Зиромин

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЗИРОМИН (ZIROMIN)

Состав:

действующее вещество: azithromycin;

1 таблетка содержит азитромицина (в форме азитромицина дигидрата) 500 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, крахмал прежелатинизированный, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кальция гидрофосфат, натрия лаурилсульфат, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

состав оболочки: «Опадрай» белый (Y-1-7000): гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль.

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: продолговатые, белого цвета таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с делительной риской с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. Макролиды, линкозамиды и стрептограмины. Азитромицин. Код АТХ J01F A10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Препарат является макролидным антибиотиком, относящимся к группе азалидов. Молекула образуется в результате введения атома азота в лактонное кольцо эритромицина А. Механизм действия азитромицина заключается в ингибировании синтеза бактериального белка за счёт связывания с 50S-субъединицей рибосом и подавления транслокации пептидов.

Спектр антимикробного действия азитромицина

1Метициллинрезистентный золотистый стафилококк имеет очень высокую распространенность приобретенной устойчивости к макролидам и указан здесь из-за редкой чувствительности к азитромицину.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Биодоступность после перорального приема составляет приблизительно 37 %. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 2–3 часа после приема азитромицина.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови варьирует в зависимости от плазменных концентраций и составляет от 12 % при 0,5 мкг/мл до 52 % при 0,05 мкг/мл в плазме крови. При приеме внутрь азитромицин распределяется по всему организму. В фармакокинетических исследованиях было показано, что концентрация азитромицина в тканях значительно выше (в 50 раз), чем в плазме крови, что свидетельствует о сильном связывании азитромицина с тканями. Условный объем распределения в равновесном состоянии (VVss) составлял 31,1 л/кг.

Выведение

Конечный период плазменного полувыведения полностью отражает период полувыведения из тканей в течение 2–4 суток. Приблизительно 12 % внутривенной дозы азитромицина выделяется в неизмененном виде с мочой в течение последующих 3 суток. Особенно высокие концентрации неизмененного азитромицина были обнаружены в желчи человека. Также в желчи были обнаружены 10 метаболитов, которые образовывались с помощью N- и O-деметилирования, гидроксилирования колец дезозамина и агликона и расщепления кладинозы конъюгата. Сравнение результатов жидкостной хроматографии и микробиологических анализов показало, что метаболиты азитромицина не являются микробиологически активными.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение следующих инфекций, вызванных одним или несколькими чувствительными микроорганизмами:

• бронхит;
• внесбольничная пневмония;
• синусит;
• фарингит/тонзиллит;
• средний отит;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• неосложнённые генитальные инфекции, вызванные Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к азитромицину, эритромицину, к любому макролидному или кетолидному антибиотику, а также к другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Антациды. При изучении влияния одновременного применения антацидов на фармакокинетику азитромицина в целом не наблюдалось изменений биодоступности, хотя плазменные пиковые концентрации азитромицина снижались примерно на 25 %. Азитромицин следует принимать не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приема антацида.

Цетиризин. При одновременном применении азитромицина в течение 5 дней и цетиризина 20 мг в состоянии равновесия не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия или существенных изменений интервала QT.

Диданозин. При одновременном применении суточных доз азитромицина 1200 мг с диданозином не было выявлено влияния на фармакокинетику диданозина по сравнению с плацебо.

Дигоксин. Одновременное применение макролидных антибиотиков, включая азитромицин, и дигоксина может приводить к нарушению микробного метаболизма макролидных антибиотиков в кишечнике у некоторых пациентов. Следовательно, при одновременном применении азитромицина и дигоксина следует учитывать возможность повышения концентрации дигоксина в плазме крови.

Зидовудин. Однократные дозы 1000 мг и 1200 мг или многократные дозы 600 мг азитромицина не влияли на плазменную фармакокинетику или выведение с мочой зидовудина или его глюкуронидных метаболитов. Однако прием азитромицина повышал концентрацию фосфорилированного зидовудина — клинически активного метаболита — в мононуклеарах периферической крови. Клиническая значимость этих данных не установлена.

Производные спорыньи. У пациентов, принимающих производные спорыньи, одновременное применение некоторых макролидных антибиотиков может способствовать быстрому развитию эрготизма. Отсутствуют данные о возможности взаимодействия между спорыньей и азитромицином. Однако в связи с теоретической возможностью развития эрготизма азитромицин не следует применять одновременно с производными спорыньи.

