Eltrombopag Cipla

STRESZCZENIE CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU

1. NAZWA LEKU

Eltrombopag Cipla 25 mg tabletki powlekane
Eltrombopag Cipla 50 mg tabletki powlekane
Eltrombopag Cipla 75 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Eltrombopag Cipla 25 mg tabletki powlekane
Eltrombopag Cipla 50 mg tabletki powlekane
Substancja pomocnicza o znanym wpływie
Każda tabletka powlekana zawiera 0,78 mg barwnika żółtego pomarańczowego.
Eltrombopag Cipla 75 mg tabletki powlekane
Pełna lista substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ LECZNICZA

Tabletka powlekana.
Eltrombopag Cipla 25 mg tabletki powlekane
Tabletka niebieska, okrągła, dwuwypukła, powlekana (o średnicy około 7,1 mm), z oznaczeniem „E 2” wybitym po jednej stronie.
Eltrombopag Cipla 50 mg tabletki powlekane
Tabletka pomarańczowa, okrągła, dwuwypukła, powlekana (o średnicy około 8,2 mm), z oznaczeniem „E 5” wybitym po jednej stronie.
Eltrombopag Cipla 75 mg tabletki powlekane
Tabletka ciemnoróżowa, okrągła, dwuwypukła, powlekana (o średnicy około 10,1 mm), z oznaczeniem „E 7” wybitym po jednej stronie.

4. INFORMACJE KLINICZNE

4.1 Wskazania terapeutyczne
Eltrombopag Cipla jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwotną immunologiczną trombocytopenią (ITP),
którzy są oporni na inne leczenia (np. kortykosteroidy, immunoglobuliny) (patrz punkty 4.2 i
5.1).
Eltrombopag Cipla jest wskazany w leczeniu dzieci w wieku co najmniej 1 roku z pierwotną immunologiczną trombocytopenią (ITP) trwającą co najmniej 6 miesięcy od momentu postawienia diagnozy, u których inne leczenia (np. kortykosteroidy, immunoglobuliny) nie przyniosły skutku (patrz punkty 4.2 i 5.1).
Eltrombopag Cipla jest wskazany u dorosłych pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby C (Hepatitis C virus, HCV) w celu leczenia trombocytopenii, gdy nasilenie trombocytopenii stanowi główny czynnik uniemożliwiający rozpoczęcie lub utrzymanie optymalnej terapii opartej na interferonie (patrz punkty 4.4 i 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podania
Leczenie eltrombopagiem powinno być rozpoczynane i kontynuowane pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu chorób hematologicznych lub przewlekłego zapalenia wątroby typu C i jego powikłań.

Dawkowanie
Dawkę eltrombopagu należy dostosować indywidualnie na podstawie liczby płytek krwi pacjenta.
Celem leczenia eltrombopagiem nie powinno być przywrócenie liczby płytek krwi do wartości prawidłowych.
Proszek do sporządzenia zawiesiny doustnej może powodować wyższe stężenie eltrombopagu w porównaniu z tabletkami (patrz punkt 5.2). Podczas zmiany formy leku z tabletek na proszek do sporządzenia zawiesiny doustnej, liczbę płytek krwi należy monitorować co tydzień przez 2 tygodnie.

Trombocytopenia immunologiczna (pierwotna)
Należy stosować najniższą dawkę eltrombopagu niezbędną do osiągnięcia i utrzymania liczby płytek krwi ≥50 000. Dawkę należy dostosowywać na podstawie odpowiedzi liczby płytek krwi. Eltrombopagu nie należy stosować w celu przywrócenia liczby płytek krwi do normy. W badaniach klinicznych liczba płytek krwi zazwyczaj wzrastała w ciągu 1–2 tygodni od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem i malała w ciągu 1–2 tygodni po jego przerwaniu.

Dorośli i populacja pediatryczna w wieku od 6 do 17 lat
Zalecana dawka początkowa eltrombopagu to 50 mg raz dziennie. U pacjentów pochodzących z Azji Wschodniej lub Azji Południowo-Wschodniej leczenie eltrombopagiem należy rozpocząć od zmniejszonej dawki 25 mg raz dziennie (patrz punkt 5.2).

Populacja pediatryczna w wieku od 1 do 5 lat
Zalecana dawka początkowa eltrombopagu to 25 mg raz dziennie.

Monitorowanie i modyfikacja dawki
Po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem dawkę należy dostosować w celu osiągnięcia i utrzymania liczby płytek krwi ≥50 000/µl, koniecznej do zmniejszenia ryzyka krwawień. Nie należy przekraczać dawki dobowej 75 mg.
Parametry hematologiczne i czynność wątroby należy monitorować regularnie podczas leczenia eltrombopagiem, a dawkowanie eltrombopagu należy modyfikować zgodnie z liczbą płytek krwi, jak podano w Tabeli 1. Podczas terapii eltrombopagiem pełny morfologię krwi należy oceniać co tydzień, w tym liczbę płytek krwi i rozmaz krwi obwodowej, aż do osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi (≥50 000/µl przez co najmniej 4 tygodnie). Następnie pełen morfologię krwi, w tym liczbę płytek krwi i rozmaz krwi obwodowej, należy wykonywać co miesiąc.

Tabela 1 Zmiany dawki eltrombopagu u pacjentów z ITP

* Dla pacjentów przyjmujących eltrombopag w dawce 25 mg co drugi dzień należy zwiększyć dawkę do 25 mg raz dziennie.
♦ Dla pacjentów przyjmujących eltrombopag w dawce 25 mg raz dziennie należy rozważyć dawkowanie 25 mg co drugi dzień.
Eltrombopag może być stosowany w połączeniu z innymi lekami stosowanymi w ITP. Dawkowanie leków współadministracyjnych stosowanych w leczeniu ITP powinno być modyfikowane zgodnie z kliniczną oceną.
Należy odczekać co najmniej 2 tygodnie, aby ocenić wpływ każdej zmiany dawki na odpowiedź płytkową pacjenta przed rozważeniem kolejnej modyfikacji dawki.
Standardowa zmiana dawki eltrombopagu, zarówno w górę, jak i w dół, powinna wynosić 25 mg raz dziennie.

Przerwanie leczenia
Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli liczba płytek krwi nie wzrośnie do poziomu wystarczającego do zapobiegania klinicznie istotnym krwawieniom po 4 tygodniach terapii dawką 75 mg eltrombopagu raz dziennie.
Pacjenci powinni być okresowo oceniani klinicznie, a kontynuacja leczenia powinna być ustalana przez lekarza indywidualnie. U pacjentów niesplenektomizowanych powinna ona obejmować ocenę możliwości splenektomii. Powrót trombocytopenii jest możliwy po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4).

Trombocytopenia związana z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C (HCV)
Gdy eltrombopag jest stosowany w połączeniu z lekami przeciwwirusowymi, należy odnieść się do charakterystyki produktu leczniczego odpowiednich leków współadministracyjnych w celu uzyskania szczegółowych informacji dotyczących bezpieczeństwa i przeciwwskazań.
W badaniach klinicznych liczba płytek krwi zazwyczaj zaczynała wzrastać w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Leczenie eltrombopagiem powinno być rozpoczęte w celu osiągnięcia liczby płytek krwi umożliwiającej rozpoczęcie terapii przeciwwirusowej zgodnie z zaleceniami w praktyce klinicznej. Podczas terapii przeciwwirusowej celem leczenia powinno być utrzymanie liczby płytek krwi na poziomie zapobiegającym ryzyku powikłań krwotocznych, zazwyczaj około 50 000 – 75 000 /µl. Należy unikać liczby płytek krwi >75 000 /µl. Należy stosować najniższą dawkę eltrombopagu niezbędną do osiągnięcia celu terapeutycznego. Modyfikacje dawki opierają się na odpowiedzi liczby płytek krwi.

Początkowy schemat dawkowania
Eltrombopag należy rozpocząć w dawce 25 mg raz dziennie. Nie jest wymagana żadna modyfikacja dawki u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C pochodzenia wschodnio- i południowo-wschodnioazjatyckiego ani u pacjentów z łagodnym uszkodzeniem wątroby (patrz punkt 5.2).

Monitorowanie i modyfikacja dawki
Dawkę eltrombopagu należy modyfikować zwiększając ją o 25 mg co 2 tygodnie w celu osiągnięcia docelowej liczby płytek krwi wymaganej do rozpoczęcia terapii przeciwwirusowej. Liczbę płytek krwi należy kontrolować co tydzień przed rozpoczęciem terapii przeciwwirusowej. Na początku terapii przeciwwirusowej liczba płytek krwi może się obniżyć, dlatego należy unikać natychmiastowych zmian dawki eltrombopagu (patrz Tabela 2).
Podczas terapii przeciwwirusowej dawkę eltrombopagu należy modyfikować zgodnie z potrzebą, aby uniknąć redukcji dawki peginterferonu spowodowanych spadkiem liczby płytek krwi, co mogłoby zwiększyć ryzyko krwawienia u pacjenta (patrz Tabela 2). Liczbę płytek krwi należy kontrolować co tydzień podczas terapii przeciwwirusowej aż do osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi, zazwyczaj około 50 000–75 000 /µl. Następnie należy wykonywać pełne morfologię krwi wraz z liczbą płytek krwi i rozmazem krwi obwodowej co miesiąc. Należy rozważyć zmniejszenie dawki o 25 mg na dobę, jeśli liczba płytek krwi przekracza wymagany cel. Zaleca się odczekać 2 tygodnie, aby ocenić skutki tej oraz każdej kolejnej korekty dawki.
Nie należy przekraczać dawki 100 mg eltrombopagu raz dziennie.

Tabela 2 Zmiany dawki eltrombopagu u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C podczas terapii przeciwwirusowej

* U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu raz dziennie należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia w dawce 25 mg co drugi dzień.
Na początku terapii przeciwwirusowej liczba płytek może się zmniejszyć, dlatego należy unikać
Przerwanie leczenia
Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po dwóch tygodniach terapii w dawce 100 mg nie osiągnięto poziomu liczby płytek niezbędnego do rozpoczęcia terapii przeciwwirusowej.
Jeśli nie ma innych wskazań, leczenie eltrombopagiem należy zakończyć, gdy terapia przeciwwirusowa zostanie wstrzymana. Przerwanie leczenia jest również konieczne w przypadku nadmiernych odpowiedzi liczby płytek lub istotnych nieprawidłowości w badaniach funkcji wątroby.
Grupy specjalne
Naruszenie funkcji nerek
U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek nie jest konieczna korekta dawki. Pacjenci z zaburzoną funkcją nerek powinni przyjmować eltrombopag ostrożnie i pod ścisłą kontrolą, np. poprzez monitorowanie stężenia kreatyniny w surowicy i/lub badania moczu (patrz punkt 5.2).
Naruszenie funkcji wątroby
Eltrombopag nie powinien być stosowany u pacjentów z ITP i zaburzeniem funkcji wątroby (wynik skali Childa-Pugha ≥5), chyba że oczekiwana korzyść przewyższa ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkt 4.4).
Jeśli stosowanie eltrombopagu jest konieczne u pacjentów z ITP i zaburzeniem funkcji wątroby, dawkę początkową powinno się ustalić na 25 mg raz dziennie. Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby należy zachować odstęp trzech tygodni przed zwiększeniem dawki.
Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z trombocytopenią i przewlekłym zapaleniem wątroby typu C z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby (wynik skali Childa-Pugha ≤6). Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C i zaburzeniem funkcji wątroby powinni rozpoczynać terapię eltrombopagiem w dawce 25 mg raz dziennie (patrz punkt 5.2). Po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby należy zachować odstęp dwóch tygodni przed zwiększeniem dawki.
U pacjentów z trombocytopenią i zaawansowaną przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem, zarówno w przygotowaniu do zabiegów inwazyjnych, jak i u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C poddawanych terapii przeciwwirusowej, istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym niewydolności wątroby i zdarzeń tromboembolicznych (ZTE) (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Seniorzy
Dane dotyczące stosowania eltrombopagu u pacjentów z ITP w wieku ≥65 lat są ograniczone, a doświadczenie kliniczne brakuje u pacjentów z ITP w wieku powyżej 85 lat. W badaniach klinicznych z eltrombopagiem nie zaobserwowano istotnych różnic klinicznych w zakresie bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu między pacjentami w wieku co najmniej 65 lat a młodszych. Inne doniesienia kliniczne nie wykazały różnic w odpowiedzi między starszymi a młodszymi pacjentami, ale nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych starszych osób (patrz punkt 5.2).
Dane dotyczące stosowania eltrombopagu u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C w wieku powyżej 75 lat są ograniczone. Należy zachować ostrożność u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).
Pacjenci z Azji Wschodniej i Południowo-Wschodniej
U dorosłych i dziecięcych pacjentów pochodzących z Azji Wschodniej i Południowo-Wschodniej, w tym tych z zaburzeniem funkcji wątroby, leczenie eltrombopagiem należy rozpocząć w dawce 25 mg raz dziennie (patrz punkt 5.2).
Należy kontynuować monitorowanie liczby płytek i stosować standardowe kryteria do dalszej modyfikacji dawki.
Populacja pediatryczna
Stosowanie Eltrombopagu Cipla nie jest zalecane u dzieci poniżej 1 roku życia z ITP ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności. Skuteczność i bezpieczeństwo eltrombopagu u dzieci i młodzieży (<18 lat) z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C związanym z trombocytopenią nie zostały ustalone. Brak dostępnych danych.
Sposób podania
Do użytku wewnętrznego.
Tabletki należy przyjmować co najmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po przyjęciu jakiegokolwiek produktu, takiego jak leki przeciwwskazowe, produkty mleczne (lub inne produkty spożywcze zawierające wapń) lub suplementy mineralne zawierające kationy wielowartościowe (np. żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk) (patrz punkty 4.5 i 5.2).
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na eltrombopag lub którykolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1.
4.4 Ostrzeżenia i środki ostrożności
Istnieje zwiększony ryzyko działań niepożądanych, w tym potencjalnie śmiertelnej niewydolności wątroby i zdarzeń tromboembolicznych, u pacjentów z trombocytopenią i przewlekłym zapaleniem wątroby typu C z zaawansowaną przewlekłą chorobą wątroby, zdefiniowaną przez niskie stężenie albuminy ≤35 g/l lub wynik Model for End Stage Liver Disease (MELD) ≥10, leczonych eltrombopagiem w połączeniu z terapią opartą na interferonie. Ponadto korzyści z leczenia w postaci odsetka pacjentów osiągających utrzymującą się odpowiedź wirusologiczną (SVR) w porównaniu z placebo były umiarkowane u tych pacjentów (szczególnie u tych z albuminą na poziomie wyjściowym ≤35 g/l) w porównaniu z całym grupą. Leczenie eltrombopagiem u tych pacjentów powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarzy doświadczonych w leczeniu zaawansowanego przewlekłego zapalenia wątroby typu C i tylko wtedy, gdy ryzyko trombocytopenii lub wstrzymania terapii przeciwwirusowej wymaga interwencji. Jeśli leczenie jest uznawane za klinicznie wskazane, wymagana jest ścisła kontrola tych pacjentów.
Połączenie z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim
Bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ustalone w połączeniu z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim zatwierdzonymi do leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu C.
Ryzyko hepatotoksyczności
Podawanie eltrombopagu może powodować nieprawidłowości funkcji wątroby i ciężką hepatotoksyczność, które mogą zagrozić życiu (patrz punkt 4.8).
Aminotransferazę alaninową (ALT), aminotransferazę asparaginianową (AST) i bilirubinę surowicy należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, co dwa tygodnie w trakcie okresu dostosowywania dawki i co miesiąc po osiągnięciu ustalonej dawki. Eltrombopag hamuje UDP-glukuronosylo-transferazę (UGT 1A1) i organiczny polipeptyd transportera anionowego (OATP 1B1), co może prowadzić do hiperbilirubinemia nieprostej. W przypadku podwyższonej bilirubiny należy wykonać jej frakcjonowanie. Nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby należy ocenić, powtarzając testy w ciągu 3–5 dni. Jeśli nieprawidłowości zostaną potwierdzone, badania czynności wątroby należy monitorować do czasu ich ustąpięcia, ustabilizowania się lub powrotu do poziomu wyjściowego. Podawanie eltrombopagu należy przerwać, jeśli poziomy ALT wzrosną (≥3 razy górny limit normy [x ULN] u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby lub ≥3 razy poziom wyjściowy lub >5 razy ULN, w zależności od tego, który jest niższy, u pacjentów z podwyższonymi transaminazami przed leczeniem) i są:

