Бендамустин Ауровітас 2,5 мг/мл порошок для концентрату для розчину для інфузій EFG

Інструкція: інформація для пацієнта

Вступ

Інструкція: інформація для пацієнта

Бендамустин Ауровітас 2,5 мг/мл порошок для концентрату для розчину для інфузій EFG

Бендамустин, гідрохлорид

Уважно прочитайте всю цю інструкцію, перш ніж розпочати застосування цього лікарського засобу, оскільки вона містить важливу інформацію для вас.

• Зберігайте цю інструкцію, оскільки вам, можливо, доведеться звернутися до неї знову.
• Якщо у вас виникнуть запитання, зверніться до свого лікаря, фармацевта або медсестри.
• Цей лікарський засіб було призначено виключно вам, і ви не повинні передавати його іншим людям, навіть якщо вони мають такі самі симптоми, що і ви, оскільки це може їм нашкодити.
• Якщо у вас виникнуть побічні ефекти, зверніться до свого лікаря, фармацевта або медсестри, навіть якщо ці побічні ефекти не зазначені в цій інструкції. Див. розділ 4.

Зміст інструкції

1. Що таке Бендамустин Ауровітас і для чого його застосовують
2. Що вам потрібно знати, перш ніж розпочати застосування Бендамустину Ауровітас
3. Як застосовувати Бендамустин Ауровітас
4. Можливі побічні ефекти
5. Умови зберігання Бендамустину Ауровітас
6. Вміст упаковки та додаткова інформація

1. Що таке Бендамустин Ауровітас і для чого його застосовують

Бендамустин — це лікарський засіб, який використовується для лікування певних типів раку (цитотоксичний препарат).

Бендамустин застосовується окремо (монотерапія) або в поєднанні з іншими ліками для лікування таких типів раку:

• хронічна лімфоцитарна лейкемія, якщо комбінована хіміотерапія з флударабіном вам не підходить;
• неходжкінські лімфоми, які не відповідають на лікування або відповідають лише протягом короткого часу після попереднього лікування ритуксимабом;
• множинна мієлома, якщо вам не підходять лікування, що містять талідомід або бортезоміб.

2. Що Вам потрібно знати перед початком застосування Бендамустину Ауровітас

Не застосовуйте Бендамустин Ауровітас

• якщо Ви маєте алергію на гідрохлорид бендамустину або на будь-який з інших компонентів цього лікарського засобу (вказані у розділі 6);
• під час годування грудьми; якщо Вам потрібне лікування гідрохлоридом бендамустини під час лактації, слід припинити грудне вигодовування (див. розділ «Вагітність, годування грудьми та фертильність»);
• якщо Ви маєте тяжке ураження печінки (пошкодження функціональних клітин печінки);
• якщо у Вас є жовтяниця (жовте забарвлення шкіри або білка очей), спричинена захворюваннями печінки або крові;
• якщо у Вас тяжкий розлад функції кісткового мозку (пригнічення кісткового мозку) та тяжкі порушення кількості білих кров’яних клітин та тромбоцитів у крові;
• якщо Ви перенесли серйозне хірургічне втручання за 30 днів до початку лікування;
• якщо у Вас були інфекції, особливо якщо вони супроводжувалися зниженням кількості білих кров’яних клітин (лейкопенія);
• у поєднанні з вакцинацією проти жовтої лихоманки.

Попередження та застереження

Проконсультуйтеся з лікарем, фармацевтом або медсестрою перед початком застосування бендамустину, якщо:

