Zyrumin

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ZIROMIN (ZIROMIN)

Composición:

Principio activo: azitromicina;

1 tableta contiene azitromicina (en forma de dihidrato de azitromicina) 500 mg;

Excipientes: lactosa anhidra, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, fosfato de calcio hidratado, laurilsulfato de sodio, croscarmelosa de sodio, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

composición de la cubierta: «Opadry» blanco (Y-1-7000): hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol.

Forma farmacéutica.

Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas alargadas, de color blanco, recubiertas con película, con una línea de división en un lado.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antibacterianos para uso sistémico. Macrólidos, lincosamidas y estreptograminas. Azitromicina. Código ATC J01F A10.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El medicamento es un antibiótico macrólido que pertenece al grupo de los azálidos. La molécula se forma mediante la introducción de un átomo de nitrógeno en el anillo lactónico de la eritromicina A. El mecanismo de acción de la azitromicina consiste en la inhibición de la síntesis de proteínas bacterianas mediante la unión a la subunidad 50S de los ribosomas y la supresión de la translocación de péptidos.

Espectro de actividad antimicrobiana de la azitromicina

Tipos habitualmente sensibles

Bacterias aeróbicas grampositivas: Staphylococcus aureus (sensible a la meticilina) Streptococcus pneumoniae (sensible a la penicilina) Streptococcus pyogenes (grupo A)

Bacterias aeróbicas gramnegativas: Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Legionella pneumophila Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Pasteurella multocida

Bacterias anaeróbicas: Clostridium perfringens Fusobacterium spp. Prevotella spp. Porphyromonas spp.

Otros microorganismos: Chlamydia trachomatis

Especies que pueden desarrollar resistencia

Bacterias aeróbicas grampositivas: Streptococcus pneumoniae (con sensibilidad intermedia a la penicilina y resistente a la penicilina)

Organismos resistentes

Bacterias aeróbicas grampositivas: Enterococcus faecalis Estafilococos MRSA, MRSE1

Bacterias anaeróbicas

Grupo de Bacteroides fragilis

1El Staphylococcus aureus resistente a la meticilina presenta una muy alta prevalencia de resistencia adquirida frente a los macrólidos y se menciona aquí debido a la rara sensibilidad al azitromicina.

Farmacocinética.

Absorción

La biodisponibilidad tras la administración oral es aproximadamente del 37 %. La concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza entre 2 y 3 horas después de la ingestión de azitromicina.

Distribución

La unión a las proteínas plasmáticas varía según las concentraciones plasmáticas y oscila entre un 12 % a 0,5 µg/ml y un 52 % a 0,05 µg/ml en plasma sanguíneo. Tras la administración oral, la azitromicina se distribuye por todo el organismo. En estudios farmacocinéticos se ha demostrado que la concentración de azitromicina en los tejidos es significativamente más alta (hasta 50 veces) que en el plasma, lo que indica una intensa fijación tisular de la azitromicina. El volumen aparente de distribución en estado de equilibrio (VVss) fue de 31,1 l/kg.

Eliminación

El período final de semivida plasmática refleja completamente el período de semivida de eliminación desde los tejidos durante 2-4 días. Aproximadamente el 12 % de la dosis intravenosa de azitromicina se excreta sin cambios en la orina durante los siguientes 3 días. Se han detectado concentraciones particularmente altas de azitromicina inalterada en la bilis humana. También se han identificado en la bilis 10 metabolitos, formados mediante desmetilación N y O, hidroxilación de los anillos desosamina y aglicona, y escisión del conjugado de cladinosa. La comparación de los resultados de los análisis mediante cromatografía líquida y pruebas microbiológicas mostró que los metabolitos de la azitromicina no son microbiológicamente activos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de las siguientes infecciones causadas por uno o varios microorganismos sensibles:

• bronquitis;
• neumonía adquirida en la comunidad;
• sinusitis;
• faringitis/tonsilitis;
• otitis media;
• infecciones de la piel y tejidos blandos;
• infecciones genitales no complicadas causadas por Chlamydia trachomatis y Neisseria gonorrhoeae.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al azitromicina, eritromicina, a cualquier antibiótico macrólido o cetólido, así como a otros componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Antiácidos. En estudios sobre el efecto de la administración concomitante de antiácidos sobre la farmacocinética de la azitromicina, en general no se observaron cambios en la biodisponibilidad, aunque las concentraciones plasmáticas máximas de azitromicina disminuyeron aproximadamente en un 25 %. La azitromicina debe tomarse al menos 1 hora antes o 2 horas después de la ingestión de antiácidos.