• postępujące, lub
• utrzymują się przez ≥4 tygodnie, lub
• towarzyszy im wzrost bilirubiny bezpośredniej, lub
• towarzyszą im objawy kliniczne uszkodzenia wątroby lub oznaki niewydolności wątroby.

Należy zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom z chorobą wątroby. U pacjentów z ITP i SAA należy zastosować niższą dawkę początkową eltrombopagu. Wymagana jest ścisła kontrola podczas podawania pacjentom z niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2).
Niewydolność wątroby (stosowanie z interferonem)
Niewydolność wątroby u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C: wymagana jest kontrola u pacjentów z niskim stężeniem albuminy (≤35 g/l) lub wynikiem MELD na poziomie wyjściowym ≥10.
Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C i marskością wątroby mogą być narażeni na niewydolność wątroby podczas terapii interferonem alfa. W dwóch randomizowanych badaniach klinicznych u trombocytopenicznych pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C niewydolność wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z wariow żylaków przełyku, samoistna bakteryjna zapalenie otrzewnej) występowała częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%). U pacjentów z niskim stężeniem albuminy (≤35 g/l) lub wynikiem MELD ≥10 na poziomie wyjściowym ryzyko niewydolności wątroby było trzykrotnie wyższe, a ryzyko śmiertelnych działań niepożądanych było większe w porównaniu z pacjentami z mniej zaawansowaną chorobą wątroby. Ponadto korzyści z leczenia w postaci odsetka pacjentów osiągających SVR w porównaniu z placebo były umiarkowane u tych pacjentów (szczególnie u tych z albuminą na poziomie wyjściowym ≤35 g/l) w porównaniu z całym grupą. Eltrombopag należy podawać tym pacjentom tylko po dokładnym rozważeniu oczekiwanych korzyści w porównaniu z ryzykiem. Pacjentów z tymi cechami należy dokładnie monitorować pod kątem objawów i oznak niewydolności wątroby. Należy odnieść się do odpowiedniego Streszczenia Charakterystyki Produktu interferonu w celu ustalenia kryteriów przerwania leczenia. Eltrombopag należy przerwać, jeśli terapia przeciwwirusowa zostanie wstrzymana z powodu niewydolności wątroby.
Powiknienia trombotyczne/tromboemboliczne
W kontrolowanych badaniach klinicznych u trombocytopenicznych pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C leczonych terapią opartą na interferonie (n=1 439), 38 z 955 pacjentów (4%) leczonych eltrombopagiem i 6 z 484 pacjentów (1%) z grupy placebo doświadczyło ZTE. Zgłoszenia powikłań trombotycznych/tromboembolicznych obejmowały zdarzenia zarówno żylne, jak i tętnicze. Większość ZTE była niepoważna i ustępowała do końca badania. Zakrzepica żyły wrotnej była najczęstszym ZTE w obu grupach leczonych (2% u pacjentów leczonych eltrombopagiem w porównaniu z <1% w grupie placebo). Nie zaobserwowano określonych zależności czasowych między rozpoczęciem leczenia a wystąpieniem ZTE. Pacjenci z niskim stężeniem albuminy (≤35 g/l) lub wynikiem MELD ≥10 mieli dwukrotnie większe ryzyko ZTE niż pacjenci z wyższym stężeniem albuminy; pacjenci w wieku ≥60 lat mieli dwukrotnie większe ryzyko ZTE niż młodsze osoby. Eltrombopag należy podawać tym pacjentom tylko po dokładnym rozważeniu oczekiwanych korzyści w porównaniu z ryzykiem. Pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem objawów i oznak ZTE.
Ryzyko ZTE było zwiększone u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby (chronic liver disease, CLD) leczonych eltrombopagiem 75 mg raz dziennie przez 2 tygodnie w przygotowaniu do zabiegów inwazyjnych. 6 z 143 dorosłych pacjentów (4%) z CLD leczonych eltrombopagiem doświadczyło ZTE (wszystkie dotyczyły układu żyły wrotnej), a 2 z 145 pacjentów (1%) z grupy placebo doświadczyło ZTE (jeden dotyczył układu żyły wrotnej, jeden zawierał zawał mięśnia sercowego). 5 z 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem doświadczyło powikłań zakrzepowych przy liczbie płytek >200 000 / µl i w ciągu 30 dni od ostatniego zabiegu u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby w przygotowaniu do zabiegów inwazyjnych.
W badaniach klinicznych z eltrombopagiem w ITP zdarzenia tromboemboliczne występowały przy niskiej i normalnej liczbie płytek. Należy zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom z znanymi czynnikami ryzyka tromboembolizmu, w tym, ale nie wyłącznie, czynnikami ryzyka dziedzicznych (np. czynnik V Leidena) lub nabytych (np. niedobór ATIII, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych), zaawansowanym wiekiem, długotrwałym unieruchomieniem, nowotworami złośliwymi, terapią antykoncepcyjną lub hormonalną zastępczą, zabiegami chirurgicznymi/traumatami, otyłością i paleniem tytoniu. Liczbę płytek należy dokładnie monitorować i należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia eltrombopagiem, jeśli liczba płytek przekracza zalecane poziomy (patrz punkt 4.2). Należy rozważyć stosunek ryzyka do korzyści u pacjentów z ryzykiem ZTE o dowolnej etiologii.
Nie stwierdzono żadnych przypadków ZTE w jednym badaniu klinicznym u pacjentów z oporną SAA, jednak ryzyko tych zdarzeń nie może być wykluczone u tej grupy pacjentów ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów. Ponieważ maksymalna dozwolona dawka jest wskazana u pacjentów z SAA (150 mg/dzień) i biorąc pod uwagę charakter reakcji, ZTE mogą wystąpić u tej grupy pacjentów.
Eltrombopag nie powinien być stosowany u pacjentów z ITP i niewydolnością wątroby (wynik skali Childa-Pugha ≥5), chyba że oczekiwana korzyść przewyższa ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej. Gdy leczenie jest uznawane za odpowiednie, należy zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom z niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8).
Krwawienie po przerwaniu eltrombopagu
Prawdopodobne jest ponowne wystąpienie trombocytopenii po przerwaniu leczenia z powrotem do poziomów wyjściowych w ciągu kilku tygodni u większości pacjentów, co zwiększa ryzyko krwawień i w niektórych przypadkach może prowadzić do krwawień. To ryzyko jest większe, jeśli leczenie eltrombopagiem zostanie przerwane podczas stosowania leków przeciwkrzepliwych i leków przeciwpłytkowych. Zaleca się, że jeśli leczenie eltrombopagiem zostanie przerwane, należy wznowić leczenie ITP zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. Ponadto leczenie medyczne może obejmować odstawienie terapii przeciwkrzepliwej i/lub przeciwpłytkowej, odwrócenie przeciwkrzeplenia lub wspomaganie płytkami. Liczbę płytek należy monitorować co tydzień.
W badaniach klinicznych przewlekłego zapalenia wątroby typu C zgłoszono wyższe zachorowanie na krwawienia.
Po przerwaniu terapii pacjentów należy monitorować pod kątem objawów i oznak krwawienia żołądka.
Formowanie retikuliny w szpiku kostnym i ryzyko włóknienia szpiku kostnego
Eltrombopag może zwiększać ryzyko rozwoju lub postępu włókien retikuliny w szpiku kostnym. Podobnie jak w przypadku innych agonistów receptora trombopoietyny (TPO-R), znaczenie tych zmian nie zostało jeszcze ustalone.
Przed rozpoczęciem eltrombopagu należy dokładnie przebadać mazek krwi obwodowej, aby ustalić poziom wyjściowy nieprawidłowości morfologicznych komórek. Po ustaleniu ustalonej dawki eltrombopagu należy co miesiąc wykonywać pełny morfologiczny obraz krwi z różnicowaniem leukocytów. Jeśli zaobserwuje się komórki niedojrzałe lub dysplastyczne, należy przebadać mazek krwi obwodowej pod kątem nowych nieprawidłowości morfologicznych (np. erytrocyty w kształcie łezek [dakryocyty] i jądrzaste, niedojrzałe leukocyty) lub ich pogorszenia lub cytopenii. Jeśli pacjent rozwija nowe nieprawidłowości morfologiczne lub ich pogorszenie lub cytopenię, należy przerwać leczenie eltrombopagiem i rozważyć wykonanie biopsji szpiku, w tym ocenę włóknienia.
Postęp istniejącej Mielodysplastycznej Syndromu (MDS)
Istnieje teoretyczne ryzyko, że agonisty TPO-R mogą stymulować postęp istniejących nowotworów hematologicznych, takich jak MDS. Agonisty TPO-R są czynnikami wzrostu indukującymi proliferację i różnicowanie komórek potomnych trombopoetycznych oraz produkcję płytek. Receptor TPO-R jest głównie wyrażany na powierzchni komórek linii mieloidalnej.
W badaniach klinicznych z agonistą TPO-R u pacjentów z MDS zaobserwowano przypadki przejściowego wzrostu liczby komórek blastycznych i zgłoszono przypadki postępu choroby od MDS do ostrej białaczki szpikowej (LMA).
Diagnoza ITP lub SAA u dorosłych i starszych pacjentów powinna być potwierdzona przez wykluczenie innych chorób powodujących trombocytopenię, w szczególności należy wykluczyć diagnozę MDS. Należy rozważyć wykonanie aspiracji i biopsji szpiku w trakcie choroby i leczenia, szczególnie u pacjentów powyżej 60. roku życia, z objawami systemowymi lub nieprawidłowymi oznakami, takimi jak wzrost liczby komórek blastycznych w obwodzie.
Skuteczność i bezpieczeństwo Eltrombopagu Cipla nie zostały ustalone w leczeniu trombocytopenii spowodowanej przez MDS. Eltrombopag Cipla nie powinien być stosowany poza badaniami klinicznymi w leczeniu trombocytopenii spowodowanej przez MDS.
Zaburzenia cytogenetyczne i postęp MDS/LMA u pacjentów z SAA
Wiadomo, że u pacjentów z SAA mogą rozwijać się zaburzenia cytogenetyczne. Nie wiadomo, czy eltrombopag zwiększa ryzyko zaburzeń cytogenetycznych u pacjentów z SAA. W badaniu klinicznym fazy II u opornej SAA, w którym eltrombopag był stosowany w dawce początkowej 50 mg/dzień (zwiększanej co dwa tygodnie do maksymalnie 150 mg/dzień) (ELT112523), występowanie nowych zaburzeń cytogenetycznych zaobserwowano u 17,1% dorosłych pacjentów [7/41 (w tym 4 z zaburzeniami chromosomu 7)]. Mediana czasu do wystąpienia zaburzenia cytogenetycznego w badaniu wyniosła 2,9 miesiąca.
W badaniu klinicznym fazy II u opornej SAA, w którym eltrombopag był podawany w dawce 150 mg/dzień (z modyfikacją dawki w zależności od etniczności lub wieku, jak wskazano) (ELT116826), występowanie nowych zaburzeń cytogenetycznych zaobserwowano u 22,6% dorosłych pacjentów [7/31 (gdzie 3 pacjentów miało zaburzenia chromosomu 7)]. Wszyscy 7 pacjentów mieli normalne wyniki cytogenetyczne na poziomie wyjściowym. Sześć pacjentów miało zaburzenia cytogenetyczne w trzecim miesiącu leczenia eltrombopagiem, a jeden pacjent miał zaburzenia cytogenetyczne w szóstym miesiącu.
W badaniach klinicznych z eltrombopagiem w SAA u 4% pacjentów (5/133) rozpoznano MDS. Mediana czasu do rozpoznania od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem wyniosła trzy miesiące.
U pacjentów z oporną lub silnie leczoną SAA i wcześniejszą terapią immunosupresyjną zaleca się badanie szpiku kostnego z aspiracją do badań cytogenetycznych przed rozpoczęciem eltrombopagu, po trzech miesiącach leczenia i co sześć miesięcy później. W przypadku wykrycia nowych zaburzeń cytogenetycznych należy
Zaburzenia oczu
Katarakta została zaobserwowana w badaniach toksykologicznych eltrombopagu u gryzoni (patrz punkt 5.3). W kontrolowanych badaniach klinicznych u trombocytopenicznych pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C leczonych terapią z interferonem (n=1 439) zgłoszono postęp istniejącej katarakty na poziomie wyjściowym lub pojawienie się nowej katarakty u 8% pacjentów w grupie eltrombopagu i u 5% w grupie placebo. Krwawienia siatkówki, głównie stopnia 1 lub 2, zgłoszono u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C leczonych interferonem, rybawiryną i eltrombopagiem (2% grupy eltrombopagu i 2% grupy placebo). Krwawienia wystąpiły na powierzchni siatkówki (przedsiatkówkowe), pod siatkówką (podsiatkówkowe) lub wewnątrz tkanki siatkówki. Zaleca się rutynową kontrolę okulistyczną pacjentów.
Wydłużenie QT/QTc
Badanie QTc u zdrowych ochotników przy dawce 150 mg eltrombopagu dziennie nie wykazało klinicznie istotnego wpływu na repolaryzację serca. Wydłużenie interwału QTc zgłaszano w badaniach klinicznych u pacjentów z ITP i u trombocytopenicznych pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C. Kliniczne znaczenie tych przypadków wydłużenia QTc nie jest znane.
Utrata odpowiedzi na eltrombopag
Utrata odpowiedzi lub niepowodzenie w utrzymaniu odpowiedzi płytek na leczenie eltrombopagiem w zalecanym zakresie terapeutycznym powinna wywołać poszukiwanie czynników przyczynowych, w tym wzrostu retikuliny w szpiku kostnym.
Populacja pediatryczna
Ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące ITP wymienione powyżej dotyczą również populacji pediatrycznej.
Interferencje z badaniami laboratoryjnymi
Eltrombopag jest silnie zabarwiony i dlatego może zakłócać niektóre badania laboratoryjne. U pacjentów przyjmujących Eltrombopag Cipla zgłaszano zmiany barwy surowicy i interferencje z oznaczeniem bilirubiny całkowitej i kreatyniny. Jeśli wyniki badań laboratoryjnych i obserwacje kliniczne są niespójne, powtórzenie testu przy użyciu innej metody może pomóc w ustaleniu ważności wyniku.
Informacje o substancjach pomocniczych
Eltrombopag Cipla 25 mg, 50 mg i 75 mg
Zawartość sodu
To lekarstwo zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę powlekaną, czyli jest w zasadzie „bezsodowe”.
