Зовилам

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЗОВИЛАМ (ZOVILAM)

Состав:

действующие вещества: ламивудин, зидовудин;

1 таблетка содержит 150 мг ламивудина и 300 мг зидовудина;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, пленочное покрытие: «Опадри белый» 03Н58736 (гидроксипропилметилцеллюлоза, диоксид титана (Е 171), пропиленгликоль, вода очищенная).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые или почти белые таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой, с риской деления с одной стороны и маркировкой «М103» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства системного действия. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Зидовудин и ламивудин. Код АТХ J05AR01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Ламивудин и зидовудин — сильные селективные ингибиторы ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Ламивудин проявляет высокую синергичность в отношении зидовудина при подавлении репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5-трифосфатов (ТФ). Ламивудин-ТФ и зидовудин-ТФ являются конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека. Однако основным механизмом противовирусной активности является включение в виде монофосфата в цепь вирусной ДНК, что приводит к прекращению её репликации. Трифосфаты ламивудина и зидовудина проявляют значительно меньшее сродство к ДНК-полимеразе клетки-хозяина.

In vitro ламивудин демонстрирует низкую цитотоксичность в отношении периферических лимфоцитов, лимфоцитарных и моноцитарно-макрофагальных линий клеток, а также ряда других клеток-предшественников костного мозга. Таким образом, ламивудин обладает in vitro высоким терапевтическим индексом.

Зидовудин и ставудин сохраняют свою противоретровирусную активность в отношении ламивудин-резистентных штаммов ВИЧ-1.

Доказано, что комбинация ламивудина и зидовудина снижает количество ВИЧ и увеличивает количество CD4-клеток. Последние клинические данные свидетельствуют, что ламивудин в комбинации с зидовудином или в составе других режимов лечения, содержащих зидовудин, значительно снижает риск прогрессирования заболевания и смертности от него.

У некоторых пациентов терапия ламивудином и зидовудином может привести к появлению изолятов ВИЧ с пониженной чувствительностью in vitro к нуклеозидным аналогам, под действие которых они подвергались. Имеются клинические данные, что ламивудин в комбинации с зидовудином замедляет развитие резистентности к зидовудину у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Ламивудин и зидовудин широко применяют как компоненты антиретровирусной терапии в сочетании с другими антиретровирусными препаратами этого класса (ингибиторами обратной транскриптазы нуклеозидами) или других классов (ингибиторы протеаз, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы).

Полихимиотерапевтическая антиретровирусная терапия, включающая ламивудин, эффективна как для пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты, так и для пациентов с мутацией вируса М184V.

Профилактика возможного поражения

Международные рекомендации (Центр по контролю и профилактике заболеваний, июнь 1998 г.) рекомендуют при случайном контакте с ВИЧ-инфицированной кровью, например, при уколе иглой, немедленно (в течение 1–2 часов) назначить комбинацию зидовудина и ламивудина. При повышенном риске инфицирования в схему необходимо включить ингибитор протеазы. Рекомендуется продолжать антиретровирусную профилактику в течение 4 недель. Несмотря на быстрое назначение антиретровирусных препаратов, сероконверсия всё же возможна.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Ламивудин и зидовудин хорошо абсорбируются из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ламивудина у взрослых при приёме внутрь составляет 80–85 %, зидовудина — 60–70 %.

Изучалась биоэквивалентность препарата по сравнению с комбинацией ламивудина 150 мг и зидовудина 300 мг; кроме того, изучалось влияние пищи на степень и скорость абсорбции. Была показана биоэквивалентность препарата и комбинации ламивудина 150 мг и зидовудина 300 мг, применяемых в отдельных таблетках натощак. После приёма препарата максимальная концентрация ламивудина и зидовудина составляет 1,5 (1,3–1,8) мг/мл и 1,8 (1,5–2,2) мг/мл соответственно. Среднее время достижения пиковой концентрации ламивудина и зидовудина составляет 0,75 (0,50–2,00) часа и 0,50 (0,25–2,00) часа соответственно.