• знижена здатність Вашого кісткового мозку відновлювати клітини крові. Перед початком лікування гідрохлоридом бендамустини, перед кожним циклом та між циклами слід визначати кількість білих кров’яних клітин та тромбоцитів у крові;
• наявність інфекцій. Якщо у Вас є ознаки інфекції, такі як підвищення температури тіла або симптоми з боку легень, негайно зверніться до лікаря;
• якщо під час лікування гідрохлоридом бендамустини у Вас виникають шкірні реакції. Шкірні реакції можуть посилюватися;
• якщо у Вас виникають болючі поширені висипання червоного або пурпурного кольору, бульбашки та/або інші ураження, які починаються на слизовій оболонці (наприклад, у роті та на губах), особливо якщо раніше у Вас була підвищена чутливість до світла, інфекції дихальних шляхів (наприклад, бронхіт) і/або підвищення температури тіла;
• якщо Ви маєте захворювання серця (наприклад, інфаркт міокарда, біль у грудях, тяжкі порушення серцевого ритму);
• якщо Ви відчуваєте біль у боку або помічаєте наявність крові в сечі або зменшення кількості сечі. Якщо Ваше захворювання дуже тяжке, організм може не впоратися з виведенням продуктів розпаду клітин раку, що вмирають. Це стан називається синдромом лізису пухлини, і може призвести до ниркової недостатності та проблем із серцем у перші 48 годин після введення першої дози гідрохлориду бендамустини. Лікар забезпечить достатнє зволоження організму та призначить інші ліки для запобігання цьому стану;
• при алергічних реакціях або тяжких проявах гіперчутливості. Слід уважно стежити за реакціями на інфузію після першого циклу лікування;
• негайно повідомте лікареві, якщо Ви помітили або хтось із оточуючих помітив у Вас: втрату пам’яті, когнітивні порушення, труднощі з ходьбою або втрату зору. Ці симптоми можуть бути пов’язані з дуже рідким, але тяжким ураженням головного мозку, яке може бути смертельним (прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія або ПМЛ);
• зверніться до лікаря, якщо помітили будь-які підозрілі зміни на шкірі, оскільки застосування цього лікарського засобу може підвищувати ризик розвитку певних форм раку шкіри (немеланомний рак шкіри).

Інші лікарські засоби та Бендамустин Ауровітас

Повідомте лікареві або фармацевту, якщо Ви приймаєте, нещодавно приймали або могли б приймати інші ліки.

Якщо гідрохлорид бендамустини застосовується разом із ліками, які пригнічують кровотворення в кістковому мозку, ефект на кістковий мозок може посилюватися.

Якщо гідрохлорид бендамустини застосовується разом із ліками, що впливають на імунну відповідь, цей ефект може посилюватися.

Цитостатики можуть знижувати ефективність вакцин, що містять живі віруси. Крім того, цитостатики підвищують ризик інфекції після вакцинації живими вірусними вакцинами (наприклад, вірусної вакцинації).

Вагітність, годування грудьми та фертильність

Якщо Ви вагітні або годуєте грудьми, вважаєте, що можете бути вагітні, або плануєте завагітніти, проконсультуйтеся з лікарем або фармацевтом перед застосуванням цього лікарського засобу.

Вагітність

Гідрохлорид бендамустини може спричиняти генетичні пошкодження та викликав вади розвитку у дослідженнях на тваринах. Цей лікарський засіб не слід застосовувати під час вагітності, окрім випадків, коли лікар вважає це чітко необхідним. Якщо Ви отримуєте це лікування, попросіть лікаря пояснити ризик можливих небажаних ефектів для Вашої дитини. Рекомендується генетична консультація.

Якщо Ви жінка репродуктивного віку, Ви повинні використовувати ефективні методи контрацепції до та під час лікування гідрохлоридом бендамустини. Якщо Ви вагітнієте під час лікування гідрохлоридом бендамустини, негайно повідомте лікареві та отримайте генетичну консультацію.

Годування грудьми

Цей лікарський засіб не слід застосовувати під час годування грудьми. Якщо Вам потрібне лікування гідрохлоридом бендамустини під час лактації, слід припинити грудне вигодовування.

Проконсультуйтеся з лікарем або фармацевтом перед застосуванням будь-якого лікарського засобу.

Фертильність

Якщо Ви чоловік, Ви не повинні бажати дітей під час лікування гідрохлоридом бендамустини та протягом 6 місяців після його завершення. Існує ризик, що лікування гідрохлоридом бендамустини може призвести до безпліддя; можливо, Вам варто обговорити можливість зберігання сперми до початку лікування.

Керування транспортними засобами та робота з механізмами

Гідрохлорид бендамустини значно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Не керуйте транспортними засобами і не працюйте з механізмами, якщо у Вас виникають небажані ефекти, такі як запаморочення або відсутність координації.

3. Як застосовувати Бендамустин Ауровітас

Дотримуйтесь точно інструкцій щодо застосування цього лікарського засобу, які надав ваш лікар або фармацевт. Якщо виникнуть сумніви, зверніться знову до свого лікаря або фармацевта.

