Zovirax

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ZOVIRAX (ZOVIRAX)

Composizione:

Principio attivo: aciclovir,

1 flaconcino contiene aciclovir 250 mg;

Eccipiente: sodio idrossido.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere di colore bianco o bianco-giallastro; al momento della ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili, si forma rapidamente una soluzione limpida, priva di particelle.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali per uso sistemico.

Codice ATC J05A B01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'aciclovir è un analogo sintetico di un nucleoside purinico con elevata attività in vitro e in vivo contro i virus dell'herpes, compresi il virus dell'herpes simplex di tipo I e di tipo II, il virus Varicella zoster, il virus di Epstein-Barr e il citomegalovirus. In coltura cellulare, l'aciclovir mostra la massima attività contro il virus dell'herpes simplex di tipo I, seguito, in ordine decrescente di attività, dal virus dell'herpes simplex di tipo II, dal virus Varicella zoster, dal virus di Epstein-Barr e dal citomegalovirus.

L'attività inibitoria dell'aciclovir nei confronti del virus dell'herpes simplex di tipo I, del virus dell'herpes simplex di tipo II, del virus Varicella zoster e del virus di Epstein-Barr è altamente selettiva. L'enzima timidina chinasi nelle cellule normali non infette non utilizza l'aciclovir come substrato, pertanto esso presenta una tossicità molto bassa nei confronti delle cellule umane. Tuttavia, la timidina chinasi codificata dai virus sopra menzionati trasforma l'aciclovir nel suo monofosfato, un analogo di nucleoside, che viene successivamente convertito in difosfato e poi in trifosfato. L'aciclovir trifosfato interagisce con la DNA polimerasi virale e inibisce la replicazione del DNA virale.

In caso di trattamenti prolungati o ripetuti in pazienti gravemente malati con immunodepressione, possono verificarsi ceppi virali con ridotta sensibilità, che potrebbero non rispondere al trattamento con aciclovir. La maggior parte dei casi clinici di resistenza è associata a carenza della timidina chinasi virale, tuttavia sono stati riportati casi di mutazioni della timidina chinasi e della DNA polimerasi. L'interazione in vitro tra alcuni virus dell'herpes simplex e l'aciclovir può inoltre portare alla formazione di ceppi meno sensibili. La relazione tra sensibilità in vitro dei singoli virus dell'herpes simplex e i risultati clinici del trattamento con aciclovir non è ancora completamente chiarita.

Farmacocinetica.

Nei neonati e nei lattanti di età inferiore a 3 mesi trattati con somministrazione endovenosa di 10 mg/kg per 1 ora ogni 8 ore, la Cssmax era di 61,2 µmol (13,8 µg/ml) e la Cssmin era di 10,1 µmol (2,3 µg/ml). In un altro gruppo di neonati e lattanti di età inferiore a 3 mesi trattati con dosi di 15 mg/kg ogni 8 ore, si sono osservati aumenti approssimativamente proporzionali alla dose, con valori di Cmax pari a 83,5 µmol (18,8 µg/ml) e di Cmin pari a 14,1 µmol (3,2 µg/ml).

Assorbimento

L'aciclovir viene solo parzialmente assorbito a livello intestinale. Il tasso medio di biodisponibilità dopo somministrazione orale varia tra il 10 e il 20%. Il valore medio della concentrazione plasmatica massima (Cmax) di 0,4 µg/ml viene raggiunto circa 1,6 ore dopo l'assunzione orale a digiuno di una dose da 200 mg. Un aumento del valore medio della concentrazione plasmatica massima in stato stazionario (Cssmax) fino a 0,7 µg/ml (3,1 µmol) si verifica dopo la somministrazione di una dose da 200 mg ogni quattro ore. Dopo somministrazione di dosi da 400 mg e 800 mg ogni quattro ore, i valori di Cssmax raggiungono rispettivamente 1,2 e 1,8 µg/ml (5,3 e 8 µmol).

