Зидовудин

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЗИДОВУДИН (ZIDOVUDINE)

Состав:

действующее вещество: зидовудин;

1 мл раствора содержит зидовудина 10 мг;

вспомогательные вещества: мальтит, глицерин, кислота лимонная безводная, натрия бензоат (Е 211), сахарин натрия, ароматизатор клубничный, ароматизатор земляничный, вода очищенная.

Лекарственная форма. Раствор для приема внутрь.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная или слабо-желтая жидкость с характерным клубничным запахом.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Зидовудин.

Код АТХ J05А F01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Зидовудин — противовирусное средство с высокой активностью в отношении ретровирусов, включая вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ). Конкурентно блокирует обратную транскриптазу, избирательно ингибирует репликацию вирусной ДНК.

Попадая в клетку (как инфицированную, так и интактную), зидовудин с участием клеточных киназ фосфорилируется с образованием моно-, ди- и трифосфатных соединений. Зидовудин-трифосфат действует как ингибитор и одновременно как субстрат для обратной транскриптазы вируса. Образование вирусной ДНК также блокируется за счёт включения зидовудина-фосфата в соответствующие цепи её молекулы с последующим разрывом цепей. Конкурентное взаимодействие зидовудин-трифосфата с обратной транскриптазой вируса иммунодефицита человека примерно в 100 раз сильнее, чем с человеческой α-полимеразой.

Комбинация зидовудина и ламивудина снижает количество ВИЧ и увеличивает количество CD4-клеток. Последние клинические данные свидетельствуют, что зидовудин в комбинации с ламивудином или в других режимах лечения, содержащих ламивудин, значительно снижает риск прогрессирования заболевания и смертность от него.

Зидовудин широко применяют как компонент антиретровирусной терапии вместе с другими антиретровирусными препаратами этого класса (ингибиторами обратной транскриптазы нуклеозидов) или других классов (ингибиторы протеаз, ингибиторы обратной транскриптазы ненуклеозиды).

Исследования in vitro показывают, что тройная комбинация аналогов нуклеозидов или двух аналогов нуклеозидов с ингибитором протеаз более эффективна для подавления ВИЧ-индуцированных цитопатических эффектов, чем один препарат или сочетание двух препаратов.

Фармакокинетика.

Зидовудин быстро и практически полностью абсорбируется из кишечника, биодоступность зидовудина составляет 60–70 %. Максимальная концентрация зидовудина в сыворотке крови достигается через 30 минут и при пероральном применении препарата в дозе 5 мг/кг массы тела каждые 4 часа составляет 7,1 мкМ (1,9 мкг/мл). Связывание с белками плазмы крови составляет 34–38 %.

Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Концентрация в спинномозговой жидкости составляет приблизительно 50 % от содержания препарата в плазме крови. Обнаруживается в сперме, грудном молоке, амниотической жидкости, крови плода. Зидовудин не кумулируется. Концентрация препарата в плазме крови ребёнка при рождении аналогична концентрации препарата в плазме крови матери во время родов.

Подвергается распаду в печени путём конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основной метаболит — 5-глюкуронилазидотимидин — экскретируется почками и не проявляет противовирусной активности. 30 % препарата выводится с мочой в неизменённом виде.

При почечной недостаточности возможно накопление метаболитов, что повышает риск токсического действия. При печеночной недостаточности и у больных с циррозом печени возможна кумуляция вследствие снижения интенсивности связывания препарата с глюкуроновой кислотой. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на элиминацию зидовудина.

У детей в возрасте от 5–6 месяцев фармакокинетический профиль зидовудина подобен таковому у взрослых.

Клинические характеристики.

Показания.

Применение в комбинации с другими антиретровирусными препаратами для лечения ВИЧ-инфекции у детей и взрослых.

Профилактика трансплацентарного инфицирования плода и первичная профилактика ВИЧ-инфекции у новорождённых.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к зидовудину или другим компонентам препарата.

