Eltrombopag Cipla

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Eltrombopag Cipla 25 mg comprimidos recubiertos con película
Eltrombopag Cipla 50 mg comprimidos recubiertos con película
Eltrombopag Cipla 75 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Eltrombopag Cipla 25 mg comprimidos recubiertos con película
Eltrombopag Cipla 50 mg comprimidos recubiertos con película
Excipiente con efectos conocidos
Cada comprimido recubierto con película contiene 0,78 mg de amarillo anaranjado.
Eltrombopag Cipla 75 mg comprimidos recubiertos con película
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.
Eltrombopag Cipla 25 mg comprimidos recubiertos con película
Comprimido azul, redondo, biconvexo, recubierto con película (aproximadamente 7,1 mm de diámetro) con la inscripción ‘E 2’ grabada en un lado.
Eltrombopag Cipla 50 mg comprimidos recubiertos con película
Comprimido de color naranja, redondo, biconvexo, recubierto con película (aproximadamente 8,2 mm de diámetro) con la inscripción ‘E 5’ grabada en un lado.
Eltrombopag Cipla 75 mg comprimidos recubiertos con película
Comprimido de color rosa oscuro, redondo, biconvexo, recubierto con película (aproximadamente 10,1 mm de diámetro) con la inscripción ‘E 7’ grabada en un lado.

4. INFORMACIÓN CLÍNICA

4.1 Indicaciones terapéuticas
Eltrombopag Cipla está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con trombocitopenia inmune primaria (ITP)
que son refractarios a otros tratamientos (por ejemplo, corticosteroides, inmunoglobulinas) (ver secciones 4.2 y
5.1).
Eltrombopag Cipla está indicado para el tratamiento de pacientes pediátricos de edad igual o superior a 1 año con
trombocitopenia inmune primaria (ITP) de duración de al menos 6 meses desde el diagnóstico y que son refractarios a
otros tratamientos (por ejemplo, corticosteroides, inmunoglobulinas) (ver secciones 4.2 y 5.1).
Eltrombopag Cipla está indicado en pacientes adultos infectados crónicamente por el virus de la hepatitis C (Hepatitis C virus, VHC) para el tratamiento de la trombocitopenia, cuando el grado de trombocitopenia es el principal
factor que impide iniciar o limita la posibilidad de mantener la terapia óptima basada en interferón
(consultar secciones 4.4 y 5.1).

4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento con eltrombopag debe iniciarse y permanecer bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de enfermedades hematológicas o en el tratamiento de la hepatitis C crónica y sus complicaciones.

Posología
La dosis requerida de eltrombopag debe personalizarse en función del recuento de plaquetas del paciente.
El objetivo del tratamiento con eltrombopag no debe ser la normalización del recuento de plaquetas.
El polvo para suspensión oral puede producir una exposición más elevada a eltrombopag en comparación con la formulación en comprimidos (ver sección 5.2). Al cambiar de la formulación en comprimidos a la formulación en polvo para suspensión oral, el recuento de plaquetas debe monitorizarse semanalmente durante 2 semanas.

Trombocitopenia inmune (primaria)
Debe utilizarse la dosis más baja de eltrombopag necesaria para alcanzar y mantener un recuento de plaquetas ≥50 000/µl. Los ajustes de dosis se basan en la respuesta del recuento de plaquetas. Eltrombopag no debe utilizarse con el fin de normalizar el recuento de plaquetas. En estudios clínicos, el recuento de plaquetas generalmente aumentaba dentro de las 1-2 semanas posteriores al inicio del tratamiento con eltrombopag y disminuía dentro de las 1-2 semanas tras la interrupción.

Adultos y población pediátrica de 6 a 17 años de edad
La dosis inicial recomendada de eltrombopag es de 50 mg una vez al día. En pacientes de origen este y sudeste asiático, el tratamiento con eltrombopag debe iniciarse con la dosis reducida de 25 mg una vez al día (ver sección 5.2).

Población pediátrica de 1 a 5 años de edad
La dosis inicial recomendada de eltrombopag es de 25 mg una vez al día.

Monitorización y ajuste de la dosis
Tras el inicio del tratamiento con eltrombopag, la dosis debe ajustarse para alcanzar y mantener un recuento de plaquetas ≥50 000/µl, necesario para reducir el riesgo de hemorragias. No debe superarse la dosis diaria de 75 mg.
Los parámetros hematológicos y de función hepática deben monitorizarse regularmente durante el tratamiento con eltrombopag, y el régimen posológico de eltrombopag debe ajustarse según el recuento de plaquetas, tal como se indica en la Tabla 1. Durante el tratamiento con eltrombopag, debe evaluarse semanalmente el hemograma completo, incluyendo el recuento de plaquetas y un frotis de sangre periférica, hasta alcanzar un recuento de plaquetas estable (≥50 000/µl durante al menos 4 semanas). Posteriormente, el hemograma completo, incluyendo el recuento de plaquetas y el frotis de sangre periférica, debe realizarse mensualmente.

Tabla 1 Ajustes de la dosis de eltrombopag en pacientes con ITP

* Para los pacientes que toman eltrombopag 25 mg cada dos días, aumentar la dosis a 25 mg una vez al día.
♦ Para los pacientes que toman eltrombopag 25 mg una vez al día, debe considerarse la dosis de 25 mg cada dos días.
Eltrombopag puede administrarse junto con otros medicamentos para la PTI. El régimen posológico de los medicamentos concomitantes para el tratamiento de la PTI debe modificarse según lo clínicamente apropiado.
Debe esperarse al menos 2 semanas para observar el efecto de cualquier cambio de dosis sobre la respuesta plaquetaria del paciente antes de considerar otro ajuste posológico.
El ajuste posológico estándar de eltrombopag, ya sea en aumento o en disminución, debe ser de 25 mg una vez al día.
Interrupción del tratamiento
El tratamiento con eltrombopag debe interrumpirse si la cuenta de plaquetas no aumenta hasta un nivel suficiente para evitar hemorragias clínicamente importantes tras 4 semanas de tratamiento con 75 mg de eltrombopag una vez al día.
Los pacientes deben evaluarse periódicamente desde el punto de vista clínico, y la continuación del tratamiento debe decidirse por el médico de forma individual. En los pacientes no esplenectomizados, esta evaluación debe incluir una valoración respecto a la esplenectomía. Puede producirse reaparición de la trombocitopenia tras la interrupción del tratamiento (ver sección 4.4).
Trombocitopenia asociada a hepatitis crónica por VHC
Cuando eltrombopag se administra en combinación con antivirales, debe consultarse el resumen de las características del producto de los medicamentos concomitantes para obtener información completa sobre seguridad y contraindicaciones relevantes.
En estudios clínicos, la cuenta de plaquetas generalmente comenzó a aumentar dentro de la primera semana desde el inicio del tratamiento. La dosis debe ajustarse para alcanzar el nivel de plaquetas necesario para iniciar la terapia antiviral, de acuerdo con las recomendaciones en la práctica clínica. Durante la terapia antiviral, el objetivo del tratamiento debe ser mantener la cuenta de plaquetas en un nivel que prevenga el riesgo de complicaciones hemorrágicas, normalmente alrededor de 50 000 – 75 000 / µl. Debe evitarse una cuenta de plaquetas >75 000 / µl. Debe utilizarse la dosis más baja de eltrombopag necesaria para alcanzar los objetivos. Los ajustes de dosis se basan en la respuesta de la cuenta de plaquetas.
Régimen posológico inicial
Eltrombopag debe iniciarse con una dosis de 25 mg una vez al día. No se requiere ajuste posológico en pacientes con hepatitis crónica por VHC de origen asiático oriental/sudeste asiático ni en pacientes con insuficiencia hepática leve (ver sección 5.2).
Monitorización y ajuste de la dosis
La dosis de eltrombopag debe ajustarse en incrementos de 25 mg cada 2 semanas con el fin de alcanzar la cuenta de plaquetas objetivo necesaria para iniciar la terapia antiviral. La cuenta de plaquetas debe controlarse semanalmente antes de iniciar la terapia antiviral. Al comienzo de la terapia antiviral, la cuenta de plaquetas puede disminuir, por lo tanto deben evitarse ajustes inmediatos de la dosis de eltrombopag (ver Tabla 2).
Durante la terapia antiviral, la dosis de eltrombopag debe ajustarse según sea necesario para evitar reducciones de la dosis de peginterferón debidas a descensos de la cuenta de plaquetas que puedan exponer al paciente al riesgo de sangrado (ver Tabla 2). La cuenta de plaquetas debe controlarse semanalmente durante la terapia antiviral hasta alcanzar una cuenta estable, normalmente alrededor de 50 000–75 000 / µl. Posteriormente, debe realizarse un hemograma completo mensual, incluyendo cuenta de plaquetas y frotis de sangre periférica. Deben considerarse reducciones de dosis de 25 mg respecto a la dosis diaria si la cuenta de plaquetas supera el objetivo requerido. Se recomienda esperar 2 semanas para evaluar los efectos de este y de cualquier ajuste posológico posterior.
No debe superarse la dosis de 100 mg de eltrombopag una vez al día.
Tabla 2 Ajustes de la dosis de eltrombopag en pacientes con hepatitis crónica por VHC durante la terapia antiviral

* En pacientes que toman 25 mg de eltrombopag una vez al día, se debe considerar reiniciar el tratamiento con una dosis de 25 mg cada dos días.
Al inicio del tratamiento antiviral, la cuenta de plaquetas puede disminuir, por lo tanto se deben evitar
Interrupción del tratamiento
El tratamiento con eltrombopag debe interrumpirse si tras 2 semanas de terapia con 100 mg no se ha alcanzado el nivel de cuenta de plaquetas requerido para iniciar la terapia antiviral.
El tratamiento con eltrombopag debe finalizarse cuando se suspende la terapia antiviral, salvo que exista otra justificación. Asimismo, se requiere la interrupción del tratamiento ante respuestas excesivas de la cuenta de plaquetas o anomalías importantes en las pruebas de función hepática.
Poblaciones especiales
Alteración renal
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración renal. Los pacientes con función renal comprometida deben usar eltrombopag con precaución y bajo estricto control, por ejemplo, mediante el control de la creatinina sérica y/o análisis de orina (ver sección 5.2).
Alteración hepática
Eltrombopag no debe utilizarse en pacientes con PTI y alteración hepática (puntuación Child-Pugh ≥5), salvo que el beneficio esperado supere el riesgo identificado de trombosis de la vena porta (ver sección 4.4).
Si se considera necesario usar eltrombopag en pacientes con PTI y alteración hepática, la dosis inicial debe ser de 25 mg una vez al día. Tras iniciar la administración de eltrombopag en pacientes con alteración hepática, debe respetarse un intervalo de 3 semanas antes de aumentar la dosis.
No se requiere ajuste de dosis en pacientes trombocitopénicos con hepatitis crónica por VHC y alteración hepática leve (puntuación Child-Pugh ≤6). Los pacientes con hepatitis crónica por VHC y alteración hepática deben iniciar eltrombopag con una dosis de 25 mg una vez al día (ver sección 5.2). Tras iniciar el tratamiento con eltrombopag en pacientes con alteración hepática, debe respetarse un intervalo de 2 semanas antes de aumentar la dosis.
Existe un riesgo aumentado de eventos adversos, incluyendo insuficiencia hepática y eventos tromboembólicos (ETE), en pacientes trombocitopénicos con enfermedad hepática crónica avanzada tratados con eltrombopag, tanto en preparación para procedimientos invasivos como en pacientes con hepatitis crónica por VHC en tratamiento antiviral (ver secciones 4.4 y 4.8).
Pacientes de edad avanzada
Existen datos limitados sobre el uso de eltrombopag en pacientes con PTI de 65 años o más, y ninguna experiencia clínica en pacientes con PTI mayores de 85 años. En los estudios clínicos con eltrombopag, no se han observado diferencias clínicamente significativas en la seguridad entre pacientes de al menos 65 años y pacientes más jóvenes. Otras experiencias clínicas no han identificado diferencias en las respuestas entre pacientes ancianos y jóvenes, aunque no puede descartarse una mayor sensibilidad en algunos sujetos de edad avanzada (ver sección 5.2).
Existen datos limitados sobre el uso de eltrombopag en pacientes con hepatitis crónica por VHC mayores de 75 años. Debe usarse precaución en estos pacientes (ver sección 4.4).
Pacientes de origen este/sudeste asiático
En pacientes adultos y pediátricos de origen este/sudeste asiático, incluidos aquellos con alteración hepática, eltrombopag debe iniciarse con una dosis de 25 mg una vez al día (ver sección 5.2).
Debe continuar el control de la cuenta de plaquetas del paciente y seguir los criterios estándar para posteriores ajustes de dosis.
Población pediátrica
El uso de Eltrombopag Cipla no se recomienda en niños menores de 1 año con PTI debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia. La seguridad y eficacia de eltrombopag en niños y adolescentes (<18 años) con VHC crónico asociado a trombocitopenia no han sido establecidas. No hay datos disponibles.
Modo de administración
Uso oral.
Los comprimidos deben tomarse al menos dos horas antes o cuatro horas después de cualquier producto como antiácidos, productos lácteos (u otros alimentos que contengan calcio) o suplementos minerales que contengan cationes polivalentes (por ejemplo, hierro, calcio, magnesio, aluminio, selenio y zinc) (ver secciones 4.5 y 5.2).
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad a eltrombopag o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección 6.1.
4.4 Advertencias especiales y precauciones de uso
Existe un riesgo aumentado de reacciones adversas, que incluyen insuficiencia hepática potencialmente fatal y eventos tromboembólicos, en pacientes trombocitopénicos con hepatitis crónica por VHC y enfermedad hepática crónica avanzada, definida por niveles bajos de albúmina ≤35 g/l o una puntuación del Modelo para la Enfermedad Hepática en Estadio Terminal (MELD) ≥10, cuando se tratan con eltrombopag en asociación con una terapia basada en interferón. Además, los beneficios del tratamiento en términos de proporción de pacientes que alcanzan la respuesta virológica sostenida (RVS) en comparación con placebo han sido modestos en estos pacientes (especialmente en aquellos con albúmina basal ≤35 g/l) en comparación con el grupo total. El tratamiento con eltrombopag en estos pacientes debe iniciarse únicamente por médicos expertos en el tratamiento de hepatitis crónica por VHC avanzada, y solo cuando los riesgos de trombocitopenia o la suspensión de la terapia antiviral requieran una intervención. Si el tratamiento se considera clínicamente indicado, se requiere un seguimiento cuidadoso de estos pacientes.
Asociación con agentes antivirales de acción directa
No se ha establecido la seguridad ni la eficacia en asociación con agentes antivirales de acción directa aprobados para el tratamiento de la hepatitis crónica por VHC.
Riesgo de hepatotoxicidad
La administración de eltrombopag puede causar alteraciones en la función hepática y hepatotoxicidad grave, que pueden poner en peligro la vida (ver sección 4.8).
La alanina aminotransferasa (ALT), la aspartato aminotransferasa (AST) y la bilirrubina sérica deben medirse antes de iniciar eltrombopag, cada 2 semanas durante la fase de ajuste de dosis y mensualmente tras alcanzar una dosis estable. Eltrombopag inhibe la UDP-glucuronosil-transferasa (UGT 1A1) y el polipéptido transportador orgánico aniónico (OATP 1B1), lo que puede provocar hiperbilirrubinemia indirecta. Si la bilirrubina está elevada, debe realizarse fraccionamiento. Las alteraciones en las pruebas séricas de función hepática deben evaluarse repitiendo las pruebas en 3-5 días. Si se confirman las alteraciones, las pruebas séricas de función hepática deben monitorizarse hasta que las alteraciones se resuelvan, se estabilicen o se restablezcan los niveles basales. La administración de eltrombopag debe interrumpirse si los niveles de ALT aumentan (≥ 3 veces el límite superior normal [x LSN] en pacientes con función hepática normal, o ≥3 veces el valor basal o >5 veces el LSN, el que sea menor, en pacientes con aumentos basales de transaminasas) y son:

