Zovirax

ULOTKA DOLECZNA DO LEKU ZOWIRAX (ZOVIRAX)

Skład:

Substancje czynne: lamiwudyna, zydowudyna;

1 tabletka zawiera 150 mg lamiwudyny i 300 mg zydowudyny;

Substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, skrobioglikolan sodu (typ A), stearyna magnezu, powłoka filmowa: „Opadry biały” 03H58736 (hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), glikol propylenowy, woda oczyszczona).

Postać leku. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe lub prawie białe tabletki w kształcie kapsuły, powlekane powłoką filmową, z ryflowanym znakiem połamanie z jednej strony i oznaczeniem „M103” z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki przeciwwirusowe działające ogólnie. Środki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Środki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażenia HIV, kombinacje. Zydowudyna i lamiwudyna. Kod ATC J05A R01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika. Lamiwudyna i zydowudyna to silne, selektywne inhibitory HIV-1 i HIV-2.

Lamiwudyna wykazuje wysoką synergizm w działaniu hamującym replikację HIV w hodowlach komórkowych w połączeniu z zydowudyną. Oba leki są kolejno metabolizowane przez kinazy wewnątrzkomórkowe do form trifosforanowych (TF). Lamiwudyna-TF i zydowudyna-TF są inhibitorami konkurencyjnymi odwrotnej transkryptazy wirusa HIV. Głównym jednak mechanizmem działania przeciwwirusowego jest włączenie się w postaci monofosforanu do łańcucha wirusowego DNA, co prowadzi do przerwania jego replikacji. Trifosforany lamiwudyny i zydowudyny wykazują znacznie mniejsze powinowactwo do polimerazy DNA komórki gospodarza.

In vitro lamiwudyna wykazuje niską cytotoksyczność wobec limfocytów obwodowych, linii komórkowych limfocytów i monocytów-makrofagów oraz szeregu innych komórek prekursorowych szpiku kostnego. W związku z tym lamiwudyna wykazuje in vitro wysoki indeks terapeutyczny.

Udowodniono, że zydowudyna i stawudydyna zachowują aktywność przeciwwirusową wobec izolatów HIV-1 opornych na lamiwudynę.

Wykazano, że kombinacja lamiwudyny i zydowudyny obniża liczbę wirusów HIV i zwiększa liczbę komórek CD4. Najnowsze dane kliniczne wskazują, że lamiwudyna w połączeniu z zydowudyną lub w połączeniu z innymi schematami leczenia zawierającymi zydowudynę istotnie zmniejsza ryzyko postępowania choroby i zgonów z jej powodu.

U niektórych pacjentów terapia lamiwudyną i zydowudyną może prowadzić do pojawienia się izolatów HIV o obniżonej wrażliwości in vitro na analogi nukleozydów, na które były one narażone. Istnieją dane kliniczne wskazujące, że lamiwudyna w połączeniu z zydowudyną hamuje rozwój oporności na zydowudynę u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni lekami przeciwwirusowymi.

Lamiwudyna i zydowudyna są szeroko stosowane jako składniki terapii przeciwwirusowej razem z innymi lekami przeciwwirusowymi tej samej klasy (inhibitory odwrotnej transkryptazy nukleozydowych) lub innych klas (inhibitory proteazy, inhibitory odwrotnej transkryptazy nienukleozydowe).

Politerapia przeciwwirusowa zawierająca lamiwudynę jest skuteczna zarówno u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni lekami przeciwwirusowymi, jak i u pacjentów z mutacją wirusa M184V.

Profilaktyka możliwego zakażenia

Międzynarodowe wytyczne (Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorobom, czerwiec 1998 r.) zalecają, że w przypadku przypadkowego kontaktu z krwią zakażoną HIV, np. po ukłuciu igłą, należy natychmiast (w ciągu 1–2 godzin) podać kombinację zydowudyny i lamiwudyny. W przypadku wysokiego ryzyka zakażenia należy do schematu dodać inhibitor proteazy. Zaleca się kontynuację profilaktyki przeciwwirusowej przez 4 tygodnie. Pomimo szybkiego podania leków przeciwwirusowych serokonwersja nadal jest możliwa.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Lamiwudyna i zydowudyna są dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego. Bio dostępność lamiwudyny u dorosłych po podaniu doustnym wynosi 80–85%, zydowudyny – 60–70%.

Badano bioekwiwalencję leku w porównaniu z kombinacją lamiwudyny 150 mg i zydowudyny 300 mg; badano również wpływ pokarmu na stopień i szybkość wchłaniania. Wykazano bioekwiwalencję leku i kombinacji lamiwudyny 150 mg i zydowudyny 300 mg podawanych w oddzielnych tabletach na czczo. Po podaniu leku maksymalne stężenie lamiwudyny i zydowudyny wynosi odpowiednio 1,5 (1,3–1,8) mg/ml i 1,8 (1,5–2,2) mg/ml. Średni czas osiągnięcia szczytowego stężenia lamiwudyny i zydowudyny wynosi odpowiednio 0,75 (0,50–2,00) godziny i 0,50 (0,25–2,00) godziny.