Снижение количества нейтрофилов в крови (менее 0,75 × 10⁹/л) или уровня гемоглобина (менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л) (см. раздел «Особенности применения»).

Зидовудин противопоказан новорождённым с гипербилирубинемией, требующей лечения, кроме фототерапии, и новорождённым с уровнем трансаминаз, превышающим норму более чем в 5 раз.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Зидовудин элиминируется преимущественно путём конъюгации в печени до неактивного глюкуронидного метаболита. Активные вещества, которые также элиминируются путём печеночного метаболизма, особенно через глюкуронизацию, потенциально могут замедлять метаболизм зидовудина. Ниже описанные взаимодействия не являются исчерпывающими, однако определяют препараты, при назначении которых следует соблюдать осторожность.

Атоваквон. Информации о влиянии зидовудина на фармакокинетику атоваквона нет. Однако, согласно фармакокинетическим данным, атоваквон снижает метаболизм зидовудина до уровня его глюкуронидного метаболита (AUC зидовудина увеличивается на 33 %, а пиковая концентрация глюкуронида в плазме крови снижается на 19 %). При дозировке 500 или 600 мг/сут в течение 3 недель лечения атоваквоном острой пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, в крайне редких случаях может увеличиться частота побочных эффектов, связанных с более высоким уровнем зидовудина в плазме крови. При длительном лечении атоваквоном следует очень тщательно наблюдать за пациентом.

Кларитромицин. Таблетки кларитромицина снижают абсорбцию зидовудина, поэтому рекомендуется соблюдать двухчасовой интервал между применением этих средств.

Ламивудин. При одновременном применении с ламивудином наблюдается умеренное увеличение Cmax (28 %) зидовудина, однако общая концентрация (AUC) существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин. Сообщалось о низком уровне фенитоина в крови у некоторых пациентов, получавших зидовудин, хотя у одного пациента был выявлен высокий уровень. Эти данные свидетельствуют о том, что при одновременном применении обоих препаратов необходимо тщательно контролировать уровень фенитоина.

Вальпроевая кислота, флуконазол или метадон. Было показано, что при совместном применении с зидовудином увеличивается AUC зидовудина с соответствующим снижением его клиренса. Поскольку данные ограничены, клиническая значимость этого явления неизвестна. Пациент должен находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков токсичности зидовудина.

Пробенецид. По ограниченным данным, пробенецид увеличивает средний период полувыведения и площадь под кривой «концентрация/время» зидовудина за счёт снижения глюкуронизации. Почечная экскреция глюкуронида (и, возможно, самого зидовудина) снижается в присутствии пробенецида. Пациенты, получающие оба этих препарата, должны находиться под наблюдением для выявления признаков гематологической токсичности.

Рибавирин. Усиление анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось у пациентов, принимавших зидовудин в составе комплексного лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого явления остаётся неясным. Поэтому не рекомендуется совмещать рибавирин и зидовудин. Врач должен заменить зидовудин другим препаратом в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если таковая уже назначена. Это особенно важно для пациентов с анамнезом зидовудин-индуцированной анемии.

Рифампицин. По ограниченным данным, совместное применение зидовудина и рифампицина снижает AUC зидовудина на 48±34 %. Это может привести к полной или частичной потере эффективности зидовудина. Следует избегать совместного применения зидовудина и рифампицина (см. раздел «Особенности применения»), однако клиническая значимость этого явления неизвестна.

Ставудин. Зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина при одновременном применении обоих препаратов. Поэтому ставудин не рекомендуется сочетать с зидовудином.

Другие взаимодействия. Другие активные вещества, среди которых ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофебрат, дапсон и изопринозин (перечень не ограничивается только этими препаратами), могут влиять на метаболизм зидовудина путём конкурентного подавления глюкуронизации или прямого подавления печеночного микросомального метаболизма. Поэтому необходимо учитывать возможность взаимодействия при назначении этих препаратов, особенно при длительном лечении, в сочетании с зидовудином.