Степень абсорбции ламивудина и зидовудина и период полувыведения при приёме препарата во время еды аналогичны этим показателям при приёме препарата натощак, хотя скорость абсорбции (Cmax, tmax) снижается. В связи с этими данными препарат можно применять независимо от приёма пищи.

Применение измельчённых таблеток с небольшим количеством пищи или жидкости не окажет влияния на фармацевтическое качество препарата и, соответственно, не повлияет на клинический эффект от его применения. Такой вывод основан на физико-химических и фармакокинетических свойствах активного ингредиента и данных профиля растворения таблеток, содержащих ламивудин и зидовудин, в воде при условии, что пациент примет 100 % измельчённой таблетки сразу после измельчения.

Распределение

В исследованиях при внутривенном введении ламивудина и зидовудина было показано, что средний объём распределения составляет 1,3 л/кг и 1,6 л/кг соответственно. В терапевтических дозах ламивудин проявляет линейную фармакокинетическую кривую и в незначительной степени связывается с основными белками плазмы крови (менее 36 % сывороточного альбумина in vitro). Связывание зидовудина с белками плазмы крови составляет от 34 % до 38 %. Препарат не вступает в лекарственное взаимодействие, обусловленное механизмом вытеснения с мест связывания с белками.

Ламивудин и зидовудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и достигают цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Среднее соотношение концентраций в ЦСЖ/сыворотке для ламивудина и зидовудина через 2–4 часа после перорального приёма составляет приблизительно 0,12 и 0,5 соответственно. Действительная степень проникновения ламивудина и зидовудина в ЦНС и её связь с клинической эффективностью остаются неизвестными.

Метаболизм

Ламивудин выводится преимущественно почками в неизменённом виде. Вероятность метаболического взаимодействия с другими препаратами низка из-за низкой степени метаболизма в печени (5–10 %) и низкого уровня связывания с белками плазмы крови.

50–80 % зидовудина выводится почками в виде основного метаболита — 5-глюкуронида зидовудина, который обнаруживается как в моче, так и в плазме крови. После внутривенного введения в качестве метаболита зидовудина определяется 3’-амино-3’-дезокситимидин.

Выведение

Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг, ламивудин выводится преимущественно почками (более 70 %) с помощью системы транспорта органических катионов. Исследования показали, что при почечной недостаточности выведение ламивудина замедляется, поэтому при клиренсе креатинина, равном или менее 50 мл/мин, необходимо снизить дозу ламивудина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

По ограниченным данным у пациентов с печеночной недостаточностью существует вероятность кумуляции зидовудина вследствие снижения глюкуронизации. Пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью, возможно, потребуется снижение дозы зидовудина.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение ВИЧ-инфекции.

Противопоказания.

Применение лекарственного средства Зовилам противопоказано пациентам с известной гиперчувствительностью к ламивудину, зидовудину или к любому компоненту препарата.

Зидовудин противопоказан пациентам с уровнем нейтрофилов ниже 0,75 × 10⁹/л или уровнем гемоглобина ниже 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л, поэтому Зовилам противопоказан для этой группы пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В состав лекарственного средства Зовилам входят ламивудин и зидовудин, поэтому любые формы взаимодействия, характерные для каждого из этих препаратов, будут также характерны и для Зовилама. Клинические исследования показали, что клинически значимые взаимодействия между ламивудином и зидовудином отсутствуют.

Зидовудин преимущественно метаболизируется ферментами УДФ-ГТ; одновременное применение индукторов или ингибиторов ферментов УДФ-ГТ может изменить экспозицию зидовудина. Ламивудин выводится почками. Активная почечная секреция ламивудина в мочу происходит с помощью органических катионных транспортеров (ОКТ); применение ламивудина вместе с ингибиторами ОКТ или нефротоксичными препаратами может увеличить экспозицию ламивудина.