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione dell'aciclovir è di 26 litri, indicando una sua diffusione nei liquidi corporei. I valori disponibili dopo somministrazione orale (Vd/F) oscillano tra 2,3 e 17,8 l/kg. Il legame con le proteine plasmatiche è relativamente basso (9–33%) e non varia in seguito all'interazione con altri farmaci. La concentrazione del farmaco nel liquido cerebrospinale è circa il 50% di quella plasmatica.

Biotrasformazione

L'aciclovir viene principalmente escreto inalterato attraverso i reni. Il 9-carbossimetossimetilguanina è l'unico metabolita principale dell'aciclovir e rappresenta circa il 10–15% della dose somministrata.

Eliminazione

L'esposizione sistemica media (AUC0-∞) dell'aciclovir è di 1,9–2,2 µg*h/ml dopo somministrazione di una dose da 200 mg. Negli adulti, il periodo di emieliminazione finale dopo somministrazione orale di aciclovir varia da 2,8 a 4,1 ore. Negli adulti, il periodo di emieliminazione finale dell'aciclovir dopo somministrazione endovenosa di Zovirax è di 2,9 ore. Il clearance renale dell'aciclovir (CLr = 14,3 l/h) è significativamente superiore al clearance della creatinina, indicando che il farmaco viene eliminato dai reni non solo per filtrazione glomerulare ma anche per secrezione tubulare. Il periodo di emieliminazione e il clearance totale dell'aciclovir dipendono dalla funzionalità renale; pertanto, nei pazienti con alterata funzionalità renale si raccomanda un'adeguata modulazione della dose.

Nei neonati e nei lattanti di età inferiore a 3 mesi, ai quali è stato somministrato aciclovir endovenosamente alla dose di 10 mg/kg per 1 ora ogni 8 ore, il periodo di emieliminazione finale è stato di 3,8 ore.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani, il clearance totale risulta ridotto in relazione all'età, conseguenza della riduzione del clearance della creatinina e di lievi variazioni nel periodo di emieliminazione finale. Va considerata la possibile compromissione della funzionalità renale in pazienti anziani, per cui la dose del farmaco deve essere adeguatamente modificata.

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale cronica, il periodo medio di emieliminazione finale è di 19,5 ore. Il periodo medio di emieliminazione dell'aciclovir durante emodialisi è di 5,7 ore. Il livello plasmatico di aciclovir durante la dialisi si riduce di circa il 60%.

Sovrappeso

In uno studio clinico, pazienti donne obese (n=7) hanno ricevuto aciclovir per via endovenosa a dosi calcolate in base alla loro massa corporea effettiva. Le concentrazioni plasmatiche risultavano circa il doppio rispetto a quelle osservate in pazienti (n=5) con massa corporea normale, in accordo con la differenza di massa corporea tra i due gruppi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle infezioni causate dal virus dell'herpes simplex in pazienti con immunodeficienza e di forme gravi di herpes genitale in pazienti senza immunodeficienza.

Prevenzione delle infezioni causate dal virus dell'herpes simplex in pazienti con immunodeficienza.

Trattamento delle infezioni causate dal virus Varicella zoster.

Trattamento dell'encefalite erpetica.

Trattamento delle infezioni causate dal virus dell'herpes simplex nei neonati e nei lattanti di età inferiore ai 3 mesi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'aciclovir, al valaciclovir o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra aciclovir e altri medicinali.

L'aciclovir viene principalmente eliminato immodificato attraverso i reni mediante secrezione tubulare; pertanto, qualsiasi farmaco che condivida questo meccanismo di eliminazione può aumentare la concentrazione plasmatica di aciclovir.

Il probenecid e la cimetidina prolungano l'emivita di eliminazione dell'aciclovir e aumentano l'area sotto la curva concentrazione-tempo; tuttavia, data l'ampio indice terapeutico dell'aciclovir, non è necessario alcun aggiustamento posologico.