Совместное применение, преимущественно в острых случаях, с потенциально нефротоксичными или миелосупрессивными препаратами (например, с системным пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином и доксорубицином) также может увеличивать риск побочных эффектов зидовудина. Когда совместное применение этих препаратов необходимо, следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические параметры, при необходимости — снижать дозу одного или нескольких препаратов.

Поскольку некоторые пациенты, получающие зидовудин, могут страдать от оппортунистических инфекций, может быть целесообразным профилактическое назначение антимикробных препаратов. Такая профилактика может включать ко-тримоксазол, пентамидин в виде аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют, что при одновременном применении с этими препаратами не наблюдается увеличение частоты развития побочных реакций на зидовудин.

Особенности применения.

Пациентов следует предупредить о недопустимости одновременного самостоятельного применения других препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Больным необходимо сообщить, что лечение не способно предотвратить передачу ВИЧ другим лицам при половом контакте или контакте с заражённой кровью. Поэтому необходимо соблюдать соответствующие меры безопасности.

Препарат не излечивает ВИЧ-инфекцию, и у пациента остаётся риск развития заболеваний, связанных с иммунодефицитом, включая оппортунистические инфекции и новообразования. Хотя установлено, что риск развития оппортунистических инфекций снижается, данных о развитии опухолей, включая лимфомы, недостаточно. Согласно данным по лечению пациентов с развившейся стадией ВИЧ-инфекции, риск развития лимфомы у них такой же, как и у пациентов, не получавших зидовудин. У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции риск развития лимфомы при длительном лечении препаратом неизвестен.

Беременные женщины, принимающие решение о лечении зидовудином с целью профилактики передачи ВИЧ ребёнку, должны знать, что в некоторых случаях, несмотря на лечение, передача ВИЧ может произойти.

Гематологические побочные реакции. У больных с развившейся стадией ВИЧ-инфекции на фоне лечения зидовудином возможно развитие анемии (обычно не ранее 6 недель от начала терапии, но редко — раньше), нейтропении (обычно не ранее 4 недель от начала терапии, но иногда раньше) и лейкопении (вторичной по отношению к нейтропении). Это происходит чаще при применении высоких доз (1200–1500 мг/сут) и у пациентов с низким резервом костного мозга до начала лечения, особенно при развившихся стадиях ВИЧ-инфекции.

Необходимо тщательно контролировать гематологические параметры. При развившейся стадии ВИЧ-инфекции рекомендуется проводить анализ крови не реже 1 раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения и не реже 1 раза в месяц в дальнейшем. У пациентов с ранними стадиями ВИЧ-инфекции (когда резерв костного мозга ещё удовлетворительный) гематологические побочные эффекты возникают редко. В зависимости от клинического состояния пациента анализ крови проводится реже, например, каждые 1–3 месяца.

При снижении уровня гемоглобина до 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л) – 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количества нейтрофилов до 0,75 × 10⁹/л – 1,0 × 10⁹/л может потребоваться уменьшение дозы до появления признаков восстановления костного мозга; другим способом ускорить выздоровление является кратковременная (2–4 недели) пауза в лечении зидовудином. Восстановление костного мозга обычно происходит в течение 2 недель, после чего можно возобновить терапию зидовудином в уменьшенных дозах. При выраженной анемии уменьшение дозы зидовудина не исключает необходимости гемотрансфузий (см. раздел «Противопоказания»).

Лактоацидоз. При применении нуклеозидных аналогов сообщали о случаях лактоацидоза, обычно ассоциированного с гепатомегалией и гепатостеатозом. К ранним симптомам (симптоматическая гиперлактатемия) относятся доброкачественные гастроэнтерологические симптомы (тошнота, рвота и боли в животе), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, снижение массы тела, респираторные симптомы (учащённое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая мышечную слабость).