Stopień wchłaniania lamiwudyny i zydowudyny oraz okres półtrwania po podaniu leku podczas posiłku są analogiczne do tych parametrów po podaniu leku na czczo, choć szybkość wchłaniania (Cmax, tmax) jest obniżona. Z uwagi na te dane lek można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Podawanie tabletów w zmiażdżonej postaci z niewielką ilością jedzenia lub płynu nie wpłynie na jakość farmaceutyczną leku i w związku z tym nie wpłynie na efekt kliniczny jego stosowania. Takie stwierdzenie oparte jest na właściwościach fizyko-chemicznych i farmakokinetycznych substancji czynnej oraz danych profilu rozpuszczalności tabletów zawierających lamiwudynę i zydowudynę w wodzie, pod warunkiem że pacjent pochłonie 100% zmiażdżonego tableta bezpośrednio po zmiażdżeniu.

Rozkład

W badaniach po podaniu dożylnym lamiwudyny i zydowudyny wykazano, że średni objętość rozkładu wynosi odpowiednio 1,3 l/kg i 1,6 l/kg. W dawkach terapeutycznych lamiwudyna wykazuje liniową krzywą farmakokinetyczną i w niewielkim stopniu wiąże się z głównymi białkami osocza krwi (mniej niż 36% albuminy surowicy in vitro). Wiązanie zydowudyny z białkami osocza krwi wynosi od 34% do 38%. Lek nie wchodzi w interakcje farmakokinetyczne oparte na mechanizmie wypierania z miejsc wiązania z białkami.

Lamiwudyna i zydowudyna przenikają do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i osiągają płyn mózgowo-rdzeniowy (PMR). Średnie stężenie PMR/surowica dla lamiwudyny i zydowudyny 2–4 godziny po podaniu doustnym wynosi odpowiednio około 0,12 i 0,5. Rzeczywisty stopień przenikania lamiwudyny i zydowudyny do OUN oraz jego związek z efektywnością kliniczną pozostają nieznane.

Metabolizm

Lamiwudyna jest wydalana głównie przez nerki w niezmienionej postaci. Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznej z innymi lekami jest niskie ze względu na niski stopień metabolizmu w wątrobie (5–10%) i niski poziom wiązania z białkami osocza krwi.

50–80% zydowudyny jest wydalane przez nerki w postaci głównego metabolitu – 5-glukuronidu zydowudyny, który występuje zarówno w moczu, jak i w osoczu krwi. Po podaniu dożylnym stwierdza się 3’-amino-3’-deoksytymidynę jako metabolit zydowudyny.

Wydalanie

Okres półtrwania lamiwudyny wynosi od 5 do 7 godzin. Średni klirens systemowy lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg, a wydalanie lamiwudyny odbywa się głównie przez nerki (ponad 70%) za pomocą systemu transportu kationów organicznych. Badania wykazały, że w niewydolności nerek wydalanie lamiwudyny jest hamowane, dlatego przy klirensie kreatyniny równym lub mniejszym niż 50 ml/min należy zmniejszyć dawkę lamiwudyny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Na podstawie ograniczonych danych u pacjentów z niewydolnością wątroby istnieje prawdopodobieństwo kumulacji zydowudyny z powodu zmniejszenia glukuronidacji. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki zydowudyny.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Leczenie zakażenia HIV.

Przeciwwskazania.

Stosowanie leku Zovirax jest przeciwwskazane u pacjentów znanym nadwrażliwością na lamiwudynę, zydowudynę lub którykolwiek składnik preparatu.

Zydowudyna jest przeciwwskazana u pacjentów z poziomem neutrofili poniżej 0,75 × 10⁹/l lub poziomem hemoglobiny poniżej 7,5 g/dl lub 4,65 mmol/l, dlatego Zovirax jest przeciwwskazany tej grupie pacjentów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Lek Zovirax zawiera lamiwudynę i zydowudynę, dlatego wszystkie znane interakcje charakterystyczne dla każdego z tych leków będą również dotyczyć Zoviraxu. Badania kliniczne wykazały brak klinicznie istotnych interakcji między lamiwudyną a zydowudyną.

Zydowudyna jest metabolizowana głównie przez enzymy UDP-GT; jednoczesne stosowanie induktorów lub inhibitorów enzymów UDP-GT może zmienić ekspozycję na zydowudynę. Lamiwudyna jest wydalana przez nerki. Aktywna sekrecja lamiwudyny do moczu odbywa się za pomocą organicznych transporterów kationowych (OCT); stosowanie lamiwudyny razem z inhibitorami OCT lub lekami nefrotoksycznymi może zwiększyć ekspozycję na lamiwudynę.

Lamivudyna i zidovudyna nie są istotnie metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (takie jak CYP 3A4, CYP 2C9 lub CYP 2D6), nie hamują ani nie indukują tego układu enzymatycznego. W związku z tym interakcje z przeciwwirusowymi inhibitorami proteazy, nie-nukleozydowymi inhibitorami odwróconej transkryptazy oraz innymi lekami, które są głównie metabolizowane przez enzymy P450, są mało prawdopodobne.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych. Interakcje opisane poniżej nie są wyczerpujące, ale obejmują badane klasy leków.

