Зовиракс

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЗОВИРАКС (ZOVIRAX)

Состав:

действующее вещество: ацикловир,

1 флакон содержит ацикловира 250 мг;

вспомогательное вещество: натрия гидроксид.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или беловатый порошок, при растворении водой для инъекций быстро образуется прозрачный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения.

Код АТХ J05А B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ацикловир является синтетическим аналогом пуринового нуклеозида с высокой активностью in vitro и in vivo в отношении вирусов герпеса, включая вирус простого герпеса типов I и II, вирус Varicella zoster, вирус Эпштейна-Барр и цитомегаловирус. В культуре клеток ацикловир обладает наибольшей активностью в отношении вируса простого герпеса I типа, затем, в порядке уменьшения активности — в отношении вируса простого герпеса II типа, вируса Varicella zoster, вируса Эпштейна-Барр и цитомегаловируса.

Ингибиторная активность ацикловира в отношении вируса простого герпеса I типа, вируса простого герпеса II типа, вируса Varicella zoster и вируса Эпштейна-Барр является высокоселективной. Фермент тимидинкиназа в нормальной неинфицированной клетке не использует ацикловир в качестве субстрата, поэтому он обладает очень низкой токсичностью в отношении клеток человека. Однако кодируемая вышеуказанными вирусами тимидинкиназа превращает ацикловир в монофосфат ацикловира — аналог нуклеозида, который далее превращается в дифосфат, а затем в трифосфат. Трифосфат ацикловира взаимодействует с вирусной ДНК-полимеразой и подавляет репликацию вирусной ДНК.

При длительных или повторных курсах лечения тяжелобольных пациентов с иммунодефицитом могут возникать случаи снижения чувствительности отдельных штаммов вируса, которые могут не отвечать на лечение ацикловиром. Большинство клинических случаев резистентности связаны с дефицитом вирусной тимидинкиназы, однако имеются сообщения о нарушениях как тимидинкиназы, так и ДНК-полимеразы. In vitro взаимодействие отдельных штаммов вируса простого герпеса с ацикловиром может также приводить к формированию менее чувствительных штаммов. Взаимосвязь между чувствительностью отдельных штаммов вируса простого герпеса in vitro и клиническими результатами лечения ацикловиром до конца не установлена.

Фармакокинетика.

У новорождённых и младенцев в возрасте до 3 месяцев, получавших внутривенное введение 10 мг/кг в течение 1 часа с интервалом 8 часов, Сssmax составляла 61,2 мкмоль (13,8 мкг/мл), а Css min — 10,1 мкмоль (2,3 мкг/мл). У отдельной группы новорождённых и младенцев в возрасте до 3 месяцев, получавших введение 15 мг/кг каждые 8 часов, отмечались приблизительно пропорциональные увеличению дозы повышения Сmax — до 83,5 мкмоль (18,8 мкг/мл) и Сmin — до 14,1 мкмоль (3,2 мкг/мл).

Всасывание

Ацикловир лишь частично всасывается в кишечнике. Средний показатель биодоступности при пероральном приёме составляет 10–20 %. Среднее значение пиковой концентрации ацикловира (Cmax) 0,4 мкг/мл достигается примерно через 1,6 часа после приёма внутрь натощак дозы 200 мг. Увеличение среднего значения пиковой концентрации в стационарном состоянии в плазме (Cssmax) до 0,7 мкг/мл (3,1 мкмоль) происходит после введения дозы 200 мг каждые четыре часа. После введения доз 400 мг и 800 мг каждые четыре часа значения Cssmax достигают 1,2 и 1,8 мкг/мл (5,3 и 8 мкмоль) соответственно.

Распределение

Средний объём распределения ацикловира составляет 26 л, что указывает на его распределение в жидкостях организма. Показатели после перорального приёма (Vd/F) колеблются в диапазоне от 2,3 до 17,8 л/кг. Степень связывания с белками плазмы относительно низка (9–33 %) и не изменяется при взаимодействии с другими лекарственными средствами. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости составляет приблизительно 50 % от концентрации в плазме.

Биотрансформация

Ацикловир преимущественно выводится почками в неизменённом виде. 9-карбоксиметоксиметилгуанин является единственным основным метаболитом ацикловира и составляет приблизительно 10–15 % от принятой дозы.

