Zidovudina

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ZIDOVUDINA (ZIDOVUDINE)

Composizione:

principio attivo: zidovudina;

1 ml di soluzione contiene zidovudina 10 mg;

eccipienti: maltite, glicerina, acido citrico anidro, benzoato di sodio (E 211), saccarina sodica, aroma di fragola, aroma di lampone, acqua depurata.

Forma farmaceutica. Soluzione orale.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido limpido incolore o leggermente giallastro con odore caratteristico di fragola.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali ad azione diretta. Inibitori nucleosidici e nucleotidici della trascrittasi inversa. Zidovudina.

Codice ATC J05AF01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La zidovudina è un agente antivirale ad elevata attività nei confronti dei retrovirus, inclusi i virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Blocca in modo competitivo la trascrittasi inversa, inibendo selettivamente la replicazione del DNA virale.

Una volta entrata nella cellula (sia infetta che sana), la zidovudina viene fosforilata grazie all'azione delle chinasi cellulari, formando composti mono-, di- e trifosfati. Il zidovudina trifosfato agisce sia come inibitore che come substrato per la trascrittasi inversa virale. La formazione del DNA virale è inoltre bloccata dall'inserimento del fosfato di zidovudina nelle catene della molecola di DNA, con conseguente rottura delle catene stesse. L'interazione competitiva tra il trifosfato di zidovudina e la trascrittasi inversa del virus dell'immunodeficienza umana è approssimativamente 100 volte più forte rispetto a quella con la polimerasi α umana.

La combinazione di zidovudina e lamivudina riduce la carica virale di HIV e aumenta il numero di cellule CD4. I dati clinici più recenti indicano che la zidovudina, in combinazione con lamivudina o in altri regimi terapeutici contenenti lamivudina, riduce significativamente il rischio di progressione della malattia e la mortalità associata.

La zidovudina è ampiamente utilizzata come componente della terapia antiretrovirale in associazione con altri farmaci antiretrovirali della stessa classe (inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa) o di altre classi (inibitori della proteasi, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa).

Studi in vitro dimostrano che una combinazione tripla di analoghi nucleosidici, oppure di due analoghi nucleosidici con un inibitore della proteasi, risulta più efficace nel sopprimere gli effetti citopatici indotti dall'HIV rispetto a un singolo farmaco o a una combinazione di due farmaci.

Farmacocinetica.

La zidovudina viene rapidamente e quasi completamente assorbita dal tratto intestinale; la sua biodisponibilità è del 60-70%. La concentrazione massima di zidovudina nel plasma sanguigno viene raggiunta entro 30 minuti e, dopo somministrazione orale alla dose di 5 mg/kg di peso corporeo ogni 4 ore, corrisponde a 7,1 micromoli (1,9 µg/ml). Il legame con le proteine plasmatiche è del 34-38%.

La zidovudina attraversa la barriera ematoencefalica e quella placentare. La concentrazione nel liquido cerebrospinale è pari a circa il 50% di quella presente nel plasma sanguigno. Il farmaco è stato rilevato nello sperma, nel latte materno, nel liquido amniotico e nel sangue fetale. La zidovudina non si accumula. La concentrazione del farmaco nel plasma del neonato al momento della nascita è simile a quella presente nel plasma materno durante il parto.

Il farmaco viene metabolizzato nel fegato attraverso coniugazione con acido glucuronico. Il metabolita principale, il 5-glucuronilazidotimidina, viene escreto dai reni ed è privo di attività antivirale. Circa il 30% del farmaco viene escreto invariato nelle urine.

In caso di insufficienza renale, è possibile un accumulo dei metaboliti, con conseguente aumento del rischio di effetti tossici. In caso di insufficienza epatica o nei pazienti con cirrosi epatica, può verificarsi un'accumulo del farmaco a causa della ridotta coniugazione con acido glucuronico. L'emodialisi e la dialisi peritoneale non influenzano l'eliminazione della zidovudina.

Nei bambini di età compresa tra 5 e 6 mesi, il profilo farmacocinetico della zidovudina è simile a quello degli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Uso in associazione con altri agenti antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV in bambini e adulti.

