Zovirax

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ZOVILAM (ZOVILAM)

Composición:

Principios activos: lamivudina, zidovudina;

1 tableta contiene 150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal anhidro, crospovidona sódica (tipo A), estearato de magnesio, recubrimiento filmogénico: «Opadry blanco» 03H58736 (hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), propilenglicol, agua purificada).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas blancas o casi blancas, en forma de cápsula, recubiertas con película, con una ranura de división en un lado y el grabado «M103» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antivirales de acción sistémica. Medicamentos antivirales de acción directa. Medicamentos antivirales para el tratamiento de la infección por VIH, combinaciones. Zidovudina y lamivudina. Código ATC J05A R01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica. La lamivudina y la zidovudina son potentes inhibidores selectivos del VIH-1 y VIH-2.

La lamivudina es altamente sinérgica con la zidovudina en la inhibición de la replicación del VIH en cultivo celular. Ambos fármacos son metabolizados secuencialmente por quinasas intracelulares hasta sus formas trifosfato (TF). La lamivudina-TF y la zidovudina-TF son inhibidores competitivos de la transcriptasa inversa del virus de la inmunodeficiencia humana. Sin embargo, el mecanismo principal de actividad antiviral consiste en la incorporación, en forma de monofosfato, a la cadena de ADN viral, lo que conduce a la terminación prematura de su replicación. Los trifosfatos de lamivudina y zidovudina muestran una afinidad significativamente menor por la ADN polimerasa de la célula huésped.

In vitro, la lamivudina muestra baja citotoxicidad frente a linfocitos periféricos, líneas celulares linfocíticas y monocíticas-macrofágicas, así como frente a diversas otras células precursoras de la médula ósea. Por lo tanto, la lamivudina presenta in vitro un alto índice terapéutico.

Se ha demostrado que la zidovudina y la estavudina conservan su actividad antirretroviral frente a aislados del VIH-1 resistentes a lamivudina.

Se ha comprobado que la combinación de lamivudina y zidovudina reduce la carga viral del VIH y aumenta el número de células CD4. Datos clínicos recientes indican que la lamivudina en combinación con zidovudina, o en regímenes de tratamiento que incluyen zidovudina, reduce significativamente el riesgo de progresión de la enfermedad y la mortalidad asociada.

En algunos pacientes, el tratamiento con lamivudina y zidovudina puede conducir al desarrollo de aislados del VIH con sensibilidad reducida in vitro a análogos de nucleósidos a los que han estado expuestos. Existen datos clínicos que demuestran que la lamivudina en combinación con zidovudina retrasa el desarrollo de resistencia a la zidovudina en pacientes que no han recibido previamente tratamiento antirretroviral.

La lamivudina y la zidovudina se utilizan ampliamente como componentes de la terapia antirretroviral en combinación con otros fármacos antirretrovirales de esta clase (inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos) o de otras clases (inhibidores de proteasas, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa).

La terapia antirretroviral combinada que incluye lamivudina es eficaz tanto en pacientes que no han recibido previamente tratamiento antirretroviral como en pacientes con la mutación viral M184V.

Profilaxis de exposición potencial

Las directrices internacionales (Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades, junio de 1998) recomiendan que, tras una exposición accidental a sangre infectada con VIH (por ejemplo, punción con aguja), se inicie inmediatamente (dentro de las 1-2 horas) la profilaxis con la combinación de zidovudina y lamivudina. En caso de alto riesgo de infección, debe añadirse un inhibidor de proteasas al régimen. Se recomienda continuar la profilaxis antirretroviral durante 4 semanas. A pesar del inicio rápido del tratamiento, la seroconversión sigue siendo posible.

Farmacocinética.

Absorción

La lamivudina y la zidovudina se absorben bien desde el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad de la lamivudina en adultos tras administración oral es del 80-85 %, y la de la zidovudina del 60-70 %.

Se ha evaluado la bioequivalencia del fármaco en comparación con la combinación de lamivudina 150 mg y zidovudina 300 mg; además, se ha estudiado el efecto de la comida sobre el grado y la velocidad de absorción. Se ha demostrado la bioequivalencia del fármaco con la combinación de lamivudina 150 mg y zidovudina 300 mg administrada en tabletas separadas en ayunas. Tras la administración del fármaco, la concentración máxima de lamivudina y zidovudina es de 1,5 (1,3–1,8) mg/ml y 1,8 (1,5–2,2) mg/ml, respectivamente. El tiempo medio hasta alcanzar la concentración máxima (t_max) es de 0,75 (0,50–2,00) horas para lamivudina y 0,50 (0,25–2,00) horas para zidovudina.