Азитромицин не имеет существенного взаимодействия с печеночной системой цитохрома Р450. Считается, что азитромицин не обладает фармакокинетическим лекарственным взаимодействием, которое наблюдается с эритромицином и другими макролидами. Азитромицин не вызывает индукцию или инактивацию печеночного цитохрома Р450 через цитохром-метаболитный комплекс. Проводились фармакокинетические исследования применения азитромицина и следующих средств, метаболизм которых в значительной степени происходит с участием цитохрома Р450.

Аторвастатин. Одновременное применение аторвастатина (10 мг в сутки) и азитромицина (500 мг в сутки) не приводило к изменению концентрации аторвастатина в плазме крови (на основании анализа ингибирования HMG CoA-редуктазы).

Карбамазепин. В исследовании фармакокинетического взаимодействия у здоровых добровольцев азитромицин не оказывал существенного влияния на плазменные уровни карбамазепина или его активных метаболитов.

Циметидин. В фармакокинетическом исследовании влияния однократной дозы циметидина, принятой за 2 часа до приема азитромицина, на фармакокинетику азитромицина изменений не наблюдалось.

Пероральные антикоагулянты кумаринового типа. В исследовании фармакокинетического взаимодействия азитромицин не изменял антикоагулянтный эффект однократной дозы 15 мг варфарина. В постмаркетинговый период поступали сообщения о потенцировании антикоагулянтного эффекта при одновременном применении азитромицина и пероральных антикоагулянтов кумаринового типа. Хотя причинно-следственная связь не установлена, при назначении азитромицина пациентам, получающим пероральные антикоагулянты кумаринового типа, следует проводить мониторинг протромбинового времени.

Циклоспорин. По результатам исследования фармакокинетики при одновременном пероральном применении азитромицина в дозе 500 мг в течение 3 дней с последующим приемом однократной дозы циклоспорина 10 мг/кг внутрь было выявлено значительное увеличение значений С_max и AUC_0-5 циклоспорина (на 24 % и 21 % соответственно), однако значение AUC_0-∞ существенно не изменилось. Если одновременное применение считается оправданным, следует проводить тщательный мониторинг уровней циклоспорина и соответствующим образом корректировать дозировку.

Эфавиренц. Одновременное применение однократной дозы азитромицина 600 мг и 400 мг эфавиренца ежедневно в течение 7 дней не приводило к какой-либо клинически значимой фармакокинетической взаимодействию.

Флуконазол. Одновременное применение однократной дозы азитромицина 1200 мг не приводит к изменению фармакокинетики однократной дозы флуконазола 800 мг. Общая экспозиция и период полувыведения азитромицина не изменялись при одновременном применении флуконазола, однако наблюдалось клинически незначительное снижение C_max (на 18 %) азитромицина.

Индинавир. Одновременное применение однократной дозы азитромицина 1200 мг не оказывает статистически достоверного влияния на фармакокинетику индинавира, принимаемого в дозе 800 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней.

Метилпреднизолон. В исследовании фармакокинетического взаимодействия у здоровых добровольцев азитромицин существенно не влиял на фармакокинетику метилпреднизолона.

Мидазолам. Одновременное применение азитромицина 500 мг в сутки в течение 3 дней не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики и фармакодинамики мидазолама в дозе 15 мг.

Нельфинавир. Одновременное применение азитромицина (1200 мг) и нельфинавира в состоянии равновесных концентраций (750 мг 3 раза в сутки) приводит к повышению концентрации азитромицина. Клинически значимых побочных явлений не наблюдалось, поэтому коррекция дозировки не требуется.

Рифабутин. Одновременное применение азитромицина и рифабутина не влияло на концентрацию этих средств в плазме крови. Нейтропения наблюдалась у субъектов, принимавших одновременно азитромицин и рифабутин. Хотя нейтропения была связана с применением рифабутина, причинно-следственная связь с одновременным приемом азитромицина не установлена.

Силденафил. Не было получено доказательств влияния азитромицина (500 мг в сутки в течение 3 дней) на значения AUC и C_max силденафила или его основного циркулирующего метаболита у здоровых добровольцев мужского пола.

Терфенадин. В фармакокинетических исследованиях не сообщалось о взаимодействии между азитромицином и терфенадином. Возможность такого взаимодействия нельзя полностью исключить, однако данных о его наличии нет.

Теофиллин. Отсутствуют данные о клинически значимом фармакокинетическом взаимодействии при одновременном применении азитромицина и теофиллина.

Триазолам. Одновременное применение азитромицина 500 мг в первый день и 250 мг во второй день с 0,125 мг триазолама существенно не влияло на все фармакокинетические параметры триазолама по сравнению с применением триазолама и плацебо.

