Zidovudina

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ZIDOVUDINA (ZIDOVUDINE)

Composición:

Principio activo: zidovudina;

1 ml de solución contiene 10 mg de zidovudina;

Sustancias auxiliares: maltitol, glicerol, ácido cítrico anhidro, benzoato de sodio (E 211), sacarina sódica, aromatizante de fresa, aromatizante de frambuesa, agua purificada.

Forma farmacéutica. Solución oral.

Propiedades físico-químicas principales: líquido transparente incoloro o ligeramente amarillento, con olor característico a fresa.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales de acción directa. Inhibidores nucleósidos y nucleotídicos de la transcriptasa inversa. Zidovudina.

Código ATC J05AF01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La zidovudina es un agente antiviral con alta actividad frente a retrovirus, incluidos los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Bloquea competitivamente la transcriptasa inversa, inhibiendo selectivamente la replicación del ADN viral.

Al penetrar en la célula (tanto infectada como sana), la zidovudina se fosforila mediante quinasas celulares, formando compuestos mono-, di- y trifosfato. La zidovudina trifosfato actúa como inhibidor y simultáneamente como sustrato para la transcriptasa inversa del virus. La formación del ADN viral también se bloquea mediante la incorporación del fosfato de zidovudina en las cadenas correspondientes de su molécula, con posterior rotura de las cadenas. La interacción competitiva entre la zidovudina trifosfato y la transcriptasa inversa del virus de la inmunodeficiencia humana es aproximadamente 100 veces más fuerte que con la polimerasa α humana.

La combinación de zidovudina y lamivudina reduce la carga viral del VIH y aumenta el número de células CD4. Los últimos datos clínicos indican que la zidovudina en combinación con lamivudina o en otros regímenes de tratamiento que incluyen lamivudina reduce significativamente el riesgo de progresión de la enfermedad y la mortalidad asociada.

La zidovudina se utiliza ampliamente como componente de la terapia antirretroviral junto con otros medicamentos antirretrovirales de esta clase (inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos) o de otras clases (inhibidores de proteasas, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa).

Los estudios in vitro demuestran que la combinación triple de análogos de nucleósidos o la combinación de dos análogos de nucleósidos con un inhibidor de proteasas es más eficaz para suprimir los efectos citopáticos inducidos por el VIH que un solo fármaco o la combinación de dos medicamentos.

Farmacocinética.

La zidovudina se absorbe rápidamente y prácticamente por completo desde el intestino, con una biodisponibilidad del 60-70 %. La concentración máxima de zidovudina en suero sanguíneo se alcanza a los 30 minutos y, tras la administración oral de 5 mg/kg de peso corporal cada 4 horas, es de 7,1 micromoles (1,9 µg/ml). La unión a las proteínas plasmáticas es del 34-38 %.

Penetra a través de la barrera hematoencefálica y la barrera placentaria. La concentración en el líquido cefalorraquídeo representa aproximadamente el 50 % de la concentración del fármaco en el plasma sanguíneo. Se detecta en el semen, la leche materna, el líquido amniótico y la sangre fetal. La zidovudina no se acumula. La concentración del fármaco en el plasma sanguíneo del recién nacido al nacer es similar a la concentración en el plasma sanguíneo de la madre durante el parto.

Se metaboliza en el hígado mediante conjugación con ácido glucurónico. El metabolito principal, el 5-glucurónido de zidovudina, se excreta por los riñones y no presenta actividad antiviral. El 30 % del fármaco se elimina sin cambios por la orina.

En caso de insuficiencia renal, puede producirse acumulación de metabolitos, lo que aumenta el riesgo de efectos tóxicos. En caso de insuficiencia hepática y en pacientes con cirrosis hepática, puede producirse acumulación del fármaco debido a la disminución de la intensidad de su conjugación con ácido glucurónico. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal no afectan la eliminación de la zidovudina.

En niños de 5-6 meses de edad, el perfil farmacocinético de la zidovudina es similar al de los adultos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Uso en combinación con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH en niños y adultos.

Prevención de la transmisión transplacentaria del VIH al feto y prevención primaria de la infección por VIH en recién nacidos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al zidovudina o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Disminución del número de neutrófilos en sangre (menor de 0,75 × 10⁹/l) o niveles de hemoglobina (menores de 7,5 g/dl o 4,65 mmol/l) (véase la sección «Precauciones de uso»).