Выведение

Средняя системная экспозиция (AUC0-∞) ацикловира составляет 1,9–2,2 мкг*ч/мл после введения дозы 200 мг. У взрослых конечный период полувыведения при пероральном приёме ацикловира колеблется от 2,8 до 4,1 ч. У взрослых конечный период полувыведения ацикловира после внутривенного введения Зовиракса составляет 2,9 ч. Почечный клиренс ацикловира (CLr = 14,3 л/ч) значительно превышает клиренс креатинина, что указывает на выведение препарата почками не только путём клубочковой фильтрации, но и тубулярной секреции. Период полувыведения и общий клиренс ацикловира зависят от функции почек, поэтому пациентам с нарушениями функции почек рекомендуется корректировать дозу.

У новорождённых и младенцев в возрасте до 3 месяцев, которым внутривенно вводили ацикловир в дозе 10 мг/кг в течение 1 часа с интервалом 8 часов, конечный период полувыведения составлял 3,8 ч.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста общий клиренс снижается в соответствии с возрастом, что является следствием уменьшения клиренса креатинина, а также незначительных изменений в конечном периоде полувыведения. Следует учитывать возможное нарушение функции почек у пациентов пожилого возраста, в связи с чем дозу препарата необходимо соответствующим образом корректировать.

Почечная недостаточность

У пациентов с хронической почечной недостаточностью средний конечный период полувыведения составляет 19,5 ч. Средний показатель полувыведения ацикловира во время гемодиализа составляет 5,7 ч. Уровень ацикловира в плазме во время диализа снижается примерно на 60 %.

Избыточная масса тела

В клиническом исследовании женщины-пациентки (n=7) с ожирением получали внутривенно ацикловир в дозах, рассчитанных на основе их фактической массы тела. При этом концентрации в плазме крови были приблизительно в два раза выше, чем у пациентов (n=5) с нормальной массой тела, что согласуется с разницей в массе тела между двумя группами пациентов.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, у пациентов с иммунодефицитом и тяжелого генитального герпеса у пациентов без иммунодефицита.

Профилактика инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, у пациентов с иммунодефицитом.

Лечение инфекций, вызванных вирусом Varicella zoster.

Лечение герпетического энцефалита.

Лечение инфекций, вызванных вирусом простого герпеса у новорождённых и младенцев в возрасте до 3 месяцев.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к ацикловиру, валацикловиру или к другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Клинически значимого взаимодействия ацикловира с другими лекарственными средствами выявлено не было.

Ацикловир преимущественно выводится в неизменённом виде почками путём канальцевой секреции, поэтому любые лекарства, имеющие аналогичный механизм выведения, могут повышать концентрацию ацикловира в плазме.

Пробенецид и циметидин удлиняют период полувыведения ацикловира и увеличивают площадь под кривой «концентрация/время», однако ввиду широкого терапевтического индекса ацикловира коррекция дозы не требуется.

У пациентов, получающих одновременно внутривенный Зовирак (Zovirax), и другие препараты, имеющие аналогичный механизм выведения, возможно потенциальное повышение в плазме концентрации одного или обоих препаратов или их метаболитов. При одновременном применении ацикловира с иммунносупрессантом, используемым при лечении пациентов после трансплантации органов — микофенолатом мофетила — в плазме также повышается уровень ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила.

При применении лития одновременно с высокими дозами ацикловира внутривенно необходимо тщательно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови из-за риска токсичности лития.
Следует соблюдать осторожность (с контролем функции почек) также при назначении внутривенного Зовиракса с препаратами, влияющими на функцию почек (такими как циклоспорин, такролимус).

Экспериментальное исследование пяти мужчин указывает на то, что сопутствующая терапия ацикловиром увеличивает AUC полностью введённого теофиллина примерно на 50%. Рекомендуется измерять концентрацию в плазме при одновременной терапии ацикловиром.

Особенности применения.

Необходимо поддерживать адекватный уровень гидратации у пациентов, получающих ацикловир внутривенно или высокие дозы ацикловира перорально.

Внутривенные дозы следует вводить путем инфузии в течение одного часа, чтобы избежать осаждения ацикловира в почках. Необходимо избегать быстрого или болюсного введения.

Риск поражения почек увеличивается при применении других нефротоксических препаратов. Следует соблюдать осторожность при одновременном внутривенном применении ацикловира с другими нефротоксическими препаратами.