Eltrombopag Cipla 50 mg
Pomarańczowo-żółty
Może powodować reakcje alergiczne.
4.5 Interakcje z innymi lekami i innymi rodzajami interakcji
Działania eltrombopagu na inne leki
Inhibitory HMG-CoA reduktazy
Podanie 39 zdrowym dorosłym ochotnikom eltrombopagu 75 mg raz dziennie przez 5 dni w połączeniu z pojedynczą dawką 10 mg rosuwastatyny, substratu OATP1B1 i BCRP, zwiększyło stężenie plazmatyczne rosuwastatyny o 103% (90% przedział ufności [PU]: 82%, 126%) i AUC o 55% (90% PU: 42%, 69%). Oczekuje się również interakcji z innymi inhibitorami HMG-CoA reduktazy, w tym atorwastatyną, fluwastatyną, lowastatyną, prawastatyną i simwastatyną. W przypadku współpodawania z eltrombopagiem należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn i należy prowadzić ścisłą kontrolę działań niepożądanych statyn (patrz punkt 5.2).
Substraty OATP1B1 i BCRP
Współpodawanie eltrombopagu i substratów OATP1B1 (np. metotreksat) i BCRP (np. topotekan i metotreksat) należy prowadzić ostrożnie (patrz punkt 5.2).
Substraty cytochromu P450
W badaniach z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych eltrombopag (do 100 μM) in vitro nie wykazał żadnego hamowania enzymów 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11 CYP450 i był inhibitorem CYP2C8 i CYP2C9 mierzonym przy użyciu paklitakselu i diklofenaku jako substratów testowych. Podanie eltrombopagu 75 mg raz dziennie przez 7 dni 24 zdrowym mężczyznom nie hamowało ani nie indukowało metabolizmu substratów testowych dla 1A2 (kofeina), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) lub 3A4 (midazolam) u człowieka. Nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji przy współpodawaniu eltrombopagu i substratów CYP450 (patrz punkt 5.2).
Inhibitory proteazy HCV
Nie jest wymagana modyfikacja dawki przy współpodawaniu eltrombopagu z telaprevirem lub boceprevirem.
Współpodanie pojedynczej dawki eltrombopagu 200 mg z telaprevirem 750 mg co 8 godzin nie zmieniło ekspozycji plazmatycznej telapreviru.
Współpodanie pojedynczej dawki eltrombopagu 200 mg z boceprevirem 800 mg co 8 godzin nie zmieniło AUC plazmatycznej bocepreviru, ale zwiększyło C o 20% i zmniejszyło C o 32%.
Nie ustalono klinicznej istotności zmniejszenia C: zaleca się dokładniejszą kontrolę kliniczną i laboratoryjną w celu supresji HCV.
Działania innych leków na eltrombopag
Cyklosporyna
Zmniejszenie ekspozycji na eltrombopag zaobserwowano przy współpodawaniu 200 mg i 600 mg cyklosporyny (inhibitora BCRP). Współpodanie cyklosporyny 200 mg zmniejszyło C i AUC eltrombopagu odpowiednio o 25% i 18%. Współpodanie cyklosporyny 600 mg zmniejszyło C i AUC eltrombopagu odpowiednio o 39% i 24%. Modyfikacja dawki eltrombopagu podczas leczenia jest dopuszczalna na podstawie liczby płytek pacjenta (patrz punkt 4.2). Liczbę płytek należy monitorować co najmniej raz w tygodniu przez 2 lub 3 tygodnie, gdy eltrombopag jest współpodawany z cyklosporyną. Może być konieczne zwiększenie dawki eltrombopagu na podstawie wyników liczby płytek.
Kationy wielowartościowe (chelacja)
Eltrombopag chelatuje kationy wielowartościowe, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk. Podanie pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu z lekiem przeciwwskazowym zawierającym kation wielowartościowy (1 524 mg wodorotlenku glinu i 1 425 mg węglanu magnezu) zmniejsza AUC plazmatyczną eltrombopagu do 70% (90% PU: 64%, 76%) i C do 70% (90% PU: 62%, 76%). Eltrombopag należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub 4 godziny po każdym produkcie takim jak leki przeciwwskazowe, produkty mleczne lub suplementy mineralne zawierające kationy wielowartościowe, aby uniknąć istotnego zmniejszenia wchłaniania eltrombopagu z powodu chelacji (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Lopinawir/rytonawir
Współpodanie eltrombopagu z lopinawirem/rytonawirem może powodować zmniejszenie ekspozycji na eltrombopag. Współpodanie pojedynczej dawki 100 mg eltrombopagu z powtarzaną dawką 400/100 mg lopinawiru/rytonawiru dwa razy dziennie spowodowało zmniejszenie AUC eltrombopagu o 17% (90% PU: 6,6%; 26,6%). Dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu jednocześnie z lopinawirem/rytonawirem. Liczbę płytek należy dokładnie monitorować, aby zapewnić odpowiednie zarządzanie dawką eltrombopagu, gdy terapia lopinawirem/rytonawirem jest rozpoczynana lub przerywana.
Inhibitory i induktory CYP1A2 i CYP2C8
Eltrombopag jest metabolizowany przez wiele dróg, w tym CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 i UGT1A3 (patrz punkt 5.2). Mało prawdopodobne jest, że leki hamujące lub indukujące pojedynczy enzym istotnie wpłyną na stężenia plazmatyczne eltrombopagu, natomiast leki hamujące lub indukujące wiele enzymów mogą zwiększać (np. fluwoksamina) lub
Inhibitory proteazy HCV
Wyniki badania farmakokinetycznego interakcji lek-lek pokazują, że współpodanie powtarzanych dawek bocepreviru 800 mg co 8 godzin lub telapreviru 750 mg co 8 godzin z pojedynczą dawką eltrombopagu 200 mg nie zmieniło ekspozycji plazmatycznej eltrombopagu na poziomie klinicznie istotnym.
Leki stosowane w leczeniu ITP
Leki stosowane w badaniach klinicznych w leczeniu ITP w połączeniu z eltrombopagiem obejmowały kortykosteroidy, danazol i/lub azatioprynę, immunoglobuliny dożylne (IVIG) i immunoglobuliny anty-D. Liczbę płytek należy monitorować, gdy eltrombopag jest podawany w połączeniu z innymi lekami stosowanymi w leczeniu ITP, aby uniknąć liczby płytek poza zalecanym zakresem (patrz punkt 4.2).
Interakcja z pożywieniem
Podawanie eltrombopagu w postaci tabletek lub proszku do sporządzania zawiesiny doustnej z posiłkiem o wysokiej zawartości wapnia (np. posiłek zawierający produkty mleczne) istotnie zmniejszyło AUC i Cmax. Podawanie eltrombopagu z posiłkiem o niskiej zawartości wapnia [<50 mg wapnia] nie zmieniło ekspozycji plazmatycznej eltrombopagu na poziomie klinicznie istotnym (patrz punkt 4.2).
Podawanie pojedynczej dawki eltrombopagu 50 mg w postaci tabletek z standardowym śniadaniem o wysokiej kaloryczności i tłuszczu, zawierającym produkty mleczne, zmniejszyło średnią AUC plazmatyczną o 59% i średnią Cmax plazmatyczną o 65%.
Podawanie pojedynczej dawki eltrombopagu 25 mg w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej z posiłkiem o wysokiej zawartości wapnia, umiarkowanej zawartości tłuszczu i umiarkowanej kaloryczności zmniejszyło średnią AUC plazmatyczną o 75% i średnią Cmax plazmatyczną o 79%. To zmniejszenie ekspozycji było łagodniejsze, gdy pojedynczą dawkę eltrombopagu 25 mg w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej podano 2 godziny przed posiłkiem o wysokiej zawartości wapnia (średnia AUC zmniejszyła się o 20%, a średnia Cmax o 14%).
Pożywienie o niskiej zawartości wapnia (wapń <50 mg), w tym owoce, szynka parmeńska, wołowina i niefortyfikowany sok owocowy (bez dodatku wapnia, magnezu lub żelaza), niefortyfikowany mleko sojowe i niefortyfikowane zboża, nie miało istotnego wpływu na ekspozycję plazmatyczną eltrombopagu, niezależnie od zawartości kalorii i tłuszczu (patrz punkty 4.2 i 4.5).
4.6 Niepłodność, ciąża i karmienie piersią
Ciąża
Nie ma danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania eltrombopagu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla człowieka nie jest znane.
Eltrombopag Cipla nie jest zalecany w czasie ciąży.
Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Eltrombopag Cipla nie jest zalecany u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy eltrombopag/metabolity są wydzielane w mleku matki. Badania na zwierzętach wykazały, że eltrombopag prawdopodobnie jest wydzielany w mleku (patrz punkt 5.3); dlatego nie można wykluczyć ryzyka dla karmiącego niemowlęcia. Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub kontynuowaniu/przestaniu leczenia Eltrombopagiem Cipla, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety.
Niepłodność
Niepłodność nie była wpływowana u samców i samic szczurów przy ekspozycji porównywalnej do ekspozycji u człowieka. Jednakże ryzyko dla człowieka nie może być wykluczone (patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń
Eltrombopag nieznacznie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń. Należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych eltrombopagu, w tym zawroty głowy i brak czujności, podczas rozważania zdolności pacjenta do wykonywania czynności wymagających sądu, umiejętności motorycznych i poznawczych.
4.8 Działania niepożądane
Streszczenie profilu bezpieczeństwa
Trombocytopenia autoimmunologiczna u dorosłych i dziecięcych pacjentów
Bezpieczeństwo Eltrombopagu oceniono u dorosłych pacjentów (N=763) na podstawie zestawu badań podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo TRA100773A i B, TRA102537 (RAISE) i TRA113765, w których 403 pacjentów było narażonych na Eltrombopag i 179 pacjentów na placebo, wraz z danymi z ukończonych badań otwartych (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) i TRA112940 (patrz punkt 5.1). Pacjenci przyjmowali badany lek przez maksymalnie 8 lat (w EXTEND). Najważniejsze poważne działania niepożądane to hepatotoksyczność i zdarzenia trombotyczne/tromboemboliczne. Najczęstsze działania niepożądane, które wystąpiły u co najmniej 10% pacjentów, to nudności, biegunka, wzrost aminotransferazy alaninowej i ból pleców.
Bezpieczeństwo Eltrombopagu u dziecięcych pacjentów (wiek od 1 do 17 lat) z wcześniej leczoną ITP zostało wykazane w dwóch badaniach (N=171) (patrz punkt 5.1). PETIT2 (TRA115450) był badaniem dwuczęściowym, podwójnie ślepych i otwartym, randomizowanym, kontrolowanym placebo. Pacjentów losowano w stosunku 2:1 i przydzielano im Eltrombopag (n=63) lub placebo (n=29) przez maksymalnie 13 tygodni w okresie randomizowanym badania. PETIT (TRA108062) był badaniem trzyczęściowym, z kohortami stopniowanymi, otwartym i podwójnie ślepych, randomizowanym, kontrolowanym placebo. Pacjentów losowano w stosunku 2:1 i przydzielano im Eltrombopag (n=44) lub placebo (n=21) przez maksymalnie 7 tygodni. Profil działań niepożądanych był porównywalny do zaobserwowanego u dorosłych z niektórymi dodatkowymi działaniami niepożądanymi, oznaczonymi symbolem ♦ w poniższej tabeli. Najczęstsze działania niepożądane u dziecięcych pacjentów w wieku 1 roku i starszych z ITP (≥3% i wyższe niż placebo) to infekcje dróg oddechowych górnych, zapalenie nosa i gardła, kaszel, gorączka, ból brzucha, ból gardła, ból zębów i katar.
Trombocytopenia zakażeniem HCV u dorosłych pacjentów
Badania wieloośrodkowe ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 leczonych eltrombopagiem) i ENABLE 2 (TPL108390 n=805) były randomizowanymi, podwójnie ślepych, kontrolowanymi placebo w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa Eltrombopagu u trombocytopenicznych pacjentów zakażonych HCV, którzy inaczej spełniali kryteria do rozpoczęcia terapii przeciwwirusowej. W badaniach HCV populacja bezpieczeństwa składała się ze wszystkich pacjentów randomizowanych, którzy otrzymali lek w badaniu podwójnie ślepych w części 2 badania ENABLE 1 (leczeni Eltrombopagiem n=450, leczeni placebo n=232) i ENABLE 2 (leczeni Eltrombopagiem n=506, leczeni placebo n=252). Pacjentów analizowano według otrzymanego leczenia (całkowita populacja bezpieczeństwa w badaniu podwójnie ślepych, Eltrombopag n=955 i placebo n=484). Najważniejsze poważne działania niepożądane to hepatotoksyczność i zdarzenia trombotyczne/tromboemboliczne. Najczęstsze działania niepożądane, które wystąpiły u co najmniej 10% pacjentów, to: ból głowy, anemia, zmniejszony apetyt, kaszel, nudności, biegunka, hiperbilirubinemia, łysienie, świąd, bóle mięśni, gorączka, zmęczenie, grypa, osłabienie, dreszcze i obrzęki.
Ciężka anemia aplastyczna u dorosłych pacjentów
Bezpieczeństwo Eltrombopagu Cipla w ciężkiej anemii aplastycznej oceniono w jednogrupowym, otwartym badaniu klinicznym (N=43), w którym 11 pacjentów (26%) było leczonych przez >6 miesięcy i 7 pacjentów (16%) przez >1 roku (patrz punkt 5.1). Najczęstsze działania niepożądane, które wystąpiły (u co najmniej 10% pacjentów), to: ból głowy, zawroty głowy, kaszel, ból gardła, katar, nudności, biegunka, ból brzucha, wzrost transaminaz, bóle stawów, ból kończyn, skurcze mięśni, zmęczenie i gorączka.
Wykaz działań niepożądanych
Działania niepożądane w badaniach u dorosłych pacjentów z ITP (N=763), u dziecięcych pacjentów z ITP (N=171) i w badaniach zakażenia HCV (N=1 520), w badaniach SAA (N=43) i w raportach po wprowadzeniu na rynek są wymienione poniżej według klasyfikacji organów i układów według MedDRA i według częstości. W ramach każdej klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane są sklasyfikowane według częstości, zaczynając od najczęściej występujących. Kategoria częstości odpowiadająca każdemu działaniu niepożądanej reakcji na lek oparta jest na następującej konwencji (CIOMS III): bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); nieczęsto (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Populacja badania klinicznego w ITP