Цей лікарський засіб вводиться внутрішньовенно протягом 30–60 хвилин у різних дозах, самостійно (монотерапія) або в поєднанні з іншими ліками.

Лікування не можна розпочати, якщо рівень білих кров’яних тілець (лейкоцитів) і/або тромбоцитів нижчий за встановлені межі.

Ваш лікар періодично вимірюватиме ці показники.

Хронічна лімфатична лейкемія

Негодкінівські лімфоми

Множинна мієлома

Лікування буде припинено, якщо кількість білих кров’яних тілець (лейкоцитів) і/або тромбоцитів знизиться нижче встановлених рівнів. Лікування можна відновити, коли кількість лейкоцитів і тромбоцитів збільшиться.

Недостатність нирок або печінки

Може знадобитися корекція дози залежно від ступеня порушення функції печінки (початкове зниження на 30% у разі помірного порушення функції печінки). Корекція дози не потрібна при порушенні функції нирок. Ваш лікар вирішить, чи потрібно змінювати дозу.

Спосіб застосування

Гідрохлорид бендамустину може застосовуватися лише лікарями, які мають досвід у лікуванні пухлин. Ваш лікар введе вам точну дозу гідрохлориду бендамустину та вжев необхідних запобіжних заходів.

Ваш лікар введе розчин для інфузії після його правильного приготування. Розчин вводять у вену у вигляді короткої інфузії протягом 30–60 хвилин.

Тривалість лікування

Конкретна тривалість лікування гідрохлоридом бендамустину не встановлена. Тривалість лікування залежить від захворювання та реакції на лікування.

Якщо вас щось турбує або у вас виникли запитання щодо лікування гідрохлоридом бендамустину, проконсультуйтеся з лікарем або медсестрою.

Якщо ви забули застосувати Бендамустин Ауровітас

Якщо ви пропустили дозу гідрохлориду бендамустину, зазвичай ваш лікар продовжить стандартну схему дозування.

Якщо ви перервали лікування Бендамустином Ауровітас

Ваш лікар вирішить, чи слід припинити лікування або використати інший препарат.

Якщо у вас виникли інші запитання щодо застосування цього лікарського засобу, зверніться до свого лікаря або фармацевта.

4. Можливі побічні ефекти

Як і всі лікарські засоби, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони не обов’язково виникають у всіх пацієнтів. Деякі з наведених нижче знахідок можуть бути виявлені під час обстежень, які проводить ваш лікар.

Для оцінки побічних ефектів використовуються такі визначення залежно від частоти їх виникнення:

У дуже рідких випадках спостерігалася дегенерація тканин (некроз) після екстравазації гідрохлориду бендамустину в тканину, що оточує судини (екстраваскулярно). Якщо препарат потрапляє за межі судини, може виникнути відчуття печіння в місці введення голки. Наслідками можуть бути біль і ускладнення загоєння шкіри.

Дозообмежувальним побічним ефектом гідрохлориду бендамустину є порушення функції кісткового мозку, яке зазвичай нормалізується. Пригнічення функції кісткового мозку може призводити до зниження кількості кров’яних клітин, що, у свою чергу, може спричинити підвищений ризик інфекцій, анемію або підвищений ризик кровотечі.

Дуже часто:

• Зниження кількості білих кров’яних клітин (клітин, що борються з інфекціями у вашій крові).
• Зниження червоного пігменту крові (гемоглобін: білок червоних кров’яних клітин, що переносить кисень по всьому організмі).
• Зниження кількості тромбоцитів (кров’яних клітин без кольору, що допомагають згортанню крові).
• Інфекції.
• Нудота.
• Блювота.
• Запалення слизових оболонок.
• Головний біль.
• Підвищення концентрації креатиніну в крові (продукт хімічного розпаду, що утворюється у м’язах).
• Підвищення концентрації сечовини в крові (продукт хімічного розпаду).
• Лихоманка.
• Втому.