In pazienti trattati contemporaneamente con Zovirax per somministrazione endovenosa e con altri farmaci che condividono lo stesso meccanismo di eliminazione, è possibile un aumento potenziale della concentrazione plasmatica di uno o di entrambi i farmaci o dei loro metaboliti. Quando l'aciclovir viene somministrato contemporaneamente a un immunosoppressore utilizzato nel trattamento dei pazienti dopo trapianto d'organo, il micofenolato mofetile, si osserva un aumento plasmatico sia dell'aciclovir che del metabolita inattivo del micofenolato mofetile.

Quando il litio viene somministrato contemporaneamente ad alte dosi di aciclovir per via endovenosa, è necessario monitorare attentamente la concentrazione di litio nel siero ematico a causa del rischio di tossicità del litio.
È necessaria cautela (con controllo della funzionalità renale) anche quando si somministra Zovirax per via endovenosa insieme a farmaci che influenzano la funzione renale (come ciclosporina, tacrolimus).

Uno studio sperimentale su cinque uomini indica che la terapia concomitante con aciclovir aumenta l'AUC del teofillina somministrata per via endovenosa di circa il 50%. Si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica in caso di terapia concomitante con aciclovir.

Caratteristiche di impiego.

È necessario mantenere un adeguato livello di idratazione nei pazienti che ricevono aciclovir per via endovenosa o alte dosi di aciclovir per via orale.

Le somministrazioni endovenose devono essere effettuate mediante infusione per un’ora, al fine di evitare la precipitazione dell’aciclovir nei reni. Si deve evitare l’iniezione rapida o in bolo.

Il rischio di danno renale aumenta con l’uso concomitante di altri farmaci nefrotossici. È pertanto necessario prestare particolare attenzione quando si somministra aciclovir per via endovenosa insieme ad altri agenti nefrotossici.

Pazienti con insufficienza renale e pazienti anziani

L’aciclovir viene eliminato principalmente attraverso il rene; pertanto, nei pazienti con insufficienza renale la dose deve essere ridotta (vedere «Posologia e modo di somministrazione»). Nei pazienti anziani è altresì probabile un alterato funzionamento renale, per cui anche in questo gruppo può essere necessaria una riduzione della dose. Entrambe queste categorie (pazienti con insufficienza renale e pazienti anziani) sono gruppi a rischio per lo sviluppo di reazioni avverse neurologiche e devono pertanto essere attentamente monitorate. I dati disponibili indicano che tali reazioni sono generalmente reversibili se il trattamento con il farmaco viene interrotto (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Trattamenti prolungati o ripetuti con aciclovir in soggetti con sistema immunitario fortemente compromesso possono portare all’emergere di ceppi virali con ridotta sensibilità, che potrebbero non rispondere al trattamento prolungato con aciclovir.

Nei pazienti che ricevono alte dosi del farmaco per via endovenosa, ad esempio per il trattamento dell’encefalite erpetica, è necessario considerare i parametri della funzionalità renale, specialmente in caso di disidratazione o insufficienza renale.

La soluzione diluita di Zovirax per infusione endovenosa ha un pH di circa 11,0 e non deve essere somministrata per via orale. Il prodotto contiene sodio (26 mg, circa 1,13 mmol). Questo aspetto deve essere tenuto in considerazione nei pazienti sottoposti a dieta controllata per il sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Non sono disponibili informazioni sull’effetto dell’aciclovir sulla fertilità femminile.
In uno studio effettuato su 20 pazienti di sesso maschile con conteggio normale di spermatozoi, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sulla concentrazione, motilità o morfologia degli spermatozoi dopo somministrazione orale fino a 1 g al giorno per sei mesi.

Un registro post-commercializzazione di monitoraggio delle gravidanze ha documentato i risultati dell’uso di diverse forme farmaceutiche di Zovirax in donne in gravidanza. Non è stato osservato un aumento del numero di malformazioni congenite nei neonati di madri trattate con Zovirax durante la gravidanza rispetto alla popolazione generale. Tuttavia, Zovirax per infusione deve essere utilizzato solo quando il beneficio potenziale per la madre supera il possibile rischio per il feto.

