Zovirax: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ZOVILAM (ZOVILAM)

Composizione:

Principi attivi: lamivudina, zidovudina;

1 compressa contiene 150 mg di lamivudina e 300 mg di zidovudina;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, biossido di silicio colloidale anidro, sodio amido glicolato (tipo A), magnesio stearato, rivestimento pellicolare: «Opadry bianco» 03H58736 (idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), propilenglicole, acqua depurata).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche o quasi bianche di forma capsulare, rivestite con film, con linea di frattura su un lato e inciso «M103» sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali ad azione diretta. Agenti antivirali per il trattamento dell'infezione da HIV, combinazioni. Zidovudina e lamivudina. Codice ATC J05AR01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica. Lamivudina e zidovudina sono potenti inibitori selettivi dell'HIV-1 e dell'HIV-2.

La lamivudina è fortemente sinergica con la zidovudina nell'inibire la replicazione dell'HIV in colture cellulari. Entrambi i farmaci vengono metabolizzati in modo sequenziale dalle chinasi intracellulari fino ai rispettivi 5-trifosfati (TF). La lamivudina-TF e la zidovudina-TF sono inibitori competitivi della trascrittasi inversa del virus dell'immunodeficienza umana. Tuttavia, il principale meccanismo di attività antivirale consiste nell'incorporazione, sotto forma di monofosfato, nella catena del DNA virale, con conseguente arresto della sua replicazione. I trifosfati di lamivudina e zidovudina mostrano una sensibilità notevolmente inferiore nei confronti della DNA polimerasi della cellula ospite.

In vitro, la lamivudina dimostra una bassa citotossicità nei confronti dei linfociti periferici, delle linee cellulari linfocitarie e monocito-macrofagiche e di diverse altre cellule progenitrici del midollo osseo. Pertanto, la lamivudina presenta in vitro un elevato indice terapeutico.

È stato dimostrato che zidovudina e stavudina conservano la loro attività antiretrovirale nei confronti di ceppi di HIV-1 resistenti alla lamivudina.

È stato dimostrato clinicamente che la combinazione di lamivudina e zidovudina riduce la carica virale di HIV e aumenta il numero di cellule CD4. I più recenti dati clinici indicano che la lamivudina, in combinazione con zidovudina o con altri regimi terapeutici contenenti zidovudina, riduce significativamente il rischio di progressione della malattia e la mortalità associata.

In alcuni pazienti, la terapia con lamivudina e zidovudina può portare allo sviluppo di isolati di HIV con ridotta sensibilità in vitro agli analoghi nucleosidici a cui sono stati esposti. Esistono dati clinici che dimostrano come la lamivudina, in combinazione con la zidovudina, ritardi lo sviluppo di resistenza alla zidovudina nei pazienti che non hanno ricevuto in precedenza terapie antiretrovirali.

Lamivudina e zidovudina sono ampiamente utilizzate come componenti della terapia antiretrovirale in combinazione con altri farmaci antiretrovirali della stessa classe (inibitori della trascrittasi inversa nucleosidici) o di altre classi (inibitori della proteasi, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa).

La terapia antiretrovirale combinata contenente lamivudina si è dimostrata efficace sia nei pazienti mai trattati in precedenza con farmaci antiretrovirali, sia nei pazienti con mutazione virale M184V.

Prevenzione dell'esposizione accidentale

Le linee guida internazionali (Centro per il Controllo e la Prevenzione delle Malattie, giugno 1998) raccomandano, in caso di esposizione accidentale al sangue infetto da HIV (ad esempio, puntura con ago), di iniziare immediatamente (entro 1-2 ore) una terapia combinata con zidovudina e lamivudina. In caso di alto rischio di infezione, è necessario aggiungere un inibitore della proteasi al regime terapeutico. Si raccomanda di proseguire la profilassi antiretrovirale per 4 settimane. Nonostante l'assunzione tempestiva dei farmaci antiretrovirali, la sieroconversione rimane comunque possibile.

Farmacocinetica.

Absorbimento

La lamivudina e la zidovudina sono ben assorbite dal tratto gastrointestinale. La biodisponibilità della lamivudina negli adulti dopo somministrazione orale è dell'80-85%, quella della zidovudina del 60-70%.

È stata valutata la bioequivalenza del farmaco rispetto alla combinazione di lamivudina 150 mg e zidovudina 300 mg; inoltre, è stato studiato l'effetto del cibo sul grado e sulla velocità di assorbimento. È stata dimostrata la bioequivalenza del farmaco rispetto alla combinazione di lamivudina 150 mg e zidovudina 300 mg somministrata in compresse separate a digiuno. Dopo l'assunzione del farmaco, la concentrazione massima di lamivudina e zidovudina è rispettivamente di 1,5 (1,3–1,8) mg/ml e 1,8 (1,5–2,2) mg/ml. Il tempo medio per raggiungere la concentrazione massima (tmax) è di 0,75 (0,50–2,00) ore per la lamivudina e di 0,50 (0,25–2,00) ore per la zidovudina.

Il grado di assorbimento e il tempo di emivita di lamivudina e zidovudina sono simili quando il farmaco viene assunto durante i pasti o a digiuno, anche se la velocità di assorbimento (Cmax, tmax) risulta ridotta. Alla luce di questi dati, il farmaco può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

La somministrazione delle compresse frantumate con una piccola quantità di cibo o liquido non influisce sulla qualità farmaceutica del prodotto e quindi non altera l'effetto clinico del farmaco. Tale conclusione si basa sulle proprietà fisico-chimiche e farmacocinetiche del principio attivo e sui dati del profilo di dissoluzione delle compresse contenenti lamivudina e zidovudina in acqua, a condizione che il paziente assuma immediatamente il 100% della compressa frantumata.