La zidovudina está contraindicada en recién nacidos con hiperbilirrubinemia que requiera tratamiento distinto a la fototerapia, así como en recién nacidos con niveles de transaminasas que superen la norma en más de cinco veces.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La zidovudina se elimina principalmente mediante conjugación hepática a un metabolito glucurónido inactivo. Las sustancias activas que también se eliminan mediante metabolismo hepático, especialmente por glucuronización, podrían potencialmente retrasar el metabolismo de la zidovudina. Las interacciones descritas a continuación no son exhaustivas, pero identifican medicamentos con los que debe tenerse precaución al administrarlos conjuntamente.

Atovaquona. No hay información sobre el efecto de la zidovudina en la farmacocinética de la atovaquona. Sin embargo, según datos farmacocinéticos, la atovaquona disminuye el metabolismo de la zidovudina a su metabolito glucurónido (el AUC de la zidovudina aumenta en un 33 % y la concentración máxima del glucurónido en plasma disminuye en un 19 %). Con dosis de 500 o 600 mg/día durante 3 semanas de tratamiento con atovaquona para neumonía aguda causada por Pneumocystis carinii, en casos muy aislados podría aumentar la frecuencia de efectos adversos relacionados con niveles más altos de zidovudina en plasma. Debe observarse al paciente con extrema precaución durante el tratamiento prolongado con atovaquona.

Claritromicina. Los comprimidos de claritromicina reducen la absorción de la zidovudina; por lo tanto, debe mantenerse un intervalo de dos horas entre la administración de estos medicamentos.

Lamivudina. Se observa un aumento moderado de la Cmax (28 %) de la zidovudina al administrarla simultáneamente con lamivudina, aunque la concentración total (AUC) no cambia significativamente. La zidovudina no afecta la farmacocinética de la lamivudina.

Fenitoína. Se han notificado niveles bajos de fenitoína en sangre en algunos pacientes que recibían zidovudina, aunque en un caso se observó un nivel elevado. Estos datos indican que debe controlarse cuidadosamente el nivel de fenitoína cuando ambos medicamentos se administren conjuntamente.

Ácido valproico, fluconazol o metadona. Se ha demostrado que la administración conjunta con zidovudina aumenta el AUC de la zidovudina y disminuye su aclaramiento. Dado que los datos son limitados, la relevancia clínica de este fenómeno es desconocida. El paciente debe estar bajo estrecha vigilancia para detectar signos de toxicidad por zidovudina.

Probenecid. Según datos limitados, la probenecid aumenta el período medio de eliminación y el área bajo la curva «concentración-tiempo» de la zidovudina al reducir su glucuronización. La excreción renal del glucurónido (y posiblemente de la propia zidovudina) disminuye en presencia de probenecid. Los pacientes que reciben ambos medicamentos deben estar bajo vigilancia para detectar signos de toxicidad hematológica.

Ribavirina. Se ha observado empeoramiento de la anemia asociada con el uso de ribavirina en pacientes que tomaban zidovudina como parte del tratamiento combinado del VIH, aunque el mecanismo exacto de este fenómeno permanece desconocido. Por lo tanto, no se recomienda combinar ribavirina con zidovudina. El médico debe sustituir la zidovudina por otro fármaco dentro de la terapia antirretroviral combinada si ya está prescrita. Esto es especialmente importante en pacientes con antecedentes de anemia inducida por zidovudina.

Rifampicina. Según datos limitados, la administración conjunta de zidovudina y rifampicina disminuye el AUC de la zidovudina en un 48 ± 34 %. Esto podría provocar una pérdida total o parcial de la eficacia de la zidovudina. Debe evitarse la administración conjunta de zidovudina y rifampicina (véase la sección «Precauciones de uso»), aunque la relevancia clínica de este fenómeno es desconocida.

Estavudina. La zidovudina puede inhibir la fosforilación intracelular de la estavudina cuando ambos medicamentos se administran simultáneamente. Por lo tanto, no se recomienda combinar estavudina con zidovudina.