Skróty: ↑ – zwiększenie; ↓ – zmniejszenie; ↔ – bez istotnych zmian; AUC – pole pod krzywą farmakokinetyczną opisującą zależność „stężenie/czas”; Cmax – maksymalne obserwowane stężenie; CL/F – pozorny klirens przy podawaniu doustnym.

Występowanie nasilenia niedokrwistości związanej z rybawiryną obserwowano u pacjentów przyjmujących zydowudynę w ramach skojarzonego trybu leczenia HIV, choć dokładny mechanizm tego zjawiska pozostaje niejasny. Jednoczesnego stosowania rybawiryny i zydowudyny nie zaleca się ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia niedokrwistości (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). Należy rozważyć zastąpienie zydowudyny w ramach takiej skojarzonej terapii antyretrowirusowej. Jest to szczególnie ważne u pacjentów z wcześniejszą anamnezą niedokrwistości wywołanej zydowudyną.

Jednoczesne stosowanie, głównie w przypadkach nagłych, z lekami potencjalnie nefrotoksycznymi lub o właściwościach mielosupresyjnych (np. z pentamidyną systemową, dapsonem, pirymetaminy, ko-trimoksazolem, amfoterycyną B, flucytozyną, gancyklowirem, interferonem, winchrystyną, winblastyną i doksorubicyną) może również zwiększyć ryzyko działań niepożądanych zydowudyny. W razie konieczności jednoczesnego stosowania leku Zovirax oraz któregokolwiek z tych leków należy monitorować funkcję nerek oraz parametry krwi i, w razie potrzeby, zmniejszyć dawkę jednego lub kilku składników terapii.

Ograniczone dane badań klinicznych wskazują na brak istotnego zwiększenia ryzyka interakcji zydowudyny z ko-trimoksazolem (patrz powyższa informacja o interakcji dotycząca lamiwudyny i ko-trimoksazolu), pentamidyną w formie aerozolowej, pirymetaminy i acyklowiru stosowanego w dawkach profilaktycznych.

Szczególne środki ostrożności.

Chociaż wykazano, że skuteczne hamowanie wirusa dzięki terapii antyretrowirusowej istotnie zmniejsza ryzyko jego przekazania drogą płciową, nie można wykluczyć ryzyka resztkowego. Należy podjąć środki zapobiegawcze zgodnie z krajowymi wytycznymi.

W tej sekcji zawarte są szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące zarówno lamiwudyny, jak i zydowudyny. Brak dodatkowych środków ostrożności i ostrzeżeń dotyczących leku kombinowanego Zovirax.

W przypadkach, gdy konieczna jest korekta dawek substancji czynnych, zaleca się stosowanie oddzielnych postaci leków zawierających lamiwudynę i zydowudynę (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). W takich przypadkach lekarz powinien zapoznać się z instrukcją do stosowania tych leków.

Należy unikać jednoczesnego stosowania stawudyyny i zydowudyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Infekcje oportunistyczne. U pacjentów stosujących lek Zovirax lub inną terapię antyretrowirusową mogą nadal występować infekcje oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci ci powinni być stale pod opieką kliniczną lekarzy mających doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Zaburzenia hematologiczne. Anemia, neutropenia, leukopenia (zazwyczaj wtórna w wyniku neutropenii) mogą wystąpić u chorych leczonych zydowudyną. Najczęściej pojawiają się one przy stosowaniu wysokich dawek zydowudyny (1200–1500 mg na dobę) u pacjentów z późnymi stadium zakażenia HIV oraz u osób, u których przed leczeniem występował obniżony rezerw moczgu kostnego. Dlatego u pacjentów stosujących lek należy dokładnie monitorować parametry hematologiczne (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Te zmiany hematologiczne zazwyczaj nie występują w pierwszych 4–6 tygodniach terapii. Pacjentom z późnymi stadium HIV zaleca się wykonywanie badań krwi nie rzadziej niż raz na 2 tygodnie w pierwszych trzech miesiącach leczenia, a następnie nie rzadziej niż raz na miesiąc.

U pacjentów z wczesnym stadium zakażenia HIV zaburzenia hematologiczne występują rzadko. W zależności od ogólnego stanu pacjenta badania krwi mogą być wykonywane rzadziej, np. raz na 1–3 miesiące. W przypadku ciężkiej anemii lub mielosupresji podczas stosowania leku Zovirax lub u pacjentów z już skompromitowanym moczgiem kostnym (tj. hemoglobina poniżej 9 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba neutrofili poniżej 1,0 × 109/l) może być konieczna korekta dawki zydowudyny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Ze względu na niemożność zmniejszenia dawki leku należy zastosować oddzielne postaci leków zawierających zydowudynę i lamiwudynę. Lekarze powinni zapoznać się z instrukcją do stosowania tych leków.