Лактоацидоз имеет высокую летальность и может ассоциироваться с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз обычно развивается спустя несколько или более месяцев лечения.

При появлении симптоматической гиперлактатемии и метаболического лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз лечение нуклеозидными аналогами следует прекратить.

С осторожностью следует назначать аналоги нуклеозидов для лечения любых пациентов (особенно женщин с ожирением), имеющих гепатомегалию, гепатит или другие известные факторы риска заболеваний печени и гепатостеатоза (включая некоторые лекарственные препараты и алкоголь). Особый риск имеют пациенты, коинфицированные вирусом гепатита С и получающие альфа-интерферон и рибавирин.

Пациентам с повышенным риском необходимо дальнейшее наблюдение.

Нарушения функций митохондрий

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызывать нарушения функций митохондрий различной степени выраженности, особенно при их комбинированном применении со ставудином, диданозином и зидовудином. Сообщалось о случаях митохондриальных дисфункций у ВИЧ-негативных новорождённых, подвергшихся воздействию нуклеозидных ингибиторов во внутриутробный и/или постнатальный период, в основном при режимах лечения, включавших зидовудин. Основные побочные реакции, о которых сообщалось, — это гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были транзиторными. Редко сообщалось о неврологических нарушениях (гипертонус, судороги, нарушения поведения), возникающих отсроченно после применения препарата. Являются ли такие неврологические нарушения транзиторными или постоянными, на данный момент неизвестно. Необходимо учитывать возможность таких нарушений у каждого ребёнка, подвергшегося воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов во внутриутробном периоде, с тяжёлыми клиническими нарушениями неизвестной этиологии, особенно неврологическими. Эти данные не влияют на современные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Липоатрофия

Лечение зидовудином ассоциируется с потерей подкожной жировой ткани, связанной с митохондриальной токсичностью. Частота и тяжесть липоатрофии связаны с кумулятивным воздействием. Такая потеря жировых отложений, наиболее ярко выраженная на лице, конечностях и ягодицах, может быть необратимой даже после перехода на схему лечения без зидовудина. Пациентам следует регулярно оценивать признаки липоатрофии во время терапии зидовудином и препаратами, содержащими зидовудин (Комбивир и Тризвир). При подозрении на развитие липоатрофии необходимо перевести пациента на альтернативный режим лечения.

Масса тела и параметры метаболизма

Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в ходе антиретровирусной терапии. На эти показатели могут также влиять контроль заболевания и изменение образа жизни. Есть подтверждения влияния лечения на повышение уровня липидов в некоторых случаях, в то время как подтверждений влияния лечения на увеличение массы тела нет. Мониторинг уровней липидов сыворотки крови и глюкозы крови проводится в соответствии с утверждёнными протоколами лечения ВИЧ. Лечение нарушений, связанных с изменением уровня липидов, следует проводить по клиническим показаниям.

Заболевания печени. Клиренс зидовудина у пациентов с лёгкой степенью печеночной недостаточности без цирроза (5–6 по шкале Чайлда–Пью) аналогичен таковому у здоровых добровольцев, поэтому изменение дозы зидовудина не требуется. Для пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжёлой степени (7–15 по шкале Чайлда–Пью) специфические дозовые рекомендации сделать невозможно из-за широкого разнообразия экспозиции зидовудина, поэтому применение зидовудина у этой группы больных не рекомендуется.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжёлых и потенциально летальных побочных эффектов со стороны печени. При одновременном применении с другими противовирусными препаратами для лечения гепатита В и С следует ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению этих препаратов.

Больные с уже существующими нарушениями функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под медицинским наблюдением. При появлении признаков ухудшения заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть возможность временной паузы или прекращения лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Синдром иммунного восстановления. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может развиться воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию, что может привести к тяжёлому клиническому состоянию или обострению симптомов. Обычно такие реакции возникают в первые недели или месяцы лечения антиретровирусными препаратами. К характерным примерам относятся ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные инфекции, вызванные микобактериями, или Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Любые воспалительные явления необходимо незамедлительно исследовать и, при необходимости, начать их лечение. В период иммунного восстановления также сообщалось о развитии аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена–Барре), хотя начало их может быть более вариабельным и возникать спустя много месяцев после начала лечения, а иногда иметь нетипичную клиническую картину.