Dopo somministrazione orale di 200 mg di aciclovir cinque volte al giorno, l’aciclovir passa nel latte materno in concentrazioni pari a 0,6-4,1 volte il livello plasmatico di aciclovir. Un lattante allattato al seno potrebbe quindi assumere aciclovir fino a una dose di 0,3 mg/kg di peso corporeo al giorno. L’aciclovir deve essere somministrato con cautela alle donne che allattano, valutando attentamente il rapporto rischio/beneficio per il neonato.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Zovirax per somministrazione endovenosa è principalmente utilizzato per il trattamento di pazienti ricoverati in ospedale; pertanto, generalmente non è necessaria informazione sull’impatto sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Non sono stati condotti studi specifici sull’effetto di Zovirax sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Modalità e posologia

Il farmaco viene somministrato per infusione endovenosa lenta della durata di almeno 1 ora.

Il trattamento con Zovirax per somministrazione endovenosa di solito dura 5 giorni, ma può essere modificato in base alle condizioni del paziente e alla risposta alla terapia. Il trattamento dell'encefalite erpetica di solito dura 10 giorni. Il trattamento delle infezioni nei neonati causate dal virus dell'herpes simplex dura di solito 14 giorni in caso di coinvolgimento della cute e delle mucose, e 21 giorni in caso di disseminazione o coinvolgimento del sistema nervoso centrale.

La durata della somministrazione profilattica di Zovirax per via endovenosa è determinata dalla durata del periodo di rischio di infezione.

Per il trattamento delle infezioni causate dal virus dell'herpes simplex (ad eccezione dell'encefalite erpetica) o dal virus Varicella zoster, Zovirax per somministrazione endovenosa deve essere somministrato alla dose di 5 mg/kg di peso corporeo ogni 8 ore, a condizione che la funzionalità renale sia normale.

Per il trattamento delle infezioni causate dal virus Varicella zoster in pazienti con immunodeficienza o nei pazienti con encefalite erpetica, Zovirax per somministrazione endovenosa deve essere somministrato alla dose di 10 mg/kg di peso corporeo ogni 8 ore, a condizione che la funzionalità renale sia normale.

Nei pazienti affetti da obesità, la dose deve essere calcolata in base al peso corporeo ideale e non a quello effettivo.

Bambini

Le dosi per i bambini di età compresa tra i 3 mesi e i 12 anni vanno calcolate per unità di superficie corporea.

Per il trattamento delle infezioni causate dal virus dell'herpes simplex (ad eccezione dell'encefalite erpetica) o dal virus Varicella zoster, Zovirax per somministrazione endovenosa deve essere somministrato alla dose di 250 mg/m² di superficie corporea ogni 8 ore, a condizione che la funzionalità renale sia normale.

Per il trattamento delle infezioni causate dal virus Varicella zoster in bambini con immunodeficienza o con encefalite erpetica, Zovirax per somministrazione endovenosa deve essere somministrato alla dose di 500 mg/m² di superficie corporea ogni 8 ore, a condizione che la funzionalità renale sia normale.

La dose di Zovirax per somministrazione endovenosa nei neonati e nei lattanti di età inferiore ai 3 mesi va calcolata in base al peso corporeo del bambino.

Il regime terapeutico raccomandato per neonati e lattanti di età inferiore ai 3 mesi con infezione causata dal virus dell'herpes simplex è di 20 mg/kg di peso corporeo ogni 8 ore per 21 giorni in caso di forma disseminata o coinvolgimento del sistema nervoso centrale, oppure per 14 giorni in caso di malattia limitata alla cute e alle mucose.

Nei bambini e lattanti con compromissione della funzionalità renale, la dose deve essere adeguata in base al grado di alterazione della funzione renale (vedi Pazienti con insufficienza renale).

Anziani

Nei pazienti anziani si deve considerare la possibile compromissione della funzionalità renale e la dose del farmaco deve essere adeguatamente modificata (vedi Pazienti con insufficienza renale). Si raccomanda di mantenere un adeguato livello di idratazione corporea.

Pazienti con insufficienza renale

Zovirax per via endovenosa deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda di mantenere un adeguato livello di idratazione corporea.