Триметоприм/сульфаметоксазол. Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола двойной концентрации (160 мг/800 мг) в течение 7 дней с азитромицином 1200 мг на 7-й день существенно не влияло на C_max, общую экспозицию или выведение с мочой триметоприма или сульфаметоксазола. Значения концентраций азитромицина в плазме крови соответствовали тем, что наблюдались в других исследованиях.

Особенности применения.

Азитромицин в целом эффективен для лечения стрептококковой инфекции ротоглотки; однако отсутствуют данные, подтверждающие эффективность азитромицина в профилактике ревматической атаки. Препаратом выбора для лечения фарингита/тонзиллита, вызванного Streptococcus pyogenes, и профилактики ревматической атаки является пенициллин.

Реакции гиперчувствительности

При применении азитромицина сообщалось о редких, но серьезных аллергических реакциях, включая ангионевротический отек, анафилаксию (в отдельных случаях — с летальным исходом), синдром DRESS. Некоторые из этих реакций вызывали рецидивирующие симптомы и требовали более длительного наблюдения и лечения.

Развитие суперинфекции

Азитромицин может способствовать развитию суперинфекции. При применении препарата следует наблюдать за признаками суперинфекции, вызванной устойчивыми микроорганизмами, включая грибы.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT и сердечной реполяризации, повышающее риск развития аритмии и желудочковой тахикардии типа torsade de pointes, наблюдалось при лечении другими макролидными антибиотиками. Подобный эффект азитромицина нельзя полностью исключить у пациентов с повышенным риском удлинения интервала QT. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов:

• с врожденным или зарегистрированным удлинением интервала QT;
• получающих в настоящее время лечение другими препаратами, удлиняющими интервал QT, например: антиаритмические средства классов IA и III, цисаприд и терфенадин;
• с нарушениями электролитного баланса, особенно при гипокалиемии и гипомагниемии;
• с клинически значимой брадикардией, сердечной аритмией или тяжелой сердечной недостаточностью.

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile (C. difficile)

При применении почти всех антибактериальных средств, включая азитромицин, сообщалось о диарее, ассоциированной с C. difficile (CDAD), тяжесть которой варьировала от слабо выраженной диареи до колита с летальным исходом. C. difficile продуцирует токсины А и В, способствующие развитию CDAD. Штаммы C. difficile, гиперпродуцирующие токсины, являются причиной повышенного уровня заболеваемости и летальности, поскольку эти инфекции могут быть устойчивы к антимикробной терапии и требовать проведения колэктомии. Необходимо учитывать возможность развития CDAD у всех пациентов с диареей, вызванной применением антибиотиков. Требуется тщательный сбор анамнеза, поскольку CDAD может развиться в течение 2 месяцев после приема антибактериальных препаратов. При подозрении на псевдомембранозный колит необходимо немедленно прекратить применение препарата и начать специфическую терапию.

Гепатотоксические реакции

При применении азитромицина сообщалось о случаях фульминантного гепатита, приводящего к угрожающему жизни нарушению функции печени. Возможно, у некоторых пациентов в анамнезе имелись заболевания печени или они принимали другие гепатотоксические лекарственные средства. При развитии симптомов дисфункции печени, таких как быстро прогрессирующая слабость, сопровождающаяся желтухой, потемнением мочи, склонностью к кровотечениям или печеночной энцефалопатией, следует проводить анализы/пробы функции печени. При выявлении нарушений функции печени применение препарата следует прекратить.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени, поскольку печень является основным путем выведения азитромицина.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

У пациентов с тяжелой дисфункцией почек (скорость клубочковой фильтрации < 10 мл/мин) наблюдалось увеличение системной экспозиции азитромицином на 33 %. Препарат следует применять с осторожностью у таких пациентов.

Применение у пациентов с myasthenia gravis

При применении азитромицина сообщалось об обострении симптомов миастении гравис или развитии нового миастенического синдрома.

Применение у пациентов с непереносимостью лактозы

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин. Препарат следует применять в период беременности только при жизненно важных показаниях.

Период лактации

Неизвестно, проникает ли азитромицин в грудное молоко. Поэтому в период лактации препарат следует применять только в том случае, если ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для ребенка.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Данные о влиянии азитромицина на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами отсутствуют.

Способ применения и дозы.

Препарат предназначен для перорального применения. Таблетки следует принимать за 1 час до или через 2 часа после приёма пищи. Препарат применяют 1 раз в сутки.

Взрослые, включая пациентов пожилого возраста, и дети с массой тела более 45 кг

Общая доза азитромицина составляет 1500 мг (500 мг 1 раз в сутки). Продолжительность лечения — 3 суток.

