ULOTKA DOLEKARSTWA ZIDOVUDINA (ZIDOVUDINE)

Skład:

substancja czynna: zidowudyna;

1 ml roztworu zawiera 10 mg zidowudyny;

substancje pomocnicze: sorbitol, gliceryna, kwas cytrynowy bezwodny, benzoesan sodu (E 211), sacharyna sodowa, aromat truskawkowy, aromat jagodowy, woda oczyszczona.

Postać leku. Roztwór doustny.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysta ciecz bezbarwna lub lekko żółta o charakterystycznym zapachu truskawkowym.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Inhibitory odwrotnej transkryptazy – nukleozydy i nukleotydy. Zidowudyna.

Kod ATC J05A F01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Zidowudyna – środek przeciwwirusowy o wysokiej aktywności przeciwko retrowirusom, w tym wirusom niedoboru odporności człowieka (HIV). Konkurencyjnie blokuje odwrotną transkryptazę, selektywnie hamując replikację wirusowego DNA.

Dostając się do komórki (zarówno zainfekowanej, jak i zdrowej), zidowudyna pod wpływem kinaz komórkowych ulega fosforylacji, tworząc związki mono-, di- i trifosforanowe. Zidowudyna-trifosforan działa jako inhibitor oraz jako substrat odwrotnej transkryptazy wirusa. Tworzenie wirusowego DNA jest również blokowane dzięki wbudowaniu fosforanu zidowudyny do odpowiednich łańcuchów jego cząsteczki, co prowadzi do przerwania łańcuchów. Oddziaływanie konkurencyjne trifosforanu zidowudyny z odwrotną transkryptazą wirusa HIV jest około 100 razy silniejsze niż z ludzką α-polimerazą.

Kombinacja zidowudyny i lamiwudyny zmniejsza liczbę wirusów HIV i zwiększa liczbę komórek CD4. Najnowsze dane kliniczne wskazują, że zidowudyna w połączeniu z lamiwudyną lub w innych schematach leczenia zawierających lamiwudynę znacząco zmniejsza ryzyko postępowania choroby i śmiertelność z jej powodu.

Zidowudynę szeroko stosuje się jako składnik terapii przeciwwirusowej razem z innymi lekami przeciwwirusowymi tej samej klasy (inhibitory odwrotnej transkryptazy nukleozydowe) lub innych klas (inhibitory proteazy, inhibitory odwrotnej transkryptazy nienukleozydowe).

Badania in vitro wykazują, że potrójna kombinacja analogów nukleozydów lub dwóch analogów nukleozydów z inhibitem proteazy jest skuteczniejsza w hamowaniu wywołanych przez HIV efektów cytopatycznych niż pojedynczy lek lub połączenie dwóch leków.

Farmakokinetyka.

Zidowudyna jest szybko i praktycznie w pełni wchłaniana z przewodu pokarmowego, biodostępność zidowudyny wynosi 60–70%. Maksymalne stężenie zidowudyny w osoczu krwi osiągane jest po 30 minutach i przy doustnym stosowaniu leku w dawce 5 mg/kg masy ciała co 4 godziny wynosi 7,1 mikroM (1,9 μg/ml). Wiązanie z białkami osocza krwi wynosi 34–38%.

Przenika przez barierę krew–mózg i barierę łożyskową. Stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi około 50% stężenia leku w osoczu krwi. Wykrywana jest w nasieniu, mleku matki, płynie owodniowym, krwi płodu. Zidowudyna nie kumuluje się. Stężenie leku w osoczu krwi noworodka przy porodzie jest analogiczne do stężenia leku w osoczu krwi matki w czasie porodu.

Ulega rozkładowi w wątrobie drogą koniugacji z kwasem glukuronkowym. Główny metabolit – 5-glukuronidazydotymidyna – wydzielany jest z moczem i nie wykazuje aktywności przeciwwirusowej. 30% leku wydzielane jest z moczem w niezmienionej postaci.

W niewydolności nerek możliwe jest gromadzenie się metabolitów, co zwiększa ryzyko działania toksycznego. W niewydolności wątroby i u chorych z marskością wątroby możliwa jest kumulacja leku z powodu zmniejszonego nasilenia wiązania leku z kwasem glukuronkowym. Hemodializa i dializa otrzewnowa nie wpływają na eliminację zidowudyny.

U dzieci w wieku od 5–6 miesięcy profil farmakokinetyczny zidowudyny jest podobny do profilu u dorosłych.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Stosowanie w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi w terapii zakażenia HIV u dzieci i dorosłych.