♦ Dodatkowe działania niepożądane obserwowane w badaniach u dzieci (od 1 do 17 roku życia).
Podwyższenie stężenia alaninotransaminazy i asparytanotransaminazy może występować
jednocześnie, choć z niższą częstością.
Termin pogrupowany z preferowanymi nazwami to ostra niewydolność nerek i niewydolność nerek.
Populacja badania klinicznego zakażenia wirusem HCV (w połączeniu z terapią przeciwwirusową opartą na
interferonie i rybawirynie)

Terminologia pogrupowana z preferowanymi terminami: oliguria, niewydolność nerek i uszkodzenie nerek
Populacja badania klinicznego w SAA

Opis wybranych skutków niepożądanych
Zdarzenia trombotyczne/tromboemboliczne (ETE)
W trzech kontrolowanych badaniach klinicznych i dwóch niekontrolowanych, wśród dorosłych pacjentów z ITP otrzymujących eltrombopag (n=446), u 17 pacjentów wystąpiło łącznie 19 zdarzeń tromboembolicznych, w tym (w kolejności malejącej częstości): zakrzepica żył głębokich (n=6), zatorowość płucna (n=6), ostry zawał mięśnia serca (n=2), zawał mózgu (n=2), zatorowość (n=1) (patrz punkt 4.4).
W jednym badaniu kontrolowanym z placebo (n=288, populacja do oceny bezpieczeństwa), po 2 tygodniach leczenia przed zabiegami inwazyjnymi, u 6 z 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby otrzymujących eltrombopag wystąpiło 7 ETE układu żyły wrotnej, a u 2 z 145 (1%) pacjentów z grupy otrzymującej placebo wystąpiły 3 ETE. U pięciu z sześciu pacjentów leczonych eltrombopagiem ETE wystąpiły przy liczbie płytek >200 000/µl.
Nie zidentyfikowano specyficznych czynników ryzyka u pacjentów, u których wystąpiły ETE, z wyjątkiem liczby płytek ≥200 000/µl (patrz punkt 4.4).
W kontrolowanych badaniach u chorych z trombocytopenią zakażonych HCV (n=1 439), ETE wystąpiły u 38 z 955 (4%) pacjentów leczonych eltrombopagiem i u 6 z 484 (1%) pacjentów z grupy placebo. Najczęstszym ETE w obu grupach była tromboza żyły wrotnej (2% u pacjentów leczonych eltrombopagiem versus <1% u pacjentów z grupy placebo) (patrz punkt 4.4). Pacjenci z niskim poziomem albuminy (≤35 g/l) lub wynikiem skali MELD ≥10 mieli dwukrotnie większe ryzyko wystąpienia ETE w porównaniu do tych z wyższym poziomem albuminy; osoby w wieku ≥60 lat miały dwukrotnie większe ryzyko ETE niż młodsze.
Niewydolność wątroby (stosowanie z interferonem)
Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C z wątrobą postępną mogą mieć zwiększone ryzyko niewydolności wątroby podczas terapii interferonem alfa. W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z trombocytopenią zakażonych HCV niewydolność wątroby (wysięk brzuszny, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z wariow żylnych przełyku, samoistna bakteryjna zapalenie otrzewnej) odnotowano częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%). U pacjentów z niskim poziomem albuminy (≤35 g/l) lub wynikiem skali MEL0 ≥10 na początku badania wystąpiło trzykrotnie większe ryzyko niewydolności wątroby oraz zwiększone ryzyko śmiertelnego zdarzenia niepożądanego w porównaniu do pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby. Eltrombopag powinien być stosowany u tych pacjentów tylko po dokładnym rozważeniu oczekiwanych korzyści w porównaniu do ryzyka. Pacjentów z takimi cechami należy dokładnie monitorować pod kątem objawów i oznak niewydolności wątroby (patrz punkt 4.4).
Hepatotoksyczność
W kontrolowanych badaniach klinicznych przewlekłego ITP z eltrombopagiem obserwowano wzrosty aktywności ALT, AST i bilirubiny w surowicy (patrz punkt 4.4).
Wzrosty te były głównie łagodne (stopień 1-2), odwracalne i nie towarzyszyły im klinicznie istotne objawy wskazujące na zaburzenie czynności wątroby. W trzech kontrolowanych badaniach z placebo przeprowadzonych u dorosłych z przewlekłym ITP jeden pacjent w grupie placebo i jeden pacjent w grupie eltrombopagu wykazywał anomalie czynności wątroby stopnia 4. W dwóch kontrolowanych badaniach z placebo u dzieci (w wieku od 1 do 17 lat) z przewlekłym ITP wzrost ALT≥3 x ULN zaobserwowano odpowiednio u 4,7% i 0% pacjentów w grupach eltrombopagu i placebo.
W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z HCV wzrost ALT lub AST≥3 x ULN zaobserwowano odpowiednio u 34% i 38% pacjentów w grupach eltrombopagu i placebo. Większość pacjentów leczonych eltrombopagiem w połączeniu z terapią peginterferonem/rybawiryną wykazuje hiperbilirubinemię niepróbną.
Ogólnie, bilirubina całkowita ≥1,5 x ULN występowała odpowiednio u 76% i 50% pacjentów w grupach eltrombopagu i placebo.
W badaniu fazy II z jednym ramieniem, monoterapii w przypadku opornej SAA, ALT lub AST>3 x ULN wraz z bilirubiną całkowitą (niepróbną) >1,5 x ULN zaobserwowano u 5% pacjentów. Bilirubina całkowita >1,5 x ULN wystąpiła u 14% pacjentów.
Trombocytopenia po przerwaniu leczenia
W trzech kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z ITP zaobserwowano przejściowe spadki liczby płytek poniżej wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia odpowiednio u 8% pacjentów w grupie eltrombopagu i 8% w grupie placebo (patrz punkt 4.4).
Zwiększenie siateczkowatości szpiku kostnego
W ramach programu żaden pacjent nie wykazywał dowodów na klinicznie istotne zaburzenia szpiku kostnego ani objawy kliniczne wskazujące na dysfunkcję szpiku kostnego. U niewielkiej liczby pacjentów z ITP leczenie eltrombopagiem zostało przerwane z powodu siateczkowatości szpiku kostnego (patrz punkt 4.4).
Anomalie cytogenetyczne
W badaniu klinicznym fazy II w przypadku opornej SAA z eltrombopagiem w dawce początkowej 50 mg/dzień (zwiększanej co 2 tygodnie do maksymalnie 150 mg/dzień) (ELT112523), nowe anomalie cytogenetyczne wystąpiły u 17,1% dorosłych pacjentów [7/41 (gdzie u 4 pacjentów stwierdzono zmiany chromosomu 7)]. Mediana czasu do wystąpienia anomalii cytogenetycznej wyniosła 2,9 miesiąca.
W badaniu klinicznym fazy II w przypadku opornej SAA z eltrombopagiem w dawce 150 mg/dzień (z modyfikacją dawki zależnie od etniczności i wieku, jak wskazano) (ELT116826), nowe anomalie cytogenetyczne wystąpiły u 22,6% dorosłych pacjentów [7/31 (gdzie u 3 pacjentów stwierdzono zmiany chromosomu 7)]. Wszyscy siedmioro pacjentów mieli normalną cytogenetykę na początku badania. U sześciu pacjentów stwierdzono anomalie cytogenetyczne w trzecim miesiącu terapii eltrombopagiem, a u jednego pacjenta – w szóstym miesiącu.
Nowotwory hematologiczne
W jednym badaniu klinicznym z jednym ramieniem, otwartym, w przypadku SAA u trzech pacjentów (7%) rozpoznano MDS po leczeniu eltrombopagiem; w dwóch trwających badaniach (ELT116826 i ELT116643) MDS lub LMA rozpoznano odpowiednio u 1/28 (4%) i 1/62 (2%) pacjentów w każdym badaniu.
Zgłaszanie podejrzanych skutków niepożądanych
Zgłaszanie podejrzanych skutków niepożądanych występujących po dopuszczeniu leku do obrotu jest ważne, ponieważ pozwala na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka. Operatorom medycznym zaleca się zgłaszanie wszelkich podejrzanych skutków niepożądanych za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania pod adresem: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .
4.9 Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania liczba płytek może wzrosnąć nadmiernie i prowadzić do powikłań trombotycznych/tromboembolicznych. W przypadku przedawkowania należy rozważyć podanie doustnie preparatu zawierającego kation metaliczny, takiego jak preparaty zawierające wapń, glin lub magnez, w celu chelatowania eltrombopagu i ograniczenia jego wchłaniania. Liczbę płytek należy dokładnie monitorować. Leczenie eltrombopagiem należy wznowić zgodnie z zaleceniami dawkowania i sposobu podania (patrz punkt 4.2).
W badaniach klinicznych zgłoszono jedno przypadłość przedawkowania, w którym pacjent przyjął doustnie 5 000 mg eltrombopagu i doświadczył podwyższenia aktywności AST i uczucia zmęczenia. Enzymy wątrobowe mierzone między dniem 2 a 18 po przyjęciu osiągnęły szczytową wartość AST 1,6 razy ULN, ALT 3,9 razy ULN i bilirubiny całkowitej 2,4 razy ULN. Liczba płytek wyniosła 672 000/µl w 18. dniu po przyjęciu, a maksymalna liczba płytek wyniosła 929 000/µl. Wszystkie zdarzenia ustąpiły bez następstw po leczeniu.
Ponieważ eltrombopag nie jest istotnie wydalany z moczem i jest silnie związany z białkami osocza, nie oczekuje się, że hemodializa będzie skuteczną metodą zwiększenia jego eliminacji.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Kategoria farmakoterapeutyczna: Leki przeciwhemoragiczne, inne hemostatyki systemowe, kod ATC: B02BX 05.
Mechanizm działania
Trombopoetyna (TPO) jest główną cytokiną zaangażowaną w regulację megakariopoezy i produkcję płytek krwi oraz jest endogennym ligandem receptora TPO (TPO-R). Eltrombopag wiąże się z domeną transbłonową ludzkiego receptora TPO-R i inicjuje sygnał kaskadowy podobny, lecz nie identyczny z działaniem endogennej TPO, indukując proliferację i różnicowanie komórek progenitorowych szpiku kostnego.
Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne
Badania u chorych z trombocytopenią immunologiczną (pierwotną) (ITP)
Dwa randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badania III fazy: RAISE (TRA102537) i TRA100773B oraz dwa badania otwarte: REPEAT (TRA108057) i EXTEND (TRA105325) oceniały bezpieczeństwo i skuteczność eltrombopagu u dorosłych pacjentów z ITP, u których wcześniej przeprowadzono leczenie.
Łącznie eltrombopag podano 277 pacjentom z ITP przez co najmniej 6 miesięcy oraz 202 pacjentom przez co najmniej 1 rok. Badanie II fazy z pojedynczą ramieniem TAPER (CETB115J2411) oceniało bezpieczeństwo i skuteczność eltrombopagu oraz jego zdolność do wywołania trwałej odpowiedzi po przerwaniu leczenia u 105 dorosłych pacjentów z ITP, którzy mieli nawrót choroby lub brak odpowiedzi na pierwszą linię leczenia kortykosteroidami.
Podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badania
RAISE: 197 pacjentów z ITP zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do otrzymywania eltrombopagu (n=135) lub placebo (n=62). Losowanie było uwarstwione ze względu na splenektomię, stosowanie leków podstawowych w terapii ITP oraz wyjściową liczbę płytek krwi. Dawkę eltrombopagu dostosowywano w trakcie 6-miesięcznego okresu leczenia na podstawie indywidualnej liczby płytek krwi. Wszyscy pacjenci rozpoczęli leczenie od dawki eltrombopagu 50 mg. Od dnia 29 do końca leczenia, od 15 do 28% pacjentów leczonych eltrombopagiem otrzymywało dawkę ≤25 mg, a od 29 do 53% otrzymywało 75 mg.
Dodatkowo pacjenci mogli stopniowo redukować leki stosowane w ITP współistniejące oraz otrzymywać leczenie ratunkowe zgodnie z lokalnymi wytycznymi terapeutycznymi. Ponad połowa pacjentów w każdej grupie leczonych miała wcześniej ≥3 terapie ITP, a 36% poddano wcześniej splenektomii.
Mediana wyjściowej liczby płytek krwi wynosiła 16 000 / µl w obu grupach leczonych i w grupie otrzymującej eltrombopag utrzymywała się powyżej 50 000 / µl we wszystkich wizytach podczas terapii, począwszy od dnia 15; natomiast mediana liczby płytek krwi w grupie placebo utrzymywała się poniżej 30 000 / µl przez cały okres badania.
Odpowiedź liczby płytek krwi w zakresie 50 000–400 000 / µl bez stosowania leczenia ratunkowego została osiągnięta przez istotnie większą liczbę pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem w porównaniu z grupą placebo w ciągu 6-miesięcznego okresu leczenia, p <0,001. Po 6 tygodniach leczenia odpowiedź tę osiągnęło 54% pacjentów leczonych eltrombopagiem i 13% pacjentów leczonych placebo. Podobny poziom odpowiedzi utrzymywał się przez cały okres badania – odpowiednio 52% i 16% pacjentów odpowiadało na leczenie na końcu 6-miesięcznego okresu terapii.
Tabela 3 Wyniki wtórne skuteczności z badania RAISE