Ламивудин и зидовудин практически не метаболизируются с помощью ферментов цитохрома P450 (таких как CYP 3A4, CYP 2C9 или CYP 2D6), они не ингибируют и не индуцируют эту ферментную систему. Таким образом, взаимодействие с антиретровирусными ингибиторами протеазы, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и другими лекарственными средствами, которые в основном метаболизируются ферментами Р450, маловероятно.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Ниже описанные взаимодействия не являются исчерпывающими, но включают в себя изученные классы препаратов.

Сокращение: ↑ – повышение; ↓ – снижение; ↔ – без существенных изменений; AUC – площадь под фармакокинетической кривой, описывающей зависимость «концентрация/время»; Cmax – максимальная наблюдаемая концентрация; CL/F – видимый клиренс при пероральном приеме.

Усиление анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось у пациентов, принимавших зидовудин в составе комбинированной схемы лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого явления остается неясным. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска развития анемии (см. раздел «Особенности применения»).

Следует рассмотреть вопрос о замене зидовудина в составе такой комбинированной антиретровирусной терапии. Это особенно важно для пациентов с анамнезом анемии, индуцированной зидовудином.

Одновременное применение, преимущественно в острых случаях, с препаратами, которые являются потенциально нефротоксичными или обладают миелосупрессивными свойствами (например, с системным пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином В, флцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином и доксорубицином), также может увеличить риск побочных реакций зидовудина. При необходимости одновременного применения лекарственного средства Зовилам и любого из этих лекарственных средств следует контролировать функцию почек и показатели крови и при необходимости снижать дозу одного или нескольких компонентов терапии.

Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют об отсутствии существенного увеличения риска взаимодействия зидовудина с ко-тримоксазолом (см. вышеуказанную информацию о взаимодействии, касающуюся ламивудина и ко-тримоксазола), аэрозольной формой пентамидина, пириметамина и ацикловира при применении в профилактических дозах.

Особенности применения.

Хотя доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусной терапией существенно снижает риск его передачи половым путем, нельзя исключить остаточный риск. Меры предосторожности для предотвращения передачи должны приниматься в соответствии с национальными рекомендациями.

В этот раздел включены особые предупреждения и меры предосторожности, касающиеся как ламивудина, так и зидовудина. Дополнительные меры предосторожности и предупреждения, касающиеся комбинированного препарата Зовилам, отсутствуют.

В тех случаях, когда требуется коррекция доз активных веществ, рекомендуется применять отдельные лекарственные формы ламивудина и зидовудина (см. раздел «Способ применения и дозы»). В таких случаях врачу следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Следует избегать одновременного применения ставудина с зидовудином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Оппортунистические инфекции. У пациентов, получающих лекарственное средство Зовилам или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому этим пациентам необходимо постоянное клиническое наблюдение врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Гематологические побочные реакции. Анемия, нейтропения, лейкопения (обычно вторичная вследствие нейтропении) могут возникать у пациентов, получающих зидовудин. Чаще всего они возникают при применении высоких доз зидовудина (1200–1500 мг в сутки) у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции и у лиц, у которых до лечения был снижен резерв костного мозга. Поэтому у пациентов, получающих препарат, необходимо тщательно контролировать гематологические параметры (см. раздел «Противопоказания»). Эти гематологические изменения обычно не наблюдаются в течение первых 4–6 недель терапии. Пациентам с поздними стадиями ВИЧ рекомендуется сдавать анализы крови не реже одного раза в 2 недели в течение первых трех месяцев лечения и не реже одного раза в месяц в дальнейшем.