Le modifiche al dosaggio indicate di seguito devono essere effettuate in base ai valori di clearance della creatinina.

Adulti:

Clearance della creatinina	Dosaggio raccomandato
25 – 50 ml/min	5-10 mg/kg di peso corporeo ogni 12 ore
10 – 25 ml/min	5-10 mg/kg di peso corporeo ogni 24 ore
0 (anuria) – 10 ml/min	Per i pazienti sottoposti a dialisi peritoneale ambulatoriale continua o emodialisi, 2,5-5 mg/kg ogni 24 ore e dopo la sessione di emodialisi

Bambini:

Clearance della creatinina	Dosaggio raccomandato
25 – 50 ml/min/1,73 m²	250-500 mg/kg/m² di superficie corporea oppure 20 mg/kg di peso corporeo ogni 12 ore
10 – 25 ml/min/1,73 m²	250-500 mg/kg/m² di superficie corporea oppure 20 mg/kg di peso corporeo ogni 24 ore
0 (anuria) – 10 ml/min/1,73 m²	Per i pazienti sottoposti a dialisi peritoneale ambulatoriale continua o emodialisi, 125-250 mg/kg/m² di superficie corporea oppure 10 mg/kg di peso corporeo ogni 24 ore e dopo ogni seduta di emodialisi

Modalità di somministrazione

La dose richiesta di Zovirax deve essere somministrata per infusione endovenosa lenta di almeno 1 ora, indipendentemente dalla dose da somministrare.

Inizialmente, il contenuto della fiala di Zovirax per somministrazione endovenosa deve essere disciolto nel volume appropriato di acqua per preparazioni iniettabili o in soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio. Per ottenere una soluzione contenente 25 mg di aciclovir per ml, 250 mg di principio attivo vengono disciolti in 10 ml di liquido.

Dopo l'aggiunta del liquido, si deve agitare leggermente la fiala finché il contenuto non si sarà completamente disciolto.

La soluzione ottenuta, come descritto sopra, deve essere ulteriormente diluita per ottenere una concentrazione non superiore a 5 mg/ml (0,5 %): la soluzione risultante dalla dissoluzione di 250 mg di aciclovir in 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili (o soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio) viene aggiunta alla soluzione per infusione scelta, come indicato di seguito.

Per bambini e neonati, quando è necessario minimizzare il volume di liquido somministrato, si raccomanda di aggiungere 4 ml di soluzione diluita (100 mg di aciclovir) a 20 ml di soluzione per infusione.

Negli adulti, il volume raccomandato di soluzione per infusione non deve essere inferiore a 100 ml, anche se la concentrazione di aciclovir dovesse essere inferiore allo 0,5 %. Pertanto, 100 ml di soluzione per infusione devono essere utilizzati per somministrare Zovirax alle dosi di 250 mg e 500 mg (10 o 20 ml di soluzione diluita). Se necessario, per dosi più elevate del farmaco (500 – 1000 mg di aciclovir), il volume di soluzione per infusione deve essere aumentato a 200 ml.

Dopo la ricostituzione come raccomandato sopra, Zovirax per somministrazione endovenosa è compatibile con i seguenti liquidi per la preparazione di soluzioni per infusione e mantiene la stabilità per 12 ore a temperatura ambiente (15 °C-25 °C):

• soluzione di cloruro di sodio allo 0,45 % o allo 0,9 %;
• soluzione di cloruro di sodio allo 0,18 % e glucosio al 4 %;
• soluzione di cloruro di sodio allo 0,45 % e glucosio al 2,5 %;
• soluzione di Hartmann.

Nella preparazione delle soluzioni per infusione endovenosa come descritto sopra, si ottiene una concentrazione di aciclovir non superiore allo 0,5 %.

Poiché Zovirax per somministrazione endovenosa non contiene conservanti antimicrobici, la ricostituzione e la diluizione del farmaco devono essere effettuate in condizioni asettiche immediatamente prima dell'uso; gli eventuali residui di soluzione non utilizzati devono essere eliminati.

Se si verifica torbidità o cristallizzazione, tali soluzioni non sono adatte all'uso e devono essere distrutte.