Cetirizina. La administración concomitante de azitromicina durante 5 días con cetirizina 20 mg en estado de equilibrio no mostró fenómenos de interacción farmacocinética ni cambios significativos en el intervalo QT.

Didanosina. La administración concomitante de dosis diarias de 1200 mg de azitromicina con didanosina no mostró efecto sobre la farmacocinética de la didanosina en comparación con placebo.

Digoxina. La administración concomitante de antibióticos macrólidos, incluyendo azitromicina, y digoxina puede alterar el metabolismo microbiano de los macrólidos en el intestino en algunos pacientes. Por lo tanto, al administrar azitromicina y digoxina simultáneamente, debe considerarse la posibilidad de un aumento en la concentración plasmática de digoxina.

Zidovudina. Dosis únicas de 1000 mg y 1200 mg o dosis múltiples de 600 mg de azitromicina no afectaron la farmacocinética plasmática ni la excreción urinaria de zidovudina o sus metabolitos glucurónidos. Sin embargo, la administración de azitromicina aumentó la concentración de zidovudina fosforilada, metabolito activo clínicamente, en los mononucleares de la circulación periférica. La relevancia clínica de estos datos no está clara.

Derivados del cornezuelo. En pacientes que toman derivados del cornezuelo, la administración concomitante de algunos antibióticos macrólidos puede favorecer el desarrollo rápido de ergotismo. No existen datos sobre la posibilidad de interacción entre el cornezuelo y la azitromicina. Sin embargo, debido a la posibilidad teórica de ergotismo, no se debe administrar azitromicina simultáneamente con derivados del cornezuelo.

La azitromicina no tiene interacción significativa con el sistema hepático del citocromo P450. Se considera que la azitromicina no presenta interacción farmacocinética medicamentosa como la observada con la eritromicina y otros macrólidos. La azitromicina no induce ni inactiva el citocromo P450 hepático a través del complejo metabolito-citocromo. Se han realizado estudios farmacocinéticos sobre la administración concomitante de azitromicina y los siguientes fármacos, cuyo metabolismo depende en gran medida del citocromo P450.

Atorvastatina. La administración concomitante de atorvastatina (10 mg/día) y azitromicina (500 mg/día) no provocó cambios en la concentración plasmática de atorvastatina (basado en el análisis de inhibición de la HMG-CoA reductasa).

Carbamazepina. En un estudio de interacción farmacocinética en voluntarios sanos, la azitromicina no mostró un efecto significativo sobre los niveles plasmáticos de carbamazepina ni sobre sus metabolitos activos.

Cimetidina. En un estudio farmacocinético sobre el efecto de una dosis única de cimetidina administrada 2 horas antes de la azitromicina, no se observaron cambios en la farmacocinética de la azitromicina.

Anticoagulantes orales tipo cumarina. En un estudio de interacción farmacocinética, la azitromicina no modificó el efecto anticoagulante de una dosis única de 15 mg de warfarina. Durante el período poscomercialización, se han recibido informes sobre potenciación del efecto anticoagulante tras la administración concomitante de azitromicina y anticoagulantes orales tipo cumarina. Aunque no se ha establecido un vínculo causal, debe realizarse un monitoreo del tiempo de protrombina cuando se administre azitromicina a pacientes que reciben anticoagulantes orales tipo cumarina.

Ciclosporina. Según los resultados de un estudio de farmacocinética, la administración concomitante oral de azitromicina 500 mg durante 3 días seguida de una dosis única de ciclosporina 10 mg/kg por vía oral mostró un aumento significativo en los valores de Cmáx y AUC0-5 de ciclosporina (24 % y 21 %, respectivamente), aunque el valor de AUC0-∞ no cambió significativamente. Si la administración concomitante se considera justificada, debe realizarse un monitoreo riguroso de los niveles de ciclosporina y ajustarse la dosificación según sea necesario.

Efavirenz. La administración concomitante de una dosis única de azitromicina 600 mg y efavirenz 400 mg diarios durante 7 días no provocó ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa.