• progresivos, o
• persistentes durante ≥4 semanas, o
• acompañados de un aumento de la bilirrubina directa, o
• acompañados de síntomas clínicos de daño hepático o evidencias de insuficiencia hepática.

Se requiere precaución al administrar eltrombopag a pacientes con enfermedad hepática. En pacientes con PTI y SAA debe usarse una dosis inicial más baja de eltrombopag. Se requiere un seguimiento cuidadoso cuando se administra a pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.2).
Insuficiencia hepática (uso con interferón)
Insuficiencia hepática en pacientes con hepatitis crónica por VHC: se requiere monitorización en pacientes con niveles bajos de albúmina (≤35 g/l) o puntuación MELD basal ≥10.
Los pacientes con hepatitis crónica por VHC y cirrosis hepática pueden tener riesgo de insuficiencia hepática cuando reciben terapia con alfa-interferón. En dos estudios clínicos controlados en pacientes trombocitopénicos con hepatitis crónica por VHC, la insuficiencia hepática (ascitis, encefalopatía hepática, hemorragia por varices esofágicas, peritonitis bacteriana espontánea) se produjo con mayor frecuencia en el grupo tratado con eltrombopag (11%) que en el grupo placebo (6%). En pacientes con niveles bajos de albúmina (≤35 g/l) o puntuación MELD basal ≥10, hubo un riesgo tres veces mayor de insuficiencia hepática y un aumento del riesgo de eventos adversos fatales en comparación con aquellos con enfermedad hepática menos avanzada. Además, los beneficios del tratamiento en términos de proporción de pacientes que alcanzan la RVS en comparación con placebo han sido modestos en estos pacientes (especialmente en aquellos con albúmina basal ≤35 g/l) en comparación con el grupo total. Eltrombopag debe administrarse a estos pacientes solo tras una cuidadosa consideración de los beneficios esperados frente a los riesgos. Los pacientes con estas características deben monitorizarse cuidadosamente para detectar signos y síntomas de insuficiencia hepática. Se debe consultar al Resumen de las Características del Producto del interferón correspondiente para los criterios de interrupción. Eltrombopag debe interrumpirse si la terapia antiviral se suspende por insuficiencia hepática.
Complicaciones trombóticas/tromboembólicas
En estudios clínicos controlados en pacientes trombocitopénicos con hepatitis crónica por VHC que recibían terapia basada en interferón (n=1 439), 38 pacientes de 955 (4%) tratados con eltrombopag y 6 de 484 (1%) del grupo placebo presentaron ETE. Los informes de complicaciones trombóticas/tromboembólicas incluyeron eventos tanto venosos como arteriales. La mayoría de los ETE fueron no graves y se resolvieron antes del final del estudio. La trombosis de la vena porta fue el ETE más común en ambos grupos de tratamiento (2% en pacientes tratados con eltrombopag frente a <1% en placebo).
No se observaron relaciones temporales específicas entre el inicio del tratamiento y el evento de ETE observado. Los pacientes con niveles bajos de albúmina (≤35 g/l) o puntuación MELD ≥10 tenían un riesgo de ETE dos veces mayor que los pacientes con niveles más altos de albúmina; aquellos de edad ≥60 años tenían un riesgo de ETE dos veces mayor que los pacientes más jóvenes. Eltrombopag debe administrarse a estos pacientes solo tras una cuidadosa consideración de los beneficios esperados frente a los riesgos. Los pacientes deben monitorizarse cuidadosamente para detectar signos y síntomas de ETE.
El riesgo de ETE aumentó en pacientes con enfermedad hepática crónica (chronic liver disease, CLD) tratados con eltrombopag 75 mg una vez al día durante 2 semanas en preparación para procedimientos invasivos. Seis de 143 (4%) pacientes adultos con CLD que recibieron eltrombopag presentaron ETE (todos a nivel del sistema venoso portal) y 2 de 145 (1%) del grupo placebo presentaron ETE (uno a nivel del sistema venoso portal y un infarto de miocardio). Cinco de los 6 pacientes tratados con eltrombopag presentaron complicaciones trombóticas con una cuenta de plaquetas >200 000 / µl y dentro de los 30 días posteriores a la última dosis.
En estudios clínicos con eltrombopag en PTI, los eventos tromboembólicos se han observado con cuentas de plaquetas bajas y normales. Debe usarse precaución al administrar eltrombopag a pacientes con factores de riesgo conocidos de tromboembolismo, incluyendo pero no limitado a factores de riesgo hereditarios (por ejemplo, Factor V de Leiden) o adquiridos (por ejemplo, déficit de ATIII, síndrome antifosfolipídico), edad avanzada, períodos prolongados de inmovilización, neoplasias malignas, terapia anticonceptiva u hormonal sustitutiva, cirugías/traumatismos, obesidad y tabaquismo. La cuenta de plaquetas debe monitorizarse cuidadosamente y debe considerarse la reducción de dosis o la interrupción del tratamiento con eltrombopag si la cuenta de plaquetas supera los niveles requeridos (ver sección 4.2). El balance riesgo-beneficio debe considerarse en pacientes con riesgo de ETE de cualquier etiología.
No se identificó ningún caso de ETE en un estudio clínico en SAA refractaria, sin embargo, el riesgo de estos eventos no puede descartarse en esta población de pacientes debido al número limitado de pacientes expuestos. Dado que la dosis máxima autorizada está indicada en pacientes con SAA (150 mg/día) y considerando la naturaleza de la reacción, los ETE podrían presentarse en esta población de pacientes.
Eltrombopag no debe utilizarse en pacientes con PTI y insuficiencia hepática (puntuación Child-Pugh ≥5) salvo que el beneficio esperado supere el riesgo identificado de trombosis de la vena porta. Cuando el tratamiento se considere apropiado, se requiere precaución al administrar eltrombopag a pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones 4.2 y 4.8).
Sangrado tras la interrupción de eltrombopag
Es probable que la trombocitopenia reaparezca tras la interrupción del tratamiento con eltrombopag en cuestión de semanas en la mayoría de los pacientes, lo que aumenta el riesgo de sangrado y en algunos casos puede provocar hemorragias. Este riesgo aumenta si el tratamiento con eltrombopag se interrumpe mientras se toman anticoagulantes o agentes antiplaquetarios. Se recomienda, en caso de interrupción del tratamiento con eltrombopag, reiniciar el tratamiento de la PTI según las guías clínicas vigentes. Además, la gestión médica puede incluir la suspensión de la terapia anticoagulante y/o antiplaquetaria, la reversión de la anticoagulación o el soporte con plaquetas. La cuenta de plaquetas debe monitorizarse semanalmente.
En estudios clínicos en hepatitis crónica por VHC, se ha informado una incidencia más alta de sangrado.
Tras la interrupción del tratamiento, los pacientes deben monitorizarse para detectar cualquier signo o síntoma de sangrado gastrointestinal.
Formación de reticulina en médula ósea y riesgo de fibrosis de médula ósea
Eltrombopag puede aumentar el riesgo de desarrollo o progresión de fibras de reticulina en la médula ósea. Como con otros agonistas del receptor de trombopoietina (TPO-R), la relevancia de estas alteraciones aún no se ha establecido.
Antes de iniciar eltrombopag, debe examinarse cuidadosamente el frotis de sangre periférica para establecer el nivel basal de anomalías morfológicas celulares. Tras identificar una dosis estable de eltrombopag, debe realizarse un hemograma completo mensual con diferencial de leucocitos. Si se observan células inmaduras o displásicas, debe examinarse el frotis de sangre periférica en busca de nuevas anomalías morfológicas (por ejemplo, eritrocitos en lágrima (dacriocitos) y nucleados, leucocitos inmaduros) o empeoramiento de las mismas o citopenia. Si el paciente desarrolla nuevas anomalías morfológicas o empeoramiento de las mismas o citopenia, debe interrumpirse el tratamiento con eltrombopag y considerarse una biopsia de médula ósea, incluyendo la evaluación de fibrosis.
Progresión de la Síndrome Mielodisplásica (SMD) preexistente
Existe un riesgo teórico de que los agonistas del TPO-R puedan estimular la progresión de neoplasias hematológicas preexistentes como la SMD. Los agonistas del TPO-R son factores de crecimiento que inducen proliferación y diferenciación de progenitores trombopoyéticos y producción de plaquetas. El receptor TPO-R se expresa predominantemente en la superficie de células de la línea mieloide.
En estudios clínicos con un agonista del TPO-R en pacientes con SMD, se han observado casos de aumento transitorio de la cuenta de células blásticas y se han informado casos de progresión de enfermedad, de SMD a leucemia mieloide aguda (LMA).
El diagnóstico de PTI o SAA en pacientes adultos y ancianos debe confirmarse excluyendo otras patologías que presenten trombocitopenia, en particular debe descartarse el diagnóstico de SMD. Debe considerarse la realización de aspirado y biopsia de médula ósea durante la evolución de la enfermedad y el tratamiento, especialmente en pacientes mayores de 60 años, con síntomas sistémicos o signos anómalos como aumento de células blásticas periféricas.
La eficacia y seguridad de Eltrombopag Cipla no han sido establecidas en el tratamiento de la trombocitopenia debida a SMD. Eltrombopag Cipla no debe utilizarse fuera de estudios clínicos para el tratamiento de la trombocitopenia debida a SMD.
Alteraciones citogenéticas y progresión de SMD/LMA en pacientes con SAA
Se sabe que pueden desarrollarse alteraciones citogenéticas en pacientes con SAA. No se sabe si eltrombopag aumenta el riesgo de alteraciones citogenéticas en pacientes con SAA. En el estudio clínico de fase II en SAA refractaria en el que eltrombopag se utilizó con una dosis inicial de 50 mg/día (aumentada cada 2 semanas hasta un máximo de 150 mg/día) (ELT112523), la incidencia de nuevas alteraciones citogenéticas se observó en el 17,1% de los pacientes adultos [7/41 (de los cuales 4 presentaban alteraciones del cromosoma 7)]. El tiempo mediano durante el estudio para la aparición de una alteración citogenética fue de 2,9 meses.
En el estudio clínico de fase II en SAA refractaria en el que eltrombopag se administró a 150 mg/día (con ajustes de dosis según etnia o edad según indicado) (ELT116826), la incidencia de nuevas alteraciones citogenéticas se observó en el 22,6% de los pacientes adultos [7/31 (donde 3 pacientes presentaban alteraciones del cromosoma 7)]. Todos los 7 pacientes tenían cariotipo citogenético normal basal. Seis pacientes presentaron alteración citogenética al tercer mes de tratamiento con eltrombopag y un paciente al sexto mes.
En estudios clínicos con eltrombopag en SAA, en el 4% de los pacientes (5/133) se diagnosticó SMD. El tiempo mediano hasta el diagnóstico desde el inicio del tratamiento con eltrombopag fue de tres meses.
Para pacientes con SAA refractarios o fuertemente pretratados y con tratamiento inmunosupresor previo, se recomienda el examen de médula ósea con aspirado para citogenética antes de iniciar eltrombopag, a los 3 meses de tratamiento y cada 6 meses posteriormente. En caso de detectar nuevas alteraciones citogenéticas, debe
Alteraciones oculares
Cataratas se han observado en estudios toxicológicos de eltrombopag en roedores (ver sección 5.3). En estudios clínicos controlados en pacientes trombocitopénicos con hepatitis crónica por VHC que recibían terapia con interferón (n=1 439), se informó progresión de catarata preexistente basal o aparición de nueva catarata en el 8% del grupo eltrombopag y en el 5% del grupo placebo. Hemorragias retinianas, principalmente grado 1 o 2, se han informado en pacientes con hepatitis crónica por VHC que recibían interferón, ribavirina y eltrombopag (2% del grupo eltrombopag y 2% del grupo placebo). Las hemorragias ocurrieron en la superficie de la retina (prerretinianas), bajo la retina (subretinianas) o dentro del tejido retiniano. Se recomienda monitorización oftalmológica rutinaria de los pacientes.
Prolongación QT/QTc
Un estudio sobre QTc en voluntarios sanos con una dosis de 150 mg de eltrombopag al día no mostró un efecto clínicamente significativo sobre la repolarización cardíaca. Se ha informado prolongación del intervalo QTc en estudios clínicos con pacientes con PTI y con pacientes trombocitopénicos con hepatitis crónica por VHC. No se conoce el significado clínico de estos casos de prolongación del QTc.
Pérdida de respuesta a eltrombopag
Una pérdida de respuesta o fracaso para mantener la respuesta plaquetaria al tratamiento con eltrombopag dentro del intervalo terapéutico recomendado debe activar la búsqueda de factores causales, incluyendo un aumento de reticulina en médula ósea.
Población pediátrica
Las advertencias y precauciones para PTI mencionadas anteriormente también se aplican a la población pediátrica.
Interferencias con pruebas de laboratorio
Eltrombopag es muy colorido y por tanto tiene potencial para interferir con algunas pruebas de laboratorio. En pacientes que toman Eltrombopag Cipla se han informado alteraciones del color del suero e interferencias con las pruebas de bilirrubina total y creatinina. Si los resultados de laboratorio y las observaciones clínicas son incoherentes, repetir la prueba utilizando otro método puede ayudar a determinar la validez del resultado.
Información sobre excipientes
Eltrombopag Cipla 25 mg, 50 mg y 75 mg
Contenido de sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido recubierto con película, es decir, esencialmente "sin sodio".
Eltrombopag Cipla 50 mg
Amarillo naranja
Puede causar reacciones alérgicas.
4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Efectos de eltrombopag sobre otros medicamentos