Profilaktyka transplacentalnego zakażenia płodu oraz profilaktyka pierwotna zakażenia HIV u noworodków.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na zidowudynę lub na inne składniki preparatu.

Obniżenie liczby neutrofili w krwi (mniej niż 0,75 × 10⁹/l) lub poziomu hemoglobiny (mniej niż 7,5 g/dl lub 4,65 mmol/l) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Zidowudyna jest przeciwwskazana u noworodków z hiperbilirubinemią wymagającą leczenia innego niż fototerapia oraz u noworodków z poziomem transaminaz przekraczającym normę więcej niż 5-krotnie.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Zidowudyna jest eliminowana głównie poprzez koniugację w wątrobie do nieaktywnego metabolitu glukuronidowego. Substancje czynne, które są również eliminowane drogą metabolizmu wątrobowego, szczególnie poprzez glukuronidację, mogą potencjalnie opóźniać metabolizm zidowudyny. Poniżej opisane interakcje nie są wyczerpujące, ale wskazują na leki, przy których stosowaniu należy zachować ostrożność.

Atowakwon. Nie ma informacji o wpływie zidowudyny na farmakokinetykę atowakwonu. Jednakże, zgodnie z danymi farmakokinetycznymi, atowakwon zmniejsza metabolizm zidowudyny do jej metabolitu glukuronidowego (AUC zidowudyny zwiększa się o 33%, a maksymalne stężenie glukuronidu w osoczu zmniejsza się o 19%). Przy dawkowaniu 500 lub 600 mg/dobę przez 3 tygodnie leczenia atowakwonem ostrej zapalenia płuc wywołanego Pneumocystis carinii, w pojedynczych przypadkach może wzrosnąć częstość działań niepożądanych związanych z wyższym stężeniem zidowudyny w osoczu. Przy długotrwałym leczeniu atowakwonem należy bardzo starannie obserwować pacjenta.

Klaritromycyna. Tabletki klaritromycyny zmniejszają wchłanianie zidowudyny, dlatego należy zachować dwugodzinny odstęp między podawaniem tych środków.

Lamiwudyna. Przy jednoczesnym stosowaniu z lamiwudyną obserwuje się umiarkowane zwiększenie Cmax (28%) zidowudyny, jednak całkowita ekspozycja (AUC) nie zmienia się istotnie. Zidowudyna nie wpływa na farmakokinetykę lamiwudyny.

Fenytoina. Opisywano niski poziom fenytoiny we krwi u niektórych pacjentów przyjmujących zidowudynę, choć u jednego pacjenta stwierdzono wysoki poziom. Dane te wskazują, że przy jednoczesnym stosowaniu obu leków należy starannie monitorować poziom fenytoiny.

Kwas walproinowy, flukenazol lub metadon. Wykazano, że jednoczesne stosowanie z zidowudyną powoduje zwiększenie AUC zidowudyny i odpowiednie zmniejszenie jej klirensu. Ponieważ dane są ograniczone, kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane. Pacjent powinien być poddawany ścisłej obserwacji w celu wykrycia objawów toksyczności zidowudyny.

Probenecyd. Na podstawie ograniczonych danych probenecyd wydłuża średni okres półtrwania i pole pod krzywą „stężenie/czas” zidowudyny poprzez zmniejszenie glukuronidacji. Wydalanie z moczem glukuronidu (a być może i samej zidowudyny) zmniejsza się w obecności probenecydu. Pacjenci przyjmujący oba te leki powinni być poddawani obserwacji w celu wykrycia objawów toksyczności hematologicznej.

Ryabweiryna. Nasilenie anemii związane z ryabweiryną obserwowano u pacjentów przyjmujących zidowudynę w ramach kompleksowego leczenia HIV, choć dokładny mechanizm tego zjawiska pozostaje niejasny. Dlatego nie zaleca się łączenia ryabweiryny z zidowudyną. Lekarz powinien zastąpić zidowudynę innym lekiem w ramach skojarzonej terapii przeciwwirusowej, jeśli taka jest już stosowana. Jest to szczególnie ważne u pacjentów z rozpoznaną wcześniej anemią indukowaną zidowudyną.

Ryfampicyna. Na podstawie ograniczonych danych jednoczesne stosowanie zidowudyny i ryfampicyny zmniejsza AUC zidowudyny o 48±34%. Może to prowadzić do całkowitej lub częściowej utraty skuteczności zidowudyny. Należy unikać jednoczesnego stosowania zidowudyny i ryfampicyny (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”), jednak kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane.