Distribuzione

Negli studi di somministrazione endovenosa di lamivudina e zidovudina, il volume medio di distribuzione è risultato rispettivamente di 1,3 l/kg e 1,6 l/kg. A dosi terapeutiche, la lamivudina mostra una cinetica farmacologica lineare e si lega in misura minima alle proteine plasmatiche principali (meno del 36% all'albumina sierica in vitro). Il legame della zidovudina alle proteine plasmatiche varia tra il 34% e il 38%. Il farmaco non è soggetto a interazioni farmacologiche basate sul meccanismo di scambio a livello dei siti di legame proteico.

La lamivudina e la zidovudina penetrano nel sistema nervoso centrale (SNC) e raggiungono il liquido cerebrospinale (LCS). Il rapporto medio LCS/siero per lamivudina e zidovudina, 2-4 ore dopo l'assunzione orale, è rispettivamente di circa 0,12 e 0,5. Il reale grado di penetrazione di lamivudina e zidovudina nel SNC e la sua correlazione con l'efficacia clinica rimangono sconosciuti.

Metabolismo

La lamivudina viene eliminata principalmente attraverso l'escrezione renale in forma invariata. La probabilità di interazioni metaboliche con altri farmaci è bassa, a causa del ridotto metabolismo epatico (5-10%) e del basso legame alle proteine plasmatiche.

Il 50-80% della zidovudina viene eliminato attraverso l'escrezione renale sotto forma del principale metabolita, il 5-glucuronide di zidovudina, presente sia nell'urina che nel plasma. Dopo somministrazione endovenosa, è stato identificato il 3'-ammino-3'-desossitimidina come metabolita della zidovudina.

Eliminazione

Il tempo di emivita della lamivudina varia da 5 a 7 ore. La clearance sistemica media della lamivudina è di circa 0,32 l/ora/kg; la lamivudina viene eliminata principalmente attraverso i reni (oltre il 70%) tramite il sistema di trasporto degli ioni organici. Studi hanno dimostrato che nell'insufficienza renale l'eliminazione della lamivudina è ridotta; pertanto, in caso di clearance della creatinina ≤ 50 ml/min, è necessario ridurre la dose di lamivudina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

In base a dati limitati, nei pazienti con insufficienza epatica esiste la possibilità di accumulo di zidovudina a causa della ridotta glucuronizzazione. Nei pazienti con grave insufficienza epatica potrebbe essere necessario ridurre la dose di zidovudina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'infezione da HIV.

Controindicazioni.

L'uso del medicinale Zovirax è controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità alla lamivudina, alla zidovudina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

La zidovudina è controindicata nei pazienti con livelli di neutrofili inferiori a 0,75 × 10⁹/l o con livelli di emoglobina inferiori a 7,5 g/dl o 4,65 mmol/l; pertanto, Zovirax è controindicato in questo gruppo di pazienti (vedere la sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il medicinale Zovirax contiene lamivudina e zidovudina; pertanto, qualsiasi tipo di interazione tipica di ciascuno di questi principi attivi sarà anche applicabile a Zovirax. Studi clinici hanno dimostrato l'assenza di interazioni clinicamente rilevanti tra lamivudina e zidovudina.

La zidovudina è metabolizzata principalmente dagli enzimi UDP-GT; l'assunzione concomitante di induttori o inibitori degli enzimi UDP-GT può alterare l'esposizione alla zidovudina. La lamivudina viene eliminata attraverso i reni. La secrezione renale attiva della lamivudina nell'urina avviene tramite trasportatori cationici organici (OCT); l'uso concomitante di lamivudina con inibitori degli OCT o con farmaci nefrotossici può aumentare l'esposizione alla lamivudina.

La lamivudina e la zidovudina non sono significativamente metabolizzate dagli enzimi del citocromo P450 (come CYP 3A4, CYP 2C9 o CYP 2D6), né inibiscono né inducono questo sistema enzimatico. Di conseguenza, è improbabile un'interazione con inibitori delle proteasi antiretrovirali, con inibitori non nucleosidici e con altri medicinali metabolizzati principalmente dagli enzimi P450.

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo su adulti. Le interazioni descritte di seguito non sono esaustive, ma includono le classi di farmaci studiate.