Inhibidores de la HMG-CoA reductasa
La administración a 39 sujetos adultos sanos de eltrombopag 75 mg una vez al día durante 5 días junto con una dosis única de 10 mg de rosuvastatina, sustrato de OATP1B1 y BCRP, aumentó la C_máx plasmática de rosuvastatina en un 103% (intervalo de confianza del 90% [IC]: 82%, 126%) y el AUC en un 55% (IC 90%: 42%, 69%). Se esperan también interacciones con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina y simvastatina. En caso de coadministración con eltrombopag, debe considerarse una reducción de la dosis de las estatinas y debe realizarse un seguimiento cuidadoso de las reacciones adversas de las estatinas (ver sección 5.2).
Sustratos de OATP1B1 y BCRP
La coadministración de eltrombopag y sustratos de OATP1B1 (por ejemplo, metotrexato) y de BCRP (por ejemplo, topotecano y metotrexato) debe realizarse con precaución (ver sección 5.2).
Sustratos del citocromo P450
En estudios que utilizaron microsomas hepáticos humanos, eltrombopag (hasta 100 µM) no mostró inhibición in vitro de las enzimas CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 y 4A9/11 del CYP450, y fue un inhibidor de CYP2C8 y CYP2C9 medido utilizando paclitaxel y diclofenaco como sustratos de prueba. La administración de eltrombopag 75 mg una vez al día durante 7 días a 24 sujetos masculinos sanos no inhibió ni indujo el metabolismo de los sustratos de prueba para 1A2 (cafeína), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofeno) o 3A4 (midazolam) en humanos. No se espera interacción clínicamente significativa cuando eltrombopag y los sustratos del CYP450 se administran conjuntamente (ver sección 5.2).
Inhibidores de la proteasa del VHC
No se requiere modificación de dosis cuando eltrombopag se coadministra con telaprevir o boceprevir.
La coadministración de una dosis única de eltrombopag 200 mg con telaprevir 750 mg cada 8 horas no alteró la exposición plasmática de telaprevir.
La coadministración de una dosis única de eltrombopag 200 mg con boceprevir 800 mg cada 8 horas no alteró el AUC plasmático de boceprevir, pero aumentó la C_máx en un 20% y disminuyó la C_mín en un 32%.
No se ha establecido la relevancia clínica de la disminución de la C_mín: se recomienda un seguimiento clínico y de laboratorio más cuidadoso para la supresión del VHC.
Efectos de otros medicamentos sobre eltrombopag
Ciclosporina
Se observó una reducción de la exposición a eltrombopag con la coadministración de 200 mg y 600 mg de ciclosporina (inhibidor de BCRP). La coadministración de ciclosporina 200 mg redujo la C_máx y el AUC de eltrombopag en un 25% y 18%, respectivamente. La coadministración de ciclosporina 600 mg redujo la C_máx y el AUC de eltrombopag en un 39% y 24%, respectivamente. El ajuste de la dosis de eltrombopag durante el tratamiento está permitido según la cuenta de plaquetas del paciente (ver sección 4.2). La cuenta de plaquetas debe monitorizarse al menos semanalmente durante 2 o 3 semanas cuando eltrombopag se coadministra con ciclosporina. Puede ser necesario aumentar la dosis de eltrombopag según los resultados de la cuenta de plaquetas.
Cationes polivalentes (quelación)
Eltrombopag quelata cationes polivalentes como hierro, calcio, magnesio, aluminio, selenio y zinc. La administración de una dosis única de 75 mg de eltrombopag con un antiácido que contiene un catión polivalente (1 524 mg de hidróxido de aluminio y 1 425 mg de carbonato de magnesio) reduce el AUC plasmático de eltrombopag hasta en un 70% (IC 90%: 64%, 76%) y la C_máx hasta en un 70% (IC 90%: 62%, 76%). Eltrombopag debe tomarse al menos 2 horas antes o 4 horas después de cualquier producto como antiácidos, productos lácteos o suplementos minerales que contengan cationes polivalentes para evitar una reducción significativa de la absorción de eltrombopag debida a la quelación (ver secciones 4.2 y 5.2).
Lopinavir/ritonavir
La coadministración de eltrombopag con lopinavir/ritonavir puede causar una reducción de la exposición a eltrombopag. Un estudio que evaluó la coadministración de una dosis única de 100 mg de eltrombopag con dosis repetidas de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir dos veces al día determinó una reducción del AUC de eltrombopag del 17% (IC 90%: 6,6%; 26,6%). Por tanto, debe usarse precaución al administrar eltrombopag concomitantemente con lopinavir/ritonavir. La cuenta de plaquetas debe monitorizarse cuidadosamente para asegurar una gestión clínica adecuada de la dosis de eltrombopag cuando se inicie o interrumpa la terapia con lopinavir/ritonavir.
Inhibidores e inductores de CYP1A2 y CYP2C8
Eltrombopag es metabolizado a través de múltiples vías que incluyen CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 y UGT1A3 (ver sección 5.2). Es improbable que medicamentos que inhiban o induzcan una sola enzima afecten significativamente las concentraciones plasmáticas de eltrombopag, mientras que medicamentos que inhiban o induzcan múltiples enzimas tienen el potencial de aumentar (por ejemplo, fluvoxamina) o
Inhibidores de la proteasa del VHC
Los resultados de un estudio farmacocinético de interacción medicamento-medicamento muestran que la coadministración de dosis repetidas de boceprevir 800 mg cada 8 horas o telaprevir 750 mg cada 8 horas con una dosis única de eltrombopag 200 mg no alteró la exposición plasmática de eltrombopag a niveles clínicamente significativos.
Medicamentos para el tratamiento de la PTI
Los medicamentos utilizados en estudios clínicos en el tratamiento de la PTI en asociación con eltrombopag incluyeron corticosteroides, danazol y/o azatioprina, inmunoglobulinas endovenosas (IVIG) e inmunoglobulinas anti-D. La cuenta de plaquetas debe monitorizarse cuando eltrombopag se administra en asociación con otros medicamentos para el tratamiento de la PTI, para evitar que la cuenta de plaquetas se salga del intervalo recomendado (ver sección 4.2).
Interacción con los alimentos
La administración de eltrombopag en comprimidos o polvo para suspensión oral con una comida rica en calcio (por ejemplo, una comida que incluía productos lácteos) redujo significativamente el AUC y la C_máx. La administración con una comida baja en calcio [<50 mg de calcio] no alteró la exposición plasmática de eltrombopag a niveles clínicamente significativos (ver sección 4.2).
La administración de una dosis única de eltrombopag 50 mg en comprimidos con una comida estándar rica en calorías y grasas que incluía productos lácteos redujo el AUC plasmático medio en un 59% y la C_máx plasmática media en un 65%.
La administración de una dosis única de eltrombopag 25 mg en polvo para suspensión oral con una comida rica en calcio, moderada en grasas y moderadamente calórica redujo el AUC plasmático medio en un 75% y la C_máx plasmática media en un 79%. Esta disminución de la exposición se atenuó cuando una dosis única de eltrombopag 25 mg en polvo para suspensión oral se administró 2 horas antes de una comida rica en calcio (el AUC medio disminuyó en un 20% y la C_máx media en un 14%).
Los alimentos bajos en calcio (calcio <50 mg), incluyendo frutas, jamón crudo, carne de res, jugo de frutas no fortificado (sin adición de calcio, magnesio o hierro), leche de soja no fortificada y cereales no fortificados, no tuvieron un impacto significativo sobre la exposición plasmática de eltrombopag, independientemente del contenido calórico y graso (ver secciones 4.2 y 4.5).
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No hay datos, o existen datos en cantidad limitada, sobre el uso de eltrombopag en mujeres embarazadas. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). El riesgo potencial en humanos no se conoce.
Eltrombopag Cipla no se recomienda durante el embarazo.
Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres
Eltrombopag Cipla no se recomienda en mujeres en edad fértil que no usen anticoncepción.
Lactancia
No se sabe si eltrombopag / sus metabolitos se excretan en la leche materna. Estudios en animales han mostrado que eltrombopag probablemente se excreta en la leche (ver sección 5.3); por tanto, no puede descartarse un riesgo para el niño lactante. Debe tomarse una decisión sobre si interrumpir la lactancia o continuar/abstenerse del tratamiento con Eltrombopag Cipla, evaluando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.
Fertilidad
La fertilidad no se vio afectada en ratas macho y hembra con exposiciones comparables a las humanas. Sin embargo, no puede descartarse el riesgo en humanos (ver sección 5.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas
Eltrombopag altera de forma despreciable la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas. El estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas de eltrombopag, incluyendo mareo y falta de alerta, deben tenerse en cuenta al evaluar la capacidad del paciente para realizar actividades que requieran juicio, habilidades motoras y cognitivas.
4.8 Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
Trombocitopenia inmunitaria autoinmune en adultos y pediatría
La seguridad de Eltrombopag se evaluó en pacientes adultos (N=763) basado en el conjunto de estudios doble ciego, controlados con placebo TRA100773A y B, TRA102537 (RAISE) y TRA113765, en los que 403 pacientes fueron expuestos a Eltrombopag y 179 a placebo, además de datos de estudios abiertos completados (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) y TRA112940 (ver sección 5.1). Los pacientes recibieron el fármaco en estudio durante un máximo de 8 años (en EXTEND). Las reacciones adversas graves más importantes fueron hepatotoxicidad y eventos trombóticos/tromboembólicos. Las reacciones adversas más comunes que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes incluyeron náuseas, diarrea, aumento de alanina aminotransferasa y dolor de espalda.
La seguridad de Eltrombopag en pacientes pediátricos (edad entre 1 y 17 años) con PTI previamente tratada se demostró en dos estudios (N=171) (ver sección 5.1). PETIT2 (TRA115450) fue un estudio en dos partes, doble ciego y abierto, aleatorizado, controlado con placebo. Los pacientes fueron aleatorizados en relación 2:1 y recibieron Eltrombopag (n=63) o placebo (n=29), durante un máximo de 13 semanas en el período aleatorizado del estudio. PETIT (TRA108062) fue un estudio en tres partes, por cohortes escalonadas, abierto y doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo. Los pacientes fueron aleatorizados 2:1 y recibieron Eltrombopag (n=44) o placebo (n=21), durante un máximo de 7 semanas. El perfil de reacciones adversas fue comparable al observado en adultos, con algunas reacciones adversas adicionales, indicadas con ♦ en la siguiente tabla. Las reacciones adversas más comunes en pacientes pediátricos de 1 año o más con PTI (≥3% y superior al placebo) fueron infecciones del tracto respiratorio superior, rinitis faringea, tos, fiebre, dolor abdominal, dolor orofaríngeo, dolor dental y rinorrea.
Trombocitopenia con infección por VHC en adultos
Los estudios multicéntricos ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 tratados con eltrombopag) y ENABLE 2 (TPL108390 n=805) fueron aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de Eltrombopag en pacientes trombocitopénicos con infección por VHC que eran elegibles para iniciar terapia antiviral. En los estudios del VHC, la población de seguridad incluyó a todos los pacientes aleatorizados que recibieron un medicamento en doble ciego durante la parte 2 de ENABLE 1 (tratados con Eltrombopag n=450, tratados con placebo n=232) y ENABLE 2 (tratados con Eltrombopag n=506, tratados con placebo n=252). Los pacientes se analizaron según el tratamiento recibido (población total de seguridad en doble ciego, Eltrombopag n=955 y placebo n=484). Las reacciones adversas graves más importantes identificadas fueron hepatotoxicidad y eventos trombóticos/tromboembólicos. Las reacciones adversas más comunes que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes incluyeron: cefalea, anemia, apetito reducido, tos, náuseas, diarrea, hiperbilirrubinemia, alopecia, prurito, mialgia, fiebre, fatiga, enfermedad tipo influenza, astenia, escalofríos y edema.
Anemia aplásica grave en adultos
La seguridad de Eltrombopag Cipla en anemia aplásica grave se evaluó en un estudio clínico de brazo único, abierto (N=43), en el que 11 pacientes (26%) fueron tratados durante >6 meses y 7 pacientes (16%) durante >1 año (ver sección 5.1). Las reacciones adversas más comunes que ocurrieron (en al menos el 10% de los pacientes) incluyeron: cefalea, vértigo, tos, dolor orofaríngeo, rinorrea, náuseas, diarrea, dolor abdominal, aumento de transaminasas, artralgia, dolor en extremidades, espasmos musculares, fatiga y fiebre.
Lista de reacciones adversas
Las reacciones adversas en estudios en pacientes adultos con PTI (N=763), en estudios en pacientes pediátricos con PTI (N=171) y en estudios de infección por VHC (N=1 520), en estudios de SAA (N=43) y en informes postcomercialización se enumeran a continuación según clasificación orgánica por sistema según MedDRA y por frecuencia. Dentro de cada clasificación por sistemas y órganos, las RAM se clasifican por frecuencia, comenzando por las más frecuentes. La categoría de frecuencia correspondiente para cada reacción adversa se basa en la siguiente convención (CIOMS III): muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100 a <1/10); no frecuente (≥1/1 000 a <1/100); rara (≥1/10 000 a <1/1 000); muy rara (<1/10 000); y no conocida (la frecuencia no puede determinarse con los datos disponibles).
Población del estudio clínico en PTI