У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции гематологические побочные реакции возникают редко. В зависимости от общего состояния пациента анализы крови можно проводить реже, например, 1 раз в 1–3 месяца. При тяжелой анемии или миелосупрессии во время применения лекарственного средства Зовилам или для пациентов с уже скомпрометированным костным мозгом (то есть гемоглобин менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количество нейтрофилов менее 1,0 × 10⁹/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина (см. раздел «Способ применения и дозы»). В связи с невозможностью снижения дозы препарата необходимо назначить отдельные лекарственные формы зидовудина и ламивудина. Врачам следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Панкреатит. У пациентов, получавших лечение ламивудином и зидовудином, описаны отдельные случаи панкреатита. Однако остается неясным, связаны ли эти случаи с применением лекарственных средств или являются следствием самой болезни. При наличии у пациента клинических признаков, симптомов, характерных для панкреатита, или при повышении уровня биохимических показателей необходимо заподозрить наличие панкреатита и немедленно отменить препарат.

Лактоацидоз. При применении зидовудина сообщалось о случаях лактоацидоза, обычно ассоциированного с гепатомегалией и печеночным стеатозом. К ранним симптомам (симптоматическая гиперлактатемия) относятся доброкачественные гастроэнтерологические симптомы (тошнота, рвота и боли в животе), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы (учащенное и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая мышечную слабость).

Лактоацидоз вызывает высокую смертность и может ассоциироваться с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз обычно возникает через несколько или более месяцев лечения.

При появлении симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз лечение зидовудином необходимо прекратить.

С осторожностью следует назначать зидовудин для лечения любых пациентов (особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или с другими известными факторами риска заболеваний печени и печеночного стеатоза (некоторые лекарственные средства и алкоголь и т.д.). Группу особого риска составляют пациенты, коинфицированные гепатитом С, и те, кто получает лечение альфа-интерфероном и рибавирином.

Пациентам с повышенным риском необходимо дальнейшее наблюдение.

Нарушения функций митохондрий после экспозиции in utero. Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызывать нарушения функций митохондрий различной степени, особенно выраженные при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Были сообщения о случаях митохондриальных дисфункций у ВИЧ-негативных новорожденных, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов во внутриутробный и/или постнатальный период; в основном это касалось режимов лечения, включавших зидовудин. Основными побочными реакциями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были транзиторными. Редко сообщалось о неврологических нарушениях (гипертонус, судороги, нарушения поведения), возникающих отсрочено после применения препарата. Являются ли такие неврологические нарушения транзиторными или постоянными, на сегодняшний день неизвестно. Эти нарушения следует учитывать у каждого ребенка, подвергшегося воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов во внутриутробный период или имеющего тяжелые клинические нарушения неизвестной этиологии, особенно неврологические. Эти данные не влияют на современные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов беременным для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Липоатрофия. Лечение зидовудином ассоциируется с потерей подкожного жира, связанной с митохондриальной токсичностью. Частота и тяжесть липоатрофии зависят от кумулятивного воздействия. Такая потеря жировых отложений, наиболее ярко выраженная на лице, конечностях и ягодицах, может быть необратимой при переходе на схему лечения без зидовудина. Пациентам следует регулярно оценивать признаки липоатрофии во время терапии зидовудином и содержащими зидовудин препаратами. При возникновении подозрения на развитие липоатрофии терапию необходимо изменить на альтернативную.

Масса тела и параметры метаболизма. Масса тела, уровень липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в течение антиретровирусной терапии. Факторами, которые могут влиять на указанные уровни, являются также контроль заболевания и изменение образа жизни. В отношении повышения уровня липидов в некоторых случаях есть подтверждение влияния лечения, в то время как повышение массы тела не имеет такого подтверждения. Мониторинг уровней липидов и глюкозы крови проводится в соответствии с утвержденными протоколами лечения ВИЧ. Лечение при нарушении уровня липидов следует проводить по клиническим показаниям.

Синдром иммунного восстановления. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время проведения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию, что может привести к тяжелому клиническому состоянию или обострению симптомов. Обычно такие реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев КАРТ. Соответствующими примерами этого являются ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции или пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (известная как пневмоцистная пневмония). Любые воспалительные явления необходимо немедленно исследовать и при необходимости начать их лечение. Во время иммунного восстановления также сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); хотя их начало является более вариабельным и может возникать через много месяцев после начала лечения.