Пациенты с почечной недостаточностью и пожилые пациенты

Ацикловир выводится из организма преимущественно путем почечного клиренса, поэтому у пациентов с почечной недостаточностью дозу следует снижать (см. «Дозы и способ применения»). У пожилых пациентов также велика вероятность нарушения функции почек, поэтому для этой группы пациентов также может потребоваться снижение дозы. Обе эти группы (пациенты с почечной недостаточностью и пожилые пациенты) относятся к группам риска развития неврологических побочных реакций и поэтому должны находиться под тщательным контролем. По имеющимся данным, такие реакции, как правило, обратимы при прекращении лечения препаратом (см. раздел «Побочные реакции»).

Длительные или повторные курсы лечения ацикловиром у лиц со значительно ослабленным иммунитетом могут привести к выделению вирусных штаммов со сниженной чувствительностью, которые могут не отвечать на продолжительное лечение ацикловиром.

У пациентов, получающих высокие дозы препарата внутривенно, например, при лечении герпетического энцефалита, следует учитывать показатели функции почек, особенно в случаях дегидратации или наличия почечной недостаточности.

Раствор Зовиракса для внутривенных инфузий имеет рН около 11,0 и не должен назначаться для перорального приема. Препарат содержит натрий (26 мг, приблизительно 1,13 ммоль). Это следует учитывать у пациентов, находящихся на диете с контролем содержания натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Информация о влиянии ацикловира на женскую фертильность отсутствует.
В исследовании у 20 пациентов мужского пола с нормальным количеством сперматозоидов при пероральном применении в дозе до 1 г в сутки в течение шести месяцев не было выявлено клинически значимого влияния на количество сперматозоидов, подвижность или морфологию.

В пострегистрационном регистре наблюдения за беременными задокументированы результаты применения беременным различным лекарственным формам Зовиракса. Увеличения числа врождённых пороков у детей, матери которых применяли Зовиракс во время беременности, по сравнению с общей популяцией выявлено не было. Однако применять Зовиракс для инфузий следует только в случаях, когда потенциальная польза для матери от применения препарата превышает возможный риск для плода.

При пероральном приёме 200 мг ацикловира 5 раз в сутки ацикловир проникает в грудное молоко в концентрациях, составляющих 0,6–4,1 уровня ацикловира в плазме крови. Потенциально ребёнок, находящийся на грудном вскармливании, может усваивать ацикловир в дозе до 0,3 мг/кг массы тела в сутки. Ацикловир следует назначать с осторожностью женщинам, кормящим грудью, с учётом соотношения риска и пользы для ребёнка.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Зовиракс для внутривенного введения в основном применяется для лечения пациентов, находящихся на стационарном лечении, поэтому обычно информация о влиянии на способность управлять автомобилем и другими механизмами не является необходимой. Исследования по изучению влияния Зовиракса на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводились.

Способ применения и дозы.

Применяют путем медленной внутривенной инфузии в течение не менее 1 часа.

Курс лечения Зовираксом для внутривенного введения обычно продолжается 5 дней, однако он может быть изменён в зависимости от состояния пациента и соответствующей реакции на терапию. Лечение герпетического энцефалита обычно продолжается 10 дней. Лечение инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, у новорождённых обычно продолжается 14 дней при поражении кожи и слизистых оболочек и 21 день — при диссеминации и поражении центральной нервной системы.

Длительность профилактического применения Зовиракса для внутривенного введения определяется длительностью периода риска инфицирования.

Для лечения инфекций, вызванных вирусом простого герпеса (за исключением герпетического энцефалита) или вирусом Varicella zoster, Зовиракс для внутривенного введения следует назначать в дозе 5 мг/кг массы тела каждые 8 часов при условии нормальной функции почек.

Для лечения инфекций, вызванных вирусом Varicella zoster, у пациентов с иммунодефицитом или пациентов с герпетическим энцефалитом Зовиракс для внутривенного введения следует назначать в дозе 10 мг/кг массы тела каждые 8 часов при условии нормальной функции почек.

Пациентам с ожирением следует назначать дозу, рассчитанную исходя из идеальной, а не реальной массы тела.

Дети

Дозы для детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет рассчитываются на единицу площади поверхности тела.

Для лечения инфекций, вызванных вирусом простого герпеса (за исключением герпетического энцефалита) или вирусом Varicella zoster, Зовиракс для внутривенного введения следует назначать в дозе 250 мг/м² площади поверхности тела каждые 8 часов при условии нормальной функции почек.