♦ Reacciones adversas adicionales observadas en estudios en población pediátrica (de 1 a 17 años).
El aumento de la alanina aminotransferasa y de la aspartato aminotransferasa puede presentarse
simultáneamente, aunque con una frecuencia más baja.
Término agrupado con términos preferidos: lesión renal aguda e insuficiencia renal.
Población del estudio clínico en infección por VHC (en asociación con terapia antiviral basada en
interferón y ribavirina)

Término agrupado con términos preferidos oliguria, insuficiencia renal y afectación renal
Población del estudio clínico en SAA

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Eventos trombóticos/tromboembólicos (ETE)
En 3 estudios clínicos controlados y 2 no controlados, entre los pacientes adultos con PTI que recibían eltrombopag (n=446), 17 pacientes presentaron un total de 19 eventos tromboembólicos, que incluían (en orden decreciente de frecuencia) trombosis venosa profunda (n=6), embolia pulmonar (n=6), infarto agudo de miocardio (n=2), infarto cerebral (n=2), embolia (n=1) (ver sección 4.4).
En un estudio controlado con placebo (n=288, población para la evaluación de la seguridad), tras 2 semanas de tratamiento previo a procedimientos invasivos, 6 pacientes adultos de 143 (4%) con enfermedad hepática crónica que recibían eltrombopag presentaron 7 ETE del sistema venoso portal y 2 pacientes de 145 (1%) del grupo tratado con placebo presentaron 3 ETE. Cinco de los 6 pacientes tratados con eltrombopag presentaron ETE con una cifra de plaquetas >200 000 / µl.
No se identificaron factores de riesgo específicos en aquellos pacientes que presentaron un ETE, excepto una cifra de plaquetas ≥200 000 / µl (ver sección 4.4).
En los estudios controlados en pacientes trombocitopénicos con infección por VHC (n=1 439), 38 pacientes de 955 (4%) tratados con eltrombopag presentaron ETE y 6 pacientes de 484 (1%) en el grupo tratado con placebo presentaron ETE. La trombosis de la vena porta fue el ETE más común en ambos grupos de tratamiento (2% en los pacientes tratados con eltrombopag versus <1% con placebo) (ver sección 4.4). Los pacientes con niveles bajos de albúmina (≤35 g/l) o puntuación MELD ≥10 tuvieron un riesgo dos veces mayor de ETE en comparación con aquellos con niveles más altos de albúmina; los de edad ≥60 años tuvieron un riesgo dos veces mayor de ETE en comparación con los pacientes más jóvenes.
Descompensación hepática (uso con interferón)
Los pacientes con hepatitis crónica por VHC con cirrosis pueden tener riesgo de descompensación hepática cuando reciben terapia con alfa interferón. En 2 estudios clínicos controlados en pacientes trombocitopénicos con infección por VHC, la descompensación hepática (ascitis, encefalopatía hepática, hemorragia por varices esofágicas, peritonitis bacteriana espontánea) se notificó con mayor frecuencia en el grupo de eltrombopag (11%) que en el grupo placebo (6%). En los pacientes con niveles bajos de albúmina (≤35 g/l) o puntuación MELD ≥10 basal, se observó un riesgo tres veces mayor de descompensación hepática y un aumento del riesgo de evento adverso fatal en comparación con aquellos con enfermedad hepática menos avanzada. Eltrombopag debe administrarse a estos pacientes solo tras una cuidadosa consideración de los beneficios esperados frente a los riesgos. Los pacientes con estas características deben vigilarse estrechamente en busca de signos y síntomas de descompensación hepática (ver sección 4.4).
Hepatotoxicidad
En los estudios clínicos controlados en PTI crónica con eltrombopag se observaron aumentos de ALT, AST y bilirrubina en suero (ver sección 4.4).
Estos aumentos fueron principalmente leves (Grado 1-2), reversibles y no acompañados de síntomas clínicamente significativos que indicaran una alteración de la función hepática. En los 3 estudios controlados con placebo realizados en adultos con PTI crónica, un paciente en el grupo placebo y un paciente en el grupo eltrombopag presentaron una alteración hepática de grado 4. En dos estudios controlados con placebo en pacientes pediátricos (de 1 a 17 años) con PTI crónica, ALT≥3 x ULN se observó en el 4,7% y 0% en los grupos eltrombopag y placebo, respectivamente.
En 2 estudios clínicos controlados en pacientes con VHC, ALT o AST≥3 x ULN se observó en el 34% y 38% en los grupos eltrombopag y placebo, respectivamente. La mayoría de los pacientes tratados con eltrombopag en combinación con terapia con peginterferón/ribavirina presentarán hiperbilirrubinemia indirecta.
En conjunto, una bilirrubina total ≥1,5 x ULN se observó en el 76% y 50% en los grupos eltrombopag y placebo, respectivamente.
En el estudio de fase II, de un solo brazo y monoterapia en anemia aplásica severa refractaria, ALT o AST>3 x ULN junto con bilirrubina total (indirecta) >1,5 x ULN se observaron en el 5% de los pacientes. Se observó bilirrubina total >1,5 x ULN en el 14% de los pacientes.
Trombocitopenia tras la interrupción del tratamiento
En los 3 estudios clínicos controlados en PTI, se observaron reducciones transitorias de la cifra de plaquetas por debajo de los niveles basales tras la interrupción del tratamiento en el 8% del grupo eltrombopag y en el 8% del grupo placebo, respectivamente (ver sección 4.4).
Aumento de reticulina en médula ósea
Dentro del programa, ningún paciente presentó evidencias de anomalías en la médula ósea clínicamente relevantes ni signos clínicos que indicaran disfunción de la médula ósea. En un número reducido de pacientes con PTI, el tratamiento con eltrombopag se interrumpió debido a la reticulina en la médula ósea (ver sección 4.4).
Anomalías citogenéticas
En el estudio clínico de fase II en anemia aplásica severa refractaria con eltrombopag a una dosis inicial de 50 mg/día (aumentada cada 2 semanas hasta un máximo de 150 mg/día) (ELT112523), la incidencia de nuevas anomalías citogenéticas se observó en el 17,1% de los pacientes adultos [7/41 (donde 4 pacientes presentaban alteraciones del cromosoma 7)]. El tiempo mediano hasta la aparición de una anomalía citogenética fue de 2,9 meses.
En el estudio clínico de fase II en anemia aplásica severa refractaria con eltrombopag a la dosis de 150 mg/día (con ajustes de dosis según etnia y edad como indicado) (ELT116826), la incidencia de nuevas anomalías citogenéticas se observó en el 22,6% de los pacientes adultos [7/31 (donde 3 pacientes presentaban alteraciones del cromosoma 7)]. Todos los 7 pacientes tenían citogenética normal basal. Seis pacientes presentaron anomalía citogenética al tercer mes de tratamiento con eltrombopag y un paciente presentó anomalía citogenética al sexto mes.
Neoplasias hematológicas
En tres pacientes (7%) en el estudio clínico de un solo brazo, abierto, en anemia aplásica severa, se diagnosticó síndrome mielodisplásico (SMD) tras el tratamiento con eltrombopag; en los dos estudios en curso (ELT116826 y ELT116643), el SMD o la LMA se diagnosticó en 1/28 (4%) y 1/62 (2%) pacientes en cada estudio, respectivamente.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo del balance beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación disponible en la dirección https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .
4.9 Sobredosificación
En caso de sobredosificación, la cifra de plaquetas puede aumentar excesivamente y provocar complicaciones trombóticas/tromboembólicas. En caso de sobredosificación, debe considerarse la administración oral de una preparación que contenga un catión metálico, como preparaciones a base de calcio, aluminio o magnesio, para quelar eltrombopag y limitar así su absorción. La cifra de plaquetas debe monitorizarse cuidadosamente. El tratamiento con eltrombopag deberá reiniciarse de acuerdo con las recomendaciones posológicas y de administración (ver sección 4.2).
En estudios clínicos se ha notificado un caso de sobredosificación en el que el paciente ingirió 5.000 mg de eltrombopag, presentando AST y fatiga. Las enzimas hepáticas medidas entre el día 2 y 18 tras la ingestión alcanzaron un pico de AST de 1,6 veces el LNS, ALT de 3,9 veces el LNS y bilirrubina total de 2,4 veces el LNS. La cifra de plaquetas fue de 672 000 / µl el día 18 tras la ingestión y la cifra máxima de plaquetas fue de 929 000 / µl. Todos los eventos se resolvieron sin secuelas tras el tratamiento.
Dado que eltrombopag no se excreta de forma significativa por vía renal y está altamente unido a las proteínas plasmáticas, no se espera que la hemodiálisis sea un método eficaz para aumentar la eliminación de