Часто:

• Кровотеча.
• Порушення обміну речовин, спричинене загибеллю ракових клітин, що вивільняють свій вміст у кровотік.
• Зниження кількості червоних кров’яних клітин, що може зробити шкіру блідою та спричинити слабкість або труднощі з диханням (анемія).
• Зниження кількості нейтрофілів (поширений тип білих кров’яних клітин, необхідних для боротьби з інфекціями).
• Реакції гіперчутливості, такі як алергійне запалення шкіри (дерматит) або кропив’янка.
• Підвищення активності печеневих ферментів АСТ/АЛТ (може вказувати на запалення або ушкодження клітин печінки).
• Підвищення активності ферменту лужна фосфатаза (фермент, що утворюється переважно в печінці та кістках).
• Підвищення пігменту жовчі (речовина, що утворюється під час нормального руйнування червоних кров’яних клітин).
• Зниження рівня калію в крові (поживна речовина, необхідна для функціонування нервових і м’язових клітин, включаючи клітини серця).
• Порушення функції серця (дисфункція).
• Порушення серцевого ритму (аритмія).
• Підвищення або зниження артеріального тиску (гіпотензія або гіпертензія).
• Порушення функції легень.
• Діарея.
• Запор.
• Утворення виразок у роті (стоматит).
• Втрата апетиту.
• Випадіння волосся.
• Шкірні зміни.
• Відсутність менструації (аменорея).
• Біль.
• Несправжній сон (інсомнія).
• Озноб.
• Дегідратація.
• Запаморочення.
• Сверблячка висипка (кропив’янка).

Не часто:

• Накопичення рідини в оболонці навколо серця (вилив рідини в перикардіальний простір).
• Недостатнє утворення всіх кров’яних клітин у кістковому мозку (губчаста тканина всередині кісток, де утворюються кров’яні клітини).
• Гострий лейкоз.
• Інфаркт міокарда, біль у грудях (інфаркт міокарда).
• Серцева недостатність.

Рідко:

• Інфекція крові (сепсис).
• Серйозні алергійні реакції та реакції гіперчутливості (анафілактичні реакції).
• Зниження функції кісткового мозку, що може спричинити погіршення самопочуття або виявлятися при аналізах крові.
• Симптоми, схожі на анафілактичні реакції (анафілактоїдні реакції).
• Сонливість.
• Втрата голосу (афонія).
• Гостра циркуляторна недостатність (відмова кровообігу, переважно серцевого походження, з неможливістю забезпечити постачання кисню та інших поживних речовин до тканин і виведення токсинів).
• Покрасніння шкіри (еритема).
• Запалення шкіри (дерматит).
• Свербіж (прурит).
• Висипка (макульозний ексантема).
• Підвищена пітливість (гіпергідроз).

Дуже рідко:

• Первинне атипове запалення легень (пневмонія).
• Руйнування червоних кров’яних клітин.
• Швидке зниження артеріального тиску, іноді з реакціями або висипкою на шкірі (анафілактичний шок).
• Порушення смаку.
• Порушення чутливості (парестезії).
• Неприємні відчуття та біль у кінцівках (периферична нейропатія).
• Серйозне захворювання, що призводить до блокування певних рецепторів у нервовій системі.
• Порушення нервової системи.
• Відсутність координації (атаксія).
• Запалення мозку (енцефаліт).
• Підвищення частоти серцевих скорочень (тахікардія).
• Запалення вен (флебіт).
• Утворення сполучної тканини в легенях (фіброз легень).
• Геморагічне запалення горла (геморагічний езофагіт).
• Шлункова або кишкова кровотеча.
• Безпліддя.
• Множинна органна недостатність.

Частота невідома:

• Печенева недостатність.
• Ниркова недостатність.
• Нерегулярні та часто прискорені серцеві скорочення (фібриляція передсердь).
• Поширена болюча висипка червоного або пурпурного кольору, пухирі та/або інші ураження, що починаються з’являтися на слизовій оболонці (наприклад, у роті та на губах), особливо якщо раніше була підвищена чутливість до світла, інфекції дихальних шляхів (наприклад, бронхіт) і/або лихоманка.
• Лікарський ексантема під час комбінованої терапії ритуксимабом.
• Пневмоніт.
• Кровотеча з легень.
• Підвищена сеча, навіть вночі, і сильна спрага навіть після вживання рідини (нефрогенний діабет).