Otras interacciones. Otras sustancias activas, entre las que se incluyen el ácido acetilsalicílico, codeína, morfina, metadona, indometacina, ketoprofeno, naproxeno, oxazepam, lorazepam, cimetidina, clofibrato, dapsona e isoprinozina (la lista no se limita únicamente a estos medicamentos), podrían afectar el metabolismo de la zidovudina mediante inhibición competitiva de la glucuronización o inhibición directa del metabolismo microsomal hepático. Por lo tanto, debe considerarse la posibilidad de interacciones al prescribir estos medicamentos, especialmente para tratamientos prolongados, en combinación con zidovudina.

La administración conjunta, principalmente en situaciones agudas, con medicamentos potencialmente nefrotóxicos o mielosupresores (por ejemplo, pentamidina sistémica, dapsona, pirimetamina, co-trimoxazol, anfotericina B, flucitosina, ganciclovir, interferón, vincristina, vinblastina y doxorrubicina) también podría aumentar el riesgo de efectos adversos de la zidovudina. Cuando sea necesario combinar estos medicamentos, debe controlarse cuidadosamente la función renal y los parámetros hematológicos, y, si fuera necesario, reducir la dosis de uno o varios medicamentos.

Dado que algunos pacientes que reciben zidovudina pueden padecer infecciones oportunistas, podría ser conveniente la profilaxis con antimicrobianos. Esta profilaxis podría incluir co-trimoxazol, pentamidina en forma de aerosol, pirimetamina y aciclovir. Datos limitados de estudios clínicos indican que, al administrarlos conjuntamente con estos medicamentos, no se observa un aumento en la frecuencia de reacciones adversas por zidovudina.

Características de aplicación.

Se debe advertir a los pacientes sobre la administración concomitante no supervisada de otros medicamentos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes deben ser informados de que el tratamiento no previene la transmisión del VIH a otras personas mediante relaciones sexuales o contacto con sangre infectada. Por lo tanto, deben adoptarse las medidas de seguridad adecuadas.

El medicamento no cura la infección por VIH, y el paciente sigue corriendo el riesgo de desarrollar enfermedades relacionadas con la inmunosupresión, incluyendo infecciones oportunistas y neoplasias. Aunque se ha demostrado que el riesgo de infecciones oportunistas disminuye, los datos sobre el desarrollo de tumores, incluyendo linfomas, son insuficientes. Según los datos disponibles sobre el tratamiento de pacientes con estadio avanzado de enfermedad por VIH, el riesgo de desarrollar linfoma es similar al de pacientes no tratados con zidovudina. En pacientes con estadio inicial de la enfermedad por VIH, el riesgo de desarrollar linfoma durante un tratamiento prolongado con el medicamento es desconocido.

Las mujeres embarazadas que deciden tratar con zidovudina con el fin de prevenir la transmisión del VIH al niño deben saber que, en algunos casos, la transmisión del VIH puede ocurrir a pesar del tratamiento.

Reacciones adversas hematológicas. En pacientes con estadio avanzado de enfermedad por VIH, durante el tratamiento con zidovudina se puede esperar la aparición de anemia (generalmente no antes de las 6 semanas desde el inicio del tratamiento, aunque rara vez antes), neutropenia (generalmente no antes de las 4 semanas desde el inicio del tratamiento, aunque a veces antes) y leucopenia (secundaria a la neutropenia). Esto ocurre con mayor frecuencia con dosis altas (1200-1500 mg/día) y en pacientes con baja reserva medular antes del tratamiento, especialmente en estadios avanzados de la enfermedad por VIH.

Se debe controlar cuidadosamente los parámetros hematológicos. En el estadio avanzado de la enfermedad por VIH, se recomienda realizar un análisis de sangre al menos una vez cada 2 semanas durante los primeros 3 meses de tratamiento y al menos una vez al mes posteriormente. En pacientes con estadios iniciales de la enfermedad por VIH (cuando la reserva medular aún es satisfactoria), los efectos adversos hematológicos son infrecuentes. Dependiendo del estado clínico del paciente, el análisis de sangre puede realizarse con menor frecuencia, por ejemplo cada 1-3 meses.