a Model regresji logistycznej skorygowany dla zmiennych związanej ze stratyfikacją randomizacyjną
b 21 na 63 (33%) pacjentów leczonych eltrombopagiem, którzy przyjmowali lek podstawowy na ITP, trwale przerwało wszystkie leki podstawowe na ITP.
Na początku badania ponad 70% pacjentów z ITP w każdej grupie leczenia zgłaszało krwawienia dowolnego typu (Stopień 1-4 wg skali WHO) oraz ponad 20% zgłaszało krwawienia klinicznie istotne (Stopień 2-4 wg skali WHO). Proporcja pacjentów leczonych eltrombopagiem z krwawieniami dowolnego typu (Stopnie 1-4) oraz krwawieniami klinicznie istotnymi (Stopnie 2-4) zmniejszyła się o około 50% od wartości wyjściowej od dnia 15 do końca leczenia, przez cały 6-miesięczny okres terapii.
TRA100773B: Pierwotnym punktem końcowym skuteczności była proporcja odpowiadających na leczenie (ang. responders), zdefiniowanych jako pacjenci z ITP, u których liczba płytek krwi wzrosła do  50 000 / µl w dniu 43 z wartości wyjściowej <30 000 / µl; pacjenci, którzy wcześniej przerwali leczenie z powodu liczby płytek > 200 000 / µl, byli uznawani za odpowiadających na leczenie (ang. responders), natomiast ci, którzy przerwali leczenie z jakiejkolwiek innej przyczyny, byli uznawani za nieodpowiadających na leczenie (ang. non-responders), niezależnie od liczby płytek. Ogółem 114 pacjentów z ITP, którzy wcześniej byli leczeni, zostało randomizowanych w stosunku 2:1 do otrzymywania eltrombopagu (n=76) lub placebo (n=38).
Tabela 4 Wyniki skuteczności ze studium TRA100773B

a Dostosowana regresja logistyczna z uwzględnieniem zmiennych warstwowych z randomizacji
W badaniach RAISE oraz TRA100773B odpowiedź na eltrombopag w porównaniu z placebo była podobna niezależnie od stosowanego leku na ITP, splenektomii oraz liczby płytek krwi w okresie podstawowym (≤15 000/µl, >15 000/µl) w momencie randomizacji.
W badaniach RAISE i TRA100773B w podgrupie pacjentów z ITP i liczbą płytek krwi w okresie podstawowym ≤15 000/µl nie osiągnięto wymaganej liczby płytek krwi (mediana >50 000/µl), mimo że w obu badaniach 43% tych pacjentów leczonych eltrombopagiem odpowiedziało na leczenie po 6 tygodniach. Ponadto, w badaniu RAISE 42% pacjentów z liczbą płytek krwi w okresie podstawowym ≤15 000/µl leczonych eltrombopagiem odpowiedziało na leczenie po 6 miesiącach. W badaniu RAISE od 42% do 60% pacjentów leczonych eltrombopagiem otrzymywało dawkę 75 mg od dnia 29 do końca leczenia.
Badania otwarte bez grupy kontrolnej
REPEAT (TRA108057):
To badanie otwarte, wielokrotnej dawki (3 cykle 6-tygodniowego leczenia, oddzielone 4 tygodniami bez leczenia) wykazało, że epizodyczne stosowanie wielu cykli eltrombopagu nie prowadziło do zmniejszenia odpowiedzi.
EXTEND (TRA105325):
Eltrombopag był stosowany u 302 pacjentów z ITP w tym otwartym badaniu długoterminowym, 218 pacjentów ukończyło 1 rok, 180 ukończyło 2 lata, 107 ukończyło 3 lata, 75 ukończyło 4 lata, 34 ukończyło 5 lat i 18 ukończyło 6 lat. Mediana liczby płytek krwi w okresie podstawowym oraz po 6 i 7 latach badania wynosiła odpowiednio 85 000/µl, 85 000/µl, 105 000/µl, 64 000/µl, 75 000/µl, 119 000/µl i 76 000/µl.
TAPER (CETB115J2411):
Było to jednoramienne badanie fazy II, w którym uczestniczyli pacjenci z ITP leczeni eltrombopagiem po niepowodzeniu leczenia pierwszoliniowego kortykosteroidami, niezależnie od czasu od momentu rozpoznania. Ogółem 105 pacjentów zostało zakwalifikowanych do badania i rozpoczęło leczenie eltrombopagiem w dawce 50 mg raz dziennie (25 mg raz dziennie u pacjentów pochodzenia azjatyckiego/sudeste-azjatyckiego). Dawkę eltrombopagu dostosowywano w trakcie leczenia na podstawie indywidualnej liczby płytek krwi, z celem osiągnięcia liczby płytek krwi ≥100 000/µl.
Spośród 105 pacjentów zakwalifikowanych do badania i którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę eltrombopagu, odpowiednio 69 pacjentów (65,7%) ukończyło leczenie, a 36 pacjentów (34,3%) przerwało leczenie przedwcześnie.
Analiza utrzymującej się odpowiedzi poza leczeniem
Pierwotnym punktem końcowym była odsetek pacjentów z utrzymującą się odpowiedzią poza leczeniem do 12. miesiąca. Pacjenci, którzy osiągnęli liczbę płytek krwi ≥100 000/µl i utrzymywali liczbę płytek krwi około 100 000/µl przez 2 miesiące (bez liczby płytek krwi poniżej 70 000/µl) byli kwalifikowani do redukcji i przerwania leczenia. Aby uznać za osiągnięcie utrzymującej się odpowiedzi poza leczeniem, pacjent musiał utrzymywać liczbę płytek krwi ≥30 000/µl bez krwawień lub stosowania terapii ratunkowej zarówno w trakcie okresu redukcji leczenia, jak i po jego przerwaniu do 12. miesiąca.
Czas trwania redukcji był dostosowywany indywidualnie w zależności od początkowej dawki i odpowiedzi pacjenta. Schemat redukcji zalecał zmniejszanie dawki o 25 mg co 2 tygodnie przy stabilnej liczbie płytek krwi. Po zmniejszeniu dobowej dawki do 25 mg przez 2 tygodnie, dawkę 25 mg podawano następnie co drugi dzień przez 2 tygodnie aż do przerwania leczenia. U pacjentów pochodzenia wschód-/sudest-azjatyckiego redukcja polegała na małych krokach po 12,5 mg co drugi tydzień. W przypadku nawrotu (określonego jako liczba płytek krwi <30 000/µl) pacjentom proponowano nowy cykl leczenia eltrombopagiem w odpowiedniej dawce początkowej.
Osiemdziesięciu dziewięciu pacjentów (84,8%) osiągnęło pełną odpowiedź (liczba płytek krwi ≥100 000/µl) (etap 1, Tabela 5) i 65 pacjentów (61,9%) utrzymywało pełną odpowiedź przez co najmniej 2 miesiące bez liczby płytek krwi poniżej 70 000/µl (etap 2, Tabela 5). Czterdziestu czterech pacjentów (41,9%) mogło otrzymać redukcję dawki eltrombopagu aż do przerwania leczenia, utrzymując liczbę płytek krwi ≥30 000/µl bez krwawień lub stosowania terapii ratunkowej (etap 3, Tabela 5).
Badanie osiągnęło swój główny cel, wykazując, że eltrombopag był w stanie wywołać utrzymującą się odpowiedź poza leczeniem bez krwawień lub stosowania terapii ratunkowej do 12. miesiąca u 32 spośród 105 zakwalifikowanych pacjentów (30,5%; p<0,0001; 95% CI: 21,9, 40,2) (etap 4, Tabela 5). Do 24. miesiąca 20 spośród 105 zakwalifikowanych pacjentów (19,0%; 95% CI: 12,0, 27,9) utrzymywało utrzymującą się odpowiedź poza leczeniem bez krwawień lub stosowania terapii ratunkowej (etap 5, Tabela 5).
Mediana czasu trwania utrzymującej się odpowiedzi po przerwaniu leczenia do 12. miesiąca wyniosła 33,3 tygodnia (min-maks: 4-51), a średnia długość utrzymującej się odpowiedzi po przerwaniu leczenia do 24. miesiąca wyniosła 88,6 tygodnia (min-maks: 57-107).
Po redukcji dawki i przerwaniu leczenia eltrombopagiem u 12 pacjentów stwierdzono utratę odpowiedzi, z czego 8 ponownie rozpoczęło leczenie eltrombopagiem, a 7 z nich odpowiedziało ponownie.
W trakcie 2-letniego okresu obserwacji u 6 spośród 105 pacjentów (5,7%) wystąpiły zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym u 3 pacjentów (2,9%) stwierdzono głęboką żylakę żylną, u 1 pacjenta (1,0%) żylakę powierzchowną, u 1 pacjenta (1,0%) zakrzep żylą jaszczurzą, u 1 pacjenta (1,0%) zdarzenia mózgokrwotoczne, u 1 pacjenta (1,0%) zakrzep płucny. Spośród 6 pacjentów u 4 wystąpiły zdarzenia zakrzepowo-zatorowe ocenione jako stopnia 3 lub wyższego, a u 4 pacjentów zdarzenia zakrzepowo-zatorowe uznano za poważne. Nie odnotowano przypadków śmiertelnych.
U 20 spośród 105 pacjentów (19,0%) wystąpiły zdarzenia krwawienia od łagodnych do ciężkich w trakcie leczenia przed rozpoczęciem redukcji. U 5 spośród 65 pacjentów (7,7%), którzy rozpoczęli redukcję, wystąpiły zdarzenia krwawienia od łagodnych do umiarkowanych w trakcie redukcji. W trakcie redukcji nie odnotowano żadnego ciężkiego krwawienia. U 2 spośród 44 pacjentów (4,5%), którzy zmniejszyli dawkę i przerwali leczenie eltrombopagiem, wystąpiły zdarzenia krwawienia od łagodnych do umiarkowanych po przerwaniu leczenia do 12. miesiąca. W tym okresie nie odnotowano żadnego ciężkiego krwawienia. Żaden z pacjentów, którzy przerwali leczenie eltrombopagiem i przeszli do drugiego roku obserwacji, nie doświadczył krwawień w drugim roku. W trakcie dwóch lat obserwacji zgłoszono dwa śmiertelne krwawienia wewnątrzczaszkowe. Oba zdarzenia wystąpiły w trakcie leczenia, nie w kontekście redukcji. Zdarzenia te nie zostały uznane za związane z badanym lekiem.
Ogólna analiza bezpieczeństwa jest zgodna z wcześniejszymi danymi, a ocena stosunku korzyści do ryzyka pozostaje niezmieniona w przypadku stosowania eltrombopagu u pacjentów z ITP.
Tabela 5 Odsetek pacjentów z utrzymującą się odpowiedzią poza leczeniem w 12. i 24. miesiącu (pełna analiza zbioru) w badaniu TAPER