Fluconazol. La administración concomitante de una dosis única de azitromicina 1200 mg no provoca cambios en la farmacocinética de una dosis única de fluconazol 800 mg. La exposición total y el período de semivida de la azitromicina no se modificaron con la administración concomitante de fluconazol, aunque se observó una disminución clínicamente no significativa de la Cmáx (18 %) de azitromicina.

Indinavir. La administración concomitante de una dosis única de azitromicina 1200 mg no provoca un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética del indinavir administrado a una dosis de 800 mg tres veces al día durante 5 días.

Metilprednisolona. En un estudio de interacción farmacocinética en voluntarios sanos, la azitromicina no afectó significativamente la farmacocinética de la metilprednisolona.

Midazolam. La administración concomitante de azitromicina 500 mg/día durante 3 días no provocó cambios clínicamente significativos en la farmacocinética y farmacodinámica del midazolam en dosis de 15 mg.

Nelfinavir. La administración concomitante de azitromicina (1200 mg) y nelfinavir en concentraciones en estado de equilibrio (750 mg tres veces al día) provoca un aumento en la concentración de azitromicina. No se observaron efectos adversos clínicamente significativos, por lo tanto no hay necesidad de ajustar la dosificación.

Rifabutina. La administración concomitante de azitromicina y rifabutina no afectó las concentraciones plasmáticas de estos fármacos. Se observó neutropenia en sujetos que recibieron azitromicina y rifabutina simultáneamente. Aunque la neutropenia estuvo asociada con el uso de rifabutina, no se ha establecido un vínculo causal con la administración concomitante de azitromicina.

Sildenafil. No se han obtenido pruebas del efecto de la azitromicina (500 mg/día durante 3 días) sobre el AUC y la Cmáx del sildenafil o de su metabolito circulante principal en voluntarios sanos de sexo masculino.

Terfenadina. En estudios farmacocinéticos no se ha informado sobre interacción entre azitromicina y terfenadina. No puede descartarse completamente la posibilidad de dicha interacción, aunque no existen datos que confirmen su presencia.

Teofilina. No existen datos sobre una interacción farmacocinética clínicamente significativa con la administración concomitante de azitromicina y teofilina.

Triazolam. La administración concomitante de azitromicina 500 mg el primer día y 250 mg el segundo día con triazolam 0,125 mg no afectó significativamente ninguno de los parámetros farmacocinéticos del triazolam en comparación con la administración de triazolam y placebo.

Trimetoprim/sulfametoxazol. La administración concomitante de trimetoprim/sulfametoxazol en doble concentración (160 mg/800 mg) durante 7 días con azitromicina 1200 mg el séptimo día no afectó significativamente la Cmáx, la exposición total ni la excreción urinaria de trimetoprim o sulfametoxazol. Los valores de concentración plasmática de azitromicina correspondieron a los observados en otros estudios.

Características de uso.

La azitromicina es generalmente eficaz en el tratamiento de la infección estreptocócica en la orofaringe; sin embargo, no existen datos que demuestren su eficacia en la prevención del ataque reumático. El fármaco de elección para el tratamiento de la faringitis/tonsilitis causada por Streptococcus pyogenes y para la prevención del ataque reumático es la penicilina.

Reacciones de hipersensibilidad

Durante el uso de azitromicina se han notificado reacciones alérgicas graves y raras, incluyendo angioedema, anafilaxia (en casos aislados con desenlace fatal) y síndrome DRESS. Algunas de estas reacciones provocaron síntomas recurrentes y requirieron observación y tratamiento prolongados.

Desarrollo de superinfección

La azitromicina puede provocar el desarrollo de superinfecciones. Durante su uso se debe observar la aparición de signos de superinfección causada por microorganismos resistentes, incluyendo hongos.

Prolongación del intervalo QT

La prolongación de la repolarización cardíaca y del intervalo QT, que aumenta el riesgo de arritmias cardíacas y de taquicardia ventricular tipo torsade de pointes, se ha observado con otros antibióticos macrólidos. No puede descartarse completamente este efecto con la azitromicina en pacientes con riesgo elevado de repolarización cardíaca prolongada. El fármaco debe usarse con precaución en pacientes:

• con prolongación congénita o documentada del intervalo QT;
• que estén recibiendo actualmente tratamiento con otros fármacos que prolonguen el intervalo QT, por ejemplo: antiarrítmicos de clases IA y III, cisaprida y terfenadina;
• con alteraciones del equilibrio electrolítico, especialmente hipocaliemia e hipomagnesemia;
• con bradicardia clínicamente relevante, arritmia cardíaca o insuficiencia cardíaca grave.