Medicinali per gruppo terapeutico	Interazione Modifica geometrica media (%) (possibile meccanismo)	Raccomandazione per l'uso concomitante
AGENTI ANTIRETROVIRALI
Didanosina/lamivudina	Interazione non studiata.	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Didanosina/zidovudina	Interazione non studiata.	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Stavudina/lamivudina	Interazione non studiata.	L'uso concomitante non è raccomandato.
Stavudina/zidovudina	Antagonismo in vitro dell'attività anti-HIV tra stavudina e zidovudina, che può portare a una riduzione dell'efficacia di entrambi i farmaci.	L'uso concomitante non è raccomandato.
AGENTI ANTIBATTERICI
Atovaquone/lamivudina	Interazione non studiata.	Dati limitati disponibili; il significato clinico è sconosciuto.
Atovaquone/zidovudina (750 mg 2 volte al giorno con cibo/ 200 mg 3 volte al giorno)	AUC zidovudina ↑33 % AUC atovaquone ↔
Claritromicina/lamivudina	Interazione non studiata.	È necessario separare nel tempo l'assunzione di Zovirax e claritromicina di almeno 2 ore.
Claritromicina/zidovudina (500 mg 2 volte al giorno/100 mg ogni 4 ore)	AUC zidovudina ↓12 %
Trimetoprim/sulfametossazolo (co-trimossazolo)/lamivudina (160 mg/800 mg una volta al giorno per 5 giorni/300 mg dose singola)	Lamivudina: AUC ↑40 % Trimetoprim: AUC ↔ Sulfametossazolo: AUC ↔ (inibizione dei trasportatori cationici organici)	Se il paziente non ha insufficienza renale, non è necessaria alcuna correzione della dose di Zovirax (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). I pazienti devono essere monitorati clinicamente durante il trattamento concomitante con co-trimossazolo. L'uso di dosi elevate di trimetoprim/sulfametossazolo per il trattamento della pneumocistosi (pneumonia da Pneumocystis jirovecii) e della toxoplasmosi non è stato studiato e pertanto deve essere evitato.
Trimetoprim/sulfametossazolo (co-trimossazolo)/zidovudina	Interazione non studiata
AGENTI ANTIFUNGINI
Fluconazolo/lamivudina	Interazione non studiata.	Dati limitati; il significato clinico è sconosciuto. Monitorare segni di tossicità da zidovudina (vedere sezione «Effetti indesiderati»).
Fluconazolo/zidovudina (400 mg una volta al giorno/200 mg 3 volte al giorno)	AUC zidovudina ↑74 % (inibizione della UDP-glucuroniltransferasi)
AGENTI ANTITUBERCOLARICI
Rifampicina/lamivudina	Interazione non studiata.	Dati insufficienti per raccomandare una correzione della dose.
Rifampicina/zidovudina (600 mg una volta al giorno/200 mg 3 volte al giorno)	AUC zidovudina ↓48 % (induzione della UDP-glucuroniltransferasi)
AGENTI ANTICONVULSIVANTI
Fenobarbital/lamivudina	Interazione non studiata.	Dati insufficienti per raccomandare una correzione della dose.
Fenobarbital/zidovudina	Interazione non studiata. È probabile una riduzione minima della concentrazione plasmatica di zidovudina dovuta all'induzione della UDP-glucuroniltransferasi.
Fenitoina/lamivudina	Interazione non studiata.	È necessario monitorare i livelli di fenitoina.
Fenitoina/zidovudina	AUC fenitoina↑↓	È necessario monitorare i livelli di fenitoina.
Acido valproico/lamivudina	Interazione non studiata.	Dati limitati; il significato clinico è sconosciuto. Monitorare segni di tossicità da zidovudina (vedere sezione «Effetti indesiderati»).
Acido valproico/zidovudina (250 mg o 500 mg 3 volte al giorno/100 mg 3 volte al giorno)	AUC zidovudina ↑80 % (inibizione della UDP-glucuroniltransferasi)
AGENTI ANTIISTAMINICI (ANTAGONISTI H1 DEI RECETTORI DELL'ISTAMINA)
Ranitidina/lamivudina	Interazione non studiata. Interazione clinicamente significativa improbabile. La ranitidina è solo parzialmente eliminata tramite secrezione renale attiva mediata dal trasportatore cationico organico.	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Ranitidina/zidovudina	Interazione non studiata.	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Cimetidina/lamivudina	Interazione non studiata. Interazione clinicamente significativa improbabile. La cimetidina è solo parzialmente eliminata tramite secrezione renale attiva mediata dal trasportatore cationico organico.	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Cimetidina/zidovudina	Interazione non studiata.	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
AGENTI CITOSSATICI
Cladribina/lamivudina	Interazione non studiata. In vitro la lamivudina inibisce la fosforilazione intracellulare della cladribina, con possibile rischio di perdita di efficacia della cladribina in caso di somministrazione concomitante. Alcune osservazioni cliniche confermano una possibile interazione tra lamivudina e cladribina.	Non è raccomandato l'uso concomitante di lamivudina e cladribina (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
OPPIACEI
Metadone/lamivudina	Interazione non studiata.	Dati limitati; il significato clinico è sconosciuto. Monitorare segni di tossicità da zidovudina (vedere sezione «Effetti indesiderati»). La correzione della dose di metadone è improbabile nella maggior parte dei pazienti; talvolta può essere necessario un aggiustamento individuale della dose di metadone.
Metadone/zidovudina 30–90 mg una volta al giorno/200 mg ogni 4 ore	AUC zidovudina ↑43 % AUC metadone ↔
AGENTI INIBITORI DELLA FORMAZIONE DI ACIDO URICO
Probenecid/lamivudina	Interazione non studiata.	Dati limitati; il significato clinico è sconosciuto. Monitorare segni di tossicità da zidovudina (vedere sezione «Effetti indesiderati»).
Probenecid/zidovudina (500 mg 4 volte al giorno / 2 mg/kg 3 volte al giorno)	AUC zidovudina ↑106 % (inibizione della UDP-glucuroniltransferasi)
ALTRI MEDICINALI
Soluzione di sorbitolo (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g)/lamivudina	Dose singola orale di lamivudina: 300 mg Lamivudina: AUC ↓ 14 %; 32 %; 36 % Cmax ↓ 28 %; 52 %; 55 %	Evitare per quanto possibile l'uso prolungato concomitante di Zovirax con medicinali contenenti sorbitolo o altri polialcoli ad azione osmotica o zuccheri alcolici monosaccaridici (ad es. xilitolo, mannitolo, lattitolo, maltitolo). Valutare la possibilità di un monitoraggio più frequente del carico virale da HIV-1 se non è possibile evitare un uso concomitante prolungato.