Stawudyna. Zidowudyna może hamować wewnątrzkomórkowe fosforylowanie stawudyny przy jednoczesnym stosowaniu obu leków. Dlatego nie zaleca się łączenia stawudyny z zidowudyną.

Inne interakcje. Inne substancje czynne, w tym kwas acetylosalicylowy, kodeina, morfina, metadon, indometacyna, ketoprofen, naproksen, oksepam, lorazepam, cyklotydyna, klofibrat, dapson i izoprynozyna (lista nie jest ograniczona wyłącznie do tych leków), mogą wpływać na metabolizm zidowudyny poprzez konkurencyjne hamowanie glukuronidacji lub bezpośrednie hamowanie mikrosomalnego metabolizmu wątrobowego. Dlatego należy mieć na uwadze możliwość interakcji przy przepisywaniu tych leków, szczególnie w długotrwałym leczeniu, w połączeniu z zidowudyną.

Jednoczesne stosowanie, głównie w przypadkach nagłych, z lekami potencjalnie nefrotoksycznymi lub mielosupresyjnymi (np. pentamidyną systemową, dapsonem, pirymetaminy, ko-trimoksazolem, amfoterycyne B, flucytozyną, gancyklowirem, interferonem, winchrystyną, winblastyną i doksorubicyną) może również zwiększać ryzyko działań niepożądanych zidowudyny. Gdy jednoczesne stosowanie tych leków jest konieczne, należy starannie monitorować funkcję nerek i parametry hematologiczne, a w razie potrzeby zmniejszyć dawkę jednego lub kilku leków.

Ponieważ niektórzy pacjenci przyjmujący zidowudynę mogą cierpieć na infekcje oportunistyczne, może być wskazane profilaktyczne przepisanie leków przeciwbakteryjnych. Profilaktyka ta może obejmować ko-trimoksazol, pentamidynę w postaci aerozolu, pirymetaminę i acyklowir. Ograniczone dane badań klinicznych wskazują, że jednoczesne stosowanie z tymi lekami nie wiąże się ze zwiększeniem częstości występowania działań niepożądanych pochodzących od zidowudyny.

Szczególne środki ostrożności.

Pacjentów należy ostrzec przed samodzielnym stosowaniem innych leków (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci powinni wiedzieć, że leczenie nie zapobiega przeniesieniu wirusa HIV innym osobom podczas stosunków seksualnych ani kontaktu z zakażoną krwią. Dlatego należy stosować odpowiednie środki ostrożności.

Lek nie wylecza zakażenia HIV, a ryzyko rozwoju chorób związanych z osłabieniem odporności, w tym infekcji oportunisticznych i nowotworów, nadal istnieje. Choć stwierdzono, że ryzyko infekcji oportunisticznych maleje, dane dotyczące rozwoju nowotworów, w tym limfom, są niewystarczające. Według danych dotyczących leczenia pacjentów z zaawansowanym stadium choroby HIV, ryzyko rozwoju limfom jest takie samo jak u pacjentów nieleczonych zidowudyną. Ryzyko rozwoju limfom u pacjentów z wczesnym stadium choroby HIV podczas długotrwałego leczenia tym lekiem jest nieznane.

Kobiety w ciąży, które decydują się na leczenie zidowudyną w celu zapobiegania transmisji HIV do dziecka, powinny wiedzieć, że w niektórych przypadkach transmisja wirusa HIV może mieć miejsce pomimo leczenia.

Reakcje hematologiczne. U pacjentów z zaawansowanym stadium choroby HIV podczas leczenia zidowudyną może wystąpić anemia (zazwyczaj nie wcześniej niż po 6 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, ale rzadziej wcześniej), neutropenia (zazwyczaj nie wcześniej niż po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, ale czasem wcześniej) oraz leukopenia (wtórna w stosunku do neutropenii). Zjawiska te występują częściej przy stosowaniu wysokich dawek (1200–1500 mg/doba) oraz u pacjentów z niskim rezerwem szpiku kostnego przed leczeniem, szczególnie przy zaawansowanych stadiach choroby HIV.

Należy dokładnie monitorować parametry hematologiczne. W zaawansowanym stadium choroby HIV zaleca się badanie krwi nie rzadziej niż raz na 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie nie rzadziej niż raz na miesiąc. U pacjentów z wczesnymi stadiami choroby HIV (gdy rezerwa szpiku kostnego jest jeszcze zadowalająca) skutki uboczne hematologiczne występują rzadko. W zależności od stanu klinicznego pacjenta badanie krwi może być wykonywane rzadziej, np. co 1–3 miesiące.