Si disminuye el nivel de hemoglobina de 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) a 9 g/dl (5,59 mmol/l) o la cantidad de neutrófilos de 0,75 × 10⁹/l a 1,0 × 10⁹/l, puede ser necesario reducir la dosis hasta que aparezcan signos de recuperación de la médula ósea; otra forma de acelerar la recuperación es una interrupción breve (2-4 semanas) del tratamiento con zidovudina. La recuperación de la médula ósea generalmente ocurre dentro de las 2 semanas, tras lo cual puede reiniciarse el tratamiento con zidovudina en dosis reducidas. En caso de anemia grave, la reducción de la dosis de zidovudina no excluye la necesidad de transfusiones sanguíneas (véase la sección «Contraindicaciones»).

Acidosis láctica. Se han notificado casos de acidosis láctica con análogos de nucleósidos, generalmente asociados con hepatomegalia y esteatosis hepática. Los síntomas precoces (hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas gastrointestinales benignos (náuseas, vómitos y dolor abdominal), malestar inespecífico, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad muscular).

La acidosis láctica tiene una alta letalidad y puede asociarse con pancreatitis, insuficiencia hepática o renal.

La acidosis láctica generalmente ocurre tras varios meses o más de tratamiento.

En caso de aparición de hiperlactatemia sintomática y acidosis láctica metabólica progresiva, hepatomegalia progresiva o aumento rápido de los niveles de aminotransferasas, debe interrumpirse el tratamiento con análogos de nucleósidos.

Los análogos de nucleósidos deben administrarse con precaución a cualquier paciente (especialmente mujeres con obesidad) que presente hepatomegalia, hepatitis o cualquier otro factor de riesgo conocido de enfermedad hepática y esteatosis hepática (incluyendo ciertos medicamentos y el alcohol). Un riesgo particular lo presentan los pacientes coinfectados con hepatitis C que están siendo tratados con interferón alfa y ribavirina.

Los pacientes con riesgo aumentado requieren un seguimiento adicional.

Alteraciones de la función mitocondrial

Los análogos de nucleósidos y nucleótidos pueden causar alteraciones en la función mitocondrial de diverso grado, especialmente pronunciadas cuando se administran conjuntamente con estavudina, didanosina y zidovudina. Se han notificado casos de disfunción mitocondrial en lactantes VIH negativos expuestos a inhibidores de nucleósidos durante el período intraútero y/o posnatal, principalmente en regímenes de tratamiento que incluían zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas son alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia) y alteraciones metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos efectos suelen ser transitorios. Rara vez se han notificado alteraciones neurológicas (hipertensión muscular, convulsiones, alteraciones del comportamiento) que aparecen tardíamente tras la administración del medicamento. Actualmente no se sabe si estas alteraciones neurológicas son transitorias o permanentes. Debe considerarse la posibilidad de tales alteraciones en cualquier niño expuesto a análogos de nucleósidos y nucleótidos durante el período intraútero que presente alteraciones clínicas graves de etiología desconocida, especialmente alteraciones neurológicas. Estos datos no afectan las recomendaciones actuales sobre el uso de antirretrovirales en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Lipoatrofia

El tratamiento con zidovudina se asocia con pérdida de grasa subcutánea, relacionada con la toxicidad mitocondrial. La frecuencia y gravedad de la lipoatrofia están relacionadas con la exposición acumulativa. Esta pérdida de depósitos grasos, más evidente en la cara, extremidades y glúteos, puede ser irreversible incluso al cambiar a un régimen de tratamiento sin zidovudina. Los pacientes deben ser evaluados regularmente en busca de signos de lipoatrofia durante la terapia con zidovudina y medicamentos que la contengan (CombiVIR y Trizivir). Si se sospecha el desarrollo de lipoatrofia, debe considerarse la transición a un régimen de tratamiento alternativo.

Masa corporal y parámetros metabólicos

La masa corporal, los niveles de lípidos en suero y glucosa en sangre pueden aumentar durante la terapia antirretroviral. Los factores que influyen en estos niveles pueden incluir también el control de la enfermedad y cambios en el estilo de vida. Hay evidencia del impacto del tratamiento en el aumento de los niveles de lípidos en algunos casos, mientras que no hay evidencia del impacto del tratamiento en el aumento de la masa corporal. El monitoreo de los niveles de lípidos en suero y glucosa en sangre debe realizarse según los protocolos aprobados para el tratamiento del VIH. El tratamiento de alteraciones relacionadas con cambios en los niveles de lípidos debe realizarse según indicaciones clínicas.