Abbreviazioni: ↑ – aumento; ↓ – riduzione; ↔ – senza cambiamenti significativi; AUC – area sotto la curva farmacocinetica che descrive la relazione concentrazione/tempo; Cmax – concentrazione massima osservata; CL/F – clearance apparente dopo somministrazione orale.

Un’esacerbazione dell’anemia associata all’uso di ribavirina è stata osservata nei pazienti che assumevano zidovudina come parte di un regime terapeutico combinato per l’HIV, sebbene il meccanismo esatto rimanga poco chiaro. L’associazione contemporanea di ribavirina e zidovudina non è raccomandata a causa del rischio aumentato di sviluppare anemia (vedere sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Si dovrà considerare la sostituzione della zidovudina all’interno di tale terapia antiretrovirale combinata. Ciò è particolarmente importante nei pazienti con anamnesi di anemia indotta da zidovudina.

L’uso concomitante, soprattutto in casi acuti, con medicinali potenzialmente nefrotossici o con proprietà mielosoppressive (ad esempio pentamidina sistemica, dapsona, pirimetamina, co-trimossazolo, anfotericina B, flucitosina, ganciclovir, interferone, vincristina, vinblastina e doxorubicina) può inoltre aumentare il rischio di effetti collaterali della zidovudina. Nel caso di necessità di somministrazione concomitante del medicinale Zovirax con uno qualsiasi di questi medicinali, si raccomanda di monitorare la funzionalità renale e i parametri ematici e, se necessario, ridurre il dosaggio di uno o più componenti della terapia.

Dati limitati di studi clinici indicano l’assenza di un aumento significativo del rischio di interazione tra zidovudina e co-trimossazolo (vedere informazioni sopra riportate sull’interazione relativa a lamivudina e co-trimossazolo), pentamidina in forma aerosol, pirimetamina e aciclovir quando utilizzati alle dosi profilattiche.

Caratteristiche d'uso.

Sebbene sia stato dimostrato che una efficace soppressione virale mediante terapia antiretrovirale riduce significativamente il rischio di trasmissione sessuale, non può essere escluso un rischio residuo. Devono essere adottate misure preventive per prevenire la trasmissione, in conformità con le linee guida nazionali.

Questa sezione comprende avvertenze e precauzioni specifiche riguardanti sia lamivudina che zidovudina. Non sono presenti ulteriori precauzioni o avvertenze specifiche relative al medicinale combinato Zovirax.

Nei casi in cui sia necessaria una modifica delle dosi delle sostanze attive, si raccomanda l'uso di formulazioni singole di lamivudina e zidovudina (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»). In tali casi, il medico deve consultare il foglio illustrativo di questi medicinali.

Deve essere evitata la somministrazione contemporanea di stavudina con zidovudina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Infezioni opportuniste. Nei pazienti che assumono il medicinale Zovirax o qualsiasi altra terapia antiretrovirale, possono continuare a svilupparsi infezioni opportuniste e altre complicanze dell'infezione da HIV. Pertanto, questi pazienti devono essere costantemente sotto controllo clinico da parte di medici esperti nel trattamento dell'infezione da HIV.

Reazioni avverse ematologiche. Anemia, neutropenia e leucopenia (solitamente secondaria alla neutropenia) possono verificarsi in pazienti trattati con zidovudina. Tali effetti si manifestano più frequentemente con dosi elevate di zidovudina (1200–1500 mg al giorno) in pazienti con stadi avanzati di infezione da HIV e in soggetti con riserva midollare compromessa prima del trattamento. Pertanto, nei pazienti in trattamento è necessario un rigoroso monitoraggio ematologico (vedi sezione «Controindicazioni»). Tali alterazioni ematologiche di solito non si manifestano nelle prime 4–6 settimane di terapia. Nei pazienti con stadi avanzati di HIV si raccomanda di effettuare esami del sangue almeno una volta ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi di trattamento e almeno una volta al mese successivamente.

Nei pazienti con infezione da HIV in stadio precoce, le reazioni avverse ematologiche sono rare. A seconda delle condizioni generali del paziente, gli esami del sangue possono essere effettuati con minore frequenza, ad esempio una volta ogni 1–3 mesi. In caso di anemia grave o mielosoppressione durante il trattamento con Zovirax, o nei pazienti con midollo osseo già compromesso (cioè emoglobina inferiore a 9 g/dl (5,59 mmol/l) o neutrofili inferiori a 1,0 × 109/l), può essere necessario aggiustare la dose di zidovudina (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»). Poiché non è possibile ridurre la dose con il medicinale Zovirax, devono essere prescritte formulazioni singole di zidovudina e lamivudina. I medici devono consultare il foglio illustrativo di questi medicinali.

Pancreatite. Sono stati riportati casi isolati di pancreatite in pazienti trattati con lamivudina e zidovudina. Tuttavia, non è chiaro se questi casi siano correlati all'uso dei medicinali o alla malattia stessa. In caso di segni o sintomi clinici tipici di pancreatite o di aumento dei parametri biochimici, si deve sospettare pancreatite e il medicinale deve essere immediatamente sospeso.

Acidosi lattica. Sono stati riportati casi di acidosi lattica in seguito all'uso di zidovudina, generalmente associati a epatomegalia e steatosi epatica. I sintomi precoci (iperlattatemia sintomatica) includono sintomi gastroenterici benigni (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respiro rapido e/o profondo) o sintomi neurologici (inclusa debolezza muscolare).