Wyniki odpowiedzi na leczenie w analizie czasu od rozpoznania ITP
Przeprowadzono analizę ad-hoc u 105 pacjentów pod kątem czasu od rozpoznania ITP w celu oceny odpowiedzi na eltrombopag w czterech różnych kategoriach ITP, w zależności od czasu od rozpoznania (ITP nowo rozpoznane <3 miesiące, ITP utrzymujące się od 3 do <6 miesięcy, ITP utrzymujące się od 6 do ≤12 miesięcy oraz ITP przewlekłe >12 miesięcy). U 49% pacjentów (n=51) rozpoznano ITP <3 miesiące wcześniej, u 20% (n=21) – od 3 do <6 miesięcy, u 17% (n=18) – od 6 do <12 miesięcy oraz u 14% (n=15) – >12 miesięcy wcześniej.
Do daty końcowej (22 października 2021 r.) pacjenci byli leczeni eltrombopagiem przez medianę czasu (Q1-Q3) wynoszącą 6,2 miesiąca (2,3–12,0 miesiąca). Mediana liczby płytek krwi (Q1-Q3) w okresie podstawowym wynosiła 16 000/µl (7 800–28 000/µl).
Odpowiedź płytkową, zdefiniowaną jako liczba płytek ≥50 000/µl co najmniej raz w ciągu 9 tygodnia bez terapii ratunkowej, osiągnięto u 84% (95% CI: 71%–93%) pacjentów z ITP nowo rozpoznanym, u 91% (95% CI: 70%–99%) oraz 94% (95% CI: 73%–100%) pacjentów z ITP utrzymującym się (odpowiednio z rozpoznaniem ITP od 3 do <6 miesięcy oraz od 6 do ≤12 miesięcy) oraz u 87% (95% CI: 60%–98%) pacjentów z ITP przewlekłym.
Wskaźnik pełnej odpowiedzi, zdefiniowany jako liczba płytek ≥100 000/µl co najmniej raz w ciągu 9 tygodnia bez terapii ratunkowej, wyniósł 75% (95% CI: 60%–86%) u pacjentów z ITP nowo rozpoznanym, 76% (95% CI: 53%–92%) oraz 72% (95% CI: 47%–90%) u pacjentów z ITP utrzymującym się (rozpoznanie ITP od 3 do <6 miesięcy oraz od 6 do ≤12 miesięcy, odpowiednio) oraz 87% (95% CI: 60%–98%) u pacjentów z ITP przewlekłym.
Wskaźnik utrzymywanej odpowiedzi, zdefiniowanej jako liczba płytek ≥50 000/µl przez co najmniej 6 z 8 kolejnych ocen bez terapii ratunkowej w pierwszych 6 miesiącach badania, wyniósł 71% (95% CI: 56%–83%) u pacjentów z ITP nowo rozpoznanym, 81% (95% CI: 58%–95%) oraz 72% (95% CI: 47%–90,3%) u pacjentów z ITP utrzymującym się (rozpoznanie ITP od 3 do <6 miesięcy oraz od 6 do ≤12 miesięcy, odpowiednio) oraz 80% (95% CI: 52%–96%) u pacjentów z ITP przewlekłym.
W ocenie według skali ryzyka krwawienia WHO, odsetek pacjentów z ITP nowo rozpoznanym i ITP utrzymującym się bez krwawienia w 4. tygodniu wynosił od 88% do 95% w porównaniu z zakresem od 37% do 57% w okresie podstawowym. U pacjentów z ITP przewlekłym wynosił on 93% w porównaniu z 73% w okresie podstawowym.
Bezpieczeństwo eltrombopagu było spójne we wszystkich kategoriach ITP i zgodne z znanym profilem bezpieczeństwa substancji.
Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących eltrombopag z innymi opcjami terapeutycznymi (np. splenektomią). Należy wziąć pod uwagę długoterminowe bezpieczeństwo eltrombopagu przed rozpoczęciem leczenia.
Populacja pediatryczna (wiek od 1 do 17 lat)
Bezpieczeństwo i skuteczność eltrombopagu u dzieci oceniano w dwóch badaniach.
TRA115450 (PETIT2): Głównym punktem końcowym była utrzymywana odpowiedź, zdefiniowana jako odsetek pacjentów leczonych eltrombopagiem w porównaniu z placebo, którzy osiągnęli liczbę płytek ≥50 000/µl przez co najmniej 6 tygodni z 8 (w przypadku braku terapii ratunkowej) w tygodniach od 5 do 12 w okresie podwójnie ślepej randomizacji. Pacjenci z rozpoznaną ITP przewlekłą co najmniej od 1 roku, którzy byli oporni lub mieli nawrót po co najmniej jednym wcześniejszym leczeniu ITP lub nie mogli kontynuować innych terapii z powodu przyczyny medycznej oraz mieli liczbę płytek <30 000/µl. 92 pacjentów podzielono losowo według wieku na trzy kohorty (w stosunku 2:1) na eltrombopag (n=63) lub placebo (n=29). Dawkę eltrombopagu dostosowywano indywidualnie na podstawie liczby płytek.
Ogólnie znacznie większy odsetek pacjentów w grupie eltrombopagu (40%) osiągnął główny punkt końcowy (szansa: 18,0 [95% CI: 2,3; 140,9], p <0,001) w porównaniu z pacjentami w grupie placebo (3%), co było podobne we wszystkich trzech kohortach wiekowych (Tabela 6).
Tabela 6 Wskaźniki utrzymywanej odpowiedzi płytkowej według kohorty wiekowej u dzieci z przewlekłym ITP

Statystycznie mniejsza liczba pacjentów leczonych eltrombopagiem wymagała terapii ratunkowej w okresie randomizowanym w porównaniu do pacjentów leczonych placebo (19% [12/63] vs 24% [7/29], p=0,032).
Na początku badania krwawienia (stopnie 1–4 wg skali WHO) zgłoszono u 71% pacjentów w grupie eltrombopagu i u 69% w grupie placebo. Po 12 tygodniach odsetek pacjentów leczonych eltrombopagiem, u których wystąpiło krwawienie, zmniejszył się o połowę w porównaniu do stanu wyjściowego (36%). W porównaniu do tego, po 12 tygodniach u 55% pacjentów leczonych placebo nie odnotowano żadnych krwawień.
Pacjentom umożliwiono zmniejszenie lub przerwanie terapii podstawowej w celu leczenia ITP dopiero w trakcie fazy otwartej badania, a 53% (8/15) pacjentów było w stanie zmniejszyć (n=1) lub przerwać (n=7) terapię podstawową w celu leczenia ITP, głównie kortykosteroidy, bez konieczności stosowania terapii ratunkowej.
TRA108062 (PETIT): Głównym punktem końcowym była odsetek pacjentów, którzy osiągnęli liczbę płytek krwi ≥50 000/µl co najmniej raz między tygodniem 1 a 6 okresu randomizowanego. U pacjentów rozpoznano ITP co najmniej 6 miesięcy wcześniej, byli oni oporni lub mieli nawrót po co najmniej jednym wcześniejszym leczeniu ITP i mieli liczbę płytek krwi <30 000/µl (n=67). W trakcie okresu randomizowanego badania pacjentów przydzielono losowo do trzech kohort według wieku (w stosunku 2:1) na eltrombopag (n=45) lub placebo (n=22). Dawkę eltrombopagu dostosowywano na podstawie indywidualnej liczby płytek krwi.
Ogólnie rzecz biorąc, istotnie większy odsetek pacjentów w grupie eltrombopagu (62%) w porównaniu z grupą placebo (32%) osiągnął główny punkt końcowy (szansa: 4,3 [95% CI: 1,4, 13,3] p=0,011).
Odpowiedź utrzymywaną zaobserwowano u 50% pacjentów odpowiadających początkowo w 20 z 24 tygodni w badaniu PETIT 2 oraz w 15 z 24 tygodni w badaniu PETIT.
Badania dotyczące trombocytopenii związanej z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C (HCV)
Skuteczność i bezpieczeństwo eltrombopagu w leczeniu trombocytopenii u pacjentów z zakażeniem HCV oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach. W badaniu ENABLE 1 zastosowano peginterferon alfa-2a w połączeniu z rybawiryną jako terapię przeciwwirusową, a w badaniu ENABLE 2 – peginterferon alfa-2b w połączeniu z rybawiryną. Pacjenci nie otrzymywali leków przeciwwirusowych działających bezpośrednio. W obu badaniach zarekrutowano pacjentów z liczbą płytek krwi <75 000/µl, którzy zostali podzieleni na grupy według liczby płytek krwi (poniżej <50 000/µl i ≥50 000/µl do <75 000/µl), poziomu RNA HCV w trakcie skriningu (<800 000 IU/ml i ≥800 000 IU/ml) oraz genotypu HCV (genotyp 2/3 oraz genotyp 1/4/6).
Charakterystyka choroby na początku była podobna w obu badaniach i odpowiadała populacji pacjentów z zakażeniem HCV z kompensowaną postacią marskości wątroby. Większość pacjentów miała genotyp 1 HCV (64%) i stwierdzono u nich mostkową fibrozę lub marskość wątroby. 31% pacjentów wcześniej leczono terapią przeciwwirusową, głównie pegylowanym interferonem i rybawiryną. Mediana liczby płytek krwi na początku była taka sama w obu grupach leczenia i wynosiła 59 500/µl; 0,8%, 28% i 72% zarekrutowanych pacjentów miało odpowiednio liczbę płytek krwi <20 000/µl, <50 000/µl i ≥50 000/µl.
Badania składały się z dwóch faz – fazy przed rozpoczęciem terapii przeciwwirusowej i fazy terapii przeciwwirusowej. W fazie przed rozpoczęciem terapii przeciwwirusowej pacjenci otrzymywali eltrombopag w sposób otwarty w celu zwiększenia liczby płytek krwi do ≥90 000/µl w badaniu ENABLE 1 i ≥100 000/µl w badaniu ENABLE 2. Mediana czasu osiągnięcia celu liczby płytek krwi ≥90 000/µl (ENABLE 1) lub ≥100 000/µl (ENABLE 2) wyniosła 2 tygodnie.
Głównym punktem końcowym skuteczności w obu badaniach była utrzymywana odpowiedź wirusologiczna (sustained virologic response, SVR), zdefiniowana jako odsetek pacjentów z zakażeniem HCV, u których RNA HCV nie było wykrywalne 24 tygodnie po zakończeniu zaplanowanego okresu leczenia.
W obu badaniach u pacjentów z zakażeniem HCV istotnie większy odsetek pacjentów leczonych eltrombopagiem (n=201, 21%) osiągnął SVR w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo (n=65, 13%) (patrz Tabela 7). Poprawa odsetka pacjentów, którzy osiągnęli SVR, była spójna we wszystkich podgrupach w warstwach randomizacji (liczba płytek krwi na początku (<50 000 vs. >50 000), obciążenie wirusem (<800 000 IU/ml vs. ≥800 000 IU/ml) oraz genotyp (2/3 vs. 1/4/6).
Tabela 7 Odpowiedź wirusologiczna pacjentów z zakażeniem HCV w badaniach ENABLE 1 i ENABLE 2

a Eltrombopag stosowany w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a (180 µg raz w tygodniu przez 48 tygodni dla genotypów 1/4/6; przez 24 tygodnie dla genotypów 2/3) oraz rybawiryną (800–1 200 mg dziennie w dwóch dawkach podawanych doustnie)
b Eltrombopag stosowany w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b (1,5 µg/kg raz w tygodniu przez 48 tygodni dla genotypu 1/4/6; przez 24 tygodnie dla genotypu 2/3) oraz rybawiryną (800–1 400 mg doustnie w dwóch dawkach podzielonych)
c Celowa liczba płytek krwi wynosiła  90 000/µl w badaniu ENABLE 1 i  100 000/µl w badaniu ENABLE 2. W fazie leczenia przeciwwirusowego do badania ENABLE 1 zakwalifikowano 682 pacjentów; jednakże 2 pacjenci wycofały zgodę przed rozpoczęciem terapii przeciwwirusowej
d wartość p <0,05 dla eltrombopagu w porównaniu z placebo
e 64% pacjentów uczestniczących w badaniach ENABLE 1 i ENABLE 2 miało genotyp 1
f Analiza post-hoc
Inne wtórne obserwacje z badań obejmowały następujące wyniki: istotnie mniejsza liczba pacjentów leczonych eltrombopagiem przerwała przedwczesnie terapię przeciwwirusową w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo (45% vs. 60%, p=<0,0001). Większy odsetek pacjentów leczonych eltrombopagiem nie wymagał żadnej redukcji dawki leków przeciwwirusowych w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo (45% versus 27%). Leczenie eltrombopagiem opóźniało i zmniejszało liczbę redukcji dawki peginterferonu.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka
Dane dotyczące stężenia eltrombopagu w osoczu w funkcji czasu zebrano u 88 pacjentów z ITP w badaniach TRA100773A i TRA100773B oraz połączono z danymi 111 zdrowych dorosłych ochotników w analizie farmakokinetycznej populacyjnej. W poniższej tabeli przedstawiono oszacowania wartości AUC i stężenia C w osoczu eltrombopagu u pacjentów z ITP (Tabela 8).
Tabela 8 Średnia geometryczna (95% przedział ufności) parametrów farmakokinetycznych plazmatycznych
eltrombopagu w stanie stacjonarnym u dorosłych z ITP

a Szacunki AUC i C oparte na post-hoc farmakokinetycznych danych populacyjnych.
Dane dotyczące stężeń eltrombopagu w osoczu w czasie zebranych u 590 pacjentów zakażonych HCV,
zrzeszonych w badaniach fazy III TPL103922/ENABLE 1 i TPL108390/ENABLE 2, połączono z danymi
pacjentów zakażonych HCV zbadanych w badaniu fazy II TPL102357 oraz zdrowych dorosłych ochotników
w analizie farmakokinetyki populacyjnej. Szacunki C i AUC eltrombopagu w osoczu u pacjentów
zakażonych HCV, zrzeszonych w badaniach fazy III, podano dla każdej dawki w Tabeli 9.
Tabela 9 Średnia geometryczna (95% CI) stanu stacjonarnego parametrów farmakokinetycznych
eltrombopagu w osoczu u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV

Dane przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI).
AUC i C oparte na oszacowaniach farmakokinetyki populacyjnej post-hoc w najwyższej dawce na podstawie danych z każdego pacjenta.