Zapalenie trzustki. U pacjentów leczonych lamiwudyną i zydowudyną opisano pojedyncze przypadki zapalenia trzustki. Jednakże nie jest jasne, czy te przypadki są związane ze stosowaniem leków, czy są wynikiem samej choroby. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów klinicznych lub objawów charakterystycznych dla zapalenia trzustki lub przy wzroście poziomu wskaźników biochemicznych należy rozważyć możliwość zapalenia trzustki i natychmiast odstawić lek.

Kwasica mleczanowa. W przypadku stosowania zydowudyny zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej, zazwyczaj powiązanej z hepatomegalią i steezą wątroby. Wczesnymi objawami (hiperlaktemia objawowa) są łagodne objawy gastroenterologiczne (nudności, wymioty i ból brzucha), niestandardowe niedomagania, utrata apetytu, utrata masy ciała, objawy oddechowe (przyspieszone i/lub głębokie oddychanie) lub objawy neurologiczne (w tym osłabienie mięśni).

Kwasica mleczanowa wiąże się z wysokim ryzykiem śmiertelności i może być powiązana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub nerek.

Kwasica mleczanowa pojawia się zazwyczaj po kilku lub więcej miesiącach leczenia.

W przypadku wystąpienia objawowej hiperlaktemii i kwasicy metabolicznej/kwasicy mleczanowej, postępującej hepatomegalii lub szybkiego wzrostu poziomu aminotransferaz należy przerwać leczenie zydowudyną.

Z ostrożnością należy stosować zydowudynę u wszystkich pacjentów (szczególnie u kobiet z otyłością) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub z innymi znanymi czynnikami ryzyka chorób wątroby i steezy wątroby (niektóre leki i alkohol itp.). Grupę szczególnego ryzyka stanowią pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby C oraz ci, którzy leczą się alfa-interferonem i rybawiryną.

Pacjenci z podwyższonym ryzykiem wymagają dalszej obserwacji.

Zaburzenia funkcji mitochondriów po ekspozycji in utero. Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą powodować zaburzenia funkcji mitochondriów różnego stopnia, szczególnie wyrażone przy stosowaniu stawudyyny, didanowiny i zydowudyny. Były doniesienia o przypadkach dysfunkcji mitochondriów u niemowląt HIV-negatywnych, które były narażone na działanie analogów nukleozydów w okresie wewnątrzmacicznym i/lub okresie poporodowym; dotyczyło to głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne zgłaszane działania niepożądane to zaburzenia hematologiczne (anemia, neutropenia) i zaburzenia metaboliczne (hiperlaktemia, hiperlipazemia). Te zjawiska były często przejściowe. Rzadko zgłaszano zaburzenia neurologiczne (hipertonia, drgawki, zaburzenia zachowania), które pojawiały się opóźnione po stosowaniu leku. Nie wiadomo, czy takie zaburzenia neurologiczne są przejściowe czy trwałe. Te zaburzenia należy uwzględnić u każdego dziecka, które było narażone na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów w okresie wewnątrzmacicznym lub które ma ciężkie zaburzenia kliniczne nieznanej etiologii, szczególnie zaburzenia neurologiczne. Te dane nie wpływają na obecne zalecenia dotyczące stosowania leków antyretrowirusowych u ciężarnych w celu zapobiegania pionowej transmisji HIV.

Zanik tkanki tłuszczowej (lipodystrofia). Leczenie zydowudyną wiąże się z utratą tłuszczu podskórnej, co związane jest z toksycznością mitochondrialną. Częstość i nasilenie lipodystrofii zależy od kumulatywnego działania. Taka utrata tkanki tłuszczowej, szczególnie wyrażona na twarzy, kończynach i pośladkach, może być nieodwracalna po przejściu na schemat leczenia bez zydowudyny. Pacjentom należy regularnie oceniać objawy lipodystrofii podczas terapii zydowudyną i lekami zawierającymi zydowudynę. W przypadku podejrzenia rozwoju lipodystrofii należy zmienić terapię na alternatywną.

Masa ciała i parametry metabolizmu. Masa ciała, poziom lipidów surowicy krwi i poziom glukozy we krwi mogą wzrastać podczas terapii antyretrowirusowej. Czynnikami wpływającymi na te poziomy mogą być również kontrola choroby i zmiana stylu życia. W przypadku wzrostu poziomu lipidów w niektórych przypadkach potwierdzono wpływ leczenia, podczas gdy wzrost masy ciała nie ma takiego potwierdzenia. Monitorowanie poziomów lipidów i glukozy we krwi przeprowadza się zgodnie z zatwierdzonymi protokołami leczenia HIV. Leczenie zaburzeń poziomu lipidów należy prowadzić zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Zespół odbudowy immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności podczas stosowania kombinowanej terapii antyretrowirusowej (KAART) może wystąpić reakcja zapalna na infekcję oportunistyczną bezobjawową lub resztkową, co może prowadzić do ciężkiego stanu klinicznego lub nasilenia objawów. Zazwyczaj takie reakcje pojawiają się w pierwszych kilku tygodniach lub miesiącach KAART. Odpowiednimi przykładami są zapalenie siatkówki spowodowane wirusem cytomegalii, ogólnoustrojowe i/lub ogniskowe infekcje mikobakteriami lub zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jiroveci (znane jako grzybica płuc). Wszystkie objawy zapalne należy natychmiast zbadać i w razie potrzeby rozpocząć ich leczenie. Podczas odbudowy odporności zgłaszano również występowanie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby); choć początek tych zaburzeń jest bardziej zmienny i może wystąpić po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

Choroby wątroby. Jeśli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie do leczenia zakażenia HIV i wirusowego zapalenia wątroby B, dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny do leczenia wirusowego zapalenia wątroby B są dostępne w instrukcji do stosowania lamiwudyny.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania zydowudyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie zostały ustalone.