L'acidosi lattica ha un'elevata mortalità ed è spesso associata a pancreatite, insufficienza epatica o renale.

L'acidosi lattica si verifica solitamente dopo diversi mesi o più di terapia.

In caso di iperlattatemia sintomatica e acidosi metabolica/acidosi lattica, epatomegalia progressiva o rapido aumento dei livelli di aminotrasferasi, il trattamento con zidovudina deve essere interrotto.

Zidovudina deve essere somministrata con cautela a tutti i pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti per malattie epatiche e steatosi epatica (alcuni farmaci e alcol, ecc.). I pazienti con co-infezione da epatite C e quelli in trattamento con interferone alfa e ribavirina rappresentano un gruppo a rischio particolare.

I pazienti a rischio elevato devono essere sottoposti a ulteriore monitoraggio.

Disfunzioni mitocondriali dopo esposizione in utero. Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono causare disfunzioni mitocondriali di grado variabile, particolarmente pronunciate con stavudina, didanosina e zidovudina. Sono stati riportati casi di disfunzioni mitocondriali in neonati HIV-negativi esposti ad analoghi nucleosidici durante il periodo intrauterino e/o postnatale; in particolare, riguardavano schemi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattatemia, iperlipazemia). Tali effetti sono spesso transitori. Raramente sono stati riportati disturbi neurologici (ipertonia, convulsioni, alterazioni del comportamento) che si manifestano in ritardo dopo l'esposizione al farmaco. Non è noto se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Tali alterazioni devono essere considerate in ogni bambino esposto ad analoghi nucleosidici e nucleotidici durante il periodo intrauterino o che presenti gravi disturbi clinici di eziologia sconosciuta, in particolare neurologici. Questi dati non influenzano le attuali raccomandazioni sull'uso di farmaci antiretrovirali in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell'HIV.

Lipoatrofia. Il trattamento con zidovudina è associato alla perdita di grasso sottocutaneo, legata alla tossicità mitocondriale. La frequenza e la gravità della lipoatrofia dipendono dall'esposizione cumulativa. Tale perdita di tessuto adiposo, più evidente nel viso, arti e glutei, può essere irreversibile anche dopo il passaggio a uno schema terapeutico senza zidovudina. Ai pazienti deve essere raccomandata una valutazione regolare dei segni di lipoatrofia durante la terapia con zidovudina e medicinali contenenti zidovudina. In caso di sospetto di sviluppo di lipoatrofia, la terapia deve essere modificata con un'alternativa.

Peso corporeo e parametri metabolici. Peso corporeo, livelli di lipidi nel siero e glicemia possono aumentare durante la terapia antiretrovirale. Fattori che possono influenzare questi parametri includono anche il controllo della malattia e i cambiamenti dello stile di vita. In alcuni casi, vi è evidenza dell'impatto del trattamento sull'aumento dei livelli di lipidi, mentre per l'aumento del peso corporeo tale evidenza manca. Il monitoraggio dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue deve essere effettuato secondo protocolli terapeutici approvati per l'HIV. Il trattamento delle alterazioni lipidiche deve essere effettuato in base alle indicazioni cliniche.

Sindrome da ricostituzione immunitaria. In pazienti con HIV e grave immunodeficienza, durante la terapia antiretrovirale combinata (TARCC), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue, che può causare un grave stato clinico o un peggioramento dei sintomi. Tali reazioni si verificano solitamente nelle prime settimane o mesi di TARCC. Esempi tipici includono retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali, o polmonite da Pneumocystis jiroveci (nota come polmonite da Pneumocystis). Qualsiasi segno infiammatorio deve essere immediatamente indagato e, se necessario, deve essere avviato il trattamento. Durante la ricostituzione immunitaria sono state segnalate anche alterazioni autoimmuni (come malattia di Graves e epatite autoimmune); tuttavia, l'insorgenza è più variabile e può verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Malattie epatiche. Se lamivudina viene utilizzata contemporaneamente per il trattamento dell'infezione da HIV e dell'epatite B virale, ulteriori informazioni sull'uso di lamivudina per il trattamento dell'epatite B virale sono disponibili nel foglio illustrativo di lamivudina.

La sicurezza ed efficacia di zidovudina nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica non sono state stabilite.

Nei pazienti con epatite cronica B o C in trattamento con terapia antiretrovirale combinata, esiste un rischio aumentato di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di co-somministrazione di agenti antivirali per il trattamento dell'epatite B o C, si deve consultare il foglio illustrativo di tali medicinali.

Se il trattamento con Zovirax viene interrotto in pazienti co-infetti con epatite B virale, è necessario monitorare periodicamente le prove di funzionalità epatica e i marcatori di replicazione del virus dell'epatite B per 4 mesi, poiché l'interruzione di lamivudina può causare un'esacerbazione dell'epatite.

I pazienti con alterazioni epatiche preesistenti, inclusa epatite cronica attiva, hanno un rischio aumentato di disfunzione epatica durante la terapia antiretrovirale combinata e devono essere sottoposti a monitoraggio medico secondo la pratica standard. In caso di segni di peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve considerare la possibilità di interrompere o sospendere il trattamento.