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas
Categoría farmacoterapéutica: Antiemorrágicos, otros hemostáticos sistémicos, código ATC: B02BX 05.
Mecanismo de acción
La trombopoyetina (TPO) es la principal citocina implicada en la regulación de la megacariocitopoyesis y en la
producción de plaquetas, y es el ligando endógeno para el receptor de TPO (TPO-R). Eltrombopag interacciona
con el dominio transmembrana del receptor de TPO humano y desencadena una señal en cascada similar, aunque no idéntica,
a la de la TPO endógena, induciendo la proliferación y la diferenciación de las células progenitoras de la médula ósea.
Eficacia y seguridad clínicas
Estudios en la trombocitopenia inmune (primaria) (ITP)
Dos estudios de Fase III, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, RAISE (TRA102537) y
TRA100773B, y dos estudios abiertos, REPEAT (TRA108057) y EXTEND (TRA105325), evaluaron la
seguridad y eficacia de eltrombopag en pacientes adultos con ITP previamente tratada.
En conjunto, eltrombopag se administró a 277 pacientes con ITP durante al menos 6 meses y a 202
pacientes durante al menos 1 año. El estudio de Fase II de brazo único TAPER (CETB115J2411) evaluó la
seguridad y eficacia de eltrombopag y su capacidad para inducir una respuesta sostenida tras la interrupción del tratamiento en 105 pacientes adultos con ITP que presentaron una recaída o falta de respuesta al tratamiento de primera línea con corticosteroides.
Estudios doble ciego controlados con placebo
RAISE: 197 pacientes con ITP fueron aleatorizados en una proporción 2:1 a recibir eltrombopag (n=135) o placebo (n=62), y la aleatorización se estratificó según la esplenectomía, el uso de medicamentos basales para la ITP y el recuento plaquetario basal.
La dosis de eltrombopag se ajustó durante el período de tratamiento de 6 meses según el recuento plaquetario individual. Todos los pacientes iniciaron el tratamiento con eltrombopag 50 mg. Desde el Día 29 hasta el final del tratamiento, entre el 15 y el 28% de los pacientes tratados con eltrombopag se mantuvieron en dosis ≤25 mg y entre el 29 y el 53% recibieron 75 mg.
Además, los pacientes podían reducir progresivamente los medicamentos concomitantes para la ITP y recibir tratamientos de rescate según lo indicado por las guías locales de tratamiento. Más de la mitad de todos los pacientes en cada grupo de tratamiento habían recibido ≥3 terapias previas para la ITP y el 36% había sido sometido previamente a esplenectomía.
El recuento plaquetario mediano basal fue de 16 000 / µl en ambos grupos de tratamiento, y en el grupo de eltrombopag se mantuvo por encima de 50 000 / µl en todas las visitas durante la terapia, a partir del Día 15; mientras que el recuento plaquetario mediano en el grupo placebo permaneció <30 000 / µl durante todo el estudio.
Se alcanzó un número significativamente mayor de pacientes en el grupo tratado con eltrombopag que en el grupo placebo con un recuento plaquetario entre 50 000-400 000 / µl en ausencia de tratamiento de rescate durante el período de tratamiento de 6 meses, p <0,001. El 54% de los pacientes tratados con eltrombopag y el 13% de los pacientes tratados con placebo alcanzaron este nivel de respuesta tras 6 semanas de tratamiento. Una respuesta plaquetaria similar se mantuvo a lo largo del estudio, con el 52% y el 16% de los pacientes respondiendo al final del período de tratamiento de 6 meses.
Tabla 3 Resultados secundarios de eficacia del estudio RAISE

a Modelo de regresión logística ajustado por las variables de estratificación aleatorizada
b 21 de 63 (33 %) pacientes tratados con eltrombopag que estaban tomando un medicamento de base para la
ITP interrumpieron permanentemente todos los medicamentos de base para la ITP.
En el momento basal, más del 70 % de los pacientes con ITP de cada grupo de tratamiento notificaron
hemorragias de cualquier tipo (Grado 1-4 de la OMS) y más del 20 % notificaron hemorragias clínicamente
significativas (Grado 2-4 de la OMS), respectivamente. La proporción de pacientes tratados con eltrombopag
con hemorragias de cualquier tipo (Grados 1-4) y hemorragias clínicamente significativas (Grados 2-4) se
redujo respecto al valor basal en aproximadamente un 50 % desde el Día 15 hasta el final del tratamiento, a
lo largo de todo el período de tratamiento de 6 meses.
TRA100773B: El endpoint primario de eficacia fue la proporción de pacientes respondedores, definidos como
pacientes con ITP que tuvieron un aumento del recuento de plaquetas a  50 000 / µl en el Día 43 desde un
valor basal < 30 000 / µl; los pacientes que se retiraron prematuramente debido a un recuento de plaquetas
 200 000 / µl se consideraron respondedores; aquellos que interrumpieron por cualquier otra razón se
consideraron no-responders, independientemente del recuento de plaquetas. Un total de 114 pacientes con
ITP previamente tratada fueron aleatorizados en una proporción 2:1 a eltrombopag (n=76) y a placebo (n=38).
Tabla 4 Resultados de eficacia del estudio TRA100773B

a Modelo de regresión logística ajustado por las variables de estratificación aleatorizada
Tanto en el estudio RAISE como en el TRA100773B, la respuesta a eltrombopag frente al placebo fue similar
independientemente del medicamento para la ITP en uso, de la esplenectomía y del recuento de plaquetas basal (≤15 000 / µl,

15 000 / µl) al momento de la aleatorización.
En los estudios RAISE y TRA100773B, en el subgrupo de pacientes con ITP y recuento de plaquetas basal ≤15
000 / µl no se alcanzó el nivel requerido (>50 000 / µl) del recuento mediano de plaquetas, aunque en
ambos estudios el 43 % de estos pacientes tratados con eltrombopag respondieron al final del período de
tratamiento de 6 semanas. Además, en el estudio RAISE, el 42 % de los pacientes con recuento de plaquetas basal ≤15
000 / µl tratados con eltrombopag respondieron al final del período de tratamiento de 6 meses. Entre el 42 % y el
60 % de los pacientes tratados con eltrombopag en el estudio RAISE recibieron 75 mg desde el Día 29 hasta el final del
tratamiento.
Estudios abiertos no controlados
REPEAT (TRA108057):
Este estudio abierto, con dosis repetidas (3 ciclos de 6 semanas de tratamiento separados por 4 semanas
sin tratamiento), mostró que el uso episódico con múltiples ciclos de eltrombopag no determinó una
reducción de la respuesta.
EXTEND (TRA105325):
Se administró eltrombopag a 302 pacientes con ITP en este estudio de extensión abierto, de los cuales 218
completaron 1 año, 180 completaron 2 años, 107 completaron 3 años, 75 completaron
4 años, 34 completaron 5 años y 18 completaron 6 años. El recuento mediano de plaquetas basal y a los 6 y 7 años del estudio fue de 85 000 / µl, 85 000 / µl, 105 000 / µl, 64 000 / µl, 75 000 / µl, 119 000 / µl y 76
000 / µl, respectivamente.
TAPER (CETB115J2411):
Este fue un estudio de fase II de brazo único que incluyó pacientes con ITP tratados con
eltrombopag tras el fracaso del tratamiento de primera línea con corticosteroides, independientemente del tiempo
transcurrido desde el diagnóstico. Un total de 105 pacientes fueron reclutados en el estudio y comenzaron un tratamiento con
eltrombopag 50 mg una vez al día (25 mg una vez al día para pacientes de origen asiático/sudeste
asiático). La dosis de eltrombopag se ajustó durante el período de tratamiento en función de los recuentos individuales de
plaquetas con el objetivo de alcanzar un recuento de plaquetas ≥100 000 / µl.
De los 105 pacientes reclutados en el estudio y que recibieron al menos una dosis de eltrombopag, respectivamente,
69 pacientes (65,7 %) completaron el tratamiento y 36 pacientes (34,3 %) interrumpieron el tratamiento de forma prematura.
Análisis de la respuesta sostenida fuera del tratamiento
El criterio de valoración primario fue el porcentaje de pacientes con respuesta sostenida fuera del tratamiento hasta el
Mes 12. Los pacientes que alcanzaron un recuento de plaquetas ≥100 000/µl y mantuvieron recuentos de plaquetas
alrededor de 100 000/µl durante 2 meses (sin ningún recuento inferior a 70 000/µl) fueron considerados elegibles para la reducción e
interrupción del tratamiento. Para considerar que se había alcanzado una respuesta sostenida fuera del tratamiento, un
paciente debía mantener recuentos de plaquetas ≥30 000/µl, en ausencia de eventos hemorrágicos o uso de
terapia de rescate, tanto durante el período de reducción del tratamiento como tras la interrupción del
tratamiento hasta el Mes 12.
La duración de la reducción se personalizó según la dosis inicial y la respuesta del paciente. El esquema de reducción recomendaba disminuciones de la dosis de 25 mg cada 2 semanas en caso de recuento de plaquetas estable. Tras reducir la dosis diaria a 25 mg durante 2 semanas, la dosis de 25 mg se administró posteriormente solo en días alternos durante 2 semanas hasta la interrupción del tratamiento. La reducción se aplicó en pequeños decrementos de 12,5 mg cada segunda semana para pacientes de origen
este-/sudeste-asiático. En caso de recaída (definida como recuento de plaquetas <30 000/µl), se ofreció a los pacientes un nuevo ciclo de tratamiento con eltrombopag a la dosis inicial adecuada.
Ochenta y nueve pacientes (84,8 %) alcanzaron una respuesta completa (recuento de plaquetas ≥100 000/µl) (Paso 1,
Tabla 5) y 65 pacientes (61,9 %) mantuvieron la respuesta completa durante al menos 2 meses sin recuentos de plaquetas inferiores a 70 000/µl (Paso 2, Tabla 5). Cuarenta y cuatro pacientes (41,9 %) pudieron recibir una reducción de la dosis de eltrombopag hasta la interrupción del tratamiento, manteniendo recuentos de plaquetas ≥30 000/µl en ausencia de eventos hemorrágicos o uso de terapia de rescate (Paso 3,
Tabla 5).
El estudio alcanzó su objetivo primario al demostrar que eltrombopag fue capaz de inducir una
respuesta sostenida fuera del tratamiento, en ausencia de eventos hemorrágicos o uso de terapia de
rescate, hasta el Mes 12 en 32 de los 105 pacientes reclutados (30,5 %; p<0,0001; IC 95 %: 21,9; 40,2) (Paso 4,
Tabla 5). Hasta el Mes 24, 20 de los 105 pacientes reclutados (19,0 %; IC 95 %: 12,0; 27,9) mantuvieron una
respuesta sostenida fuera del tratamiento en ausencia de eventos hemorrágicos o uso de terapia de
rescate (Paso 5, Tabla 5).
La duración mediana de la respuesta sostenida tras la interrupción del tratamiento al Mes 12 fue de 33,3
semanas (mín.-máx.: 4-51), y la duración media de la respuesta sostenida tras la interrupción del tratamiento al
Mes 24 fue de 88,6 semanas (mín.-máx.: 57-107).
Tras la reducción de la dosis y la interrupción del tratamiento con eltrombopag, 12 pacientes mostraron pérdida de la respuesta, 8 de ellos reiniciaron eltrombopag y 7 presentaron una respuesta de recuperación.
Durante el seguimiento de 2 años, 6 de 105 pacientes (5,7 %) presentaron eventos tromboembólicos, de los cuales 3
pacientes (2,9 %) presentaron trombosis venosa profunda, 1 paciente (1,0 %) presentó trombosis venosa
superficial, 1 paciente (1,0 %) presentó trombosis del seno cavernoso, 1 paciente (1,0 %) presentó
eventos cerebrovasculares y 1 paciente (1,0 %) presentó embolismo pulmonar. De los 6 pacientes, 4 presentaron eventos tromboembólicos que se notificaron como de Grado 3 o superior, y 4 pacientes
presentaron eventos tromboembólicos que se notificaron como graves. No se notificaron casos fatales.
Veinte de 105 pacientes (19,0 %) presentaron eventos hemorrágicos de leve a grave durante el tratamiento antes del inicio de la reducción. Cinco de 65 pacientes (7,7 %) que iniciaron la reducción presentaron eventos hemorrágicos de leve a moderado durante la reducción. Durante la reducción no se produjo ningún
evento hemorrágico grave. Dos de 44 pacientes (4,5 %) que redujeron e interrumpieron el tratamiento con
eltrombopag presentaron eventos hemorrágicos de leve a moderado tras la interrupción del tratamiento hasta el Mes 12. Durante este período no se produjo ningún evento hemorrágico grave. Ninguno de los pacientes
que interrumpieron eltrombopag y que entraron en el segundo año de seguimiento presentó eventos
hemorrágicos durante el segundo año. Se notificaron dos eventos de hemorragia intracraneal fatal durante los
dos años de seguimiento. Ambos eventos ocurrieron durante el tratamiento, no en el contexto de la
reducción. Los eventos no se consideraron relacionados con el tratamiento en estudio.
El análisis general de seguridad es coherente con los datos previamente notificados y la evaluación del balance beneficio-riesgo permanece sin cambios para el uso de eltrombopag en pacientes con ITP.
Tabla 5 Porcentaje de pacientes con respuesta sostenida fuera del tratamiento al Mes 12 y al Mes
24 (conjunto de análisis completo) en el estudio TAPER