Wchłanianie i biodostępność
Eltrombopag jest wchłaniany z osiąganiem stężenia szczytowego w ciągu 2–6 godzin po podaniu doustnym. Podawanie eltrombopagu współbieżnie z lekami przeciwwskazanymi i innymi produktami zawierającymi kationy wielowartościowe, takimi jak produkty mleczne i suplementy mineralne, znacząco zmniejsza ekspozycję na eltrombopag (patrz punkt 4.2). W badaniu biodostępności względnym u dorosłych, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej eltrombopagu osiągnął AUC osoczową o 22% wyższą w porównaniu z formulacją tabletek powlekanych. Bezpośrednia biodostępność doustna eltrombopagu po podaniu człowiekowi nie została określona. Na podstawie wydalania z moczem i metabolitów wydalanych z kałem, wchłanianie doustne substancji powiązanych z lekiem po podaniu pojedynczej dawki roztworu 75 mg eltrombopagu szacuje się na co najmniej 52%.

Rozprzestrzenianie
Eltrombopag jest silnie związany z białkami osocza ludzkiego (>99,9%), głównie z albuminą. Eltrombopag jest substratem BCRP, ale nie jest substratem P-glikoproteiny ani OATP1B1.

Biologiczna transformacja
Eltrombopag jest metabolizowany głównie poprzez rozszczepienie, utlenianie i koniugację z kwasem glukuronowym, glutationem lub cysteiną. W badaniu u człowieka z radiomarkowanym lekiem, eltrombopag stanowił około 64% AUC osoczowej znakowanego węgla. Wykryto również mniejsze ilości metabolitów powstających w wyniku glukuronidacji i utlenienia. Badania in vitro sugerują, że CYP1A2 i CYP2C8 są odpowiedzialne za utlenienie, UGT1A3 za glukuronidację, a bakterie dolnego odcinka przewodu pokarmowego mogą odpowiadać za rozszczepienie.

Eliminacja
Po wchłonięciu eltrombopag jest szeroko metabolizowany. Główną drogą wydalania eltrombopagu jest wydalanie z kałem (59%), przy czym 31% dawki odnajduje się w moczu jako metabolity. Niezmieniony związek (eltrombopag) nie występuje w moczu. Niezmieniony eltrombopag wydany z kałem stanowi około 20% dawki. Okres półtrwania eliminacji osoczowej eltrombopagu wynosi około 21–32 godziny.

Interakcje farmakokinetyczne
Na podstawie badania u człowieka z radiomarkowanym eltrombopagiem, glukuronidacja odgrywa niewielką rolę w metabolizmie. Badania in vitro wykazały, że UGT1A3 jest odpowiedzialny za glukuronidację. Nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji z lekami, które obejmują glukuronidację, ze względu na ograniczony udział pojedynczych enzymów UGT w glukuronidacji eltrombopagu i potencjalnych leków współpodawanych.

Około 21% dawki eltrombopagu może podlegać metabolizmowi utleniowemu. Badania na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że CYP1A2 i CYP2C8 są enzymami odpowiedzialnymi za utlenienie (patrz punkt 4.5).

Badania in vitro wykazały, że eltrombopag jest inhibitorem transportera OATP1B1 oraz inhibitorem transportera BCRP, a w badaniu interakcji klinicznych zwiększa ekspozycję na rosuwastatynę, substrat OATP1B1 i BCRP (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych z eltrombopagiem zalecana była 50% redukcja dawki statyn.

Eltrombopag wiąże kationy wielowartościowe, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Badania in vitro wykazały, że eltrombopag nie jest substratem organicznego polipeptydowego transportera anionów OATP1B1, ale jest jego inhibitorem (wartość CI 2,7 μM [1,2 μg/ml]). Badania in vitro wykazały również, że eltrombopag jest substratem i inhibitorem BCRP (breast cancer resistance protein) (wartość CI 2,7 μM [1,2 μg/ml]).

Specjalne grupy pacjentów

Uogólnienie funkcji nerek
Farmakokinetykę eltrombopagu badano po podaniu eltrombopagu u dorosłych pacjentów z upośledzoną funkcją nerek. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg, AUC eltrombopagu była o 32–36% niższa u pacjentów z upośledzeniem nerek łagodnym do umiarkowanego oraz o 60% niższa u pacjentów z ciężkim upośledzeniem nerek w porównaniu do zdrowych ochotników. Zaobserwowano znaczną zmienność i istotne nakładanie się ekspozycji między pacjentami z upośledzeniem nerek a zdrowymi ochotnikami. Stężenia wolnego (aktywnego) eltrombopagu dla tego silnie związanego z białkami leku nie były mierzone. Pacjenci z upośledzeniem czynności nerek powinni stosować eltrombopag z ostrożnością i pod ścisłym nadzorem, np. poprzez kontrolę stężenia kreatyniny w surowicy i/lub analizy moczu (patrz punkt 4.2). Skuteczność i bezpieczeństwo eltrombopagu nie zostały ustalone u pacjentów z jednoczesnym umiarkowanym do ciężkiego upośledzeniem nerek i upośledzeniem wątroby.

Uogólnienie funkcji wątroby
Farmakokinetykę eltrombopagu badano po podaniu eltrombopagu u dorosłych pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg, AUC eltrombopagu była o 41% wyższa u pacjentów z upośledzeniem wątroby łagodnym oraz o 80–93% wyższa u pacjentów z upośledzeniem wątroby umiarkowanym do ciężkiego w porównaniu do zdrowych ochotników. Zaobserwowano znaczną zmienność i istotne nakładanie się ekspozycji między pacjentami z upośledzeniem wątroby a zdrowymi ochotnikami. Stężenia wolnego (aktywnego) eltrombopagu dla tego silnie związanego z białkami leku nie były mierzone.

Wpływ upośledzenia funkcji wątroby na farmakokinetykę eltrombopagu po wielokrotnym podawaniu oceniano za pomocą analizy farmakokinetyki populacyjnej u 28 zdrowych dorosłych i 714 pacjentów z upośledzeniem wątroby (673 pacjentów z zakażeniem HCV i 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby innej etiologii). Spośród 714 pacjentów, 642 miało upośledzenie wątroby łagodne, 67 umiarkowane i 2 ciężkie. W porównaniu do zdrowych ochotników, pacjenci z upośledzeniem wątroby łagodnym mieli AUC osoczową eltrombopagu wyższą o około 111% (95% CI: od 45% do 283%), a pacjenci z upośledzeniem wątroby umiarkowanym mieli AUC osoczową eltrombopagu wyższą o około 183% (95% CI: od 90% do 459%).

W związku z tym, eltrombopag nie powinien być stosowany u pacjentów z ITP i umiarkowanym do ciężkiego upośledzeniem wątroby (wynik Childa-Pugha ≥5), chyba że oczekiwana korzyść przewyższa ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów z zakażeniem HCV należy rozpocząć leczenie eltrombopagiem w dawce 25 mg raz dziennie (patrz punkt 4.2).

Pochodzenie etniczne
Wpływ pochodzenia wschodoazjatyckiego na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano za pomocą analizy farmakokinetyki populacyjnej u 111 zdrowych dorosłych (31 wschodoazjatyckich) i 88 pacjentów z ITP (18 wschodoazjatyckich). Na podstawie oszacowań z analiz farmakokinetyki populacyjnej, pacjenci wschodoazjatyccy z ITP mieli AUC osoczową eltrombopagu wyższą o około 49% w porównaniu do pacjentów nie wschodoazjatyckich, którzy byli głównie kaukazoidami (patrz punkt 4.2).

Wpływ pochodzenia wschodo- i południowo-wschodnioazjatyckiego na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano za pomocą analizy farmakokinetyki populacyjnej u 635 pacjentów z zakażeniem HCV (145 wschodoazjatyckich i 69 południowo-wschodnioazjatyckich). Na podstawie oszacowań z analizy farmakokinetyki populacyjnej, pacjenci wschodo- i południowo-wschodnioazjatyccy mieli AUC osoczową eltrombopagu wyższą o około 55% w porównaniu do pacjentów innych ras, którzy byli głównie kaukazoidami (patrz punkt 4.2).

Płeć
Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano za pomocą analizy farmakokinetyki populacyjnej u 111 zdrowych dorosłych (14 kobiet) i 88 pacjentów z ITP (57 kobiet). Na podstawie oszacowań z analiz farmakokinetyki populacyjnej, kobiety z ITP miały AUC osoczową eltrombopagu wyższą o około 23% w porównaniu do mężczyzn, bez uwzględnienia różnic masy ciała.

Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano za pomocą analizy farmakokinetyki populacyjnej u 635 pacjentów z zakażeniem HCV (260 kobiet). Na podstawie oszacowań modelu, kobiety zakażone HCV miały AUC osoczową eltrombopagu wyższą o około 41% w porównaniu do mężczyzn.

Wiek
Wpływ wieku na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano za pomocą analizy farmakokinetyki populacyjnej u 28 zdrowych osób, 673 pacjentów z zakażeniem HCV i 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby innej etiologii w przedziale wiekowym 19–74 lat. Nie ma dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku ≥75 lat. Na podstawie oszacowań modelu, starsi pacjenci (≥65 lat) mieli AUC osoczową eltrombopagu wyższą o około 41% w porównaniu do młodszych pacjentów (patrz punkt 4.2).

Populacja pediatryczna (wiek od 1 do 17 lat)
Farmakokinetykę eltrombopagu oceniano u 168 pacjentów pediatrycznych z ITP w dwóch badaniach z podawaniem raz dziennie: TRA108062/PETIT i TRA115450/PETIT-2. Wydruk osoczowy pozorny eltrombopagu po podaniu doustnym (CL/F) wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała. Efekty etniczności i płci na oszacowania CL/F osoczowego eltrombopagu były spójne między pacjentami pediatrycznymi i dorosłymi. Pacjenci pediatryczni wschodo- i południowo-wschodnioazjatyccy z ITP mieli AUC osoczową eltrombopagu wyższą o około 43% w porównaniu do pacjentów nieazjatyckich. Pacjenci pediatryczni z ITP płci żeńskiej mieli AUC osoczową eltrombopagu wyższą o około 25% w porównaniu do pacjentów płci męskiej.

Parametry farmakokinetyczne eltrombopagu u pacjentów pediatrycznych z ITP przedstawiono w tabeli 10.

Tabela 10. Średnia geometryczna (95% CI) parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym stężenia osoczowego eltrombopagu u pacjentów pediatrycznych z ITP (schemat dawkowania 50 mg raz dziennie)