Pazienti co-infetti con epatite C. La somministrazione concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandata a causa del rischio aumentato di anemia (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Osteonecrosi. Sebbene l'eziologia dell'osteonecrosi sia considerata multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, consumo di alcol, grave immunosoppressione, indice di massa corporea elevato), sono stati riportati casi di osteonecrosi, in particolare in pazienti con stadi avanzati di malattia da HIV e/o con trattamento prolungato con terapia antiretrovirale combinata (TARCC). I pazienti che avvertono dolore, rigidità o difficoltà di movimento articolare devono consultare un medico.

Il medicinale Zovirax non deve essere somministrato con altri medicinali contenenti lamivudina o con medicinali contenenti emtricitabina.

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di lamivudina e cladribina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso in pazienti con compromissione renale moderata.

In pazienti con clearance della creatinina tra 30 e 49 ml/min che ricevono Zovirax, l'esposizione (AUC) di lamivudina può essere da 1,6 a 3,3 volte superiore rispetto ai pazienti con clearance della creatinina ≥ 50 ml/min. Non sono disponibili dati di sicurezza da studi clinici randomizzati controllati che confrontino Zovirax con i suoi componenti singoli in pazienti con clearance della creatinina tra 30 e 49 ml/min a cui è stata aggiustata la dose di lamivudina. Negli studi registrativi originali di lamivudina in combinazione con zidovudina, esposizioni più elevate di lamivudina sono state associate a una maggiore frequenza di tossicità ematologica (neutropenia e anemia), sebbene l'interruzione del trattamento per neutropenia o anemia si sia verificata in < 1% dei pazienti. Possono verificarsi altre reazioni avverse legate a lamivudina (come disturbi gastrointestinali ed epatici).

I pazienti con valori stabili di clearance della creatinina tra 30 e 49 ml/min che ricevono Zovirax devono essere monitorati per reazioni avverse legate a lamivudina, in particolare tossicità ematologica. In caso di comparsa o peggioramento di neutropenia o anemia, è indicato un aggiustamento della dose di lamivudina secondo il foglio illustrativo di lamivudina, il che non è possibile con il medicinale Zovirax. Si deve interrompere l'uso di Zovirax e prescrivere medicinali contenenti i singoli componenti per costruire lo schema terapeutico.

Componenti ausiliari.

Sodio: questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa e pertanto è considerato privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Fertilità

Studi su ratti non hanno evidenziato effetti né di zidovudina né di lamivudina sulla fertilità maschile o femminile. Non sono disponibili dati sull'effetto di questi due farmaci sulla fertilità umana. È stato stabilito che zidovudina non influisce sul numero, morfologia e motilità degli spermatozoi negli uomini.

Gravidanza

Nella decisione di utilizzare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV in donne in gravidanza e quindi per ridurre il rischio di trasmissione verticale del virus al neonato, si devono considerare i dati sugli studi sugli animali e l'esperienza clinica nell'uso in donne in gravidanza. In questo caso, è stato dimostrato che l'uso di zidovudina in donne in gravidanza e il successivo trattamento del neonato riduce la frequenza della trasmissione dell'infezione da HIV dalla madre al bambino. Un gran numero di dati su donne in gravidanza che hanno assunto lamivudina o zidovudina non indica tossicità malformativa (più di 3000 cicli di trattamento nel primo trimestre, di cui oltre 2000 riguardano l'uso sia di lamivudina che di zidovudina). Il rischio di malformazioni è improbabile, come confermato da questi ampi dati.

Le sostanze attive del medicinale Zovirax possono inibire la replicazione del DNA cellulare, e in uno studio sugli animali è stato dimostrato che zidovudina è un carcinogeno transplacentare. L'importanza clinica di questi risultati è sconosciuta.

Per le pazienti co-infette da epatite che assumono medicinali contenenti lamivudina, come Zovirax, e che successivamente diventano gravide, si deve considerare la possibilità di recidiva dell'epatite alla sospensione di lamivudina.

Disfunzione mitocondriale. L'uso in vitro e in vivo di analoghi nucleosidici e nucleotidici ha dimostrato che possono causare un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in bambini HIV-negativi esposti ad analoghi nucleosidici durante il periodo intrauterino e/o postnatale (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»).

Allattamento

Sia lamivudina che zidovudina sono escrete nel latte materno umano a concentrazioni simili a quelle riscontrate nel siero.

Sulla base di dati raccolti da oltre 200 coppie madre/bambino trattate per l'HIV, la concentrazione di lamivudina nel siero dei neonati allattati al seno da madri in trattamento per l'HIV è stata molto bassa (< 4% della concentrazione nel siero materno) e si è ridotta progressivamente fino a livelli non rilevabili quando i neonati hanno raggiunto l'età di 24 settimane. Non sono disponibili dati sulla sicurezza di lamivudina nei bambini di età inferiore a 3 mesi.

Dopo una dose singola di 200 mg di zidovudina in donne infette da HIV, la concentrazione media di zidovudina nel latte materno è stata simile a quella nel siero.

Alle donne infette da HIV è raccomandato di non allattare al seno i neonati, se possibile, per evitare la trasmissione dell'infezione da HIV.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto sulla capacità di guidare veicoli a motore o utilizzare macchinari.

Modalità di somministrazione e posologia

Il trattamento deve essere prescritto da un medico esperto nella gestione dei pazienti con infezione da HIV.

Il medicinale Zovirax può essere assunto durante i pasti o a digiuno.

Per garantire l'assunzione dell'intera dose del farmaco, si raccomanda di deglutire la compressa intera, senza frantumarla. Per i pazienti che non riescono a deglutire la compressa intera, questa può essere frantumata e mescolata con una piccola quantità di cibo semisolido o liquido e assunta immediatamente dopo la frantumazione.