Enfermedades hepáticas. La depuración de zidovudina en pacientes con insuficiencia hepática leve sin cirrosis (5-6 según la escala de Child-Pugh) es similar a la observada en voluntarios sanos, por lo que no es necesario ajustar la dosis de zidovudina. Para pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (7-15 según la escala de Child-Pugh), no pueden hacerse recomendaciones específicas de dosis debido a la amplia variabilidad en la exposición a zidovudina observada; por lo tanto, no se recomienda el uso de zidovudina en este grupo de pacientes.

Los pacientes con hepatitis B o C crónica que reciben terapia antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de desarrollar efectos adversos hepáticos graves y potencialmente letales. En caso de administración concomitante con otros antivirales para el tratamiento de la hepatitis B y C, debe consultarse la información de uso médico correspondiente a esos medicamentos.

Los pacientes con alteración previa de la función hepática, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen un mayor riesgo de deterioro de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada y deben estar bajo supervisión médica. En caso de aparición de signos de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, debe considerarse la posibilidad de interrumpir o suspender el tratamiento (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Síndrome de reconstitución inmune. En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia severa, al inicio del tratamiento con antirretrovirales puede ocurrir una inflamación en respuesta a una infección oportunistica asintomática o residual, lo que puede provocar un estado clínico grave o empeoramiento de los síntomas. Estas reacciones generalmente ocurren durante las primeras semanas o meses del tratamiento con antirretrovirales. Ejemplos típicos incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones generalizadas o focales por micobacterias o Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Cualquier proceso inflamatorio debe investigarse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse su tratamiento. Durante el período de reconstitución inmune también se han notificado trastornos autoinmunes (como enfermedad de Graves, polimiositis y síndrome de Guillain-Barré), aunque su inicio es más variable y puede ocurrir meses después del inicio del tratamiento, y a veces presentarse con un cuadro atípico.

Los pacientes con la rara intolerancia hereditaria a la fructosa deben abstenerse de usar la solución oral.

Osteonecrosis. Aunque la etiología de la osteonecrosis se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, abuso de alcohol, inmunosupresión severa, alto índice de masa corporal), los casos de osteonecrosis se han notificado principalmente en pacientes con enfermedad avanzada y/o con tratamiento prolongado con terapia antirretroviral combinada. Los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de buscar atención médica si presentan dolor, rigidez articular o alteraciones del movimiento.

Pacientes coinfectados con virus de la hepatitis C. Se ha observado empeoramiento de la anemia asociado con el uso de ribavirina en pacientes que reciben zidovudina como parte de un régimen combinado para el tratamiento del VIH, aunque el mecanismo exacto de este fenómeno permanece sin aclarar. Por lo tanto, no se recomienda combinar ribavirina con zidovudina. El médico debe sustituir la zidovudina por otro agente adecuado dentro del régimen de terapia antirretroviral combinada, si ya está prescrito. Esto es especialmente importante en pacientes con antecedentes de anemia inducida por zidovudina.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Generalmente, al tomar decisiones sobre el uso de agentes antirretrovirales para tratar la infección por VIH en mujeres embarazadas y para reducir el riesgo de transmisión vertical del VIH al recién nacido, se consideran los datos obtenidos en estudios en animales, así como la experiencia clínica en mujeres embarazadas.

En este caso, el uso de zidovudina por parte de la embarazada, seguido del tratamiento del recién nacido, reduce la frecuencia de transmisión del VIH de la madre al feto.
Una gran cantidad de datos sobre mujeres embarazadas (más de 3000 resultados obtenidos en el
primer trimestre, y más de 3000 resultados obtenidos durante el segundo y tercer trimestre) indican ausencia de toxicidad malformativa. La zidovudina puede usarse durante el embarazo si está clínicamente justificado. El riesgo de malformaciones congénitas en humanos es poco probable, según la gran cantidad de datos mencionada.