Для лечения инфекций, вызванных вирусом Varicella zoster, у детей с иммунодефицитом или с герпетическим энцефалитом Зовиракс для внутривенного введения назначают в дозе 500 мг/м² площади поверхности тела каждые 8 часов при условии нормальной функции почек.

Доза Зовиракса для внутривенного введения новорождённым и младенцам в возрасте до 3 месяцев рассчитывается на основе массы тела ребёнка.

Рекомендуемый режим лечения для новорождённых и младенцев в возрасте до 3 месяцев с инфекцией, вызванной вирусом простого герпеса, составляет 20 мг/кг массы тела каждые 8 часов в течение 21 дня при диссеминированной форме и поражении центральной нервной системы или 14 дней — при заболевании, ограниченном кожей и слизистыми оболочками.

Детям и младенцам с нарушением функции почек дозу следует корректировать в зависимости от степени нарушения этой функции (см. Пациенты с почечной недостаточностью).

Пациенты пожилого возраста

Следует учитывать возможное нарушение функции почек у пациентов пожилого возраста, и дозу препарата необходимо соответствующим образом изменить (см. Пациенты с почечной недостаточностью). Следует поддерживать адекватный уровень гидратации организма.

Пациенты с почечной недостаточностью

Зовиракс для внутривенного введения следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью. Следует поддерживать адекватный уровень гидратации организма.

Нижеуказанные изменения в дозировке необходимо вносить в зависимости от показателей клиренса креатинина.

Взрослые:

Клиренс креатинина	Рекомендуемая дозировка
25 – 50 мл/мин	5–10 мг/кг массы тела каждые 12 часов
10 – 25 мл/мин	5–10 мг/кг массы тела каждые 24 часа
0 (анурия) – 10 мл/мин	Для пациентов, находящихся на длительном амбулаторном перитонеальном диализе или на гемодиализе, 2,5–5 мг/кг каждые 24 часа и после сеанса гемодиализа

Дети:

Клиренс креатинина	Рекомендуемая дозировка
25 – 50 мл/мин/1,73 м²	250–500 мг/кг/м² площади тела или 20 мг/кг массы тела каждые 12 часов
10 – 25 мл/мин/1,73 м²	250–500 мг/кг/м² площади тела или 20 мг/кг массы тела каждые 24 часа
0 (анурия) – 10 мл/мин/1,73 м²	Для пациентов, находящихся на длительном амбулаторном перитонеальном диализе или гемодиализе, 125–250 мг/кг/м² площади тела или 10 мг/кг массы тела каждые 24 часа и после сеанса гемодиализа

Способ введения

Необходимую дозу Зовиракса вводят путем медленной внутривенной инфузии в течение не менее 1 часа независимо от вводимой дозы.

Сначала содержимое флакона Зовиракса для внутривенного введения следует растворить в соответствующем объеме воды для инъекций или в 0,9 % растворе натрия хлорида для инъекций. Для получения раствора, 1 мл которого будет содержать 25 мг ацикловира, 250 мг препарата растворяют в 10 мл жидкости.

После добавления жидкости следует слегка взболтать флакон, пока его содержимое полностью не растворится.

Для получения раствора для внутривенного введения приготовленный, как указано выше, раствор дополнительно разводят до получения концентрации не более 5 мг/мл (0,5 %): раствор, образовавшийся после растворения 250 мг ацикловира в 10 мл воды для инъекций (или 0,9 % растворе натрия хлорида), добавляют к выбранному раствору для инфузий, как указано ниже.

Для детей и младенцев, когда необходимо свести к минимуму объем вводимой жидкости, рекомендуется, чтобы 4 мл разведенного раствора (100 мг ацикловира) добавляли к 20 мл жидкости для инфузий.

Для взрослых рекомендуемый объем жидкости для инфузий должен быть не менее 100 мл, даже если концентрация ацикловира будет ниже 0,5 %. Поэтому 100 мл жидкости для инфузий необходимо использовать для введения Зовиракса в дозах 250 мг и 500 мг (10 или 20 мл разбавленного раствора). При необходимости применения более высоких доз препарата (500–1000 мг ацикловира) объем жидкости для инфузий следует увеличить до 200 мл.

После растворения, как рекомендовано выше, Зовиракс для внутривенного введения совместим со следующими жидкостями для приготовления инфузионных растворов и сохраняет стабильность в течение 12 часов при комнатной температуре (15 °С–25 °С):

• 0,45 % или 0,9 % раствор натрия хлорида;
• 0,18 % раствор натрия хлорида и 4 % раствор глюкозы;
• 0,45 % раствор натрия хлорида и 2,5 % раствор глюкозы;
• раствор Хартманна.