Adulti e bambini con peso corporeo pari o superiore a 30 kg

La dose raccomandata di Zovirax è di 1 compressa da 150/300 mg due volte al giorno.

Bambini con peso corporeo compreso tra 21 e 30 kg

La dose raccomandata di Zovirax è di 1/2 compressa da 150/300 mg al mattino e 1 compressa da 150/300 mg alla sera.

Bambini con peso corporeo compreso tra 14 e 21 kg

La dose raccomandata di Zovirax è di 1/2 compressa da 150/300 mg due volte al giorno.

Lo schema posologico per i bambini con peso corporeo compreso tra 14 e 30 kg si basa principalmente sulla modellizzazione della farmacocinetica ed è supportato da dati di studi clinici con l'uso di lamivudina e zidovudina come componenti singoli. È possibile un sovradosaggio farmacocinetico di zidovudina; pertanto è necessario effettuare un attento monitoraggio della sicurezza. Se nei pazienti con peso corporeo compreso tra 21 e 30 kg si manifestano disturbi gastrointestinali, può essere adottato uno schema posologico alternativo: metà compressa tre volte al giorno, al fine di migliorare la tollerabilità.

Il medicinale Zovirax non deve essere utilizzato nei bambini con peso corporeo inferiore a 14 kg, poiché le dosi dei principi attivi non possono essere adeguatamente adattate al peso corporeo del bambino. Per questi pazienti si raccomanda l'uso di lamivudina e zidovudina come medicinali separati, secondo le raccomandazioni posologiche indicate nelle rispettive schede tecniche. Per questi pazienti e per quelli che non possono deglutire le compresse, lamivudina e zidovudina sono disponibili sotto forma di soluzioni orali.

Nei casi in cui sia necessario sospendere il trattamento con uno dei componenti di Zovirax o ridurne la dose, è possibile utilizzare altre formulazioni di lamivudina e zidovudina: ciascun principio attivo è disponibile singolarmente in forma di compresse/capsule o di soluzione orale.

Insufficienza renale

La concentrazione di lamivudina e zidovudina nei pazienti con alterata funzionalità renale aumenta a causa della riduzione del clearance (vedere il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»). Poiché è necessario adattare la dose nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min), si raccomanda l'uso di lamivudina e zidovudina in forma isolata. I medici devono consultare il foglio illustrativo di questi medicinali.

Insufficienza epatica

I dati limitati disponibili nei pazienti con cirrosi epatica suggeriscono che nei pazienti con insufficienza epatica può verificarsi un accumulo di zidovudina a causa della ridotta glucuronidazione. I dati ottenuti da pazienti con insufficienza epatica moderata e grave indicano che la farmacocinetica della lamivudina non è significativamente influenzata dalla disfunzione epatica. Tuttavia, nei pazienti con insufficienza epatica grave può rendersi necessaria una correzione della dose di zidovudina. Pertanto, nei pazienti con grave insufficienza epatica si raccomanda l'uso separato di lamivudina e zidovudina. I medici devono consultare il foglio illustrativo di questi medicinali.

Adattamento posologico nei pazienti con reazioni avverse ematologiche

Potrebbe essere necessario un adattamento della dose di zidovudina in caso di riduzione dell'emoglobina al di sotto di 9 g/dl (5,59 mmol/l) o di riduzione del numero di neutrofili al di sotto di 1,0 × 10⁹/l (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»). Poiché non è possibile adattare la dose della combinazione fissa, si deve utilizzare lamivudina e zidovudina separatamente. I medici devono consultare il foglio illustrativo di questi medicinali.

Posologia nei pazienti anziani

Non sono disponibili dati specifici, ma si raccomanda particolare attenzione in questo gruppo di pazienti a causa della possibile riduzione della funzionalità renale legata all'età o di alterazioni degli indici ematologici.

Pediatria

Il medicinale è utilizzato nella pratica pediatrica (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Per il trattamento dei bambini con peso corporeo inferiore a 14 kg, si deve utilizzare lamivudina e zidovudina separatamente, in conformità con le istruzioni per l'uso di questi farmaci.

Sovradosaggio

I dati disponibili sul sovradosaggio sono limitati. Non sono stati osservati segni o sintomi specifici di sovradosaggio acuto di zidovudina e lamivudina oltre a quelli descritti nel paragrafo «Effetti indesiderati».

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto sotto osservazione al fine di rilevare eventuali manifestazioni di tossicità (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati») e, se necessario, deve essere istituita una terapia di supporto standard. La lamivudina è dializzabile; pertanto, in caso di sovradosaggio, può essere considerato un emodialisi prolungata, anche se ciò non è stato studiato. L'emodialisi e la dialisi peritoneale hanno un effetto limitato sull'eliminazione della zidovudina, ma accelerano l'eliminazione del suo metabolita glucuronide. Per ulteriori informazioni, il medico può consultare i fogli illustrativi di lamivudina e zidovudina.

Effetti indesiderati.

Sono stati riportati effetti indesiderati durante la terapia di pazienti con infezione da HIV, sia con l’uso singolo di lamivudina e zidovudina che con la loro combinazione. Per molti di questi effetti indesiderati non è chiaro se siano correlati all’uso di lamivudina, zidovudina o di un’ampia gamma di altri farmaci impiegati nel trattamento dell’infezione da HIV, oppure se siano una conseguenza della malattia stessa. Poiché il medicinale Zovirax contiene la combinazione di lamivudina e zidovudina, ci si può attendere che il tipo e la gravità degli effetti indesiderati siano associati a questi due componenti. Non sono stati osservati dati che indichino un aumento della tossicità dovuto all’assunzione concomitante di questi due componenti.