Los datos de estudios con zidovudina en animales indican toxicidad reproductiva. Los componentes activos del medicamento pueden inhibir la replicación del ADN celular, y la zidovudina mostró propiedades carcinogénicas transplacentarias en un estudio en animales. La relevancia clínica de estos resultados es desconocida. Se ha demostrado la penetración transplacentaria de la zidovudina en humanos.

Disfunción mitocondrial: los análogos de nucleótidos y nucleósidos causan daño mitocondrial in vitro e in vivo. Se han notificado alteraciones en la función mitocondrial en lactantes VIH negativos cuyas madres usaron análogos de nucleósidos durante el embarazo y/o el período posnatal (véase la sección «Características de aplicación»).

Fertilidad

La zidovudina no redujo la fertilidad masculina ni femenina en ratas a las que se administró una dosis de hasta
450 mg/kg/día. No hay datos sobre el efecto de la zidovudina sobre la fertilidad femenina. En hombres, la zidovudina no afecta el número, la morfología ni la movilidad de los espermatozoides.

Lactancia

Tras la administración de una dosis única de 200 mg de zidovudina a mujeres infectadas con VIH, la concentración media de zidovudina fue similar en la leche materna y en el suero sanguíneo. Se recomienda a las mujeres infectadas con VIH que, en cualquier circunstancia, eviten la lactancia con el fin de prevenir la transmisión de la infección por VIH a los niños.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto de la zidovudina sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos. Según los datos farmacológicos del principio activo, no se espera ningún efecto perjudicial sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos. Sin embargo, a pesar de ello, siempre debe considerarse el estado general del paciente y el perfil de efectos adversos del medicamento al decidir sobre la posibilidad de realizar estas actividades.

Vía de administración y dosis.

La terapia con zidovudina debe ser iniciada por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Uso en el tratamiento de adultos y niños con un peso corporal igual o superior a 30 kg: la dosis recomendada de zidovudina en combinación con otros medicamentos antirretrovirales es de 250 ó 300 mg dos veces al día.

Niños

• Niños con un peso corporal entre 9 kg y 30 kg: * la dosis recomendada de zidovudina es de 9 mg/kg de peso corporal dos veces al día, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.

La dosis máxima no debe exceder los 300 mg dos veces al día.

• Niños con un peso corporal entre 4 kg y 9 kg: * la dosis recomendada de zidovudina es de 12 mg/kg dos veces al día, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.

• Niños con un peso corporal inferior a 4 kg: * los datos disponibles no permiten recomendar una dosificación específica para este grupo de niños.

Prevención de la transmisión materno-fetal

Se han demostrado eficaces los siguientes regímenes de dosificación de zidovudina:

• Dosis recomendada para mujeres embarazadas (embarazo superior a 14 semanas): 500 mg por día por vía oral (100 mg cinco veces al día) hasta el inicio del parto. Durante el parto, la zidovudina debe administrarse por vía intravenosa en una dosis de 2 mg/kg de peso corporal durante 1 hora, seguida de una infusión intravenosa continua de 1 mg/kg/hora hasta el momento del corte del cordón umbilical.

A los recién nacidos se debe administrar zidovudina a una dosis de 2 mg/kg de peso corporal por vía oral cada 6 horas, comenzando dentro de las primeras 12 horas posteriores al nacimiento y hasta alcanzar las 6 semanas de edad. Con el fin de asegurar una dosificación precisa en el tratamiento de lactantes, debe utilizarse una jeringa del tamaño adecuado. En lactantes a quienes no sea posible administrar el medicamento por vía oral, se debe administrar zidovudina por vía intravenosa en una dosis de 1,5 mg/kg de peso corporal durante 30 minutos, cada 6 horas.

• Estudio de los Centros Tailandeses de Control de Enfermedades: la dosis recomendada de zidovudina para mujeres embarazadas a partir de la semana 36 de gestación es de 300 mg dos veces al día hasta el inicio del parto, seguido de 300 mg del medicamento cada 3 horas desde el inicio del parto hasta el nacimiento del niño.

Debido al pequeño volumen del solución oral requerido, se debe tener precaución al calcular las dosis para recién nacidos.