W przypadku kombinowanej terapii antyretrowirusowej chorych z przewlekłym zapaleniem wątroby B lub C istnieje zwiększony ryzyko ciężkich i potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych do leczenia zapaleń wątroby B lub C należy zapoznać się z instrukcją do stosowania tych leków.

Jeśli leczenie pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby B lekiem Zovirax jest przerywane, należy okresowo kontrolować czynnościowe próby wątroby i markery replikacji wirusa zapalenia wątroby B przez 4 miesiące, ponieważ przerwanie stosowania lamiwudyny może spowodować nasilenie zapalenia wątroby.

Pacjenci z istniejącymi zaburzeniami funkcji wątroby, w tym z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, mają zwiększone ryzyko zaburzeń funkcji wątroby podczas kombinowanej terapii antyretrowirusowej i powinni być pod opieką medyczną zgodnie ze standardową praktyką. W przypadku pojawienia się objawów pogorszenia choroby wątroby u tych pacjentów należy rozważyć możliwość przerwania lub przerwania leczenia.

Pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby C. Jednoczesne stosowanie rybawiryny i zydowudyny nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia anemii (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Nekroza kości. Chociaż etiologia nekrozy kości jest uważana za wieloczynnikową (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężka immunosupresja, wysoki wskaźnik masy ciała), zgłaszano przypadki nekrozy kości szczególnie u pacjentów z późnymi stadium choroby HIV i/lub przy długotrwałym stosowaniu kombinowanej terapii antyretrowirusowej (KAART). Pacjenci odczuwający ból kości, ból stawów, sztywność lub trudności w poruszaniu się stawów powinni skonsultować się z lekarzem.

Lek Zovirax nie powinien być stosowany z innymi lekami zawierającymi lamiwudynę ani z lekami zawierającymi emtrycytabinę.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lamiwudyny i kladrybiny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek.

U pacjentów z klirem kreatyniny od 30 do 49 ml/min, którzy otrzymują Zovirax, ekspozycja (AUC) lamiwudyny może być 1,6–3,3 razy wyższa niż u pacjentów z klirem kreatyniny ≥ 50 ml/min. Brakuje danych dotyczących bezpieczeństwa z randomizowanych badań kontrolowanych porównujących lek Zovirax z oddzielnymi składnikami u pacjentów z klirem kreatyniny od 30 do 49 ml/min, u których korygowano dawkę lamiwudyny. W pierwotnych badaniach rejestracyjnych lamiwudyny w połączeniu z zydowudyną wyższe ekspozycje lamiwudyny były związane z większą częstością toksyczności hematologicznej (neutropenia i anemia), choć przerwanie przyjmowania z powodu neutropenii lub anemii miało miejsce u < 1 % pacjentów. Mogą wystąpić inne działania niepożądane związane z lamiwudyną (takie jak zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego i wątroby).

U pacjentów z trwałymi wartościami kliru kreatyniny w zakresie 30–49 ml/min, którzy otrzymują Zovirax, należy monitorować działania niepożądane związane z lamiwudyną, w szczególności toksyczność hematologiczną. W przypadku wystąpienia lub nasilenia neutropenii lub anemii wskazana jest korekta dawki lamiwudyny zgodnie z instrukcją do stosowania lamiwudyny, czego nie można osiągnąć za pomocą leku Zovirax. Należy przerwać stosowanie Zovirax i zastosować leki zawierające oddzielne składniki w celu budowy schematu leczenia.

Substancje pomocnicze.

Sód: ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, a zatem jest uważany za bez sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Plodność

Dane z badań na szczurach nie wykazały wpływu ani zydowudyny, ani lamiwudyny na płodność kobiet i mężczyzn. Brakuje danych dotyczących wpływu tych dwóch leków na płodność człowieka. Wykazano, że zydowudyna nie wpływa na liczbę, morfologię i ruchliwość plemników u mężczyzn.

Ciąża

Zazwyczaj przy podejmowaniu decyzji o stosowaniu leków antyretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u ciężarnych kobiet i w związku z tym do zmniejszenia ryzyka pionowej transmisji zakażenia HIV noworodkowi należy wziąć pod uwagę dane z badań na zwierzętach oraz doświadczenie kliniczne stosowania u ciężarnych kobiet. W tym przypadku wykazano, że stosowanie zydowudyny u ciężarnych kobiet, a następnie leczenie noworodków, zmniejsza częstość przekazania zakażenia HIV od matki do dziecka. Duża liczba danych dotyczących ciężarnych kobiet, które przyjmowały lamiwudynę lub zydowudynę, nie wskazuje na toksyczność malformacyjną (ponad 3000 przypadków leczenia w pierwszym trymestrze, z których ponad 2000 dotyczyło stosowania zarówno lamiwudyny, jak i zydowudyny). Ryzyko rozwoju malformacji jest mało prawdopodobne, co potwierdza duża liczba zgromadzonych danych.