W przypadku spadku stężenia hemoglobiny z wartości 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) do 9 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczby neutrofili z 0,75 × 10⁹/l do 1,0 × 10⁹/l może być konieczne zmniejszenie dawki do momentu pojawienia się objawów regeneracji szpiku kostnego; innym sposobem przyspieszenia powrotu do zdrowia jest krótkie (2–4 tygodnie) wstrzymanie leczenia zidowudyną. Regeneracja szpiku kostnego następuje zazwyczaj w ciągu 2 tygodni, po czym można wznowić terapię zidowudyną w zmniejszonych dawkach. W przypadku ciężkiej anemii zmniejszenie dawki zidowudyny nie wyklucza konieczności przetaczania krwi (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Kwasica mleczanowa. W przypadku stosowania analogów nukleozydów opisywano przypadki kwasicy mleczanowej, zazwyczaj powiązanej z hepatomegalią i stężeniem tłuszczu w wątrobie. Wczesnymi objawami (hiperlaktemia objawowa) są łagodne objawy gastroenterologiczne (nudności, wymioty i ból brzucha), niemającego charakteru niedowolność, utrata apetytu, utrata masy ciała, objawy oddechowe (przyspieszone i/lub głębokie oddychanie) lub objawy neurologiczne (w tym osłabienie mięśni).

Kwasica mleczanowa charakteryzuje się wysoką śmiertelnością i może być powiązana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub nerek.

Kwasica mleczanowa pojawia się zazwyczaj po kilku lub więcej miesiącach leczenia.

W przypadku wystąpienia objawowej hiperlaktemii i postępującej kwasicy mleczanowej, postępującej hepatomegalii lub szybkiego wzrostu stężenia aminotransferaz należy przerwać leczenie analogami nukleozydów.

Analogi nukleozydów należy stosować z ostrożnością u wszystkich pacjentów (szczególnie u kobiet z otyłością) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka chorób wątroby i stężenia tłuszczu w wątrobie (w tym niektóre leki i alkohol). Szczególnie narażeni są pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C, którzy są leczeni interferonem alfa i rybawiryną.

Pacjenci z podwyższonym ryzykiem wymagają dalszej obserwacji.

Zaburzenia funkcji mitochondriów

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą powodować zaburzenia funkcji mitochondriów różnego stopnia nasilenia, szczególnie wyrażone przy jednoczesnym stosowaniu z stawudydyną, didanozyną i zidowudyną. Opisywano przypadki zaburzeń mitochondrialnych u niemowląt HIV-negatywnych, które były narażone na działanie inhibitorów nukleozydowych w okresie wewnątrzmacicznym i/lub poporodowym, głównie w trybach leczenia zawierających zidowudynę. Główne skutki uboczne, o których informowano, to zaburzenia hematologiczne (anemia, neutropenia) i zaburzenia metaboliczne (hiperlaktemia, hiperlipazemia). Zjawiska te były często przejściowe. Rzadko opisywano zaburzenia neurologiczne (hipertonia, drgawki, zaburzenia zachowania), które pojawiały się z opóźnieniem po zastosowaniu leku. Nie wiadomo, czy takie zaburzenia neurologiczne są przejściowe czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę możliwość takich zaburzeń u każdego dziecka, które było narażone na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów w okresie wewnątrzmacicznym, z ciężkimi klinicznymi zaburzeniami nieznanej etiologii, szczególnie neurologicznymi. Dane te nie wpływają na obecne rekomendacje dotyczące stosowania leków przeciwwirusowych u kobiet w ciąży w celu zapobiegania pionowej transmisji HIV.

Zanik tkanki tłuszczowej (lipodystrofia)

Leczenie zidowudyną wiąże się z utratą tłuszczu podskórnej tkanki tłuszczowej, co jest związane z toksycznością mitochondrialną. Częstość i nasilenie lipodystrofii są związane z wpływem kumulatywnym. Utrata tkanek tłuszczowych, szczególnie wyraźna na twarzy, kończynach i pośladkach, może być nieodwracalna po przejściu na schemat leczenia bez zidowudyny. Pacjenci powinni regularnie oceniać objawy lipodystrofii podczas terapii zidowudyną i lekami zawierającymi zidowudynę (Kombivir, Trizivir). W przypadku podejrzenia rozwoju lipodystrofii należy przełożyć pacjenta na alternatywny tryb leczenia.