Prevenzione del contagio transplacentare del feto e profilassi primaria dell'infezione da HIV nei neonati.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla zidovudina o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Diminuzione del numero di neutrofili nel sangue (inferiore a 0,75 × 10⁹/l) o livello di emoglobina (inferiore a 7,5 g/dl o 4,65 mmol/l) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

La zidovudina è controindicata nei neonati con iperbilirubinemia che richiede un trattamento diverso dalla fototerapia e nei neonati con livelli di transaminasi superiori a cinque volte il valore normale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

La zidovudina viene eliminata principalmente attraverso la coniugazione epatica in un metabolita glucuronidato inattivo. Sostanze attive che vengono anch’esse eliminate attraverso il metabolismo epatico, in particolare mediante glucuronidazione, possono potenzialmente ritardare il metabolismo della zidovudina. Le interazioni descritte di seguito non sono esaustive, ma indicano i medicinali per i quali è necessaria cautela nell’associazione.

Atovaquone. Non vi sono dati sull'effetto della zidovudina sulla farmacocinetica dell'atovaquone. Tuttavia, secondo dati farmacocinetici, l'atovaquone riduce il metabolismo della zidovudina al suo metabolita glucuronidato (l'AUC della zidovudina aumenta del 33 % e la concentrazione plasmatica massima del glucuronide diminuisce del 19 %). Con dosaggi di 500 o 600 mg/giorno per 3 settimane di trattamento con atovaquone per pneumocistosi acuta causata da Pneumocystis carinii, in rari casi può aumentare la frequenza di effetti indesiderati legati a livelli più elevati di zidovudina nel plasma. Durante un trattamento prolungato con atovaquone, è necessario monitorare attentamente il paziente.

Claritromicina. Le compresse di claritromicina riducono l'assorbimento della zidovudina; pertanto è opportuno rispettare un intervallo di due ore tra l'assunzione di questi due medicinali.

Lamivudina. Un moderato aumento della C_max (28 %) della zidovudina si osserva con l'assunzione contemporanea di lamivudina, tuttavia l'esposizione totale (AUC) non cambia significativamente. La zidovudina non influenza la farmacocinetica della lamivudina.

Fenitoina. Sono stati riportati livelli ematici bassi di fenitoina in alcuni pazienti trattati con zidovudina, mentre in un paziente è stato osservato un livello elevato. Questi dati indicano che, in caso di somministrazione concomitante dei due farmaci, è necessario monitorare attentamente i livelli di fenitoina.

Acido valproico, fluconazolo o metadone. È stato dimostrato che l'uso concomitante di questi farmaci con la zidovudina aumenta l'AUC della zidovudina con conseguente riduzione del suo clearance. Poiché i dati disponibili sono limitati, l'importanza clinica di questo fenomeno non è nota. Il paziente deve essere monitorato attentamente per rilevare segni di tossicità da zidovudina.

Probenecid. Dati limitati indicano che il probenecid aumenta il tempo medio di eliminazione e l'area sotto la curva concentrazione-tempo della zidovudina riducendo la glucuronidazione. L'escrezione renale del glucuronide (e forse della stessa zidovudina) diminuisce in presenza di probenecid. I pazienti che ricevono entrambi i farmaci devono essere monitorati per rilevare segni di tossicità ematologica.

Ribavirina. È stata osservata un'aggravamento dell'anemia nei pazienti in trattamento con ribavirina che assumevano zidovudina come parte di una terapia combinata per l'HIV, sebbene il meccanismo esatto di questo fenomeno rimanga sconosciuto. Pertanto, non è raccomandata l'associazione di ribavirina e zidovudina. Il medico deve sostituire la zidovudina con un altro farmaco nel regime terapeutico antiretrovirale combinato, se già prescritto. Ciò è particolarmente importante nei pazienti con anemia indotta da zidovudina in anamnesi.

Rifampicina. Dati limitati indicano che l'uso concomitante di zidovudina e rifampicina riduce l'AUC della zidovudina del 48±34 %. Questo può causare una perdita totale o parziale dell'efficacia della zidovudina. L'associazione di zidovudina e rifampicina deve essere evitata (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), sebbene l'importanza clinica di questo fenomeno non sia nota.

Stavudina. La zidovudina può inibire la fosforilazione intracellulare della stavudina quando entrambi i medicinali vengono somministrati contemporaneamente. Pertanto, non è raccomandata l'associazione di stavudina con zidovudina.

Altre interazioni. Altre sostanze attive, tra cui acido acetilsalicilico, codeina, morfina, metadone, indometacina, ketoprofene, naprossene, ossazepam, lorazepam, cimetidina, clofibrico, dapsona e isoprinosina (l'elenco non è limitato a questi farmaci) possono influenzare il metabolismo della zidovudina attraverso inibizione competitiva della glucuronidazione o inibizione diretta del metabolismo microsomiale epatico. Pertanto, è necessario considerare la possibilità di interazioni quando si prescrivono questi medicinali, specialmente per trattamenti prolungati, in associazione con zidovudina.