Diarrhea asociada con Clostridium difficile (C. difficile)

Durante el uso de casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo la azitromicina, se han notificado casos de diarrea asociada con C. difficile (CDAD), cuya gravedad varía desde diarrea leve hasta colitis con desenlace fatal. C. difficile produce toxinas A y B, que contribuyen al desarrollo de CDAD. Las cepas de C. difficile que hiperproducen toxinas son responsables de un mayor nivel de morbilidad y mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser resistentes al tratamiento antimicrobiano y requerir colectomía. Debe considerarse la posibilidad de CDAD en todos los pacientes con diarrea tras el uso de antibióticos. Es necesario obtener una historia clínica detallada, ya que CDAD puede presentarse hasta 2 meses después del uso de antibacterianos. Si se sospecha colitis pseudomembranosa, se debe suspender inmediatamente el fármaco y comenzar un tratamiento específico.

Reacciones hepatotóxicas

Durante el uso de azitromicina se han notificado casos de hepatitis fulminante que provocan alteraciones peligrosas para la vida de la función hepática. Es posible que algunos pacientes tuvieran antecedentes de enfermedad hepática o hubieran usado otros fármacos hepatotóxicos. Se deben realizar análisis/pruebas de función hepática si aparecen síntomas de disfunción hepática, como astenia que progresa rápidamente, acompañada de ictericia, orina oscura, tendencia a hemorragias o encefalopatía hepática. Si se detectan alteraciones de la función hepática, debe suspenderse el uso del fármaco.

El fármaco debe usarse con precaución en pacientes con enfermedades hepáticas graves, ya que el hígado es la vía principal de eliminación de la azitromicina.

Uso en pacientes con disfunción renal

En pacientes con disfunción renal grave (velocidad de filtración glomerular < 10 ml/min) se observó un aumento del 33 % en la exposición sistémica a la azitromicina. El fármaco debe usarse con precaución en estos pacientes.

Uso en pacientes con myasthenia gravis

Durante el uso de azitromicina se han notificado empeoramiento de los síntomas de miastenia gravis o aparición de un nuevo síndrome miasténico.

Uso en pacientes con intolerancia a la lactosa

El fármaco contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con formas raras hereditarias de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. El fármaco debe usarse durante el embarazo únicamente si es estrictamente necesario.

Período de lactancia

No se sabe si la azitromicina se excreta en la leche materna. Por lo tanto, durante la lactancia, el fármaco debe usarse solo si el beneficio esperado para la mujer supera el riesgo potencial para el niño.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otros mecanismos.

No existen datos sobre el efecto de la azitromicina en la capacidad para conducir vehículos o manejar otros mecanismos.

Vía de administración y dosis.

El medicamento está indicado para administración oral. Las tabletas deben tomarse 1 hora antes o 2 horas después de las comidas. El medicamento debe administrarse 1 vez al día.

Adultos, incluidos pacientes de edad avanzada, y niños con peso corporal superior a 45 kg

La dosis total de azitromicina es de 1500 mg (500 mg 1 vez al día). La duración del tratamiento es de 3 días.

Infecciones no complicadas transmitidas sexualmente causadas por Chlamydia trachomatis:

La dosis recomendada es de 1000 mg de azitromicina en una sola toma. La duración del tratamiento es de 1 día.

Infecciones no complicadas transmitidas sexualmente causadas por Neisseria gonorrhoeae:

La dosis recomendada de azitromicina es de 1000–2000 mg en combinación con ceftriaxona en dosis de 250–500 mg, de acuerdo con las guías locales de tratamiento.

Pacientes con alteraciones de la función renal

En pacientes con alteraciones leves de la función renal (velocidad de filtración glomerular de 10-80 ml/min), pueden utilizarse las mismas dosis que en pacientes con función renal normal. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteración grave de la función renal (velocidad de filtración glomerular < 10 ml/min).

Pacientes con alteraciones de la función hepática

Dado que la azitromicina se metaboliza en el hígado y se elimina por la bilis, no debe administrarse a pacientes con alteraciones graves de la función hepática. No se han realizado estudios sobre el uso de azitromicina en estos pacientes.