Masa ciała i parametry metabolizmu

Masa ciała, poziomy lipidów w osoczu i glukozy we krwi mogą wzrastać podczas terapii przeciwwirusowej. Na te poziomy mogą wpływać również kontrola choroby i zmiana stylu życia. Istnieją potwierdzenia wpływu leczenia na wzrost poziomu lipidów w niektórych przypadkach, podczas gdy nie ma potwierdzeń wpływu leczenia na wzrost masy ciała. Monitorowanie poziomów lipidów w osoczu i glukozy we krwi powinno odbywać się zgodnie z zatwierdzonymi protokołami leczenia HIV. Leczenie zaburzeń związanych ze zmianą poziomu lipidów należy prowadzić zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Choroby wątroby. Klirens zidowudyny u pacjentów z łagodnym stopniem niewydolności wątroby bez marskości (5–6 wg skali Childa–Pugh) jest podobny do obserwowanego u zdrowych ochotników, dlatego nie trzeba zmieniać dawki zidowudyny. Dla pacjentów z niewydolnością wątroby od umiarkowanego do ciężkiego stopnia (7–15 wg skali Childa–Pugh) nie można podać specyficznych zaleceń dawkowania ze względu na szeroki zakres ekspozycji na zidowudynę, dlatego stosowanie zidowudyny u tej grupy pacjentów nie jest zalecane.

Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy są leczeni skojarzoną terapią przeciwwirusową, mają zwiększone ryzyko poważnych i potencjalnie śmiertelnych skutków ubocznych ze strony wątroby. W przypadku jednoczesnego stosowania z innymi lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w leczeniu zapalenia wątroby typu B i C, należy odnieść się do odpowiednich instrukcji medycznego stosowania tych leków.

Pacjenci z już istniejącym zaburzeniem funkcji wątroby, w tym przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, mają zwiększone ryzyko zaburzeń funkcji wątroby podczas skojarzonej terapii przeciwwirusowej i powinni być pod nadzorem lekarskim. W przypadku wystąpienia objawów nasilenia choroby wątroby u takich pacjentów należy rozważyć możliwość przerwania lub zakończenia leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zespół odbudowy odporności. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku leczenia lekami przeciwwirusowymi może wystąpić stan zapalny jako reakcja na bezobjawowe lub resztkowe infekcje oportunistyczne, co może prowadzić do ciężkiego stanu klinicznego lub nasilenia objawów. Takie reakcje zazwyczaj pojawiają się w pierwszych tygodniach lub miesiącach leczenia lekami przeciwwirusowymi. Typowymi przykładami są zapalenie siatkówki spowodowane wirusem cytomegalii, zakażenia ogólnoustrojowe lub ogniskowe spowodowane przez mikobakterie lub Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Wszystkie objawy zapalne należy niezwłocznie badać i w razie potrzeby rozpocząć ich leczenie. Podczas odbudowy odporności opisywano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa, polimiozyt czy zespół Guillaina–Barrego), choć początek tych zaburzeń jest bardziej zmienny i może wystąpić po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia, a czasem mają nietypowy przebieg.

Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją fruktozy powinni zrezygnować z przyjmowania roztworu doustnego.

Osteonekroza. Choć etiologia osteonekrozy uważa się za wieloczynnikową (w tym stosowanie kortykosteroidów, nadużywanie alkoholu, ciężka immunosupresja, wysoki wskaźnik masy ciała), przypadki osteonekrozy zgłaszano głównie u pacjentów z zaawansowaną chorobą i/lub przy długotrwałym stosowaniu skojarzonej terapii przeciwwirusowej. Pacjentów należy uprzedzić o konieczności skorzystania z pomocy medycznej w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub zaburzeń ruchowych.

Pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C. Nasilenie anemii związane z rybawiryną obserwowano u pacjentów przyjmujących zidowudynę w ramach kompleksowego trybu leczenia HIV, choć dokładny mechanizm tego zjawiska pozostaje niejasny. Dlatego nie zaleca się łączenia rybawiryny i zidowudyny. Lekarz powinien zastąpić zidowudynę innym odpowiednikiem w ramach skojarzonej terapii przeciwwirusowej, jeśli taka jest już przepisana. Jest to szczególnie ważne dla pacjentów z anamnezą znanego wywołania anemii przez zidowudynę.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Ogólnie biorąc, decydując o stosowaniu leków przeciwwirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i w celu zmniejszenia ryzyka pionowej transmisji HIV do noworodka, bierze się pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz doświadczenie kliniczne stosowania u kobiet w ciąży.