Заболевания печени. Если ламивудин применяется одновременно для лечения ВИЧ-инфекции и вирусного гепатита В, дополнительная информация по применению ламивудина для лечения вирусного гепатита В доступна в инструкции по медицинскому применению ламивудина.

Безопасность и эффективность применения зидовудина пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не установлены.

При комбинированной антиретровирусной терапии пациентов с хроническим гепатитом В или С существует повышенный риск тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. При одновременном применении противовирусных препаратов для лечения гепатитов В или С следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Если лечение Зовиламом пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В, прекращается, следует периодически контролировать функциональные печеночные пробы и маркеры репликации вируса гепатита В в течение 4 месяцев, поскольку прекращение применения ламивудина может вызвать обострение гепатита.

Пациенты с уже существующими печеночными дисфункциями, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под медицинским наблюдением в соответствии со стандартной практикой. При появлении признаков ухудшения заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть возможность перерыва или прекращения лечения.

Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита С. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска возникновения анемии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Остеонекроз. Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), о случаях остеонекроза сообщалось особенно у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-болезни и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Пациентам, испытывающим ломоту и боль в суставах, скованность или затруднения подвижности суставов, следует обратиться за консультацией к врачу.

Лекарственное средство Зовилам не следует назначать с другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин, или с лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин.

Не рекомендуется комбинированное применение ламивудина и кладрибина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение пациентам с умеренным нарушением функции почек.

У пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/мин, получающих Зовилам, экспозиция (AUC) ламивудина может быть в 1,6–3,3 раза выше, чем у пациентов с клиренсом креатинина ≥ 50 мл/мин. Отсутствуют данные о безопасности из рандомизированных контролируемых исследований сравнения лекарственного средства Зовилам с отдельными компонентами у пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/мин, которым проводилась коррекция дозы ламивудина. В оригинальных регистрационных исследованиях ламивудина в комбинации с зидовудином более высокие экспозиции ламивудина были связаны с более высокой частотой гематологической токсичности (нейтропения и анемия), хотя прекращение приема из-за нейтропении или анемии произошло у < 1 % пациентов. Могут возникать другие побочные явления, связанные с ламивудином (такие как нарушения со стороны пищеварительной системы и печени).

За пациентами со стабильными показателями клиренса креатинина в пределах 30–49 мл/мин, получающими Зовилам, следует наблюдать в отношении побочных явлений, связанных с ламивудином, в частности гематологической токсичности. При появлении или усилении нейтропении или анемии показана коррекция дозы ламивудина в соответствии с инструкцией по медицинскому применению ламивудина, чего невозможно достичь с помощью лекарственного средства Зовилам. Следует прекратить применение Зовилама и назначить препараты отдельных компонентов для построения схемы лечения.

Вспомогательные вещества.

Натрий: этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, следовательно, считается свободным от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Фертильность

По данным исследований на крысах не было выявлено признаков влияния ни зидовудина, ни ламивудина на женскую и мужскую фертильность. Данных о влиянии этих двух препаратов на фертильность человека нет. Установлено, что зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Беременность

Обычно при принятии решения о применении антиретровирусных лекарственных средств для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, соответственно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ-инфекции новорожденному следует учитывать данные о применении их животным, а также клиническую практику применения беременным женщинам. В данном случае показано, что применение зидовудина беременным женщинам с последующим лечением новорожденных снижает частоту передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку. Большое количество данных о беременных женщинах, принимавших ламивудин или зидовудин, не указывают на мальформативную токсичность (более 3000 случаев прохождения курса лечения в первом триместре, из которых более 2000 случаев связаны с применением как ламивудина, так и зидовудина). Риск развития мальформаций является маловероятным, что подтверждается указанным большим объемом данных.