L'uso concomitante, soprattutto in situazioni acute, con farmaci potenzialmente nefrotossici o mielosoppressivi (ad esempio pentamidina sistemica, dapsona, pirimetamina, co-trimossazolo, anfotericina B, flucitosina, ganciclovir, interferone, vincristina, vinblastina e doxorubicina) può aumentare ulteriormente il rischio di effetti indesiderati della zidovudina. Quando l'uso concomitante di questi medicinali è necessario, è necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e i parametri ematologici e, se necessario, ridurre il dosaggio di uno o più farmaci.

Poiché alcuni pazienti in trattamento con zidovudina possono essere affetti da infezioni opportunistiche, può essere utile la profilassi con agenti antimicrobici. Tale profilassi può includere co-trimossazolo, pentamidina in forma aerosol, pirimetamina e aciclovir. Dati clinici limitati indicano che, quando questi farmaci vengono assunti contemporaneamente, non si verifica un aumento della frequenza di reazioni avverse alla zidovudina.

Caratteristiche particolari di impiego.

I pazienti devono essere avvertiti di non assumere autonomamente altri farmaci contemporaneamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti devono essere informati che il trattamento non impedisce la trasmissione del virus HIV ad altre persone attraverso rapporti sessuali o contatto con sangue infetto. Pertanto, devono essere adottate adeguate misure di sicurezza.

Il farmaco non cura l'infezione da HIV e il paziente rimane esposto al rischio di sviluppare malattie legate all'immunosoppressione, comprese infezioni opportunistiche e neoplasie. Sebbene sia stato dimostrato che il rischio di infezioni opportunistiche diminuisce, i dati riguardo allo sviluppo di tumori, inclusi i linfomi, sono insufficienti. Nei pazienti con stadio avanzato di malattia da HIV trattati con zidovudina, il rischio di sviluppare linfoma è simile a quello dei pazienti non trattati con zidovudina. Nei pazienti con stadio iniziale di malattia da HIV, il rischio di sviluppare linfoma durante un trattamento prolungato con il farmaco non è noto.

Le donne in gravidanza che decidono di sottoporsi a trattamento con zidovudina per prevenire la trasmissione verticale del virus HIV al neonato devono sapere che, in alcuni casi, nonostante il trattamento, la trasmissione del virus HIV può comunque verificarsi.

Reazioni avverse ematologiche. Nei pazienti con stadio avanzato di malattia da HIV, durante il trattamento con zidovudina, si possono verificare anemia (di solito non prima delle 6 settimane dall'inizio del trattamento, ma raramente prima), neutropenia (di solito non prima delle 4 settimane dall'inizio del tratt游戏副本

Modalità e dosi di somministrazione.

La terapia con zidovudina deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV.

Uso nel trattamento di adulti e bambini con peso corporeo pari o superiore a 30 kg: la dose raccomandata di zidovudina in combinazione con altri agenti antiretrovirali è di 250 o 300 mg due volte al giorno.

Bambini

Bambini con peso corporeo compreso tra 9 kg e 30 kg: la dose raccomandata di zidovudina è di 9 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno, in combinazione con altri agenti antiretrovirali.
La dose massima non deve superare i 300 mg due volte al giorno.

Bambini con peso corporeo compreso tra 4 kg e 9 kg: la dose raccomandata di zidovudina è di 12 mg/kg due volte al giorno, in combinazione con altri agenti antiretrovirali.

Bambini con peso corporeo inferiore a 4 kg: i dati disponibili non consentono di raccomandare un dosaggio specifico per questo gruppo di bambini.

Prevenzione della trasmissione materno-fetale

Sono stati dimostrati efficaci i seguenti regimi posologici di zidovudina:

• Dose raccomandata per le donne in gravidanza (gravidanza superiore a 14 settimane): 500 mg al giorno per via orale (100 mg cinque volte al giorno) fino all’inizio del travaglio. Durante il parto, la zidovudina deve essere somministrata per via endovenosa alla dose di 2 mg/kg di peso corporeo per 1 ora, seguita da infusione endovenosa continua di 1 mg/kg/ora fino al taglio del cordone ombelicale.

Ai neonati deve essere somministrata zidovudina alla dose di 2 mg/kg di peso corporeo per via orale ogni 6 ore, a partire dalle prime 12 ore di vita e fino al raggiungimento dell’età di 6 settimane.
Per una corretta somministrazione del dosaggio nei neonati, si raccomanda l’uso di una siringa della misura appropriata. Nei neonati a cui non è possibile somministrare il farmaco per via orale, la zidovudina deve essere somministrata per via endovenosa alla dose di 1,5 mg/kg di peso corporeo per 30 minuti ogni 6 ore.