W tym przypadku stosowanie zidowudyny przez kobietę w ciąży, a następnie leczenie noworodka, zmniejsza częstość transmisji HIV od matki do płodu.
Duża liczba danych dotyczących kobiet w ciąży (ponad 3000 wyników uzyskanych w I trymestrze oraz ponad 3000 wyników uzyskanych w II i III trymestrze) wskazuje na brak toksyczności malformacyjnej. Zidowudynę można stosować w czasie ciąży, jeśli jest to klinicznie uzasadnione. Ryzyko wad wrodzonych u ludzi jest mało prawdopodobne, biorąc pod uwagę wspomnianą dużą liczbę danych.

Dane z badań zidowudyny na zwierzętach wskazują na toksyczność rozrodczą. Aktywne składniki leku mogą hamować replikację DNA komórkowego, a zidowudyna wykazała właściwości rakotwórcze przenikające przez łożysko w jednym badaniu na zwierzętach. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane. U ludzi stwierdzono przenikanie zidowudyny przez łożysko.

Zaburzenia mitochondrialne: analogi nukleotydów i nukleozydów in vitro i in vivo powodują uszkodzenie mitochondriów. Opisywano zaburzenia funkcji mitochondriów u niemowląt HIV-negatywnych, których matki stosowały analogi nukleozydów w czasie ciąży i/lub w okresie poporodowym (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Plodność

Zidowudyna nie obniża płodności u mężczyzn ani kobiet u szczurów, którym podawano dawkę do 450 mg/kg na dobę. Brak danych dotyczących wpływu zidowudyny na płodność kobiet. U mężczyzn zidowudyna nie wpływa na liczbę, morfologię ani ruchliwość plemników.

Karmienie piersią

Po podaniu pojedynczej dawki 200 mg zidowudyny zakażonym HIV kobietom średnie stężenie zidowudyny w mleku matki i surowicy krwi było podobne. Kobiety zakażone HIV powinny w każdym przypadku zrezygnować z karmienia piersią w celu uniknięcia transmisji zakażenia HIV dzieciom.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu zidowudyny na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów. Biorąc pod uwagę dane farmakologiczne substancji czynnej, nie oczekuje się żadnego szkodliwego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Jednak mimo to należy zawsze uwzględniać ogólny stan pacjenta i profil skutków ubocznych leku przy rozstrzyganiu możliwości wykonywania tych czynności.

Sposób stosowania i dawki

Terapię zidowudyną powinien rozpoczynać lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Stosowanie u dorosłych i dzieci o masie ciała nie mniejszej niż 30 kg: zalecana dawka zidowudyny w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi – 250 lub 300 mg dwa razy dziennie.

Dzieci

Dzieci o masie ciała od 9 kg do 30 kg: zalecana dawka zidowudyny – 9 mg/kg masy ciała dwa razy dziennie w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi.

Maksymalna dawka nie powinna przekraczać 300 mg dwa razy dziennie.

Dzieci o masie ciała od 4 kg do 9 kg: zalecana dawka zidowudyny – 12 mg/kg dwa razy dziennie w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi.

Dzieci o masie ciała mniejszej niż 4 kg: dostępne dane nie pozwalają na zalecenie specyficznego dawkowania dla tej grupy dzieci.

Profilaktyka transmisji od matki do płodu

Ustalono, że skuteczne są następujące schematy dawkowania zidowudyny:

Zalecana dawka leku dla kobiet w ciąży (ciąża powyżej 14 tygodnia) – 500 mg dziennie doustnie (100 mg pięć razy dziennie) aż do rozpoczęcia porodu. Podczas porodu zidowudynę stosuje się dożylnie w dawce 2 mg/kg masy ciała przez 1 godzinę, a następnie kontynuuje dożylne wlewy w dawce 1 mg/kg/godz do momentu przekroczenia pępowiny.

Noworodkom zidowudynę stosuje się doustnie w dawce 2 mg/kg masy ciała co 6 godzin, począwszy od pierwszych 12 godzin po urodzeniu i aż do osiągnięcia wieku 6 tygodni. W celu dokładnego dawkowania leku w leczeniu niemowląt należy stosować strzykawkę odpowiedniej wielkości. Niemowlętom, którym nie można podawać leku doustnie, zidowudynę stosuje się dożylnie w dawce 1,5 mg/kg masy ciała przez 30 minut co 6 godzin.