El grado de absorción y el período de semivida de eliminación de lamivudina y zidovudina tras la administración del fármaco con alimentos son similares a los observados en ayunas, aunque la velocidad de absorción (C_max, t_max) disminuye. Debido a estos datos, el fármaco puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

La administración de las tabletas en forma triturada con una pequeña cantidad de alimento o líquido no afectará a la calidad farmacéutica del fármaco ni tendrá impacto sobre el efecto clínico. Esta conclusión se basa en las propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas del principio activo, así como en los datos del perfil de disolución de las tabletas que contienen lamivudina y zidovudina en agua, siempre que el paciente ingiera el 100 % de la tableta inmediatamente después de su trituración.

Distribución

En estudios con administración intravenosa de lamivudina y zidovudina, el volumen medio de distribución fue de 1,3 l/kg y 1,6 l/kg, respectivamente. A las dosis terapéuticas, la lamivudina presenta una cinética farmacológica lineal y se une en pequeña proporción a las principales proteínas plasmáticas (menos del 36 % al albúmina sérica in vitro). La unión de la zidovudina a las proteínas plasmáticas oscila entre el 34 % y el 38 %. El fármaco no participa en interacciones medicamentosas mediadas por el desplazamiento de los sitios de unión a proteínas.

La lamivudina y la zidovudina penetran en el sistema nervioso central (SNC) y alcanzan el líquido cefalorraquídeo (LCR). La relación media LCR/suero para lamivudina y zidovudina a las 2-4 horas tras la administración oral es aproximadamente de 0,12 y 0,5, respectivamente. El grado real de penetración de lamivudina y zidovudina en el SNC y su relación con la eficacia clínica permanecen desconocidos.

Metabolismo

La lamivudina se elimina principalmente por excreción renal sin cambios. La probabilidad de interacción metabólica con otros fármacos es baja debido al bajo grado de metabolismo hepático (5-10 %) y al bajo nivel de unión a proteínas plasmáticas.

El 50-80 % de la zidovudina se elimina por excreción renal en forma del metabolito principal, el 5-glucurónido de zidovudina, que se encuentra tanto en orina como en plasma. Tras administración intravenosa, se detecta 3’-amino-3’-desoxitimidina como metabolito de la zidovudina.

Eliminación

El período de semivida de eliminación de la lamivudina es de 5 a 7 horas. El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es aproximadamente 0,32 l/h/kg, y se elimina principalmente por vía renal (más del 70 %) mediante el sistema de transporte de cationes orgánicos. Los estudios han demostrado que en la insuficiencia renal se reduce la eliminación de lamivudina, por lo que es necesario reducir la dosis de lamivudina cuando el aclaramiento de creatinina es igual o inferior a 50 ml/min (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Con datos limitados en pacientes con insuficiencia hepática, existe la posibilidad de acumulación de zidovudina debido a la reducción de la glucuronización. En pacientes con insuficiencia hepática grave, puede ser necesario reducir la dosis de zidovudina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la infección por VIH.

Contraindicaciones.

El uso del medicamento Zovilam está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la lamivudina, a la zidovudina o a cualquier componente del producto.

La zidovudina está contraindicada en pacientes con niveles de neutrófilos inferiores a 0,75 × 10⁹/l o niveles de hemoglobina inferiores a 7,5 g/dl o 4,65 mmol/l; por lo tanto, Zovilam está contraindicado en este grupo de pacientes (véase la sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El medicamento Zovilam contiene lamivudina y zidovudina, por lo que cualquier tipo de interacción característica de cada uno de estos fármacos también será aplicable a Zovilam. Los estudios clínicos han demostrado que no existen interacciones clínicamente significativas entre lamivudina y zidovudina.

La zidovudina se metaboliza principalmente por las enzimas UDP-GT; la administración concomitante de inductores o inhibidores de estas enzimas UDP-GT podría alterar la exposición a la zidovudina. La lamivudina se elimina por los riñones. La secreción renal activa de lamivudina en la orina se realiza mediante transportadores catiónicos orgánicos (OCT); el uso conjunto de lamivudina con inhibidores de OCT o con medicamentos nefrotóxicos podría aumentar la exposición a lamivudina.