• Studio dei Centri thailandesi per il controllo delle malattie: dose raccomandata di zidovudina per le donne in gravidanza dopo la 36ª settimana di gestazione: 300 mg due volte al giorno fino all’inizio del travaglio, seguiti da 300 mg di farmaco ogni 3 ore dall’inizio del travaglio fino alla nascita del bambino.

A causa del ridotto volume di soluzione orale richiesto, è necessario calcolare con attenzione le dosi per i neonati.

In caso di taglio cesareo programmato, l’infusione endovenosa deve essere iniziata 4 ore prima dell’intervento. In caso di travaglio falso, l’infusione endovenosa deve essere interrotta e ripresa la somministrazione orale.

Insufficienza renale

Per i pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 10 ml/min), la dose raccomandata è di 300-400 mg al giorno. Ulteriori aggiustamenti posologici potrebbero essere necessari in base ai parametri ematologici (vedere oltre).

L’emodialisi e la dialisi peritoneale non hanno un effetto significativo sull’eliminazione della zidovudina, ma aumentano l’eliminazione del suo metabolita glucuronide. Per i pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale sottoposti ad emodialisi o dialisi peritoneale, la dose raccomandata è di 100 mg ogni 6 o 8 ore (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Insufficienza epatica

Nei pazienti con cirrosi epatica si osserva un’accumulazione di zidovudina a causa della ridotta glucuronizzazione. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose, ma, data la scarsità di dati, non è possibile fornire raccomandazioni precise. In assenza di monitoraggio dei livelli plasmatici di zidovudina, è necessario osservare attentamente i segni di intolleranza e correggere la dose o aumentare l’intervallo tra le somministrazioni.

Aggiustamento della dose nei pazienti con reazioni avverse ematologiche

Nei pazienti in cui si verifica una riduzione dell’emoglobina compresa tra 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) e 9 g/dl (5,59 mmol/l) o una riduzione del numero di neutrofili compresa tra 0,75 × 10⁹/l e 1,0 × 10⁹/l, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose o una sospensione temporanea della terapia con zidovudina (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Pazienti anziani

La farmacocinetica della zidovudina nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è stata studiata, pertanto non esistono dati specifici. Tuttavia, questo gruppo di pazienti richiede particolare attenzione poiché con l’età peggiora la funzionalità renale e si modificano i parametri ematologici. Si raccomanda un monitoraggio adeguato prima e durante il trattamento con zidovudina.

Bambini.

Da utilizzare fin dalla nascita per prevenire la trasmissione materno-fetale.

Sovradosaggio.

Sintomi. Non sono stati riportati sintomi o segni specifici di sovradosaggio acuto di zidovudina, oltre a quelli indicati nella sezione «Effetti indesiderati» (aumentata affaticabilità, cefalea, vomito, singoli casi di alterazioni ematologiche). È stato riportato che, dopo l’assunzione di una quantità sconosciuta di zidovudina da parte di un paziente, il livello ematico del farmaco ha superato di oltre 16 volte i livelli terapeutici normali, senza tuttavia causare conseguenze cliniche, biochimiche o ematologiche a breve termine.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, è necessario eseguire un accurato esame del paziente per individuare segni di intossicazione (vedere la sezione «Effetti indesiderati») e iniziare un’appropriata terapia di supporto.

L’emodialisi e la dialisi peritoneale hanno un effetto trascurabile sull’eliminazione della zidovudina, ma accelerano l’eliminazione del suo metabolita glucuronide.

Effetti indesiderati.

Il profilo degli effetti indesiderati nei bambini e negli adulti è simile.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata secondo la seguente scala: molto comune (> 1/10), comune (> 1/100, < 1/10), non comune (> 1/1000, < 1/100), raro (> 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000).

Sangue e sistema linfatico

Comune: anemia (che può richiedere trasfusioni ematiche), neutropenia e leucopenia.

Questi effetti si verificano più frequentemente con dosi elevate (1200-1500 mg al giorno) e nei pazienti con stadi avanzati dell'HIV (soprattutto con scarsa riserva midollare prima dell'inizio del trattamento), in particolare nei pazienti con conteggio di cellule CD4+ inferiore a 100/mm³. A causa di questi effetti indesiderati, può essere necessaria una riduzione della dose o l'interruzione della terapia (vedere la sezione «Speciali avvertenze ed istruzioni per l’uso»). La frequenza della neutropenia aumenta anche nei pazienti che all'inizio del trattamento con zidovudina presentavano livelli ridotti di neutrofili, emoglobina e vitamina B12 nel siero.