При приготовлении растворов для внутривенных инфузий, как указано выше, образуется концентрация ацикловира не более чем 0,5 %.

Поскольку Зовиракс для внутривенного введения не содержит каких-либо антимикробных консервантов, растворение и разведение препарата необходимо проводить в асептических условиях непосредственно перед применением, неиспользованные остатки раствора следует утилизировать.

Если появляется помутнение или кристаллизация, такие растворы непригодны для применения и уничтожаются.

Дети. Применяют с момента рождения.

Передозировка.

При передозировке ацикловира путем внутривенного введения повышается уровень креатинина сыворотки, азота мочевины крови и, соответственно, развивается почечная недостаточность. Неврологическими проявлениями передозировки могут быть спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, судороги и кома.

Ацикловир очень хорошо элиминируется из крови с помощью гемодиализа, поэтому этот метод можно успешно применять при лечении передозировки препарата.

Побочные реакции.

Побочные эффекты, о которых сообщалось ниже, классифицированы по органам и системам и по частоте возникновения. Категории по частоте возникновения: очень часто ≥ 1/10, часто ≥ 1/100 и < 1/10, не часто ≥ 1/1000 и < 1/100, редко ≥ 1/10000 и < 1/1000, очень редко < 1/10000.

Кровь и лимфатическая система

Не часто: снижение гематологических показателей (анемия, тромбоцитопения, лейкопения).

Иммунная система

Очень редко: анафилаксия.

Психические расстройства и расстройства со стороны нервной системы

Очень редко: головная боль, головокружение, возбуждение, спутанность сознания, тремор, атаксия, дизартрия, галлюцинации, психотические симптомы, судороги, сонливость, энцефалопатия, кома.

Вышеперечисленные неврологические реакции, как правило, обратимы и обычно наблюдаются при применении у пациентов с почечной недостаточностью и другими факторами риска (см. раздел «Особенности применения»).

Сердечно-сосудистая система

Часто: флебит.

Дыхательная система и органы грудной клетки

Очень редко: одышка.

Желудочно-кишечная система

Часто: тошнота, рвота.

Очень редко: диарея, боль в животе.

Гепатобилиарная система

Часто: обратимое повышение уровня печеночных ферментов.

Очень редко: обратимое повышение уровня билирубина, желтуха, гепатит.

Кожа и подкожные ткани

Часто: зуд, крапивница, сыпь (включая фоточувствительность).

Не часто: диффузное ускоренное выпадение волос. Поскольку выпадение волос может быть связано с большим количеством заболеваний и лекарственных средств, прямая связь с ацикловиром не установлена.

Очень редко: ангионевротический отек.

Почки и мочевыделительная система

Часто: повышение уровня мочевины и креатинина в крови.

Это может быть связано с нарушением водно-электролитного баланса. Чтобы избежать этого эффекта, препарат не следует вводить внутривенным болюсом, а только медленной инфузией продолжительностью не менее 1 часа.

Очень редко: нарушение функции почек, острая почечная недостаточность, боль в почках.

Необходимо поддерживать адекватную гидратацию у этих пациентов. Нарушения функции почек, как правило, быстро исчезают после регидратационной терапии и/или уменьшения дозы или полной отмены препарата. Однако развитие острой почечной недостаточности может наблюдаться в исключительных случаях.

Боль в почках может быть связана с почечной недостаточностью и кристаллурией.

Общие расстройства

Очень редко: утомляемость, лихорадка, местные воспалительные реакции.

Тяжелые местные воспалительные реакции, которые иногда приводят к повреждению кожи, наблюдаются при внутривенном введении Зовиракса, если препарат случайно попадает в окружающие ткани.

Несовместимость. Данных нет.

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Готовый раствор не замораживать.

Упаковка. Лиофилизат в стеклянных флаконах. По 5 флаконов в контурной картонной упаковке в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A. (Италия)

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A. (Italy)

Местонахождение производителя и его адрес осуществления деятельности.

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.,

Strada Provinciale Asolana 90, (loc. San Polo) – 43056 Torrile (Parma), Italy.

ГлаксоСмитКляйн Мануфактуринг С.п.А.,

Страда Провинсіаль Асолана 90, (район Сан Поло) – 43056 Торріле (Парма), Італія.