Resultados de la respuesta al análisis del tratamiento en el tiempo desde el diagnóstico de ITP
Se realizó un análisis ad-hoc en los 105 pacientes según el tiempo desde el diagnóstico de ITP para evaluar la
respuesta a eltrombopag a través de cuatro categorías diferentes de ITP basadas en el tiempo desde el diagnóstico
(ITP de nuevo diagnóstico <3 meses, ITP persistente de 3 a <6 meses, ITP persistente de 6 a ≤12 meses y ITP
crónica >12 meses). El 49 % de los pacientes (n=51) tuvo un diagnóstico de ITP <3 meses, el 20 % (n=21) de 3 a
<6 meses, el 17 % (n=18) de 6 a <12 meses y el 14 % (n=15) de >12 meses.
Hasta la fecha límite (22 de octubre de 2021), los pacientes habían estado expuestos a eltrombopag durante un período mediano
(Q1-Q3) de 6,2 meses (2,3-12,0 meses). La cifra de plaquetas mediana (Q1-Q3) basal era de 16 000 / µl (7 800-
28 000 / µl).
La respuesta plaquetaria, definida como cifra de plaquetas ≥50 000 / µl al menos una vez dentro de la semana 9
sin terapia de rescate, se alcanzó en el 84 % (IC 95 %: 71 % a 93 %) de los pacientes con ITP de
nuevo diagnóstico, en el 91 % (IC 95 %: 70 % a 99 %) y en el 94 % (IC 95 %: 73 % a 100 %) de los pacientes con ITP
persistente (es decir, con diagnóstico de ITP de 3 a <6 meses y de 6 a ≤12 meses, respectivamente), y en el 87 % (IC 95 %
: 60 % a 98 %) de los pacientes con ITP crónica.
La tasa de respuesta completa, definida como cifra de plaquetas ≥100 000 / µl al menos una vez dentro de la semana
9 sin terapia de rescate, fue del 75 % (IC 95 %: 60 % a 86 %) en pacientes con ITP de nuevo diagnóstico,
76 % (IC 95 %: 53 % a 92 %) y 72 % (IC 95 %: 47 % a 90 %) en pacientes con ITP persistente (diagnóstico de
ITP de 3 a <6 meses y de 6 a ≤12 meses, respectivamente), y 87 % (IC 95 %: 60 % a 98 %) en pacientes con ITP
crónica.
La tasa de respuesta mantenida, definida como cifra de plaquetas ≥50 000 / µl durante al menos 6 de 8 evaluaciones
consecutivas sin terapia de rescate durante los primeros 6 meses del estudio, fue del 71 % (IC 95 %: 56 % a
83 %) en pacientes con ITP de nuevo diagnóstico, 81 % (IC 95 %: 58 % a 95 %) y 72 % (IC 95 %: 47 % a 90,3 %)
en pacientes con ITP persistente (diagnóstico de ITP de 3 a <6 meses y de 6 a ≤12 meses, respectivamente), y 80 %
(IC 95 %: 52 % a 96 %) en pacientes con ITP crónica.
Cuando se evaluó mediante la escala de valoración del riesgo de sangrado de la OMS, la proporción de pacientes
con ITP de nuevo diagnóstico y ITP persistente sin sangrado en la semana 4 osciló entre el 88 % y el 95 %,
en comparación con el intervalo del 37 % al 57 % en basal. Para los pacientes con ITP crónica fue del 93 % en comparación con
el 73 % en basal.
La seguridad de eltrombopag resultó coherente en todas las categorías de ITP y en línea con su
perfil de seguridad conocido.
No se han realizado estudios clínicos que comparen eltrombopag con otras opciones terapéuticas (por ejemplo,
esplenectomía). La seguridad a largo plazo de eltrombopag debe considerarse antes del inicio del
tratamiento.
Población pediátrica (edad comprendida entre 1 y 17 años)
La seguridad y eficacia de eltrombopag en pacientes pediátricos se evaluó en dos estudios.
TRA115450 (PETIT2): El criterio principal de valoración fue la respuesta mantenida, definida como el porcentaje de pacientes
tratados con eltrombopag, en comparación con placebo, que alcanzaron una cifra de plaquetas ≥50 000/µl durante al menos 6
semanas de 8 (en ausencia de terapia de rescate), entre las semanas 5 y 12 durante el período aleatorizado y doble ciego. Los pacientes con diagnóstico de ITP crónica desde al menos 1 año y que eran refractarios o habían recaído tras al menos un tratamiento previo para ITP o incapaces de continuar otros tratamientos para la ITP por una razón médica y que tenían una cifra de plaquetas <30 000/µl. Noventa y dos pacientes fueron aleatorizados por edad
en tres cohortes (2:1) a eltrombopag (n=63) o placebo (n=29). La dosis de eltrombopag se ajustó según las cifras plaquetarias individuales.
En conjunto, un porcentaje significativamente mayor de pacientes en el grupo de eltrombopag (40 %) alcanzó el criterio principal de valoración (Odds Ratio: 18,0 [IC 95 %: 2,3, 140,9] p <0,001), en comparación con los pacientes del
grupo placebo (3 %), lo que resultó similar entre las tres cohortes por edad (Tabla 6).
Tabla 6 Tasas de respuesta plaquetaria mantenida por edad de cohorte en pacientes pediátricos con ITP
crónica

Estadísticamente, un número menor de pacientes tratados con eltrombopag requirió un tratamiento de
rescate durante el período aleatorizado en comparación con los pacientes tratados con placebo (19% [12/63] frente a 24%
[7/29], p=0,032).
Al inicio del estudio, el 71% de los pacientes en el grupo de eltrombopag y el 69% en el grupo placebo presentaron
hemorragias (grados OMS 1-4). En la semana 12, el porcentaje de pacientes tratados con eltrombopag que presentaron hemorragia se redujo a la mitad respecto al valor basal (36%). En comparación, en la semana 12, el 55% de los pacientes tratados con placebo no presentaron ninguna hemorragia.
Se permitió a los pacientes reducir o interrumpir la terapia básica para la PTI únicamente durante la fase abierta del estudio, y el 53% (8/15) de los pacientes lograron reducir (n=1) o interrumpir (n=7) la terapia básica para la PTI, principalmente corticosteroides, sin necesidad de recurrir a la terapia de rescate.
TRA108062 (PETIT): El criterio principal de valoración fue el porcentaje de pacientes que alcanzó un recuento de plaquetas ≥50 000/µl al menos una vez entre las semanas 1 y 6 del período aleatorizado. A los pacientes se les había diagnosticado PTI al menos 6 meses antes, eran refractarios o habían recaído tras al menos un tratamiento previo para la PTI y presentaban un recuento de plaquetas <30 000/µl (n=67). Durante el período aleatorizado del estudio, los pacientes fueron aleatorizados según edad en 3 cohortes (2:1) a tratamiento con eltrombopag (n=45) o placebo (n=22). La dosis de eltrombopag se ajustó según los recuentos individuales de plaquetas.
En conjunto, un porcentaje significativamente mayor de pacientes del grupo de eltrombopag (62%) en comparación con el grupo placebo (32%) alcanzó el criterio principal de valoración (Odds Ratio: 4,3 [IC 95%: 1,4, 13,3] p=0,011).
Una respuesta sostenida se observó en el 50% de los pacientes que inicialmente respondieron, durante 20 de las 24 semanas en el estudio PETIT 2 y en 15 de las 24 semanas en el estudio PETIT.
Estudios en trombocitopenia asociada a hepatitis crónica por VHC
La eficacia y seguridad de eltrombopag para el tratamiento de la trombocitopenia en pacientes con infección por VHC se evaluaron en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo. ENABLE 1 utilizó peginterferón alfa-2a más ribavirina para el tratamiento antiviral y ENABLE 2 utilizó peginterferón alfa-2b más ribavirina. Los pacientes no recibieron agentes antivirales de acción directa. En ambos estudios se reclutaron pacientes con un recuento de plaquetas <75 000/µl y se estratificaron según recuento de plaquetas (de <50 000/µl y ≥50 000/µl a <75 000/µl), ARN del VHC en la selección (<800 000 UI/ml y ≥800 000 UI/ml) y genotipo del VHC (genotipo 2/3 y genotipo 1/4/6).
Las características de la enfermedad al inicio fueron similares en ambos estudios y eran coherentes con la población de pacientes con infección por VHC y cirrosis compensada. La mayoría de los pacientes tenían el genotipo 1 del VHC (64%) y presentaban fibrosis en puente/cirrosis. El 31% de los pacientes habían sido tratados previamente por la infección por VHC, principalmente con interferón pegilado más ribavirina. La mediana del recuento de plaquetas basal fue de 59 500/µl en ambos grupos de tratamiento: el 0,8%, 28% y 72% de los pacientes reclutados tenían recuentos de plaquetas <20 000/µl, <50 000/µl y ≥50 000/µl, respectivamente.
Los estudios constaron de dos fases: una fase de pretratamiento antiviral y una fase de tratamiento antiviral. En la fase de pretratamiento antiviral, los pacientes recibieron eltrombopag en régimen abierto para aumentar el recuento de plaquetas hasta ≥90 000/µl en ENABLE 1 y ≥100 000/µl en ENABLE 2. El tiempo mediano para alcanzar el objetivo de recuento de plaquetas ≥90 000/µl (ENABLE 1) o ≥100 000/µl (ENABLE 2) fue de 2 semanas.
El criterio principal de valoración de eficacia en ambos estudios fue la respuesta virológica sostenida (sustained virologic response, SVR), definida como el porcentaje de pacientes con infección por VHC que presentaron ARN del VHC no detectable a las 24 semanas tras finalizar el período planificado de tratamiento.
En ambos estudios en infección por VHC, un porcentaje significativamente mayor de pacientes tratados con eltrombopag (n=201, 21%) alcanzó la SVR en comparación con los tratados con placebo (n=65, 13%) (ver Tabla 7). La mejora en el porcentaje de pacientes que alcanzaron la SVR fue coherente en todos los subgrupos de los estratos de aleatorización (recuento de plaquetas basal (<50 000 vs. >50 000), carga viral (<800 000 UI/ml vs. ≥800 000 UI/ml) y genotipo (2/3 vs. 1/4/6)).
Tabla 7 Respuesta virológica de pacientes con infección por VHC en ENABLE 1 y ENABLE 2

a Eltrombopag administrado en combinación con peginterferón alfa-2a (180 µg una vez por semana durante 48 semanas para los genotipos 1/4/6; durante 24 semanas para los genotipos 2/3) más ribavirina (de 800 a 1 200 mg al día en 2 dosis divididas por vía oral)
b Eltrombopag administrado en combinación con peginterferón alfa-2b (1,5 µg/kg una vez por semana durante 48 semanas para el genotipo 1/4/6; durante 24 semanas para el genotipo 2/3) más ribavirina (de 800 a 1 400 mg por vía oral en 2 dosis divididas)
c El objetivo de recuento de plaquetas era ≥ 90 000/µl para ENABLE 1 y ≥ 100 000/µl para ENABLE 2. En ENABLE 1, 682 pacientes fueron aleatorizados a la fase de tratamiento antiviral; sin embargo, 2 pacientes retiraron su consentimiento antes de recibir la terapia antiviral
d valor p <0,05 para eltrombopag versus placebo
e El 64% de los pacientes incluidos en los estudios ENABLE 1 y ENABLE 2 tenían el genotipo 1
f Análisis post-hoc
Otras observaciones secundarias de los estudios incluyeron lo siguiente: un número significativamente menor de pacientes tratados con eltrombopag interrumpieron prematuramente la terapia antiviral en comparación con los tratados con placebo (45% vs. 60%, p<0,0001). Un porcentaje mayor de pacientes tratados con eltrombopag no requirió ninguna reducción de la dosis antiviral en comparación con los tratados con placebo (45% versus 27%). El tratamiento con eltrombopag retrasó y redujo el número de reducciones de la dosis de peginterferón.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Farmacocinética
Los datos de concentración plasmática de eltrombopag en función del tiempo recogidos en 88 pacientes con PTI en los estudios TRA100773A y TRA100773B se combinaron con los datos de 111 sujetos adultos sanos en un análisis farmacocinético poblacional. A continuación se presentan las estimaciones de los valores de AUC y C máximas plasmáticas de eltrombopag en pacientes con PTI (Tabla 8).
Tabla 8 Media geométrica (intervalo de confianza del 95%) de los parámetros farmacocinéticos plasmáticos
de eltrombopag en estado estacionario en adultos con PTI

a Estimaciones de AUC y C basadas en valores farmacocinéticos post hoc de población.
Los datos de concentraciones plasmáticas en función del tiempo de eltrombopag recopilados en 590 pacientes con infección por
HCV incluidos en los estudios de fase III TPL103922/ENABLE 1 y TPL108390/ENABLE 2 se combinaron
con los datos de pacientes con infección por HCV incluidos en el estudio de fase II TPL102357 y de sujetos adultos
sanos en un análisis de farmacocinética de población. Las estimaciones de C y AUC plasmáticas de eltrombopag
en pacientes con infección por HCV incluidos en los estudios de fase III se enumeran para cada dosis en la
Tabla 9.
Tabla 9 Media geométrica (IC del 95 %) en estado estacionario de los parámetros farmacocinéticos plasmáticos de
eltrombopag en pacientes con infección crónica por HCV