Пациенты с редкой наследственной непереносимостью фруктозы должны отказаться от применения раствора для приёма внутрь.

Остеонекроз. Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжёлую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза сообщались в основном у пациентов с запущенной болезнью и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью при появлении боли, скованности в суставах или нарушений подвижности.

Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита С. Обострение анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось у пациентов, принимавших зидовудин в составе комплексной схемы лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого явления остаётся неясным. Поэтому не рекомендуется сочетать рибавирин и зидовудин. Врач должен заменить зидовудин другим соответствующим препаратом в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если таковая уже назначена. Это особенно важно для пациентов с анамнезом зидовудин-индуцированной анемии.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Как правило, при принятии решения о применении антиретровирусных агентов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорождённому, учитывают данные, полученные в исследованиях на животных, а также клинический опыт применения у беременных женщин.

В данном случае применение зидовудина беременной женщиной и последующее лечение новорождённого снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду.
Большое количество данных по беременным женщинам (более 3000 результатов, полученных в I триместре, и более 3000 результатов, полученных во II и III триместрах) свидетельствуют об отсутствии мальформативной токсичности. Зидовудин можно применять в период беременности, если это клинически обосновано. Риск врождённых пороков развития у людей маловероятен, исходя из указанных обширных данных.

Данные исследований зидовудина на животных указывают на репродуктивную токсичность. Активные компоненты препарата могут подавлять репликацию ДНК клеток, а зидовудин показал трансплацентарные канцерогенные свойства в одном исследовании на животных. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. Установлена трансплацентарная проницаемость зидовудина у человека.

Митохондриальные дисфункции: нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают повреждение митохондрий. Сообщалось о нарушениях функций митохондрий у ВИЧ-негативных новорождённых, матери которых применяли нуклеозидные аналоги во время беременности и/или в постнатальный период (см. раздел «Особенности применения»).

Фертильность

Зидовудин не снижал мужскую или женскую фертильность у крыс, которым вводили дозу до 450 мг/кг в сутки. Нет данных о влиянии зидовудина на женскую фертильность. У мужчин зидовудин не влияет на количество, морфологию или подвижность сперматозоидов.

Лактация

После однократного приёма дозы 200 мг зидовудина ВИЧ-инфицированными женщинами средняя концентрация зидовудина в грудном молоке была схожа с таковой в сыворотке крови. ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется в любом случае отказаться от грудного вскармливания с целью предотвращения передачи ВИЧ-инфекции детям.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния зидовудина на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводились. С учётом данных фармакологии активного вещества, не ожидается какого-либо вредного влияния на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. Однако, несмотря на это, при решении вопроса о возможности выполнения таких видов деятельности следует всегда учитывать общее состояние пациента и профиль побочных эффектов препарата.

Способ применения и дозы.

Лечение зидовудином должен начинать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Применение в лечении взрослых и детей с массой тела не менее 30 кг: рекомендуемая доза зидовудина в комбинации с другими антиретровирусными препаратами — 250 или 300 мг 2 раза в сутки.

Дети

Дети с массой тела от 9 кг до 30 кг: рекомендуемая доза зидовудина — 9 мг/кг массы тела 2 раза в день в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Максимальная доза не должна превышать 300 мг 2 раза в сутки.

Дети с массой тела от 4 кг до 9 кг: рекомендуемая доза зидовудина — 12 мг/кг 2 раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Дети с массой тела менее 4 кг: имеющихся данных недостаточно для рекомендации специальной дозировки для этой группы детей.