Badania przeprowadzone przez Tajlandzkie Centrum Kontroli Chorób: zalecana dawka zidowudyny dla kobiet w ciąży po 36 tygodniu ciąży – 300 mg dwa razy dziennie aż do rozpoczęcia porodu, a następnie 300 mg leku co 3 godziny od rozpoczęcia porodu aż do urodzenia dziecka.

Z uwagi na małą objętość roztworu doustnego, który należy podać, należy zachować ostrożność przy dawkowaniu noworodkom.

W przypadku planowanego cięcia cesarskiego dożylne wlewy należy rozpocząć 4 godziny przed rozpoczęciem operacji. W przypadku fałszywych skurczów należy przerwać wlewy dożylne i wznowić stosowanie doustne.

Niewydolność nerek

Dla chorych z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) zaleca się dawkę 300–400 mg dziennie. Dalsza korekta dawki może być konieczna na podstawie wskaźników hematologicznych (patrz dalej).

Hemodializa i dializa otrzewnowa nie mają istotnego wpływu na wydalanie zidowudyny, ale zwiększają wydalanie glukuronidu zidowudyny. Dla pacjentów w terminalnym stadium niewydolności nerek, poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej, zalecana dawka wynosi 100 mg co 6 lub 8 godzin (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Niewydolność wątroby

U chorych z marskością wątroby obserwuje się akumulację zidowudyny z powodu obniżonego stopnia glukuronidacji. Może być konieczna korekta dawki, jednak ze względu na niewystarczające dane nie można podać jednoznacznych zaleceń. W przypadku braku kontroli stężenia zidowudyny w osoczu krwi należy monitorować objawy nietolerancji i dostosować dawkę lub przedłużać odstępy między dawkami.

Korekta dawki u pacjentów z hematologicznymi efektami ubocznymi

U pacjentów, u których stężenie hemoglobiny spada w granicach od 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) do 9 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba neutrofili w granicach od 0,75 × 10⁹/l do 1,0 × 10⁹/l, może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwa w leczeniu zidowudyną (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Farmakokinetyka zidowudyny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie była badana, dlatego brakuje specyficznych danych. Niemniej jednak grupa ta wymaga szczególnej uwagi, ponieważ z wiekiem pogarsza się funkcja nerek i zmieniają się parametry hematologiczne. Zaleca się odpowiedni monitoring przed i podczas stosowania zidowudyny.

Dzieci.

Stosować od urodzenia w celu zapobiegania transmisji matka–płód.

Przedawkowanie.

Objawy. Nie stwierdzono specyficznych objawów lub oznak ostrego przedawkowania zidowudyny poza tymi wymienionymi w sekcji „Efekty uboczne” (zwiększona zmęczalność, ból głowy, wymioty, pojedyncze przypadki zmian hematologicznych). Doniesiono o przypadku, w którym po przyjęciu nieznanej ilości zidowudyny stężenie leku we krwi przekraczało normę terapeutyczną ponad 16-krotnie, jednak nie zaobserwowano krótkoterminowych skutków klinicznych, biochemicznych ani hematologicznych.

Leczenie. W przypadku przedawkowania należy dokładnie przebadać pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz sekcja „Efekty uboczne”) i zastosować odpowiednią terapię wspomagającą.

Hemodializa i dializa otrzewnowa mają niewielki wpływ na wydalanie zidowudyny, ale przyspieszają wydalanie jej glukuronidowego metabolitu.

Działania niepożądane.

Charakter działań niepożądanych u dzieci i dorosłych jest podobny.

Częstotliwość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano według następującego schematu: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100, < 1/10), rzadko (> 1/1000, < 1/100), nieczęsto (> 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000).

Krew i układ limfatyczny

Często: anemia (może wymagać transfuzji krwi), neutropenia i leukopenia.

Zjawiska te występują częściej przy stosowaniu wysokich dawek (1200–1500 mg na dobę) oraz u pacjentów z zaawansowanym stadium HIV (szczególnie przy słabym rezerwie szpiku kostnego przed rozpoczęciem leczenia), głównie u chorych z liczbą komórek CD4+ mniejszą niż 100/mm³. W związku z tymi działaniami niepożądanymi może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie terapii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). Częstotliwość neutropenii wzrasta również u pacjentów, u których przed rozpoczęciem leczenia zidowudyną stwierdzono obniżoną liczbę neutrofili, stężenie hemoglobiny oraz poziom witaminy B12 w surowicy krwi.

Niecze: trombocytopenia i pancytopenia z hipoplazją szpiku kostnego.

Rzadko: prawdziwa anemia czerwonych krwinek.