Los datos se presentan como media geométrica (95% CI).
AUC y C basadas en estimaciones pos hoc de farmacocinética de población a la dosis más alta en los datos de cada paciente.
Absorción y biodisponibilidad
El eltrombopag se absorbe con un pico de concentración que se presenta entre 2 y 6 horas tras la administración oral. La administración de eltrombopag junto con antiácidos y otros productos que contienen cationes polivalentes, como productos lácteos y suplementos minerales, reduce significativamente la exposición al eltrombopag (ver sección 4.2). En un estudio de biodisponibilidad relativa en adultos, el polvo para suspensión oral de eltrombopag alcanzó una AUC plasmática un 22% superior en comparación con la formulación en comprimidos recubiertos con película. No se ha definido la biodisponibilidad oral absoluta del eltrombopag tras la administración en humanos. Basándose en la excreción urinaria y en los metabolitos eliminados en heces, se estima que la absorción oral de las sustancias relacionadas con el fármaco tras la administración de una dosis única de una solución de 75 mg de eltrombopag es de al menos el 52%.
Distribución
El eltrombopag está altamente unido a las proteínas plasmáticas humanas (>99,9%), principalmente a la albúmina. El eltrombopag es un sustrato de BCRP, pero no es un sustrato de la glucoproteína P ni de OATP1B1.
Biotransformación
El eltrombopag se metaboliza principalmente mediante escisión, oxidación y conjugación con ácido glucurónico, glutatión o cisteína. En un estudio en humanos con fármaco radiomarcado, el eltrombopag representa aproximadamente el 64% de la AUC plasmática del carbono radiomarcado. También se han identificado metabolitos menores derivados de la glucuronidación y la oxidación. Los estudios in vitro sugieren que CYP1A2 y CYP2C8 son responsables de la oxidación, UGT1A3 de la glucuronidación, y las bacterias del tracto gastrointestinal inferior podrían ser responsables de la escisión.
Eliminación
Una vez absorbido, el eltrombopag se metaboliza ampliamente. La vía predominante de excreción del eltrombopag es a través de las heces (59%), con el 31% de la dosis recuperada en orina como metabolitos. El compuesto sin modificar (eltrombopag) no se detecta en orina. El eltrombopag sin modificar excretado en heces representa aproximadamente el 20% de la dosis. La semivida plasmática de eliminación del eltrombopag es de aproximadamente 21-32 horas.
Interacciones farmacocinéticas
Basándose en un estudio en humanos con eltrombopag radiomarcado, la glucuronidación desempeña un papel menor en el metabolismo del eltrombopag. Los estudios in vitro indican que CYP1A2 y CYP2C8 son responsables de la oxidación, UGT1A3 de la glucuronidación, y las bacterias del tracto gastrointestinal inferior podrían ser responsables de la escisión.
Aproximadamente el 21% de una dosis de eltrombopag podría estar sujeta a metabolismo oxidativo. Estudios en microsomas hepáticos humanos han identificado a CYP1A2 y CYP2C8 como las enzimas responsables de la oxidación in vivo (ver sección 4.5).
Estudios in vitro han demostrado que el eltrombopag es un inhibidor del transportador OATP1B1 y del transportador BCRP, y en un estudio de interacciones clínicas, el eltrombopag aumenta la exposición al sustrato de OATP1B1 y BCRP, rosuvastatina (ver sección 4.5). En estudios clínicos con eltrombopag, se ha recomendado una reducción del 50% de la dosis de las estatinas.
El eltrombopag quelata cationes polivalentes como hierro, calcio, magnesio, aluminio, selenio y zinc (ver secciones 4.2 y 4.5).
Estudios in vitro han demostrado que el eltrombopag no es un sustrato del polipéptido transportador de aniones orgánicos, OATP1B1, pero sí es un inhibidor de este transportador (valor de CI de 2,7 μM [1,2 μg/ml]). Estudios in vitro también han demostrado que el eltrombopag es sustrato e inhibidor de BCRP (breast cancer resistance protein) (valor de CI de 2,7 μM [1,2 μg/ml]).
Poblaciones especiales de pacientes
Alteración renal
La farmacocinética del eltrombopag se ha estudiado tras la administración de eltrombopag en pacientes adultos con alteración renal. Tras la administración de una dosis única de 50 mg, la AUC de eltrombopag fue entre un 32% y un 36% más baja en pacientes con alteración renal leve a moderada, y un 60% más baja en pacientes con alteración renal grave, en comparación con voluntarios sanos. Hubo una variabilidad sustancial y una significativa superposición en las exposiciones entre pacientes con alteración renal y voluntarios sanos. No se han medido las concentraciones de eltrombopag libre (activo) para este medicamento altamente unido a proteínas. Los pacientes con alteración de la función renal deben usar eltrombopag con precaución y bajo un estrecho seguimiento, por ejemplo, mediante el control de la creatinina sérica y/o análisis de orina (ver sección 4.2). La eficacia y seguridad de eltrombopag no han sido establecidas en pacientes con alteración renal de moderada a grave y alteración hepática concomitante.
Alteración hepática
La farmacocinética del eltrombopag se ha estudiado tras la administración de eltrombopag en pacientes adultos con alteración hepática. Tras la administración de una dosis única de 50 mg, la AUC de eltrombopag fue un 41% más alta en pacientes con alteración hepática leve, y entre un 80% y un 93% más alta en pacientes con alteración hepática de moderada a grave, en comparación con voluntarios sanos. Hubo una variabilidad sustancial y una superposición significativa en las exposiciones entre pacientes con alteración hepática y voluntarios sanos. No se han medido las concentraciones de eltrombopag libre (activo) para este medicamento altamente unido a proteínas.
La influencia de la alteración hepática sobre la farmacocinética de eltrombopag tras administraciones repetidas se evaluó mediante un análisis de farmacocinética de población en 28 adultos sanos y 714 pacientes con alteración hepática (673 pacientes con infección por VHC y 41 pacientes con enfermedad hepática crónica de otra etiología). De estos 714 pacientes, 642 tenían alteración hepática leve, 67 alteración hepática moderada y 2 alteración hepática grave. En comparación con los voluntarios sanos, los pacientes con alteración hepática leve presentaron valores plasmáticos de AUC de eltrombopag aproximadamente un 111% mayores (95% CI: 45% a 283%) y los pacientes con alteración hepática moderada presentaron valores plasmáticos de AUC de eltrombopag aproximadamente un 183% mayores (95% CI: 90% a 459%).
Por lo tanto, eltrombopag no debe utilizarse en pacientes con PTI y alteración hepática de moderada a grave (puntuación Child-Pugh ≥5), a menos que el beneficio esperado supere el riesgo identificado de trombosis de la vena porta (ver secciones 4.2 y 4.4). En pacientes con infección por VHC, iniciar eltrombopag a una dosis de 25 mg una vez al día (ver sección 4.2).
Etnia
La influencia del origen étnico de Asia Oriental en la farmacocinética de eltrombopag se evaluó mediante un análisis de farmacocinética de población en 111 adultos sanos (31 asiáticos orientales) y 88 pacientes con PTI (18 asiáticos orientales). Basándose en las estimaciones de los análisis de farmacocinética de población, los pacientes con PTI de origen asiático oriental presentaron valores plasmáticos de AUC de eltrombopag aproximadamente un 49% superiores en comparación con pacientes no asiáticos orientales, predominantemente caucásicos (ver sección 4.2).
La influencia del origen étnico de Asia Oriental/Sudeste Asiático en la farmacocinética de eltrombopag se evaluó mediante un análisis de farmacocinética de población en 635 pacientes con infección por VHC (145 asiáticos orientales y 69 del sudeste asiático). Basándose en las estimaciones del análisis de farmacocinética de población, los pacientes de origen asiático oriental/sudeste asiático presentaron valores plasmáticos de AUC de eltrombopag aproximadamente un 55% superiores en comparación con pacientes de otras razas, predominantemente caucásicos (ver sección 4.2).
Sexo
La influencia del sexo en la farmacocinética de eltrombopag se evaluó mediante análisis de farmacocinética de población en 111 adultos sanos (14 mujeres) y 88 pacientes con PTI (57 mujeres). Basándose en las estimaciones de los análisis de farmacocinética de población, las pacientes con PTI del sexo femenino presentaron valores plasmáticos de AUC de eltrombopag aproximadamente un 23% superiores en comparación con los pacientes del sexo masculino, sin ajuste por diferencias de peso corporal.
La influencia del sexo en la farmacocinética de eltrombopag se evaluó mediante análisis de farmacocinética de población en 635 pacientes con infección por VHC (260 mujeres). Basándose en las estimaciones del modelo, las pacientes con infección por VHC del sexo femenino presentaron valores plasmáticos de AUC de eltrombopag aproximadamente un 41% superiores en comparación con los pacientes del sexo masculino.
Edad
La influencia de la edad en la farmacocinética de eltrombopag se evaluó mediante análisis de farmacocinética de población en 28 sujetos sanos, 673 pacientes con infección por VHC y 41 pacientes con enfermedad hepática crónica de otra etiología, con un rango de edad entre 19 y 74 años. No hay datos disponibles sobre farmacocinética del uso de eltrombopag en pacientes de edad ≥75 años. Basándose en las estimaciones del modelo, los pacientes mayores (≥65 años) presentaron valores plasmáticos de AUC de eltrombopag aproximadamente un 41% superiores en comparación con los pacientes más jóvenes (ver sección 4.2).
Población pediátrica (edad entre 1 y 17 años)
La farmacocinética de eltrombopag se evaluó en 168 pacientes pediátricos con PTI en dos estudios con administración una vez al día, TRA108062/PETIT y TRA115450/PETIT-2. La depuración plasmática aparente de eltrombopag tras administración oral (CL/F) aumentó con el incremento del peso corporal. Los efectos de la etnia y el sexo sobre las estimaciones plasmáticas de CL/F de eltrombopag fueron consistentes entre pacientes pediátricos y adultos. Los pacientes pediátricos con PTI de origen asiático oriental/sudeste asiático presentaron una AUC plasmática de eltrombopag aproximadamente un 43% superior en comparación con pacientes no asiáticos. Los pacientes pediátricos con PTI del sexo femenino presentaron un aumento aproximado del 25% en la AUC plasmática de eltrombopag en comparación con los pacientes del sexo masculino.
Los parámetros farmacocinéticos de eltrombopag en pacientes pediátricos con PTI se muestran en la tabla 10.
Tabla 10 Media geométrica (95% CI) de los parámetros farmacocinéticos en estado de equilibrio de la concentración plasmática de eltrombopag en pacientes pediátricos con PTI (régimen de dosificación de 50 mg una vez al día)