Non comune: trombocitopenia e pancitopenia con ipoplasia del midollo osseo.

Raro: anemia eritroblastica vera.

Molto raro: anemia aplastica.

Metabolismo e disturbi gastrointestinali

Comune: iperlattatemia.

Raro: acidosi lattica (vedere la sezione «Speciali avvertenze ed istruzioni per l’uso»), anoressia.

Ridistribuzione/accumulo di depositi di grasso corporeo (vedere la sezione «Speciali avvertenze ed istruzioni per l’uso»). La frequenza di questo fenomeno dipende da molti fattori, compresa la specifica combinazione di farmaci antiretrovirali utilizzata.

Disturbi psichici

Raro: irrequietezza, depressione.

Sistema nervoso

Molto comune: cefalea.

Comune: vertigini.

Raro: insonnia, parestesia, sonnolenza, riduzione dell'attività mentale, convulsioni.

Sistema cardiocircolatorio

Raro: cardiomiopatia.

Sistema respiratorio

Non comune: dispnea.

Raro: tosse.

Apparato digerente

Molto comune: nausea.

Comune: vomito, dolore addominale, diarrea.

Non comune: meteorismo.

Raro: pigmentazione della mucosa orale, alterazione del gusto, dispepsia, pancreatite.

Sistema epatobiliare

Comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici e della bilirubina.

Raro: disturbi epatici, ad esempio grave epatomegalia con steatosi.

Pelle

Non comune: eruzione cutanea, prurito.

Raro: pigmentazione della pelle e delle unghie, orticaria, sudorazione.

Apparato muscoloscheletrico

Comune: mialgia.

Non comune: miopatia.

Renali e sistema urinario

Raro: minzione frequente.

Sistema riproduttivo

Raro: ginecomastia.

Disturbi generali

Comune: malessere generale.

Non comune: febbre, dolore generalizzato, astenia.

Raro: brividi, dolore toracico, sindrome simil-influenzale.

Secondo i dati degli studi clinici, la frequenza di nausea e di altri effetti indesiderati comuni diminuisce significativamente dopo alcune settimane di terapia con zidovudina.

Effetti indesiderati nella prevenzione della trasmissione materno-embriionale

In uno studio controllato con placebo (ACTG 076), la zidovudina alle dosi raccomandate è stata ben tollerata dalle donne in gravidanza. La frequenza degli effetti indesiderati è stata simile a quella del gruppo placebo.

Secondo lo stesso studio, i livelli di emoglobina nei neonati trattati con zidovudina erano leggermente inferiori rispetto al gruppo placebo, ma non è stata necessaria alcuna trasfusione ematica. L'anemia si risolveva entro 6 settimane dal termine del trattamento con zidovudina. Altri effetti indesiderati e alterazioni dei parametri di laboratorio erano simili nei gruppi trattati con zidovudina e con placebo. Gli effetti a lungo termine del farmaco sul feto e sul neonato non sono noti.

Con l'uso di analoghi nucleosidici sono stati segnalati casi di acidosi lattica, talvolta fatale, associata a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedere la sezione «Speciali avvertenze ed istruzioni per l’uso»).

Il trattamento con zidovudina è stato associato alla perdita di grasso sottocutaneo, particolarmente evidente nel viso, arti e glutei. I pazienti in trattamento con zidovudina devono essere sottoposti a controlli regolari per rilevare segni di lipodistrofia. Se si osserva tale evoluzione, il trattamento con zidovudina non deve essere continuato (vedere la sezione «Speciali avvertenze ed istruzioni per l’uso»).

Il peso corporeo, i livelli di lipidi nel siero e il glucosio ematico possono aumentare durante la terapia antiretrovirale (vedere la sezione «Speciali avvertenze ed istruzioni per l’uso»).

Nei pazienti affetti da HIV con grave immunodeficienza all'inizio del trattamento con terapia antiretrovirale combinata, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue.

Sono stati segnalati casi di osteonecrosi, principalmente in pazienti con fattori di rischio confermati, malattia da HIV avanzata o con terapia antiretrovirale prolungata.

La frequenza di questi casi non è nota (vedere la sezione «Speciali avvertenze ed istruzioni per l’uso»).

Durata della validità. 2 anni.

La soluzione orale è utilizzabile per 1 mese dopo la prima apertura.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

200 ml in un flacone di vetro. 1 flacone insieme ad una siringa da 10 ml in una confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

PrJSC «Tekhnolog».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 20300, Oblast' di Cherkasy, città di Uman', via Stara Prorizna, 8.