Действующие вещества лекарственного средства Зовилам могут ингибировать репликацию клеточной ДНК, и в одном исследовании на животных было показано, что зидовудин является трансплацентарным канцерогеном. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Для коинфицированных гепатитом пациенток, получающих лекарственные средства, содержащие в своем составе ламивудин, например Зовилам, и впоследствии забеременевших, следует рассмотреть возможность рецидива гепатита при прекращении приема ламивудина.

Митохондриальная дисфункция. In vitro и in vivo применение нуклеозидных и нуклеотидных аналогов продемонстрировало, что они вызывают различный уровень повреждения митохондрий. Существуют сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в послеродовой период (см. раздел «Особенности применения»).

Период кормления грудью

И ламивудин, и зидовудин выделяются в грудное молоко человека в концентрациях, схожих с теми, которые обнаруживаются в сыворотке крови.

На основании данных, полученных у более чем 200 пар мать/ребёнок, получавших лечение от ВИЧ, концентрация в сыворотке крови ламивудина у новорождённых, находящихся на грудном вскармливании от матерей, получавших лечение от ВИЧ, была очень низкой (< 4 % от концентрации в сыворотке крови матерей) и постепенно снижалась до неопределяемых уровней, когда новорождённые достигали 24-недельного возраста. Отсутствуют данные о безопасности ламивудина при применении детям в возрасте до 3 месяцев.

После приема однократной дозы 200 мг зидовудина у ВИЧ-инфицированных женщин средняя концентрация зидовудина была одинаковой в грудном молоке и сыворотке крови.

ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется по возможности не кормить грудью новорождённых ни при каких условиях, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводились.

Способ применения и дозы.

Терапию назначает врач, имеющий опыт лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Лекарственное средство Зовилам можно применять во время еды или натощак.

Для обеспечения применения полной дозы препарата рекомендуется проглатывать таблетку целиком, не измельчая. Для пациентов, которые не могут проглотить целую таблетку, её можно измельчить и добавить к небольшому количеству полутвёрдой пищи или жидкости и немедленно принять после измельчения.

Взрослые и дети с массой тела не менее 30 кг

Рекомендуемая доза Зовилама — 1 таблетка дозировкой 150/300 мг 2 раза в день.

Дети с массой тела от 21 до 30 кг

Рекомендуемая доза Зовилама — 1/2 таблетки дозировкой 150/300 мг утром и 1 таблетка дозировкой 150/300 мг вечером.

Дети с массой тела от 14 до 21 кг

Рекомендуемая доза Зовилама — 1/2 таблетки дозировкой 150/300 мг 2 раза в день.

Режим дозирования для детей с массой тела от 14 до 30 кг основан в первую очередь на моделировании фармакокинетики и подтверждён данными клинических исследований с применением ламивудина и зидовудина в качестве отдельных компонентов. Возможна фармакокинетическая передозировка зидовудином, поэтому необходимо тщательно проводить мониторинг безопасности. Если у пациентов с массой тела от 21 до 30 кг возникает непереносимость со стороны желудочно-кишечного тракта, может быть применён альтернативный режим дозирования — половина таблетки 3 раза в сутки для улучшения переносимости.

Лекарственное средство Зовилам не следует применять детям с массой тела менее 14 кг, поскольку дозы действующих веществ не могут быть должным образом скорректированы с учётом массы тела ребёнка. Таким пациентам следует применять ламивудин и зидовудин в отдельных лекарственных формах в соответствии с указанными рекомендациями по дозированию этих препаратов. Для этих пациентов, а также для пациентов, которые не могут проглатывать таблетки, ламивудин и зидовудин доступны в виде растворов для приёма внутрь.

В случаях, когда необходимо либо прекратить лечение одним из компонентов Зовилама, либо уменьшить дозу, можно использовать другие лекарственные формы ламивудина и зидовудина: каждый из препаратов представлен на рынке отдельно в виде таблеток/капсул или раствора для приёма внутрь.