La lamivudina y la zidovudina no se metabolizan significativamente por las enzimas del citocromo P450 (tales como CYP 3A4, CYP 2C9 o CYP 2D6), ni inhiben ni inducen este sistema enzimático. Por lo tanto, es poco probable que se produzcan interacciones con inhibidores antirretrovirales de proteasas, análogos no nucleósidos y otros medicamentos que se metabolizan principalmente por enzimas P450.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente con adultos. Las interacciones descritas a continuación no son exhaustivas, pero incluyen las clases de medicamentos estudiadas.

Abreviaciones: ↑ – aumento; ↓ – disminución; ↔ – sin cambios significativos; AUC – área bajo la curva farmacocinética que describe la relación «concentración/tiempo»; Cmax – concentración máxima observada; CL/F – aclaramiento aparente tras la administración oral.

Se ha observado empeoramiento de la anemia relacionado con el uso de ribavirina en pacientes que recibían zidovudina como parte de un régimen combinado para el tratamiento del VIH, aunque el mecanismo exacto de este efecto sigue siendo desconocido. No se recomienda la administración concomitante de ribavirina y zidovudina debido al mayor riesgo de aparición de anemia (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Se debe considerar la posibilidad de sustituir la zidovudina en dicho régimen terapéutico combinado. Esto es especialmente importante en pacientes con antecedentes de anemia inducida por zidovudina.

La administración concomitante, principalmente en situaciones agudas, con medicamentos que son potencialmente nefrotóxicos o que tienen propiedades mielosupresoras (por ejemplo, pentamidina sistémica, dapsona, pirimetamina, co-trimoxazol, anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferón, vincristina, vinblastina y doxorubicina) también puede aumentar el riesgo de reacciones adversas con la zidovudina. Si fuera necesario administrar simultáneamente el medicamento Zovilam con cualquiera de estos fármacos, se deberá controlar la función renal y los parámetros hematológicos, y, si fuera necesario, reducir la dosis de uno o varios componentes del tratamiento.

Los datos limitados de estudios clínicos indican que no existe un aumento significativo del riesgo de interacción entre la zidovudina y el co-trimoxazol (véase la información anterior sobre la interacción entre lamivudina y co-trimoxazol), la pentamidina en forma de aerosol, la pirimetamina o el aciclovir cuando se administran en dosis profilácticas.

Características de uso.

Aunque se ha demostrado que la supresión eficaz del virus mediante tratamiento antirretroviral reduce significativamente el riesgo de transmisión sexual, no puede excluirse un riesgo residual. Deben adoptarse medidas preventivas para prevenir la transmisión según las recomendaciones nacionales.

Esta sección incluye advertencias y precauciones especiales que se aplican tanto a la lamivudina como a la zidovudina. No existen precauciones ni advertencias adicionales específicas para el medicamento combinado Zovilam.

Cuando sea necesario ajustar las dosis de los principios activos, se recomienda utilizar formas farmacéuticas individuales de lamivudina y zidovudina (ver sección «Posología y forma de administración»). En tales casos, el médico debe consultar el prospecto de estos medicamentos.

Debe evitarse la administración concomitante de estavudina con zidovudina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Infecciones oportunistas. En pacientes que reciben el medicamento Zovilam o cualquier otro tratamiento antirretroviral, pueden continuar desarrollándose infecciones oportunistas y otras complicaciones del VIH. Por tanto, estos pacientes deben permanecer bajo vigilancia clínica constante por parte de médicos con experiencia en el tratamiento del VIH.

Reacciones adversas hematológicas. Anemia, neutropenia y leucopenia (generalmente secundaria a la neutropenia) pueden ocurrir en pacientes tratados con zidovudina. Con mayor frecuencia se presentan con dosis altas de zidovudina (1200–1500 mg/día) en pacientes con estadios avanzados de infección por VIH y en aquellos con reserva medular previamente disminuida. Por ello, es necesario controlar cuidadosamente los parámetros hematológicos en los pacientes que reciben este medicamento (ver sección «Contraindicaciones»). Estos efectos hematológicos generalmente no se observan durante las primeras 4–6 semanas de tratamiento. En pacientes con estadios avanzados de VIH se recomienda realizar análisis de sangre al menos una vez cada 2 semanas durante los primeros 3 meses de tratamiento y al menos una vez al mes posteriormente.