Substancje czynne leku Zovirax mogą hamować replikację DNA komórkowego, a w jednym badaniu na zwierzętach wykazano, że zydowudyna jest kanclerogenem transplacentarnym. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane.

Dla kobiet zakażonych wirusem zapalenia wątroby, które stosują leki zawierające lamiwudynę, np. Zovirax, a następnie zostają w ciąży, należy rozważyć możliwość nawrotu zapalenia wątroby po przerwaniu przyjmowania lamiwudyny.

Dysfunkcja mitochondriów. Zastosowanie analogów nukleozydów i nukleotydów in vitro i in vivo wykazało, że powodują one różnego stopnia uszkodzenie mitochondriów. Istnieją doniesienia o dysfunkcji mitochondriów u dzieci HIV-negatywnych, które były narażone na działanie analogów nukleozydów w okresie wewnątrzmacicznym i/lub po porodzie (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Okres karmienia piersią

Lamiwudyna i zydowudyna są wydzielane w mleku matki w stężeniach podobnych do tych występujących w surowicy krwi.

Na podstawie danych z ponad 200 par matka/dziecko, które otrzymywały leczenie na HIV, stężenie lamiwudyny w surowicy krwi niemowląt karmionych piersią przez matki leczone na HIV było bardzo niskie (< 4 % stężenia w surowicy krwi matek) i stopniowo spadało do poziomów nieokreślonych, gdy niemowlęta karmione piersią osiągały 24-tydzień życia. Brakuje danych dotyczących bezpieczeństwa lamiwudyny przy stosowaniu u dzieci poniżej 3 miesięcy życia.

Po podaniu jednorazowej dawki 200 mg zydowudyny u kobiet zakażonych HIV średnie stężenie zydowudyny w mleku matki i surowicy krwi było takie samo.

Kobietom zakażonym HIV zaleca się, aby nie karmić piersią niemowląt, jeśli to możliwe, w celu uniknięcia przekazania zakażenia HIV.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Badania wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów i obsługi mechanizmów nie były prowadzone.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie przepisuje lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu pacjentów zakażonych HIV.

Lek Zovirax można stosować podczas jedzenia lub na czczo.

W celu zapewnienia podania pełnej dawki leku zaleca się połykanie tabletu w całości, nie rozdrabniając. U pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całości tabletu, można go rozdrobić i zmieszać z niewielką ilością półstałej żywności lub płynu, a następnie podać natychmiast po rozdrobnieniu.

Dorośli i dzieci o masie ciała nie mniejszej niż 30 kg

Zalecana dawka Zoviraxu to 1 tabletka o dawce 150/300 mg 2 razy dziennie.

Dzieci o masie ciała od 21 do 30 kg

Zalecana dawka Zoviraxu to 1/2 tabletu o dawce 150/300 mg rano oraz 1 tabletka o dawce 150/300 mg wieczorem.

Dzieci o masie ciała od 14 do 21 kg

Zalecana dawka Zoviraxu to 1/2 tabletu o dawce 150/300 mg 2 razy dziennie.

Schemat dawkowania dla dzieci o masie ciała od 14 do 30 kg opiera się przede wszystkim na modelowaniu farmakokinetyki oraz potwierdzonych danych z badań klinicznych stosowania lamiwudyny i zydowudyny jako oddzielnych składników. Istnieje możliwość farmakokinetycznego przedawkowania zydowudyny, dlatego konieczne jest staranne monitorowanie bezpieczeństwa. W przypadku wystąpienia nietolerancji przewodu pokarmowego u pacjentów o masie ciała od 21 do 30 kg może zostać zastosowany alternatywny schemat dawkowania – połowa tabletu 3 razy dziennie w celu poprawy tolerancji.

Nie należy stosować leku Zovirax dzieciom o masie ciała mniejszej niż 14 kg, ponieważ dawek substancji czynnych nie można odpowiednio dostosować do masy ciała dziecka. Takim pacjentom należy stosować lamiwudynę i zydowudynę w oddzielnych postaciach leku zgodnie z zaleconymi zaleceniami dawkowania tych leków. Dla tych pacjentów oraz dla pacjentów, którzy nie są w stanie połykać tabletek, lamiwudyna i zydowudyna są dostępne w postaci roztworów do użytku wewnętrznego.

W sytuacjach, gdy konieczne jest przerwanie leczenia jednym ze składników Zoviraxu lub zmniejszenie dawki, można skorzystać z innych form lamiwudyny i zydowudyny: każdy z tych leków jest dostępny na rynku oddzielnie w formie tabletek/kapsułek lub roztworu do użytku wewnętrznego.