Почечная недостаточность

Концентрация ламивудина и зидовудина у пациентов с нарушением функции почек повышается из-за снижения клиренса (см. раздел «Особенности применения»). В связи с необходимостью коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) рекомендуется применять ламивудин и зидовудин в изолированных формах. Врачам следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Печеночная недостаточность

Ограниченные данные по пациентам с циррозом печени позволяют предположить, что у пациентов с печеночной недостаточностью возможно накопление зидовудина из-за снижения глюкуронидации. Данные, полученные от пациентов с умеренной и тяжёлой формой печеночной недостаточности, свидетельствуют о том, что фармакокинетика ламивудина существенно не влияет на печеночную дисфункцию. Однако у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью может возникнуть необходимость в коррекции дозы зидовудина. Поэтому пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью следует применять ламивудин и зидовудин отдельно. Врачам следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Коррекция дозы у пациентов с гематологическими побочными реакциями

Коррекция дозы зидовудина может быть необходима при снижении гемоглобина до уровня менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или снижении количества нейтрофилов до уровня менее 1,0 × 10⁹/л (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Поскольку коррекция дозы препарата невозможна, следует применять ламивудин и зидовудин отдельно. Врачи должны ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Дозирование для пожилых пациентов

Специальных данных нет, однако рекомендуется уделять особое внимание этой группе пациентов в связи с возможным возрастным снижением функции почек или изменением гематологических показателей.

Дети.

Применяется в педиатрической практике (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Для лечения детей с массой тела менее 14 кг следует применять ламивудин и зидовудин отдельно в соответствии с инструкциями по медицинскому применению этих препаратов.

Передозировка.

Имеются ограниченные данные о передозировке препарата. Специфических признаков или симптомов острой передозировки зидовудином и ламивудином, кроме тех, что описаны в разделе «Побочные реакции», не выявлено.

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением с целью выявления токсичности (см. раздел «Побочные реакции»), при необходимости проводится стандартная поддерживающая терапия. Ламивудин поддаётся диализу, поэтому при передозировке можно использовать непрерывный гемодиализ, хотя это не изучалось. Гемодиализ и перитонеальный диализ оказывают ограниченное влияние на выведение зидовудина, но ускоряют элиминацию метаболита глюкуронида. За более подробной информацией врач может обратиться к инструкциям по применению ламивудина и зидовудина.

Побочные реакции.

Сообщалось о побочных реакциях во время терапии у ВИЧ-инфицированных как при применении ламивудина и зидовудина по отдельности, так и в их комбинации. Для многих из этих реакций остается неясным, связаны ли они с применением ламивудина, зидовудина или широкого спектра других лекарственных средств, используемых при лечении ВИЧ-инфекции, или являются результатом самого заболевания. Поскольку лекарственное средство Зовилам содержит комбинацию ламивудина и зидовудина, можно ожидать, что тип и тяжесть побочных реакций будут связаны с этими двумя компонентами. Данных о повышении токсичности вследствие совместного приема этих двух компонентов выявлено не было.

При применении зидовудина сообщалось о случаях лактоацидоза, иногда летальных, который обычно связан с тяжелой формой гепатомегалии и жировой дистрофией печени (см. раздел «Особенности применения»).

При применении зидовудина отмечалась потеря подкожной жировой клетчатки, наиболее заметная на лице, конечностях и ягодицах. Пациентов, получающих лечение Зовиламом, необходимо регулярно обследовать на наличие признаков липодистрофии. При выявлении таких проявлений применение лекарственного средства Зовилам следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Во время проведения антиретровирусной терапии у пациентов может увеличиваться масса тела, а также повышаться уровень липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особенности применения»).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время проведения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию. Во время иммунного восстановления также сообщалось о развитии аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); хотя начало их может быть более вариабельным и возникать спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

О случаях остеонекроза сообщалось в основном у пациентов с общепризнанными факторами риска, на стадии прогрессирующей ВИЧ-инфекции или при длительном воздействии комбинированной антиретровирусной терапии. Частота случаев остеонекроза неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Ламивудин

Нижеуказанные побочные реакции, которые считаются, по меньшей мере, связанными с лечением, приведены по классам систем органов и абсолютной частоте возникновения. Частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000). В каждой группе по частоте возникновения побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: нейтропения и анемия (иногда тяжелой формы), тромбоцитопения; очень редко: истинная эритроцитарная аплазия.