Неосложнённые инфекции, передаваемые половым путём, вызванные Chlamydia trachomatis:

рекомендуемая доза составляет 1000 мг азитромицина однократно. Продолжительность лечения —
1 сутки.

Неосложнённые инфекции, передаваемые половым путём, вызванные Neisseria gonorrhoeae:

рекомендуемая доза азитромицина составляет 1000–2000 мг в комбинации с цефтриаксоном в дозе 250–500 мг в соответствии с местными руководствами по лечению.

Пациенты с нарушениями функции почек

Пациентам с незначительными нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации 10–80 мл/мин) можно применять те же дозы, что и пациентам с нормальной функцией почек. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации < 10 мл/мин).

Пациенты с нарушениями функции печени

Поскольку азитромицин метаболизируется в печени и выводится с желчью, препарат не следует применять пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени. Исследования, связанные с применением азитромицина у таких пациентов, не проводились.

Дети

Препарат не следует применять детям с массой тела менее 45 кг.

Передозировка

Опыт клинического применения азитромицина свидетельствует о том, что побочные реакции, развивающиеся при приёме более высоких, чем рекомендовано, доз препарата, сходны с теми, что наблюдаются при применении обычных терапевтических доз. Они могут включать диарею, тошноту, рвоту, обратимую потерю слуха. В случае передозировки при необходимости рекомендуется приём активированного угля и проведение общих симптоматических и поддерживающих лечебных мероприятий.

Побочные реакции.

Частота побочных реакций определялась с помощью следующих критериев: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100), редко (от > 1/10000 до < 1/1000), очень редко (> 1/10000), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии:

нечасто – кандидоз, оральный кандидоз, вагинальные инфекции; неизвестно – псевдомембранозный колит.

Со стороны крови и лимфатической системы:

нечасто – лейкопения, нейтропения; неизвестно – тромбоцитопения, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы:

нечасто – ангионевротический отек, реакции гиперчувствительности; неизвестно – анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания:

часто – анорексия.

Со стороны психики:

нечасто – нервозность; редко – ажитация; неизвестно – агрессивность, беспокойство.

Со стороны нервной системы:

часто – головокружение, головная боль, парестезия, дисгевзия; нечасто – гипестезия, сонливость, бессонница; неизвестно – синкопе, судороги, психомоторная гиперактивность, аносмия, паросмия, агевзия, миастения гравис.

Со стороны органов зрения:

часто – нарушения зрения.

Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения:

часто – глухота; нечасто – нарушения слуха, шум в ушах; редко – вертиго. Большинство из этих случаев связаны с экспериментальными исследованиями, в которых азитромицин применялся в высоких дозах в течение длительного времени. Согласно имеющимся данным по последующему медицинскому наблюдению, большинство этих проблем носили обратимый характер.

Со стороны сердца:

нечасто – сердцебиение; неизвестно – трепетание-мерцание желудочков (torsade de pointes), аритмия, включая желудочковую тахикардию.

Со стороны сосудов:

неизвестно – артериальная гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто – диарея, боль в животе, тошнота, метеоризм; часто – рвота, диспепсия; нечасто – гастрит, запор; неизвестно – панкреатит, изменение окраски языка.

Со стороны печеночной и билиарной системы:

нечасто – гепатит; редко – нарушение функции печени; неизвестно – печеночная недостаточность (в редких случаях приводившая к летальному исходу), фульминантный гепатит, некротический гепатит, холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

часто – сыпь, зуд; нечасто – синдром Стивенса–Джонсона, фотосенсибилизация, крапивница; очень редко – синдром DRESS; неизвестно – токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

часто – артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы:

неизвестно – острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения:

часто – утомление; нечасто – боль в груди, отеки, недомогание, астения.

Лабораторные показатели:

часто – снижение числа лейкоцитов, повышение числа эозинофилов, снижение уровня бикарбоната в плазме крови; нечасто – повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня билирубина в плазме крови, повышение уровня мочевины в плазме крови, повышение уровня креатинина в плазме крови, изменение уровня калия в плазме крови; неизвестно – удлинение интервала QT на ЭКГ.

Срок годности.

5 лет. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °C в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Упаковка.

3 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в блистере; 1 блистер в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

UORLД MEDICIN ILAC SAN. VE TIC. A.Ш., Турция.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi №50 Guneyli Bagcilar/Стамбул, Турция.

Заявитель.

ООО «UORLД MEDICIN», Украина.