Niewydolność nerek

Stężenie lamiwudyny i zydowudyny u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek wzrasta ze względu na obniżenie klirensu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W związku z koniecznością dostosowania dawki u chorych z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) zaleca się stosowanie lamiwudyny i zydowudyny w oddzielnych postaciach. Lekarze powinni zapoznać się z instrukcją do stosowania tych leków.

Niewydolność wątroby

Ograniczone dane dotyczące pacjentów z marskością wątroby pozwalają przypuszczać, że u pacjentów z niewydolnością wątroby może dochodzić do gromadzenia się zydowudyny z powodu obniżonej glukuronidacji. Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby wskazują, że farmakokinetyka lamiwudyny nie jest istotnie wpływa na dysfunkcję wątroby. Jednak u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby może być konieczne dostosowanie dawki zydowudyny. Dlatego pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby należy stosować lamiwudynę i zydowudynę oddzielnie. Lekarze powinni zapoznać się z instrukcją do stosowania tych leków.

Dostosowanie dawki u pacjentów z hematologicznymi objawami niepożądanych działań

Może być konieczne dostosowanie dawki zydowudyny w przypadku spadku stężenia hemoglobiny poniżej 9 g/dl lub 5,59 mmol/l, lub spadku liczby neutrofili poniżej 1,0 × 10⁹/l (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Ze względu na niemożność dostosowania dawki leku, należy stosować lamiwudynę i zydowudynę oddzielnie. Lekarze powinni zapoznać się z instrukcją do stosowania tych leków.

Dawkowanie u chorych w wieku podeszłym

Brak szczegółowych danych, jednak zaleca się szczególną ostrożność u tej grupy pacjentów ze względu na możliwość wiekowego obniżenia funkcji nerek lub zmiany wskaźników hematologicznych.

Dzieci.

Stosuje się w praktyce pediatrycznej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W leczeniu dzieci o masie ciała mniejszej niż 14 kg należy stosować lamiwudynę i zydowudynę oddzielnie zgodnie z instrukcjami do stosowania tych leków.

Przedawkowanie.

Dane dotyczące przedawkowania leku są ograniczone. Nie stwierdzono specyficznych objawów lub objawów ostrego przedawkowania zydowudyny i lamiwudyny poza tymi opisanymi w sekcji „Działania niepożądane”.

W przypadku przedawkowania pacjent powinien być poddawany obserwacji w celu wykrycia toksyczności (patrz sekcja „Działania niepożądane”), a w razie potrzeby należy zastosować standardową terapię wspierającą. Lamivudyna poddaje się dializacji, dlatego w przypadku przedawkowania można zastosować ciągły hemodializ, choć nie prowadzono badań w tym zakresie. Hemodializa i dializa otrzewnowa mają ograniczony wpływ na wydalanie zydowudyny, ale przyspieszają eliminację metabolitu glukuronidowego. Aby uzyskać szczegółowe informacje, lekarz może sięgnąć po instrukcje dotyczące stosowania lamiwudyny i zydowudyny.

Działania niepożądane.

Zgłaszano działania niepożądane podczas terapii u zakażonych HIV zarówno przy stosowaniu lamiwudyny i zydowudyny oddzielnie, jak i w połączeniu. Dla wielu z tych działań nie jest ustalone, czy są one związane ze stosowaniem lamiwudyny, zydowudyny lub szerokiego zakresu innych leków stosowanych w leczeniu HIV, czy też są wynikiem samej choroby. Ponieważ lek Zovirax zawiera kombinację lamiwudyny i zydowudyny, można oczekiwać, że rodzaj i ciężkość działań niepożądanych będą związane z tymi dwoma składnikami. Nie stwierdzono danych na temat zwiększenia toksyczności w wyniku jednoczesnego przyjmowania tych dwóch składników.

Podczas stosowania zydowudyny zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej, czasem śmiertelnej, zwykle związanej z ciężką postacią hepatomegalii i stłuszczeniowym zwyrodnieniem wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Podczas stosowania zydowudyny obserwowano utratę tkanki tłuszczowej podskórnej, szczególnie widoczną na twarzy, kończynach i pośladkach. Pacjentów leczonych Zoviraxem należy regularnie badać pod kątem objawów lipodystrofii. Jeśli takie objawy zostaną wykryte, należy rozważyć przerwanie leczenia lekiem Zovirax (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Podczas prowadzenia terapii przeciwwirusowej u pacjentów może dochodzić do przyrostu masy ciała oraz wzrostu poziomu lipidów i glukozy we krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, podczas prowadzenia terapii kombinowanej przeciwwirusowej (HAART), może wystąpić reakcja zapalna na infekcję oportunisticzną, która wcześniej była bezobjawowa lub była w postaci resztkowej. Podczas regeneracji układu odpornościowego zgłaszano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa lub autoimmunologiczne zapalenie wątroby); ich początek może być bardziej zmienny i może wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

O przypadkach martwicy kości zgłaszano głównie u pacjentów z powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym stadium zakażenia HIV lub długotrwałym wpływem terapii kombinowanej przeciwwirusowej. Częstość występowania martwicy kości jest nieznana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Lamivudyna

Poniżej wymienione działania niepożądane, które uważa się przynajmniej za związane z leczeniem, podano według klas układów narządów i bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/1 000, <1/100), niezbyt często (≥1/10 000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). W każdej grupie działania niepożądane są wymienione według częstości występowania w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Ze strony krwi i układu limfatycznego

Rzadko: neutropenia i anemia (czasem ciężkiej postaci), trombocytopenia; bardzo rzadko: prawdziwa aplazja czerwonych komórek.