Niños

El medicamento no debe administrarse a niños con peso corporal inferior a 45 kg.

Sobredosis.

La experiencia clínica con azitromicina indica que las reacciones adversas que ocurren tras la ingestión de dosis superiores a las recomendadas son similares a las observadas con las dosis terapéuticas habituales. Estas pueden incluir diarrea, náuseas, vómitos y pérdida reversible de la audición. En caso de sobredosis, se recomienda, si es necesario, la administración de carbón activado y la realización de medidas terapéuticas generales sintomáticas y de soporte.

Reacciones adversas.

La frecuencia de las reacciones adversas se determinó según los siguientes criterios: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (de > 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de > 1/1000 a < 1/100), raras (de > 1/10000 a < 1/1000), muy raras (> 1/10000), desconocido (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e invasiones:

poco frecuentes – candidiasis, candidiasis oral, infecciones vaginales; desconocido – colitis pseudomembranosa.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

poco frecuentes – leucopenia, neutropenia; desconocido – trombocitopenia, anemia hemolítica.

Trastornos del sistema inmunitario:

poco frecuentes – angioedema, reacciones de hipersensibilidad; desconocido – reacciones anafilácticas.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

frecuentes – anorexia.

Trastornos psiquiátricos:

poco frecuentes – nerviosismo; raros – agitación; desconocido – agresividad, inquietud.

Trastornos del sistema nervioso:

frecuentes – mareo, cefalea, parestesia, disgeusia; poco frecuentes – hipoestesia, somnolencia, insomnio; desconocido – síncope, convulsiones, hiperactividad psicomotora, anosmia, parosmia, ageusia, miastenia grave.

Trastornos oculares:

frecuentes – trastornos visuales.

Trastornos del oído y del laberinto:

frecuentes – hipoacusia; poco frecuentes – alteraciones auditivas, tinnitus; raros – vértigo. La mayoría de estos casos se asociaron con estudios experimentales en los que la azitromicina se administró en dosis elevadas durante un período prolongado. Según los informes disponibles de seguimiento médico, la mayoría de estos problemas fueron reversibles.

Trastornos cardíacos:

poco frecuentes – palpitaciones; desconocido – taquicardia ventricular en torsade de pointes, arritmia, incluyendo taquicardia ventricular.

Trastornos vasculares:

desconocido – hipotensión arterial.

Trastornos gastrointestinales:

muy frecuentes – diarrea, dolor abdominal, náuseas, flatulencia; frecuentes – vómitos, dispepsia; poco frecuentes – gastritis, estreñimiento; desconocido – pancreatitis, cambio en el color de la lengua.

Trastornos hepatobiliares:

poco frecuentes – hepatitis; raros – alteración de la función hepática; desconocido – insuficiencia hepática (que rara vez condujo a desenlace fatal), hepatitis fulminante, hepatitis necrótica, ictericia colestásica.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

frecuentes – erupción cutánea, prurito; poco frecuentes – síndrome de Stevens-Johnson, reacciones de fotosensibilización, urticaria; muy raras – síndrome DRESS; desconocido – necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo:

frecuentes – artralgia.

Trastornos renales y urinarios:

desconocido – insuficiencia renal aguda, nefritis intersticial.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

frecuentes – fatiga; poco frecuentes – dolor en el pecho, edemas, malestar general, astenia.

Pruebas de laboratorio:

frecuentes – disminución del número de leucocitos, aumento del número de eosinófilos, disminución del nivel de bicarbonato en plasma sanguíneo; poco frecuentes – aumento del nivel de aspartato aminotransferasa (AST), aumento del nivel de alanina aminotransferasa (ALT), aumento del nivel de bilirrubina en plasma sanguíneo, aumento del nivel de urea en plasma sanguíneo, aumento del nivel de creatinina en plasma sanguíneo, alteraciones en los niveles de potasio en plasma sanguíneo; desconocido – prolongación del intervalo QT en el ECG.

Duración de la validez.

5 años. No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 ºC, en un lugar protegido de la luz y fuera del alcance de los niños.

Envase.

3 comprimidos recubiertos con película en blíster; 1 blíster en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

UORLDMEDICIN ILAC SAN. VE TIC. A.S., Turquía.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi Nº50 Guneyli Bagcilar/Estambul, Turquía.

Solicitante.

S.A. «UORLDMEDICIN», Ucrania.