Були повідомлення про пухлини (мієлодиспластичні синдроми, гострий мієлоїдний лейкоз, бронхогенний карцинома) після лікування гідрохлоридом бендамустину. Однак чіткий зв’язок з гідрохлоридом бендамустину встановити не вдалося.

Зверніться до свого лікаря або негайно отримайте медичну допомогу, якщо ви помітили будь-які з наступних побічних ефектів (частота невідома):

Серйозні шкірні висипки, включаючи синдром Стівенса-Джонсона та токсичну епідермальну некролізу. Вони можуть проявлятися у вигляді червонуватих плям, схожих на мішень, або круглих плям, часто з пухирями в центрі, на тулубі, шелушіння шкіри, виразки в роті, горлі, носі, статевих органах та очах, і можуть передувати їм лихоманка та симптоми, схожі на грип.

Поширена висипка, підвищена температура тіла, збільшені лімфатичні вузли та ураження інших органів (реакція на ліки з еозинофілією та системними симптомами, також відома як DRESS або синдром гіперчутливості до ліків).

Повідомлення про побічні ефекти

Якщо у вас виникли будь-які побічні ефекти, зверніться до лікаря або фармацевта, навіть якщо це можливі побічні ефекти, які не зазначені в цій інструкції. Ви також можете повідомити про них безпосередньо через Іспанську систему фармаконагляду за лікарськими засобами для людського застосування: www.notificaram.es. Повідомляючи про побічні ефекти, ви допомагаєте забезпечити більш повну інформацію про безпеку цього лікарського засобу.

5. Зберігання Бендамустину Ауровітас

Зберігайте цей лікарський засіб у недоступному для дітей місці.

Не застосовуйте цей лікарський засіб після закінчення терміну придатності, зазначеного на етикетці та упаковці після НД. Термін придатності закінчується останнього дня зазначеного місяця.

Флакони можуть бути упаковані з або без захисної пластикової оболонки.

Перевіряйте термін придатності перед відкриттям або підготовкою розчину.

Хімічна та фізична стабільність у процесі застосування була доведена протягом 3,5 години при 25 °C та до 48 годин при 2–8 °C у поліетиленових пакетах.

З мікробіологічної точки зору, лікарський засіб слід використовувати негайно. Якщо він не використовується негайно, час і умови зберігання до використання є відповідальністю користувача і, як правило, не повинні перевищувати 24 години при 2 °C–8 °C, якщо розчинення та розведення не проводилися за контрольованих асептичних і валідованих умов.

Лікарські засоби не слід викидати в каналізацію або разом із побутовими відходами. Запитайте у свого фармацевта, як позбутися упаковки та лікарських засобів, які більше не потрібні. Це допоможе захистити навколишнє середовище.

6. Вміст упаковки та додаткова інформація

Склад Бендамустину Ауровітас

• Діючою речовиною є гідрохлорид бендамустину.

1 флакон містить 25 мг гідрохлориду бендамустину (у вигляді моногідрату).

1 флакон містить 100 мг гідрохлориду бендамустину (у вигляді моногідрату).

Після реконституції 1 мл концентрату містить 2,5 мг/мл гідрохлориду бендамустину (у вигляді моногідрату).

• Іншим компонентом є манітол.

Зовнішній вигляд препарату та розмір упаковки

Порошок для концентрату для розчину для інфузій.

Мазеподібна речовина або ліофілізований порошок білого або майже білого кольору.

Трубчасті флакони з коричневого скла типу I місткістю 20 мл з горловиною 20 мм, закриті пробкою з сірого бромбутілу 20 мм і запечатані алюмінієвою кришкою з диском із поліпропілену.

Трубчасті флакони з коричневого скла типу I місткістю 50 мл з горловиною 20 мм, закриті пробкою з сірого бромбутілу 20 мм і запечатані алюмінієвою кришкою з диском із поліпропілену.

Бендамустин Ауровітас доступний у упаковках, що містять 1, 5, 10 та 20 флаконів по 25 мг гідрохлориду бендамустину та 1, 5 та 10 флаконів по 100 мг гідрохлориду бендамустину.

Можуть бути доступними лише деякі розміри упаковок.