Zaburzenia metaboliczne i trawienne

Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa.

Ze strony układu nerwowego

Często: ból głowy, bezsenność; bardzo rzadko: neuropatia obwodowa (lub parestezja).

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: kaszel, objawy nosowe.

Zaburzenia przewodu pokarmowego

Często: nudności, wymioty, ból lub skurcze brzucha, biegunka; rzadko: zapalenie trzustki, podwyższenie poziomu amylazy surowicy.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego

Rzadko: przejściowe podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (AST, ALT); rzadko: zapalenie wątroby.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej

Często: wysypka, łysienie; rzadko: obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Często: artrodynia, zaburzenia mięśniowe; rzadko: rabdomioliza.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania

Często: zwiększona zmęczalność, złe samopoczucie, gorączka.

Zydowudyna

Profil działań niepożądanych jest podobny u dorosłych i młodzieży. Najpoważniejsze działania niepożądane obejmują anemię (może wymagać przetaczania krwi), neutropenię i leukopenię. Częściej występują przy stosowaniu wyższych dawek leku (1200–1500 mg na dobę) oraz u pacjentów z zaawansowanym stadium zakażenia HIV (szczególnie przy obniżonym rezerwie szpiku kostnego przed rozpoczęciem leczenia) i głównie u pacjentów z liczbą komórek CD4 poniżej 100/mm³ (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Częstość występowania neutropenii zwiększa się również u pacjentów, u których na początku leczenia zydowudyną stwierdzono obniżoną liczbę neutrofili, hemoglobiny oraz poziom witaminy B12 w surowicy krwi.

Poniżej wymienione działania niepożądane, które uważa się przynajmniej za związane z leczeniem, podano według klas układów narządów i bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/1 000, <1/100), niezbyt często (≥1/10 000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). W każdej grupie działania niepożądane są wymienione według częstości występowania w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Ze strony krwi i układu limfatycznego

Często: anemia, neutropenia i leukopenia.

Rzadko: trombocytopenia i pancytopenia (z hipoplazją szpiku kostnego); rzadko: prawdziwa anemia czerwonych komórek; bardzo rzadko: anemia aplastyczna.

Zaburzenia metaboliczne i trawienne

Rzadko: kwasica mleczanowa bez hipoksemii, anoreksja.

Zaburzenia psychiczne

Rzadko: niepokój, depresja.

Ze strony układu nerwowego

Bardzo często: ból głowy; często: zawroty głowy; rzadko: bezsenność, parestezja, senność, spadek aktywności umysłowej, drgawki.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego

Rzadko: kardiomiopatia.

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia

Rzadko: duszność; rzadko: kaszel.

Ze strony układu trawiennego

Bardzo często: nudności; często: wymioty, ból brzucha, biegunka; rzadko: wzdęcia; rzadko: pigmentacja błony śluzowej jamy ustnej, zmiana smaku, wzdęcia, zapalenie trzustki.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego

Często: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych i bilirubiny we krwi; rzadko: zaburzenia wątroby, np. ciężka hepatomegalia ze stężeniem tłuszczu.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej

Rzadko: wysypka, swędzenie; rzadko: pigmentacja skóry i paznokci, pokrzywka, nadmierna potliwość.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Często: miastenia; rzadko: miopatia.

Ze strony nerek i układu moczowego

Rzadko: częste oddawanie moczu.

Układ rozrodczy i zaburzenia ze strony gruczołów mlekowych

Rzadko: ginekomastia.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania

Często: złe samopoczucie; rzadko: gorączka, ogólny ból, osłabienie; rzadko: dreszcze, ból w klatce piersiowej, zespół grypopodobny.

Dane uzyskane w badaniach z randomizacją i kontrolowane placebo oraz badaniach otwartych pokazują, że częstość występowania nudności i innych częstych niepożądanych zjawisk klinicznych systematycznie maleje w ciągu pierwszych tygodni terapii zydowudyną.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważne. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby pracujące w służbie zdrowia powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane właścicielowi pozwolenia na obroć lub poprzez krajowy system farmakonadzoru.

Okres ważności.

5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 30°C, w oryginalnym opakowaniu.

Opakowanie.

60 tabletów powlekanych powłoką, w pojemniku plastikowym z zakręcaną plastikową pokrywką, 1 pojemnik w tece z tektury.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. MYLAN LABORATORIES LIMITED.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

F-4, F-12 M.I.D.C., Malegaon, Sinnar, IN-422113, Indie / F-4, F-12 M.I.D.C., Malegaon, Sinnar, IN-422113, India.