En caso de cesárea programada, la infusión intravenosa debe comenzar 4 horas antes del inicio de la cirugía. En caso de falsos trabajos de parto, la infusión intravenosa debe suspenderse y reanudarse la administración oral.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min), la dosis recomendada es de 300-400 mg por día. Puede ser necesaria una posterior ajuste de la dosis según los parámetros hematológicos (ver más adelante).

La hemodiálisis y la diálisis peritoneal no tienen un efecto significativo sobre la eliminación de zidovudina, pero aumentan la eliminación del glucurónido de zidovudina. Para pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal que estén recibiendo hemodiálisis o diálisis peritoneal, la dosis recomendada es de 100 mg cada 6 u 8 horas (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Insuficiencia hepática

En pacientes con cirrosis hepática se observa acumulación de zidovudina debido a la reducción del grado de glucuronidación. Puede ser necesario un ajuste de la dosis, pero debido a la falta de datos suficientes no se pueden dar recomendaciones precisas. En ausencia de control de la concentración plasmática de zidovudina, se deben observar signos de intolerancia y ajustar la dosis o prolongar el intervalo entre las dosis.

Ajuste de la dosis en pacientes con reacciones adversas hematológicas

En pacientes cuyo nivel de hemoglobina disminuya entre 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) y 9 g/dl (5,59 mmol/l), o cuyo recuento de neutrófilos disminuya entre 0,75 × 10⁹/l y 1,0 × 10⁹/l, puede ser necesario reducir la dosis o interrumpir temporalmente el tratamiento con zidovudina (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Pacientes de edad avanzada

La farmacocinética de la zidovudina en pacientes mayores de 65 años no ha sido estudiada, por lo tanto no existen datos específicos. Sin embargo, este grupo de pacientes requiere especial atención debido a la disminución de la función renal y cambios en los parámetros hematológicos asociados con la edad. Se recomienda un control adecuado antes y durante el tratamiento con zidovudina.

• Niños. *

Debe administrarse desde el nacimiento para prevenir la transmisión materno-embrionaria.

*** Sobredosis. ***

• Síntomas. * No existen síntomas ni signos específicos de sobredosis aguda de zidovudina, aparte de los descritos en la sección «Reacciones adversas» (fatiga excesiva, cefalea, vómitos, casos aislados de alteraciones hematológicas). Se ha informado que tras la ingestión de una cantidad desconocida de zidovudina por un paciente, la concentración plasmática de zidovudina superó más de 16 veces los niveles terapéuticos normales, sin que se observaran consecuencias clínicas, bioquímicas o hematológicas a corto plazo.

• Tratamiento. * En caso de sobredosis, se debe realizar un examen cuidadoso del paciente para detectar signos de intoxicación (ver sección «Reacciones adversas») y se debe iniciar un tratamiento de soporte adecuado.

La hemodiálisis y la diálisis peritoneal tienen un efecto mínimo sobre la eliminación de zidovudina, pero aceleran la eliminación de su metabolito glucurónido.

Efectos adversos.

El perfil de efectos adversos en niños y adultos es similar.

La frecuencia de aparición de efectos adversos se clasifica según el siguiente esquema: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100), raros (> 1/10000, < 1/1000), muy raros (< 1/10000).

Sangre y sistema linfático

Frecuentes: anemia (que puede requerir transfusiones sanguíneas), neutropenia y leucopenia.

Estos fenómenos ocurren más frecuentemente con el uso de dosis altas (1200-1500 mg por día) y en pacientes con etapas avanzadas del VIH (especialmente con mala reserva de médula ósea antes del inicio del tratamiento), principalmente en pacientes con recuento de células CD4+ inferior a 100/mm³. Debido a estos efectos adversos, puede ser necesario reducir la dosis o interrumpir el tratamiento (ver sección «Instrucciones especiales»). La frecuencia de neutropenia también aumenta en pacientes que al inicio del tratamiento con zidovudina ya tenían recuentos bajos de neutrófilos, hemoglobina y niveles séricos de vitamina B12.

Poco frecuentes: trombocitopenia y pancitopenia con hipoplasia de médula ósea.

Raros: anemia eritroblástica verdadera.

Muy raros: anemia aplásica.

Metabolismo y trastornos digestivos

Frecuentes: hiperlactatemia.