Bambini. Il farmaco può essere utilizzato fin dalla nascita.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio di aciclovir per via endovenosa, si osserva un aumento della creatininemia, dell'azotemia e, di conseguenza, insufficienza renale. I sintomi neurologici del sovradosaggio possono includere confusione mentale, allucinazioni, agitazione, convulsioni e coma.

L'aciclovir viene molto efficacemente eliminato dal sangue mediante emodialisi; pertanto, questo metodo può essere utilizzato con successo nel trattamento del sovradosaggio.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono classificati per organi e sistemi e per frequenza di insorgenza. Le categorie di frequenza sono: molto comune ≥ 1/10, comune ≥ 1/100 e < 1/10, non comune ≥ 1/1.000 e < 1/100, raro ≥ 1/10.000 e < 1/1.000, molto raro < 1/10.000.

Sangue e sistema linfatico

Non comune: riduzione degli indici ematologici (anemia, trombocitopenia, leucopenia).

Sistema immunitario

Molto raro: anafilassi.

Disturbi psichici e del sistema nervoso

Molto raro: cefalea, vertigini, eccitazione, confusione mentale, tremore, atassia, disartria, allucinazioni, sintomi psicotici, convulsioni, sonnolenza, encefalopatia, coma.

Le suddette reazioni neurologiche sono generalmente reversibili e si osservano di solito durante il trattamento di pazienti con insufficienza renale e con altri fattori di rischio (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Sistema cardiocircolatorio

Comune: flebite.

Sistema respiratorio, torace e mediastino

Molto raro: dispnea.

Sistema gastrointestinale

Comune: nausea, vomito.

Molto raro: diarrea, dolore addominale.

Sistema epatobiliare

Comune: aumento transitorio dei livelli degli enzimi epatici.

Molto raro: aumento transitorio dei livelli di bilirubina, ittero, epatite.

Pelle e tessuto sottocutaneo

Comune: prurito, orticaria, eruzioni cutanee (inclusa fotosensibilità).

Non comune: perdita diffusa e accelerata dei capelli. Poiché la caduta dei capelli può essere associata a numerose malattie e farmaci, non è stato dimostrato un chiaro legame con l’aciclovir.

Molto raro: angioedema.

Ren**i e sistema urinario

Comune: aumento dei livelli ematici di urea e creatinina.

Questo effetto può essere correlato a uno squilibrio idroelettrolitico. Per evitarlo, il medicinale non deve essere somministrato per via endovenosa in bolo, ma solo mediante infusione lenta della durata di almeno 1 ora.

Molto raro: alterazione della funzionalità renale, insufficienza renale acuta, dolore renale.

È necessario mantenere un’adeguata idratazione nei pazienti trattati. Le alterazioni della funzionalità renale sono in genere reversibili dopo terapia di reidratazione e/o riduzione della dose o sospensione del medicinale. Tuttavia, in casi eccezionali, può svilupparsi un’insufficienza renale acuta.

Il dolore renale può essere associato a insufficienza renale e cristalluria.

Disturbi generali

Molto raro: affaticamento, febbre, reazioni infiammatorie locali.

Reazioni infiammatorie locali gravi, che talvolta possono causare danno cutaneo, possono verificarsi in seguito a somministrazione endovenosa di Zovirax quando, per negligenza, il medicinale fuoriesce nei tessuti circostanti il vaso.

Incompatibilità. Non ci sono dati disponibili.

Periodo di validità.

5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo non accessibile ai bambini. Non congelare la soluzione pronta all’uso.

Confezione. Liofilizzato in flaconcini di vetro. 5 flaconcini in una confezione blister di cartone all’interno di una scatola di cartone.

Categoria farmaceutica. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A. (Italia)

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A. (Italy)

Indirizzo del produttore e sede legale.

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.,

Strada Provinciale Asolana 90, (località San Polo) – 43056 Torrile (Parma), Italy.

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.,

Strada Provinciale Asolana 90, (località San Polo) – 43056 Torrile (Parma), Italia.