Профилактика передачи от матери к плоду

Были установлены эффективные режимы дозирования зидовудина:

• Рекомендуемая доза препарата для беременных женщин (беременность более 14 недель) — 500 мг в сутки перорально (100 мг 5 раз в сутки) до начала родов. Во время родов зидовудин применяют внутривенно в дозе 2 мг/кг массы тела в течение 1 часа с последующей внутривенной инфузией по 1 мг/кг/ч до момента перерезания пуповины.

Новорождённым зидовудин применяют в дозе 2 мг/кг массы тела перорально каждые 6 часов, начиная с первых 12 часов после рождения и до достижения возраста 6 недель. Для точного дозирования препарата при лечении новорождённых следует использовать шприц соответствующего размера. Новорождённым, которым невозможно давать препарат перорально, зидовудин применяют внутривенно в дозе 1,5 мг/кг массы тела в течение 30 минут каждые 6 часов.

• Исследование тайских центров по контролю заболеваний: рекомендуемая доза зидовудина для беременных женщин после 36 недель беременности — 300 мг 2 раза в сутки до начала родов, затем 300 мг препарата каждые 3 часа от начала родов до рождения ребёнка.

Из-за небольшого объёма орального раствора, требуемого для новорождённых, дозы необходимо рассчитывать с особой осторожностью.

При плановом кесаревом сечении внутривенную инфузию следует начинать за 4 часа до начала операции. При ложных схватках внутривенную инфузию следует прекратить и возобновить пероральное применение.

Почечная недостаточность

Пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 10 мл/мин) применяют дозу 300–400 мг в сутки. Дальнейшая коррекция дозы может быть необходима на основании гематологических показателей (см. далее).

Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают существенного влияния на выведение зидовудина, однако увеличивают выведение глюкуронида зидовудина. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности, находящимся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемая доза составляет 100 мг каждые 6 или 8 часов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Печеночная недостаточность

У пациентов с циррозом печени наблюдается накопление зидовудина вследствие снижения степени глюкуронизации. Может потребоваться коррекция дозы, однако в связи с недостаточностью данных чётких рекомендаций дать невозможно. При отсутствии контроля за уровнем зидовудина в плазме крови следует отслеживать признаки непереносимости и корректировать дозу или увеличивать интервал между приёмами.

Коррекция дозы у пациентов с гематологическими побочными реакциями

Пациентам, у которых уровень гемоглобина снижается в пределах от 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количество нейтрофилов — в пределах от 0,75 × 10⁹/л до 1,0 × 10⁹/л, может потребоваться снижение дозы или перерыв в лечении зидовудином (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина у пациентов в возрасте 65 лет и старше не изучалась, поэтому специальных данных нет. Однако эта группа пациентов требует особого внимания, поскольку с возрастом ухудшается функция почек и изменяются гематологические показатели. Рекомендуется соответствующий контроль до и во время применения зидовудина.

Дети.

Применять с момента рождения для профилактики материнско-эмбриональной передачи.

Передозировка.

Симптомы. Специфических симптомов или признаков острой передозировки зидовудина, кроме указанных в разделе «Побочные реакции» (повышенная утомляемость, головная боль, рвота, единичные случаи гематологических изменений), нет. Сообщалось, что при приёме пациентом неизвестного количества зидовудина уровень зидовудина в крови превышал норму терапевтических уровней более чем в 16 раз, однако при этом не наблюдалось краткосрочных клинических, биохимических или гематологических последствий.

Лечение. При передозировке необходимо тщательно обследовать пациента с целью выявления признаков интоксикации (см. раздел «Побочные реакции») и назначить соответствующую поддерживающую терапию.

Гемодиализ и перитонеальный диализ оказывают незначительное влияние на выведение зидовудина, однако ускоряют выведение его глюкуронидного метаболита.

Побочные реакции.

Характер побочного действия у детей и взрослых схож.

Частота возникновения побочных эффектов классифицируется по следующей схеме: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Кровь и лимфатическая система

Часто: анемия (которая может требовать гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения.