Raros: acidosis láctica (ver sección «Instrucciones especiales»), anorexia.

Redistribución/acumulación de depósitos grasos en el cuerpo (ver sección «Instrucciones especiales»). La frecuencia de este fenómeno depende de múltiples factores, incluyendo la combinación específica de fármacos antirretrovirales utilizada.

Trastornos psiquiátricos

Raros: inquietud, depresión.

Sistema nervioso

Muy frecuentes: cefalea.

Frecuentes: mareo.

Raros: insomnio, parestesia, somnolencia, disminución de la actividad mental, convulsiones.

Sistema cardiovascular

Raros: miocardiopatía.

Sistema respiratorio

Poco frecuentes: disnea.

Raros: tos.

Tracto gastrointestinal

Muy frecuentes: náuseas.

Frecuentes: vómitos, dolor abdominal, diarrea.

Poco frecuentes: flatulencia.

Raros: pigmentación de la mucosa oral, alteraciones del gusto, dispepsia, pancreatitis.

Sistema hepatobiliar

Frecuentes: elevación de los niveles de enzimas hepáticas y bilirrubina.

Raros: alteraciones hepáticas, por ejemplo hepatomegalia grave con esteatosis.

Piel

Poco frecuentes: erupción cutánea, prurito.

Raros: pigmentación de la piel y uñas, urticaria, sudoración.

Aparato musculoesquelético

Frecuentes: mialgia.

Poco frecuentes: miopatía.

Riñón y sistema urinario

Raros: micción frecuente.

Sistema reproductivo

Raros: ginecomastia.

Trastornos generales

Frecuentes: malestar general.

Poco frecuentes: fiebre, dolor generalizado, astenia.

Raros: escalofríos, dolor torácico, síndrome tipo gripal.

Según datos de estudios clínicos, la frecuencia de náuseas y otros efectos adversos frecuentes disminuye significativamente tras varias semanas de tratamiento con zidovudina.

Efectos adversos en la prevención de la transmisión materno-embrionaria

En un estudio controlado con placebo (ACTG 076), la zidovudina en las dosis recomendadas fue bien tolerada por mujeres embarazadas. La frecuencia de efectos adversos fue similar a la del grupo que recibió placebo.

Según los mismos datos del estudio, los niveles de hemoglobina en los lactantes tratados con zidovudina fueron ligeramente más bajos que en el grupo placebo, aunque no fue necesaria transfusión sanguínea. La anemia desapareció a las 6 semanas tras finalizar el tratamiento con zidovudina. Otros efectos adversos y cambios en parámetros de laboratorio fueron similares entre el grupo placebo y el grupo tratado con zidovudina. Los efectos a largo plazo del fármaco sobre el feto y el lactante son desconocidos.

Con el uso de análogos nucleosídicos se han notificado casos de acidosis láctica, a veces letales, asociados con hepatomegalia grave y esteatosis hepática (ver sección «Instrucciones especiales»).

El tratamiento con zidovudina se ha asociado con pérdida de grasa subcutánea, más evidente en cara, extremidades y glúteos. Los pacientes que reciben zidovudina deben ser examinados frecuentemente en busca de signos de lipodistrofia. Si se detecta este desarrollo, no se debe continuar el tratamiento con zidovudina (ver sección «Instrucciones especiales»).

El peso corporal, los niveles séricos de lípidos y glucosa pueden aumentar durante la terapia antirretroviral (ver sección «Instrucciones especiales»).

En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave al inicio del tratamiento con combinaciones antirretrovirales puede aparecer una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales.

Se han notificado casos de osteonecrosis, principalmente en pacientes con factores de riesgo confirmados, enfermedad por VIH de larga evolución o con terapia antirretroviral prolongada.

La frecuencia de estos casos es desconocida (ver sección «Instrucciones especiales»).

Período de validez. 2 años.

La solución oral es apta para su uso durante 1 mes tras la primera apertura.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a temperatura no superior a 30 °C. Conservar en lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

200 ml en frasco de vidrio. 1 frasco junto con una jeringa de 10 ml en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

S.A. «Tehnolog».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 20300, región de Cherkasy, ciudad de Uman, calle Staraya Prorezhnaya, 8.