Bardzo rzadko: anemia aplastyczna.

Przemiana materii i zaburzenia trawienne

Często: hiperlaktatemia.

Rzadko: kwasica mleczanowa (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”), anoreksja.

Przemieszczenie/akumulacja tkanki tłuszczowej w organizmie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). Częstotliwość występowania tego zjawiska zależy od wielu czynników, w tym od konkretnej kombinacji leków przeciwwirusowych.

Zaburzenia psychiczne

Rzadko: niepokój, depresja.

Z układu nerwowego

Bardzo często: ból głowy.

Często: zawroty głowy.

Rzadko: bezsenność, parestezje, senność, spadek aktywności umysłowej, drgawki.

Z układu sercowo-naczyniowego

Rzadko: kardiomiopatia.

Z układu oddechowego

Niecze: duszność.

Rzadko: kaszel.

Z układu pokarmowego

Bardzo często: nudności.

Często: wymioty, ból brzucha, biegunka.

Niecze: wzdęcia.

Rzadko: pigmentacja błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia wrażliwości smakowej, wzdęcia, zapalenie trzustki.

Z układu wątrobowo-żółciowego

Często: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych i bilirubiny.

Rzadko: zaburzenia wątrobowe, np. ciężka hepatomegalia ze steatozą.

Z skóry

Niecze: wysypka, swędzenie.

Rzadko: pigmentacja skóry i paznokci, pokrzywka, nadmierna potliwość.

Z układu mięśniowo-szkieletowego

Często: bóle mięśni.

Niecze: miopatia.

Z nerek i układu moczowego

Rzadko: częste oddawanie moczu.

Z układu rozrodczego

Rzadko: ginekomastia.

Ogólne zaburzenia:

Często: złe samopoczucie.

Niecze: gorączka, ogólny ból, osłabienie.

Rzadko: dreszcze, ból w klatce piersiowej, zespół grypopodobny.

Z danych badań klinicznych wynika, że częstotliwość występowania nudności oraz innych częstych działań niepożądanych istotnie zmniejsza się po kilku tygodniach terapii zidowudyną.

Działania niepożądane podczas zapobiegania transmisji matka–płód

W badaniu z zastosowaniem placebo (ACTG 076) zidowudyna w zalecanych dawkach była dobrze tolerowana przez kobiety w ciąży. Częstotliwość działań niepożądanych była taka sama jak w grupie otrzymującej placebo.

Według danych z tego samego badania poziom hemoglobiny u niemowląt leczonych zidowudyną był nieco niższy niż w grupie placebo, jednak transfuzja krwi nie była wymagana. Anemia ustępowała po 6 tygodniach od zakończenia leczenia zidowudyną. Inne działania niepożądane oraz zmiany wyników badań laboratoryjnych były podobne w grupie placebo i grupie leczonej zidowudyną. Długoterminowe skutki działania leku na płód i niemowlę są nieznane.

Podczas stosowania analogów nukleozydowych zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej, czasem śmiertelnej, powiązanej z ciężką hepatomegalią i steatozą wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Leczenie zidowudyną wiązało się z utratą tłuszczu podskórnej tkanki tłuszczowej, szczególnie wyraźnie widocznej na twarzy, kończynach i pośladkach. Pacjenci otrzymujący zidowudynę powinni być regularnie badani pod kątem objawów lipodystrofii. Jeśli stwierdza się takie zmiany, nie należy kontynuować leczenia zidowudyną (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Masa ciała, poziomy lipidów w surowicy krwi oraz poziom glukozy we krwi mogą wzrastać podczas terapii przeciwwirusowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

U chorych zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku leczenia kombinowanymi lekami przeciwwirusowymi może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe infekcje oportunistyczne.

Zgłaszano przypadki martwicy kości (osteonekrozy), głównie u pacjentów z potwierdzonymi czynnikami ryzyka, długotrwałym zakażeniem HIV lub po długotrwałym leczeniu przeciwwirusowym.

Częstotliwość tych przypadków jest nieznana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Okres ważności. 2 lata.

Roztwór doustny nadaje się do stosowania przez 1 miesiąc od pierwszego otwarcia.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

200 ml w butelce szklanej. 1 butelka wraz z strzykawką o pojemności 10 ml w pudełku z tektury.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent.

Przedsiębiorstwo Państwowe „Technologia”.

Miejsce produkcji i adres działalności.

Ukraina, 20300, obwód czerkaski, miasto Uman, ulica Stara Prorizna 8.