Нарушения метаболизма и пищеварения

Очень редко: лактоацидоз.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль, бессонница; очень редко: периферическая нейропатия (или парестезия).

Дыхательные, торакальные и средостенные нарушения

Часто: кашель, назальные симптомы.

Желудочно-кишечные расстройства

Часто: тошнота, рвота, боль или спазм в животе, диарея; редко: панкреатит, повышение уровня амилазы сыворотки.

Со стороны гепатобилиарной системы

Нечасто: транзиторное повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ); редко: гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: сыпь, алопеция; редко: ангионевротический отек.

Нарушения опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто: артралгия, нарушения мышц; редко: рабдомиолиз.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Часто: повышенная утомляемость, плохое самочувствие, лихорадка.

Зидовудин

Профиль побочных реакций схож для взрослых и подростков. Наиболее серьезные побочные реакции включают анемию (может потребовать переливания крови), нейтропению и лейкопению. Чаще наблюдаются при применении более высоких доз препарата (1200–1500 мг в сутки) и у пациентов с прогрессирующей стадией ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном резерве костного мозга до начала лечения), преимущественно у пациентов с количеством CD4-клеток менее 100/мм³ (см. раздел «Особенности применения»).

Частота нейтропении также увеличивается у пациентов, у которых на начало лечения зидовудином были снижены количество нейтрофилов, гемоглобин и уровень витамина В12 в сыворотке крови.

Нижеуказанные побочные реакции, которые считаются, по меньшей мере, связанными с лечением, приведены по классам систем органов и абсолютной частоте возникновения. Частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000). В каждой группе по частоте возникновения побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия, нейтропения и лейкопения.

Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко: истинная эритроцитарная анемия; очень редко: апластическая анемия.

Нарушения метаболизма и пищеварения

Редко: лактоацидоз при отсутствии гипоксемии, анорексия.

Психические расстройства

Редко: тревога, депрессия.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль; часто: головокружение; редко: бессонница, парестезия, сонливость, снижение умственной активности, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко: кардиомиопатия.

Дыхательные, торакальные и средостенные нарушения

Нечасто: одышка; редко: кашель.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто: тошнота; часто: рвота, боль в животе, диарея; нечасто: метеоризм; редко: пигментация слизистой оболочки рта, изменение вкуса, диспепсия, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто: повышение в крови уровня печеночных ферментов и билирубина; редко: печеночные нарушения, например тяжелая гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто: сыпь, зуд; редко: пигментация кожи и ногтей, крапивница, повышенное потоотделение.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто: миалгия; нечасто: миопатия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Редко: частое мочеиспускание.

Репродуктивная система и нарушения со стороны молочных желез

Редко: гинекомастия.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Часто: плохое самочувствие; нечасто: лихорадка, генерализованная боль, астения; редко: озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром.

Данные, полученные в плацебо-контролируемых и открытых исследованиях, показывают, что частота появления тошноты и других частых клинических нежелательных явлений последовательно уменьшается в течение первых недель терапии зидовудином.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза/риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях владельцу регистрационного удостоверения или через национальную систему фармаконадзора.

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Упаковка.

60 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в пластиковом контейнере, закрученном пластиковой крышкой, 1 контейнер в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. МАЙЛАН ЛАБОРАТОРИЗ ЛИМИТЕД / MYLAN LABORATORIES LIMITED.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

F-4, F-12 М.И.Д.К., Малегаон, Синнар, IN-422113, Индия / F-4, F-12 M.I.D.C., Malegaon, Sinnar, IN-422113, India.