Dane podano jako średnią geometryczną (95% CI). AUC i C oparte są na oszacowaniach populacyjnej farmakokinetyki typu post-hoc.
5.3 DANE BEZPIECZEŃSTWA PREKLINICZNE
Bezpieczeństwo farmakologiczne i toksyczność przy dawkowaniu powtarzanym
Eltrombopag nie stymuluje produkcji płytek krwi u myszy, szczura ani psa z powodu specyficzności jedynego receptora TPO. W związku z tym dane uzyskane z tych zwierząt nie stanowią pełnego modelu do oceny potencjalnych działań niepożądanych związanych z farmakologią eltrombopagu u ludzi, w tym badań dotyczących rozrodu i kancerogenezy.
U gryzoni zaobserwowano zaćmę związaną z leczeniem, zależną od dawki i czasu. Zaćma została zaobserwowana u myszy po 6 tygodniach i u szczura po 28 tygodniach leczenia przy ekspozycji przekraczającej 6-krotnie ekspozycję kliniczną u ludzi u dorosłych pacjentów z ITP przy dawce 75 mg/doba oraz przy ekspozycji 3-krotnie przekraczającej ekspozycję kliniczną u ludzi u dorosłych pacjentów zakażonych HCV przy dawce 100 mg/doba, ekspozycji opartej na AUC. Zaćma została zaobserwowana u myszy po 13 tygodniach i u szczura po 39 tygodniach leczenia przy ekspozycji przekraczającej lub równej 4-krotnie ekspozycję kliniczną u ludzi u pacjentów z ITP przy dawce 75 mg/doba oraz przy ekspozycji 2-krotnie przekraczającej ekspozycję kliniczną u ludzi u pacjentów zakażonych HCV przy dawce 100 mg/doba, ekspozycji opartej na AUC. Przy dawkach niedobrze tolerowanych u młodych szczurów przed odstawieniem od mleka podawanych od dnia 4 do dnia 32 (co odpowiada około 2 latam ludzkim na końcu okresu podawania), zaobserwowano nieprzejrzystości oka (badanie histologiczne nie wykonano) przy dawkach 75 mg/doba, co odpowiada 9-krotnej maksymalnej ekspozycji klinicznej u ludzi u dzieci z ITP, na podstawie AUC. Jednakże nie zaobserwowano zaćmy u młodych szczurów otrzymujących dawki dobrze tolerowane, równe 5-krotnej ekspozycji klinicznej u ludzi u dzieci z ITP, na podstawie AUC. Nie zaobserwowano zaćmy u dorosłych psów po 52 tygodniach leczenia (2-krotna ekspozycja kliniczna u ludzi u dorosłych lub dzieci z ITP przy dawce 75 mg/doba oraz ekspozycja równoważna ekspozycji klinicznej u ludzi u pacjentów zakażonych HCV przy dawce 100 mg/doba, ekspozycji opartej na AUC).
W badaniach u myszy i szczura trwających do 14 dni zaobserwowano toksyczność kanalików nerkowych przy ekspozycji, która była ogólnie związana z chorobowością i śmiertelnością. Toksyczność kanalików została również zaobserwowana w badaniu kancerogennym doustnym trwającym 2 lata u myszy przy dawkach 25, 75 i 150 mg/kg/doba. Efekty były mniej nasilone przy niższych dawkach i charakteryzowały się szerokim zakresem zmian regeneracyjnych. Ekspozycja przy najniższej dawce wynosiła 1,2 lub 0,8-krotnie ekspozycję kliniczną u ludzi na podstawie AUC u dorosłych lub dzieci z ITP przy dawce 75 mg/doba oraz 0,6-krotnie ekspozycję kliniczną u ludzi u pacjentów z HCV przy dawce 100 mg/doba, ekspozycji opartej na AUC. Nie zaobserwowano efektów nerkowych u szczura po 28 tygodniach ani u psa po 52 tygodniach przy ekspozycji 4-krotnej i 2-krotnej ekspozycji klinicznej u ludzi u dorosłych pacjentów z ITP oraz 3-krotnej i 2-krotnej ekspozycji klinicznej u ludzi u dzieci z ITP przy dawce 75 mg/doba oraz przy ekspozycji 2-krotnej i równoważnej ekspozycji klinicznej u ludzi u pacjentów zakażonych HCV przy dawce 100 mg/doba, ekspozycji opartej na AUC.
Zanikowe i/lub martwicze zmiany hepatocytów, często towarzyszone wzrostem enzymów wątrobowych w surowicy, zaobserwowano u myszy, szczura i psa przy dawkach związanych z chorobowością i śmiertelnością lub słabo tolerowanych. Nie zaobserwowano żadnych efektów wątrobowych po leczeniu przewlekłym u szczura (28 tygodni) i psa (52 tygodnie) przy ekspozycji 4-krotnej lub 2-krotnej ekspozycji klinicznej u ludzi u dorosłych pacjentów z ITP oraz przy ekspozycji 3-krotnej lub 2-krotnej ekspozycji klinicznej u ludzi u dzieci z ITP przy dawce 75 mg/doba oraz przy ekspozycji 2-krotnej lub równoważnej ekspozycji klinicznej u ludzi u pacjentów zakażonych HCV przy dawce 100 mg/doba, ekspozycji opartej na AUC.
W badaniach krótkoterminowych, przy dawkach słabo tolerowanych u szczura i psa (ekspozycja przekraczająca 10-krotnie lub 7-krotnie ekspozycję kliniczną u ludzi u dorosłych lub dzieci z ITP przy dawce 75 mg/doba oraz ekspozycję przekraczającą 4-krotnie ekspozycję kliniczną u ludzi u pacjentów zakażonych HCV przy dawce 100 mg/doba, ekspozycji opartej na AUC), zaobserwowano zmniejszenie liczby retikulocytów i regeneracyjną hiperplazję czerwonej szpiku (tylko u szczura). Nie zaobserwowano istotnych efektów na liczbę masy czerwonych krwinek ani retikulocytów po leczeniu do 28 tygodni u szczura, 52 tygodnie u psa i 2 lata u myszy lub szczura przy maksymalnych dawkach dobrze tolerowanych, odpowiadających ekspozycji od 2- do 4-krotnej ekspozycji klinicznej u ludzi u dorosłych lub dzieci z ITP przy dawce 75 mg/doba oraz ekspozycji poniżej 2-krotnej ekspozycji klinicznej u ludzi u pacjentów zakażonych HCV przy dawce 100 mg/doba, ekspozycji opartej na AUC.
Hiperostoza endostealna została zaobserwowana w badaniu toksyczności trwającym 28 tygodni u szczura przy niedobrze tolerowanej dawce 60 mg/kg/doba (6-krotna lub 4-krotna ekspozycja kliniczna u ludzi u dorosłych lub dzieci z ITP przy dawce 75 mg/doba oraz 3-krotna ekspozycja kliniczna u ludzi u pacjentów zakażonych HCV przy dawce 100 mg/doba, ekspozycji opartej na AUC). Nie zaobserwowano zmian kostnych u myszy ani szczura po ekspozycji przez całe życie (2 lata) przy 4-krotnej lub 2-krotnej ekspozycji klinicznej u ludzi u dorosłych lub dzieci z ITP przy dawce 75 mg/doba oraz przy 2-krotnej ekspozycji klinicznej u ludzi u pacjentów zakażonych HCV przy dawce 100 mg/doba, ekspozycji opartej na AUC.
Kancerogenność i mutagenność
Eltrombopag nie był kancerogenny u myszy przy dawkach do 75 mg/kg/doba ani u szczura przy dawkach do 40 mg/kg/doba (ekspozycja do 4-krotnej lub 2-krotnej ekspozycji klinicznej u ludzi u dorosłych lub dzieci z ITP przy dawce 75 mg/doba oraz 2-krotnej ekspozycji klinicznej u ludzi u pacjentów zakażonych HCV przy dawce 100 mg/doba, ekspozycji opartej na AUC). Eltrombopag nie był mutageniczny ani klastogeniczny w teście mutacji na bakteriach ani w dwóch testach in vivo u szczura (mikronukleus i niesymulowana synteza DNA, 10-krotna lub 8-krotna ekspozycja kliniczna u ludzi u dorosłych lub dzieci z ITP przy dawce 75 mg/doba oraz 7-krotna ekspozycja kliniczna u ludzi u pacjentów zakażonych HCV przy dawce 100 mg/doba, ekspozycji opartej na C ). W teście in vitro na limfomie myszy eltrombopag wykazał słabe pozytywne wyniki (wzrost mniej niż 3-krotny częstości mutacji). Te obserwacje in vitro i in vivo sugerują, że eltrombopag nie stanowi ryzyka genotoksycznego dla człowieka.
Toksykologia rozrodu
Eltrombopag nie wpływa u szczura na płodność samicy, wczesny rozwój embrionalny ani rozwój embriofetalny przy dawkach do 20 mg/kg/doba (2-krotna ekspozycja kliniczna u ludzi u dorosłych lub nastolatków (12–17 lat) z ITP przy dawce 75 mg/doba oraz ekspozycja równoważna ekspozycji klinicznej u ludzi u pacjentów zakażonych HCV przy dawce 100 mg/doba, ekspozycji opartej na AUC). Ponadto nie zaobserwowano wpływu na rozwój embriofetalny u królika przy dawkach do 150 mg/kg/doba, najwyższej dawce testowanej (od 0,3 do 0,5-krotnej ekspozycji klinicznej u ludzi u pacjentów z ITP przy dawce 75 mg/doba i u pacjentów zakażonych HCV przy dawce 100 mg/doba, ekspozycji opartej na AUC). Jednakże u szczura, przy toksycznej dla matki dawce 60 mg/kg/doba (6-krotna ekspozycja kliniczna u ludzi u pacjentów z ITP przy dawce 75 mg/doba oraz 3-krotna ekspozycja kliniczna u ludzi u pacjentów zakażonych HCV przy dawce 100 mg/doba, ekspozycji opartej na AUC), leczenie eltrombopagiem wiązało się z letalnością embrionalną (zwiększenie utraty przed- i po-implantacyjnej), zmniejszeniem masy ciała płodu i masy ciężarnego macicy w badaniu dotyczącym płodności samicy oraz niską częstością żeber szyjnych i zmniejszeniem masy ciała płodu w badaniu dotyczącym rozwoju embriofetalnego. Eltrombopag należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu (patrz punkt 4.6). Eltrombopag nie wpływa na płodność u samców szczurów przy dawkach do 40 mg/kg/doba, najwyższej dawce testowanej (3-krotna ekspozycja kliniczna u ludzi u pacjentów z ITP przy dawce 75 mg/doba oraz 2-krotna ekspozycja kliniczna u ludzi u pacjentów zakażonych HCV przy dawce 100 mg/doba, ekspozycji opartej na AUC). W badaniu rozwoju prenatalnego i postnatalnego u szczura nie zaobserwowano niepożądanych efektów na ciążę, poród ani laktację u samic szczurów F przy dawkach nie toksycznych dla matki (10 i 20 mg/kg/doba) oraz nie zaobserwowano wpływu na wzrost, rozwój, zachowanie neurologiczne ani funkcję rozrodczą potomstwa (F ). Eltrombopag wykryto w osoczu całego potomstwa F szczura w całym okresie pobierania próbek trwającym 22 godziny po podaniu leku matkom F , co sugeruje, że ekspozycja noworodków szczurów na eltrombopag miała miejsce prawdopodobnie poprzez karmienie piersią.
Fototoksyczność
Badania in vitro z eltrombopagiem sugerują potencjalne ryzyko fototoksyczności; jednak u gryzoni nie stwierdzono dowodów fototoksyczności skórnej (10-krotna lub 7-krotna ekspozycja kliniczna u ludzi u dorosłych lub dzieci z ITP przy dawce 75 mg/doba oraz 5-krotna ekspozycja kliniczna u ludzi u pacjentów zakażonych HCV przy dawce 100 mg/doba, ekspozycji opartej na AUC) ani fototoksyczności ocznej (ekspozycji przekraczającej 4-krotnie ekspozycję kliniczną u ludzi u dorosłych lub dzieci z ITP przy dawce 75 mg/doba oraz 3-krotnie ekspozycję kliniczną u ludzi u pacjentów zakażonych HCV przy dawce 100 mg/doba, ekspozycji opartej na AUC). Ponadto badanie farmakologii klinicznej u 36 podmiotów nie wykazało dowodów, że pomiar z indeksem fototoksycznym opóźnionym. Jednakże potencjalne ryzyko fotoalergii nie może być wykluczone, ponieważ nie można przeprowadzić specyficznych badań preklinicznych.
Badania na młodych zwierzętach
Przy dawkach niedobrze tolerowanych u młodych szczurów przed odstawieniem od mleka zaobserwowano nieprzejrzystości oka. Nie zaobserwowano nieprzejrzystości oka przy dawkach dobrze tolerowanych (patrz powyżej podsekcja „Bezpieczeństwo farmakologiczne i toksyczność przy dawkowaniu powtarzanym”). Podsumowując, biorąc pod uwagę marginesy ekspozycji oparte na AUC, nie można wykluczyć ryzyka zaćmy związanej z podawaniem eltrombopagu u dzieci. Nie ma wyników u młodych szczurów sugerujących większego ryzyka toksyczności związanego z leczeniem eltrombopagiem u dzieci w porównaniu do dorosłych z ITP.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Eltrombopag Cipla 25 mg tabletki powlekane
Jądro tabletu
Maltóza
Celuloza mikrokryształowa
Sodowa sól glikolowej skrobi
Povidon K30
Stearynian magnezu
Powłoka tabletu
Alkohol poliwinylowy
Talk
Gliceryna mono- i di-kaprylanokaprylan
Sodowy laurylosiarczan
Tlenek tytanu (E171)
Indygotyna (E132)
Eltrombopag Cipla 50 mg tabletki powlekane
Jądro tabletu
Maltóza
Celuloza mikrokryształowa
Sodowa sól glikolowej skrobi
Povidon K30
Stearynian magnezu
Powłoka tabletu
Alkohol poliwinylowy
Talk
Gliceryna mono- i di-kaprylanokaprylan
Sodowy laurylosiarczan
Tlenek tytanu (E171)
Żółć pomarańczowa S (E110)
Eltrombopag Cipla 75 mg tabletki powlekane
Jądro tabletu
Maltóza
Celuloza mikrokryształowa
Sodowa sól glikolowej skrobi
Povidon K30
Stearynian magnezu
Powłoka tabletu
Alkohol poliwinylowy
Talk
Gliceryna mono- i di-kaprylanokaprylan
Sodowy laurylosiarczan
Tlenek tytanu (E171)
Tlenek żelaza czerwony (E172)
6.2 Niekompatybilności
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
21 miesięcy.
6.4 Specjalne środki ostrożności dotyczące przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Tabletki powlekane
Blistery OPA/Al/PVC/Al w opakowaniu zawierającym 14, 28 lub 84 tabletek powlekanych.
Może się zdarzyć, że nie wszystkie opakowania są wprowadzone na rynek.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące unieszkodliwiania
Nieużywany lek oraz odpady pochodzące od tego leku należy unieszkodliwiać zgodnie z obowiązującymi lokalnymi przepisami.

7. WŁAŚCICIEL POZWOLENIA NA WPUSZCZENIE DO OBROTU

CIPLA EUROPE NV
De Keyserlei 60C, Bus-1301
2018 Antwerpia
Belgia

8. NUMER(W) ZEZWOLENIA NA WPROWADZENIE DO OBROTU

052076015 - "tabletki 25 mg pokryte błonką" 14 tabletek w blistrze OPA/Al/PVC/Al
052076027 - "tabletki 25 mg pokryte błonką" 28 tabletek w blistrze OPA/Al/PVC/Al
052076039 - "tabletki 25 mg pokryte błonką" 84 tabletki w blistrze OPA/Al/PVC/Al
052076041 - "tabletki 50 mg pokryte błonką" 14 tabletek w blistrze OPA/Al/PVC/Al
052076054 - "tabletki 50 mg pokryte błonką" 28 tabletek w blistrze OPA/Al/PVC/Al
052076066 - "tabletki 50 mg pokryte błonką" 84 tabletki w blistrze OPA/Al/PVC/Al
052076078 - "tabletki 75 mg pokryte błonką" 14 tabletek w blistrze OPA/Al/PVC/Al
052076080 - "tabletki 75 mg pokryte błonką" 28 tabletek w blistrze OPA/Al/PVC/Al
052076092 - "tabletki 75 mg pokryte błonką" 84 tabletki w blistrze OPA/Al/PVC/Al

9. DATA PIERWSZEGO POZWOLENIA/ODNOWIENIA POZWOLENIA

Pierwsze pozwolenie: 14 maja 2025

10. DATA REWIZJI TEKSTU

15/09/2025