введении
Эльтромбопаг Ципла не стимулирует образование тромбоцитов у мышей, крыс или собак из-за специфичности единственного рецептора ТРО. Поэтому данные, полученные на этих животных, не представляют собой полной модели для оценки потенциальных побочных эффектов, связанных с фармакологией эльтромбопага у человека, включая исследования репродукции и канцерогенеза.
У грызунов была выявлена обусловленная лечением катаракта, которая зависела от дозы и продолжительности. При экспозиции, превышающей в 6 раз клиническую экспозицию у человека у взрослых пациентов с ИТП при дозе 75 мг/сут, и при экспозиции, превышающей в 3 раза клиническую экспозицию у человека у взрослых пациентов с инфекцией ВГС при дозе 100 мг/сут (экспозиции, основанные на AUC), катаракта наблюдалась у мышей через 6 недель и у крыс — через 28 недель лечения. При экспозиции, превышающей или равной 4-кратной клинической экспозиции у человека у пациентов с ИТП при дозе 75 мг/сут, и при экспозиции, в 2 раза превышающей клиническую экспозицию у человека у пациентов с инфекцией ВГС при дозе 100 мг/сут (экспозиции, основанные на AUC), катаракта наблюдалась у мышей через 13 недель и у крыс — через 39 недель лечения. При непереносимых дозах у молодых крыс до断断-断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断断

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ

6.1 Перечень вспомогательных веществ
Эльтромбопаг Ципла 25 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Ядро таблетки
Мальтоза
Микрокристаллическая целлюлоза
Натрия крахмалгликолят
Повидон K30
Магния стеарат
Пленочная оболочка
Поливиниловый спирт
Тальк
Глицерил моно- и ди-капринокапринат
Натрия лаурилсульфат
Диоксид титана (E171)
Индиго кармин (E132)
Эльтромбопаг Ципла 50 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Ядро таблетки
Мальтоза
Микрокристаллическая целлюлоза
Натрия крахмалгликолят
Повидон K30
Магния стеарат
Пленочная оболочка
Поливиниловый спирт
Тальк
Глицерил моно- и ди-капринокапринат
Натрия лаурилсульфат
Диоксид титана (E171)
Оранжевый S (E110)
Эльтромбопаг Ципла 75 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Ядро таблетки
Мальтоза
Микрокристаллическая целлюлоза
Натрия крахмалгликолят
Повидон K30
Магния стеарат
Пленочная оболочка
Поливиниловый спирт
Тальк
Глицерил моно- и ди-капринокапринат
Натрия лаурилсульфат
Диоксид титана (E171)
Оксид железа красный (E172)

6.2 Несовместимости
Не применимо.

6.3 Срок годности
21 месяц.

6.4 Особые указания по хранению
Не хранить при температуре выше 30 °C.

6.5 Вид и содержание упаковки
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Блистеры ОРА/Al/PVC/Al, в упаковке по 14, 28 или 84 таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Возможно, не все упаковки представлены в продаже.

6.6 Особые указания по утилизации
Неиспользованный лекарственный препарат и отходы, образовавшиеся от его применения, должны утилизироваться в соответствии с действующими местными нормативными требованиями.

7. ДЕРЖАТЕЛЬ НАДЛЕЖАЩЕГО РАЗРЕШЕНИЯ НА ВВЕДЕНИЕ В ОБРАЩЕНИЕ

CIPLA EUROPE NV
De Keyserlei 60C, Bus-1301
2018 Антверпен
Бельгия

8. НОМЕР(А) РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

052076015 - «таблетки, покрытые пленочным блестящим покрытием, 25 мг» 14 таблеток в блистере ОРА/Al/PVC/Al
052076027 - «таблетки, покрытые пленочным блестящим покрытием, 25 мг» 28 таблеток в блистере ОРА/Al/PVC/Al
052076039 - «таблетки, покрытые пленочным блестящим покрытием, 25 мг» 84 таблетки в блистере ОРА/Al/PVC/Al
052076041 - «таблетки, покрытые пленочным блестящим покрытием, 50 мг» 14 таблеток в блистере ОРА/Al/PVC/Al
052076054 - «таблетки, покрытые пленочным блестящим покрытием, 50 мг» 28 таблеток в блистере ОРА/Al/PVC/Al
052076066 - «таблетки, покрытые пленочным блестящим покрытием, 50 мг» 84 таблетки в блистере ОРА/Al/PVC/Al
052076078 - «таблетки, покрытые пленочным блестящим покрытием, 75 мг» 14 таблеток в блистере ОРА/Al/PVC/Al
052076080 - «таблетки, покрытые пленочным блестящим покрытием, 75 мг» 28 таблеток в блистере ОРА/Al/PVC/Al
052076092 - «таблетки, покрытые пленочным блестящим покрытием, 75 мг» 84 таблетки в блистере ОРА/Al/PVC/Al

9. ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ/ОБНОВЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ

Первое разрешение: 14 мая 2025 г.

10. ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА

15.09.2025