Durante l’uso di zidovudina sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta con esito fatale, generalmente associata a una grave forma di epatomegalia e steatosi epatica (vedere paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Durante l’uso di zidovudina è stata osservata una perdita del tessuto adiposo sottocutaneo, più evidente a livello del viso, degli arti e dei glutei. I pazienti in trattamento con Zovirax devono essere sottoposti regolarmente a controlli per evidenziare segni di lipodistrofia. Se tali manifestazioni si verificano, il trattamento con il medicinale Zovirax deve essere interrotto (vedere paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Durante la terapia antiretrovirale, nei pazienti può verificarsi un aumento della massa corporea e dei livelli ematici di lipidi e glucosio (vedere paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

In pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza, durante la terapia antiretrovirale combinata (TARCC), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Durante il recupero immunitario sono stati inoltre riportati disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); il loro insorgere può essere più variabile e manifestarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sono stati riportati casi di osteonecrosi, principalmente in pazienti con fattori di rischio noti, infezione da HIV in fase avanzata o sottoposti a terapia antiretrovirale combinata da lungo tempo. L’incidenza dei casi di osteonecrosi è sconosciuta (vedere paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Lamivudina

Gli effetti indesiderati riportati di seguito, considerati almeno possibilmente correlati al trattamento, sono elencati per classi di sistemi e organi e frequenza assoluta. La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000). All’interno di ciascun gruppo per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Dal sistema emolinfopoietico

Non comune: neutropenia e anemia (talvolta di grado grave), trombocitopenia; molto raro: vera aplasia eritroide.

Metabolismo e disturbi nutrizionali

Molto raro: acidosi lattica.

Sistema nervoso

Comune: cefalea, insonnia; molto raro: neuropatia periferica (o parestesia).

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici

Comune: tosse, sintomi nasali.

Disturbi gastrointestinali

Comune: nausea, vomito, dolore o crampi addominali, diarrea; raro: pancreatite, aumento dell’amilasi sierica.

Sistema epatobiliare

Non comune: aumento transitorio dei livelli degli enzimi epatici (AST, ALT); raro: epatite.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, alopecia; raro: angioedema.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia, disturbi muscolari; raro: rabdomiolisi.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione

Comune: affaticamento, malessere generale, febbre.

Zidovudina

Il profilo degli effetti indesiderati è simile negli adulti e negli adolescenti. Gli effetti indesiderati più gravi comprendono anemia (che può richiedere trasfusioni), neutropenia e leucopenia. Questi effetti si verificano più frequentemente con dosi più elevate del farmaco (1200–1500 mg al giorno) e in pazienti con infezione da HIV in fase avanzata (in particolare con ridotta riserva del midollo osseo all’inizio del trattamento), soprattutto in pazienti con conteggio di cellule CD4 inferiore a 100/mm³ (vedere paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

L’incidenza di neutropenia aumenta anche nei pazienti con bassi livelli iniziali di neutrofili, emoglobina e livelli sierici di vitamina B12 all’inizio del trattamento con zidovudina.

Dal sistema emolinfopoietico

Comune: anemia, neutropenia e leucopenia.

Non comune: trombocitopenia e pancitopenia (con ipoplasia del midollo osseo); raro: vera aplasia eritroide; molto raro: anemia aplastica.

Metabolismo e disturbi nutrizionali

Raro: acidosi lattica in assenza di ipossiemia, anoressia.

Disturbi psichiatrici

Raro: ansia, depressione.

Sistema nervoso

Molto comune: cefalea; comune: capogiri; raro: insonnia, parestesia, sonnolenza, riduzione dell’attività mentale, convulsioni.

Sistema cardiocircolatorio

Raro: cardiomiopatia.

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici

Non comune: dispnea; raro: tosse.

Apparato digerente

Molto comune: nausea; comune: vomito, dolore addominale, diarrea; non comune: meteorismo; raro: pigmentazione della mucosa orale, alterazione del gusto, dispepsia, pancreatite.

Sistema epatobiliare

Comune: aumento dei livelli ematici degli enzimi epatici e della bilirubina; raro: disturbi epatici, ad esempio grave epatomegalia con steatosi.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo

Non comune: eruzione cutanea, prurito; raro: pigmentazione della pelle e delle unghie, orticaria, aumento della sudorazione.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mialgia; non comune: miopatia.

Apparato urinario

Raro: minzione frequente.

Sistema riproduttivo e disturbi mammari

Raro: ginecomastia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione

Comune: malessere generale; non comune: febbre, dolore generalizzato, astenia; raro: brividi, dolore toracico, sindrome simil-influenzale.

Dati ottenuti da studi in doppio cieco con placebo e studi aperti mostrano che la frequenza di nausea e di altri effetti indesiderati comuni diminuisce progressivamente durante le prime settimane di terapia con zidovudina.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari sono pregati di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Durata della validità.

5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 30 °C, nell’imballaggio originale.

Confezione.

60 compresse rivestite con film, in un contenitore di plastica con tappo a vite, 1 contenitore in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. MYLAN LABORATORIES LIMITED.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

F-4, F-12 M.I.D.C., Malegaon, Sinnar, IN-422113, India / F-4, F-12 M.I.D.C., Malegaon, Sinnar, IN-422113, India.