Власник дозволу на введення в обіг та Виробник

Власник дозволу на введення в обіг

Eugia Pharma (Malta) Limited

Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront

Floriana, FRN 1914

Мальта

Виробник

APL Swift Services (Malta) Limited

HF26, Hal Far Industrial Estate, Hal Far

Birzebbugia, BBG 3000

Мальта

Або

Generis Farmacêutica, S.A.

Rua João de Deus, nº 19, Venda Nova

2700-487 Amadora

Португалія

Або

Arrow Génériques

26 Avenue Tony Garnier

69007 Lyon

Франція

Додаткову інформацію щодо цього лікарського засобу можна отримати, звернувшись до представника власника дозволу на введення в обіг у вашій країні:

Aurovitas Spain, S.A.U.

Avda. de Burgos, 16-D

28036 Madrid

Іспанія

Цей лікарський засіб зареєстровано в країнах Європейського економічного простору під такими назвами:

Німеччина: Bendamustin PUREN 2,5 mg/ml Pulver zur Herstellung eines Konzentrates zur Herstellung einer Infusionslösung

Бельгія: Bendamustine Eugia 2,5 mg/ ml poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie / poudre pour solution à diluer pour perfusion / Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Іспанія: Бендамустин Ауровітас 2,5 мг/мл порошок для концентрату для розчину для інфузій EFG

Франція: BENDAMUSTINE ARROW 2,5 mg/ml, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Італія: Bendamustina Aurobindo

Португалія: Bendamustina Generis

Польща: Bendamustine Eugia

Дата останнього перегляду цього листка-вкладки: березень 2024 року

Детальну інформацію про цей лікарський засіб доступно на вебсайті Іспанського агентства з лікарських засобів та санітарних виробів (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/).

Ця інформація призначена виключно для медичних працівників:

Оскільки цей препарат належить до цитотоксичних засобів, медичний персонал та лікарі повинні дотримуватися особливих заходів безпеки через потенційну генотоксичність та канцерогенність препарату. Уникайте вдихання (інгаляції) та контакту зі шкірою та слизовими оболонками під час роботи з цим лікарським засобом (використовуйте рукавички, захисний одяг і, якщо можливо, захисну маску). Якщо будь-яка частина тіла забруднена, ретельно промийте її водою з милом, а очі промийте 0,9% розчином натрію хлориду (ізотонічним). Рекомендується, якщо можливо, працювати на спеціальному робочому столі безпеки (ламінарний потік) з використанням одноразового вбирного листа, стійкого до рідин. Забруднені матеріали є цитостатичними відходами. Дотримуйтесь національних правил утилізації цитостатичних матеріалів. Жінки-медпрацівники у стані вагітності не повинні працювати з цитостатиками.

Розчин, готовий до застосування, готують шляхом розчинення вмісту флакону бендамустину виключно у воді для ін'єкцій, як зазначено нижче:

1. Приготування концентрату

   • Спочатку розчиніть вміст одного флакона Бендамустину Ауровітас, що містить 25 мг гідрохлориду бендамустину, у 10 мл води, добре струшуючи.
   • Спочатку розчиніть вміст одного флакона Бендамустину Ауровітас, що містить 100 мг гідрохлориду бендамустину, у 40 мл води, добре струшуючи.

2. Приготування розчину для інфузії

Негайно після отримання прозорого розчину (зазвичай через 5–10 хвилин) розведіть рекомендовану дозу бендамустину у 0,9% розчині натрію хлориду (ізотонічному) до кінцевого об’єму приблизно 500 мл. Бендамустин Ауровітас не слід розчиняти в інших розчинах для інфузій або ін'єкцій. Бендамустин Ауровітас не слід змішувати в одній інфузії з іншими речовинами.

3. Введення

Розчин вводять внутрішньовенно крапельно протягом 30–60 хвилин.

Флакони призначені для одноразового використання.

Утилізація не використаного лікарського засобу та всіх матеріалів, що контактували з ним, повинна проводитися відповідно до місцевих нормативів.

Якщо препарат випадково введено в тканину навколо судин (екстравазальне введення), інфузію необхідно негайно припинити. Вийміть голку після короткого аспірування. Потім охолодіть уражену ділянку тканини. Підніміть руку. Невідомо, чи є корисним застосування додаткового лікування (наприклад, кортикостероїдів) (див. розділ 4).