Эти явления чаще возникают при применении высоких доз (1200–1500 мг в сутки) и у пациентов с развитыми стадиями ВИЧ (особенно при плохом резерве костного мозга до начала лечения), преимущественно у больных с количеством клеток CD4+ менее 100/мм³. В связи с этими побочными эффектами может потребоваться снижение дозы или прекращение терапии (см. раздел «Особенности применения»). Частота нейтропении также возрастает у пациентов, у которых до начала лечения зидовудином отмечалось снижение количества нейтрофилов, уровня гемоглобина и концентрации витамина В₁₂ в сыворотке крови.

Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения с гипоплазией костного мозга.

Редко: истинная эритроцитарная анемия.

Очень редко: апластическая анемия.

Обмен веществ и нарушения пищеварения

Часто: гиперлактатемия.

Редко: лактоацидоз (см. раздел «Особенности применения»), анорексия.

Перераспределение/накопление жировых отложений в организме (см. раздел «Особенности применения»). Частота возникновения этого явления зависит от множества факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.

Психические расстройства

Редко: беспокойство, депрессия.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Редко: бессонница, парестезия, сонливость, снижение умственной активности, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко: кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы

Нечасто: одышка.

Редко: кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, боль в животе, диарея.

Нечасто: метеоризм.

Редко: пигментация слизистой оболочки полости рта, изменение вкусовых ощущений, диспепсия, панкреатит.

Со стороны печеночно-желчной системы

Часто: повышение уровня печеночных ферментов и билирубина.

Редко: нарушения функции печени, например тяжелая гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны кожи

Нечасто: сыпь, зуд.

Редко: пигментация кожи и ногтей, крапивница, потливость.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто: миалгия.

Нечасто: миопатия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Редко: частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы

Редко: гинекомастия.

Общие расстройства:

Часто: плохое самочувствие.

Нечасто: озноб, генерализованная боль, астения.

Редко: озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром.

По данным клинических исследований, частота возникновения тошноты и других частых побочных эффектов существенно снижается после нескольких недель терапии зидовудином.

Побочные эффекты при профилактике материнско-эмбриональной передачи

В плацебо-контролируемом исследовании (ACTG 076) зидовудин в рекомендованных дозах хорошо переносился беременными. Частота побочных эффектов была такой же, как и в группе, получавшей плацебо.

По данным этого же исследования, уровень гемоглобина у новорождённых, получавших зидовудин, был немного ниже, чем в плацебо-группе, однако гемотрансфузии не требовались. Анемия исчезала через 6 недель после окончания лечения зидовудином. Другие побочные эффекты и изменения лабораторных показателей были схожи в плацебо-группе и группе, получавшей зидовудин. Отдалённые последствия воздействия препарата на плод и новорождённого неизвестны.

При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о случаях лактоацидоза, иногда со смертельным исходом, ассоциированные с тяжёлой гепатомегалией и печеночным стеатозом (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение зидовудином было связано с потерей подкожного жира, наиболее ярко выраженной на лице, конечностях и ягодицах. Пациенты, получающие зидовудин, должны регулярно проходить обследование на признаки липоатрофии. При выявлении такого развития состояния продолжение лечения зидовудином не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в ходе антиретровирусной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом на начальных этапах лечения комбинированными антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или резидуальные оппортунистические инфекции.

Сообщалось о случаях остеонекроза, в основном у пациентов с подтверждёнными факторами риска, длительной ВИЧ-инфекцией или при длительной антиретровирусной терапии.

Частота этих случаев неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности. 2 года.

Раствор для приема внутрь пригоден к применению в течение 1 месяца после первого вскрытия.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 200 мл в бутылке из стекла. По 1 бутылке вместе с шприцем объемом 10 мл в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ПАО «Технолог».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 20300, Черкасская обл., город Умань, улица Стара Прорізна, дом 8.