Datos presentados como media geométrica (IC 95 %). AUC y C se basan en estimaciones pos hoc de la
población de farmacocinética.
5.3 Datos preclínicos de seguridad
Seguridad farmacológica y toxicidad con dosis repetidas
Eltrombopag no estimula la producción de plaquetas en ratón, rata ni perro debido a la especificidad del único
receptor de TPO. Por tanto, los datos obtenidos en estos animales no representan un modelo completo para evaluar
los posibles efectos adversos relacionados con la farmacología de eltrombopag en humanos, incluidos los estudios sobre
reproducción y carcinogénesis.
En roedores se observó catarata relacionada con el tratamiento, dependiente de la dosis y del tiempo. A
exposiciones superiores a 6 veces la exposición clínica en humanos en pacientes adultos con PTI a la dosis de 75 mg/día
y a exposiciones 3 veces superiores a la exposición clínica en humanos en pacientes adultos con infección por VHC a la dosis de
100 mg/día, exposiciones basadas en la AUC, se observó catarata en ratón tras 6 semanas y en rata tras
28 semanas de tratamiento. A exposiciones superiores o iguales a 4 veces la exposición clínica en humanos en
pacientes con PTI a la dosis de 75 mg/día y a exposiciones 2 veces superiores a la exposición clínica en humanos en pacientes
con infección por VHC a la dosis de 100 mg/día, exposiciones basadas en la AUC, se observó catarata en
ratón tras 13 semanas y en rata tras 39 semanas de tratamiento. A dosis no toleradas en ratas jóvenes predestete administradas del día 4 al 32 (equivalente aproximadamente a 2 años humanos al final del período de
administración), se observaron opacidades oculares (histología no realizada) a dosis de 75 mg/día, equivalentes a 9
veces la máxima exposición clínica humana en pacientes pediátricos con PTI, basadas en la AUC. Sin embargo,
no se observó catarata en ratas jóvenes a las que se administraron dosis toleradas, equivalentes a 5 veces
la exposición clínica en humanos en pacientes pediátricos con PTI, basadas en la AUC. No se observó
catarata en perro adulto tras 52 semanas de tratamiento (2 veces la exposición clínica en humanos en pacientes
adultos o pediátricos con PTI a la dosis de 75 mg/día y equivalente a la exposición clínica en humanos en pacientes
con infección por VHC a la dosis de 100 mg/día, exposiciones basadas en la AUC).
En estudios en ratón y rata de hasta 14 días de duración se observó toxicidad tubular renal a
exposiciones que generalmente se asociaban con morbilidad y mortalidad. También se observó toxicidad tubular
en un estudio de carcinogénesis oral de 2 años en ratón a dosis de 25, 75 y 150 mg/kg/día. Los efectos
fueron menos graves a dosis más bajas y se caracterizaron por una serie de cambios regenerativos.
La exposición a la dosis más baja fue de 1,2 o 0,8 veces la exposición clínica en humanos basada en la AUC
en pacientes adultos o pediátricos con PTI a la dosis de 75 mg/día y 0,6 veces la exposición clínica en humanos en
pacientes con VHC a la dosis de 100 mg/día, exposiciones basadas en la AUC. No se observaron
efectos renales en rata tras 28 semanas ni en perro tras 52 semanas a exposiciones de 4 y 2 veces la exposición clínica
en humanos en pacientes adultos con PTI y 3 y 2 veces la exposición clínica en humanos en pacientes pediátricos con
PTI a la dosis de 75 mg/día y a exposiciones de 2 veces y equivalentes a la exposición clínica en humanos en
pacientes con infección por VHC a la dosis de 100 mg/día, exposiciones basadas en la AUC.
Degeneración y/o necrosis hepatocitaria, a menudo acompañada de aumento de las enzimas hepáticas séricas, se observó en
ratón, rata y perro a dosis que se asociaban con morbilidad y mortalidad o que eran mal toleradas. No se observaron
efectos hepáticos tras tratamiento crónico en rata (28 semanas) ni en perro (52 semanas) a exposiciones de 4 o 2 veces la exposición clínica en humanos en pacientes adultos con PTI y exposiciones de 3 o 2 veces la exposición clínica en humanos en pacientes pediátricos con PTI a la dosis de 75 mg/día y a 2 veces o equivalentes a la exposición clínica en humanos en pacientes con infección por VHC a la dosis de 100 mg/día, exposiciones basadas en la AUC.
En estudios a corto plazo, a dosis mal toleradas en rata y perro (exposición superior a 10 u 8 veces
la exposición clínica en humanos en pacientes adultos o pediátricos con PTI a la dosis de 75 mg/día y a exposición
superior a 4 veces la exposición clínica en humanos en pacientes con infección por VHC a la dosis de 100 mg/día,
exposiciones basadas en la AUC), se observó reducción del recuento de reticulocitos e hiperplasia eritroide
regenerativa de la médula ósea (solo en rata). No hubo efectos notables sobre el recuento de masa de glóbulos rojos ni de reticulocitos tras tratamiento hasta 28 semanas en rata, 52 semanas en perro y 2
años en ratón y rata a las dosis máximas toleradas, que correspondieron a exposiciones de 2 a 4 veces
la exposición clínica en humanos en pacientes adultos o pediátricos con PTI a la dosis de 75 mg/día y a exposiciones
inferiores a 2 veces la exposición clínica en humanos en pacientes con infección por VHC a la dosis de 100 mg/día,
exposiciones basadas en la AUC.
Se observó hiperostosis endosteal en un estudio de toxicidad de 28 semanas en rata a una dosis no
tolerada de 60 mg/kg/día (6 veces o 4 veces la exposición clínica en humanos en pacientes adultos o pediátricos con
PTI a la dosis de 75 mg/día y 3 veces la exposición clínica en humanos en pacientes con infección por VHC a la
dosis de 100 mg/día, exposiciones basadas en la AUC). No se observaron alteraciones óseas en ratón o rata tras una exposición durante toda la vida (2 años) a 4 o 2 veces la exposición clínica en humanos
en pacientes adultos o pediátricos con PTI a la dosis de 75 mg/día y a 2 veces la exposición clínica en humanos en
pacientes con infección por VHC a la dosis de 100 mg/día, exposiciones basadas en la AUC.
Carcinogenicidad y mutagenicidad
Eltrombopag no fue carcinogénico en ratón a dosis de hasta 75 mg/kg/día ni en rata a dosis de hasta 40 mg/kg/día
(exposiciones de hasta 4 o 2 veces la exposición clínica en humanos en pacientes adultos o pediátricos con PTI a la dosis
de 75 mg/día y 2 veces la exposición clínica en humanos en pacientes con infección por VHC a la dosis de 100 mg/día, exposiciones basadas en la AUC). Eltrombopag no fue mutagénico ni clastogénico en una prueba de mutación
bacteriana ni en dos pruebas in vivo en rata (micronúcleos y síntesis no programada de ADN, 10 veces u 8 veces
la exposición clínica en humanos en pacientes adultos o pediátricos con PTI a la dosis de 75 mg/día y 7 veces
la exposición clínica en humanos en pacientes con infección por VHC a la dosis de 100 mg/día, exposiciones basadas
en la C ). En la prueba in vitro de linfoma de ratón, eltrombopag fue marginalmente positivo (aumento de <3
veces la frecuencia de mutaciones). Estas observaciones in vitro e in vivo sugieren que eltrombopag no
supone un riesgo genotóxico para el ser humano.
Toxicidad reproductiva
Eltrombopag no afectó la fertilidad de la hembra en rata, ni el desarrollo embrionario temprano ni el desarrollo embriofetal a dosis de hasta 20 mg/kg/día (2 veces la exposición clínica en humanos en pacientes adultos o
adolescentes (de 12 a 17 años) con PTI a la dosis de 75 mg/día y equivalente a la exposición clínica en humanos
en pacientes con infección por VHC a la dosis de 100 mg/día, exposiciones basadas en la AUC). Además, no hubo
efecto sobre el desarrollo embriofetal en conejo a dosis de hasta 150 mg/kg/día, la dosis más alta ensayada (de
0,3 a 0,5 veces la exposición clínica en humanos en pacientes con PTI a la dosis de 75 mg/día y en pacientes con
infección por VHC a la dosis de 100 mg/día, exposiciones basadas en la AUC). Sin embargo, en rata, a la dosis tóxica
para la madre de 60 mg/kg/día (6 veces la exposición clínica en humanos en pacientes con PTI a la dosis de 75 mg/día y 3 veces la exposición clínica en humanos en pacientes con infección por VHC a la dosis de 100 mg/día,
exposiciones basadas en la AUC), el tratamiento con eltrombopag se asoció con letalidad embrionaria (aumento
de la pérdida pre- e implantación), reducción del peso fetal y del peso del útero grávido en el
estudio de fertilidad femenina y una baja incidencia de costillas cervicales y reducción del peso fetal
en el estudio de desarrollo embriofetal. Eltrombopag debe utilizarse durante el embarazo solo si el
beneficio esperado justifica el riesgo potencial para el feto (ver apartado 4.6). Eltrombopag no influye en la
fertilidad del macho en rata a dosis de hasta 40 mg/kg/día, la dosis más alta ensayada (3 veces la exposición clínica
en humanos en pacientes con PTI a la dosis de 75 mg/día y 2 veces la exposición clínica en humanos en pacientes
con infección por VHC a la dosis de 100 mg/día, exposiciones basadas en la AUC). En el estudio de desarrollo pre-
y postnatal en rata, no hubo efectos adversos sobre el embarazo, parto o lactancia de las ratas hembra
F a dosis no tóxicas para la madre (10 y 20 mg/kg/día) ni efecto sobre el crecimiento, desarrollo, comportamiento
neurológico o función reproductiva de la descendencia (F ). Se detectó eltrombopag en el plasma de toda la
descendencia F de rata durante todo el período de muestreo de 22 horas tras la administración del
medicamento a las madres F , lo que sugiere que la exposición de las crías de rata a eltrombopag probablemente ocurrió
a través de la lactancia.
Fototoxicidad
Estudios in vitro con eltrombopag sugieren un potencial riesgo de fototoxicidad; sin embargo, en roedores no hubo
evidencias de fototoxicidad cutánea (10 u 8 veces la exposición clínica en humanos en pacientes adultos o
pediátricos con PTI a la dosis de 75 mg/día y 5 veces la exposición clínica en humanos en pacientes con infección
por VHC a la dosis de 100 mg/día, exposiciones basadas en la AUC) ni de fototoxicidad ocular (exposiciones superiores
a 4 veces la exposición clínica en humanos en pacientes adultos o pediátricos con PTI a la dosis de 75 mg/día y 3 veces
la exposición clínica en humanos en pacientes con infección por VHC a la dosis de 100 mg/día, exposiciones basadas
en la AUC). Además, un estudio de farmacología clínica en 36 sujetos no mostró evidencias de que la
medida con el índice fototóxico retardado. Sin embargo, no puede descartarse un riesgo potencial de fotoalergia ya que no pueden realizarse estudios preclínicos específicos.
Estudios en animales jóvenes
A dosis no toleradas en ratas predestete, se observaron opacidades oculares. No se observaron
opacidades oculares a dosis toleradas (ver sección anterior "Seguridad farmacológica y toxicidad con dosis
repetidas"). En conclusión, considerando los márgenes de exposición basados en la AUC, no puede descartarse un
riesgo de catarata relacionada con la administración de eltrombopag en pacientes pediátricos. No existen resultados
en ratas jóvenes que sugieran un mayor riesgo de toxicidad con el tratamiento con eltrombopag en
pacientes pediátricos en comparación con adultos con PTI.

6. INFORMACIÓN FARMACÉUTICA

6.1 Lista de excipientes
Eltrombopag Cipla 25 mg comprimidos recubiertos con película
Núcleo del comprimido
Maltosa
Celulosa microcristalina
Glicolato sódico de almidón
Povidona K30
Estearato de magnesio
Recubrimiento del comprimido
Alcohol polivinílico
Talco
Gliceril mono y di-caprilcaprato
Laurilsulfato sódico
Dióxido de titanio (E171)
Indigotina (E132)
Eltrombopag Cipla 50 mg comprimidos recubiertos con película
Núcleo del comprimido
Maltosa
Celulosa microcristalina
Glicolato sódico de almidón
Povidona K30
Estearato de magnesio
Recubrimiento del comprimido
Alcohol polivinílico
Talco
Gliceril mono y di-caprilcaprato
Laurilsulfato sódico
Dióxido de titanio (E171)
Amarillo anaranjado S (E110)
Eltrombopag Cipla 75 mg comprimidos recubiertos con película
Núcleo del comprimido
Maltosa
Celulosa microcristalina
Glicolato sódico de almidón
Povidona K30
Estearato de magnesio
Recubrimiento del comprimido
Alcohol polivinílico
Talco
Gliceril mono y di-caprilcaprato
Laurilsulfato sódico
Dióxido de titanio (E171)
Óxido de hierro rojo (E172)
6.2 Incompatibilidades
No aplicable.
6.3 Período de validez
21 meses.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 30 °C.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Comprimidos recubiertos con película
Blíster OPA/Al/PVC/Al en un envase que contiene 14, 28 u 84 comprimidos recubiertos con película.
Es posible que no todas las presentaciones estén comercializadas.
6.6 Precauciones especiales para la eliminación
El medicamento no utilizado y los desechos derivados de este medicamento deben eliminarse de acuerdo con la
normativa local vigente.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

CIPLA EUROPE NV
De Keyserlei 60C, Bus-1301
2018 Amberes
Bélgica

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

052076015 - "Comprimidos recubiertos con película de 25 mg" 14 comprimidos en blíster OPA/Al/PVC/Al
052076027 - "Comprimidos recubiertos con película de 25 mg" 28 comprimidos en blíster OPA/Al/PVC/Al
052076039 - "Comprimidos recubiertos con película de 25 mg" 84 comprimidos en blíster OPA/Al/PVC/Al
052076041 - "Comprimidos recubiertos con película de 50 mg" 14 comprimidos en blíster OPA/Al/PVC/Al
052076054 - "Comprimidos recubiertos con película de 50 mg" 28 comprimidos en blíster OPA/Al/PVC/Al
052076066 - "Comprimidos recubiertos con película de 50 mg" 84 comprimidos en blíster OPA/Al/PVC/Al
052076078 - "Comprimidos recubiertos con película de 75 mg" 14 comprimidos en blíster OPA/Al/PVC/Al
052076080 - "Comprimidos recubiertos con película de 75 mg" 28 comprimidos en blíster OPA/Al/PVC/Al
052076092 - "Comprimidos recubiertos con película de 75 mg" 84 comprimidos en blíster OPA/Al/PVC/Al

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Primera autorización: 14 de mayo de 2025

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

15/09/2025