En pacientes con estadio temprano de infección por VIH, las reacciones adversas hematológicas son raras. Dependiendo del estado general del paciente, los análisis de sangre pueden realizarse con menor frecuencia, por ejemplo, una vez cada 1–3 meses. En caso de anemia grave o mielosupresión durante el tratamiento con Zovilam, o en pacientes con médula ósea ya comprometida (es decir, hemoglobina < 9 g/dl (5,59 mmol/l) o recuento de neutrófilos < 1,0 × 10⁹/l), puede ser necesario ajustar la dosis de zidovudina (ver sección «Posología y forma de administración»). Debido a la imposibilidad de reducir la dosis del medicamento combinado, debe administrarse formas farmacéuticas separadas de zidovudina y lamivudina. Los médicos deben consultar el prospecto de estos medicamentos.

Pancreatitis. Se han descrito casos aislados de pancreatitis en pacientes tratados con lamivudina y zidovudina. Sin embargo, no se ha determinado si estos casos están relacionados con el uso de los medicamentos o son consecuencia de la enfermedad subyacente. En caso de signos o síntomas clínicos sugestivos de pancreatitis o elevación de marcadores bioquímicos, debe sospecharse pancreatitis y el medicamento debe suspenderse inmediatamente.

Acidosis láctica. Con el uso de zidovudina se han notificado casos de acidosis láctica, generalmente asociados con hepatomegalia y esteatosis hepática. Los síntomas iniciales (hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas gastrointestinales benignos (náuseas, vómitos y dolor abdominal), malestar inespecífico, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad muscular).

La acidosis láctica tiene una alta tasa de mortalidad y puede asociarse con pancreatitis, insuficiencia hepática o renal.

La acidosis láctica generalmente ocurre tras varios meses o más de tratamiento.

En caso de aparición de hiperlactatemia sintomática y acidosis metabólica/acidosis láctica, hepatomegalia progresiva o aumento rápido de las transaminasas, debe interrumpirse el tratamiento con zidovudina.

Debe administrarse zidovudina con precaución a cualquier paciente (especialmente mujeres con obesidad) que presente hepatomegalia, hepatitis o otros factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática y esteatosis hepática (algunos medicamentos y alcohol, entre otros). Constituyen un grupo de alto riesgo los pacientes coinfectados con hepatitis C y aquellos que reciben tratamiento con interferón alfa y ribavirina.

Los pacientes con riesgo aumentado deben someterse a un seguimiento adicional.

Alteraciones mitocondriales tras exposición in utero. Los análogos de nucleósidos y nucleótidos pueden causar alteraciones funcionales mitocondriales de diverso grado, especialmente evidentes con el uso de estavudina, didanosina y zidovudina. Se han notificado casos de disfunción mitocondrial en lactantes VIH negativos expuestos a análogos de nucleósidos durante el período intrauterino y/o posnatal; principalmente en regímenes que incluían zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas han sido alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia) y alteraciones metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos efectos suelen ser transitorios. Rara vez se han notificado alteraciones neurológicas (hipertonia, convulsiones, alteraciones del comportamiento) que aparecen tardíamente tras la exposición al medicamento. No se sabe si estas alteraciones neurológicas son transitorias o permanentes. Estas alteraciones deben considerarse en cada niño expuesto a análogos de nucleósidos y nucleótidos durante el período intrauterino o que presente alteraciones clínicas graves de etiología desconocida, especialmente neurológicas. Estos datos no afectan las recomendaciones actuales sobre el uso de antirretrovirales en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Lipoatrofia. El tratamiento con zidovudina se asocia con pérdida de grasa subcutánea relacionada con toxicidad mitocondrial. La frecuencia y gravedad de la lipoatrofia dependen de la exposición acumulada. Esta pérdida de tejido adiposo, más evidente en la cara, extremidades y glúteos, puede ser irreversible incluso al cambiar a un régimen sin zidovudina. Los pacientes deben evaluarse regularmente para detectar signos de lipoatrofia durante la terapia con zidovudina y medicamentos que la contengan. Si se sospecha el desarrollo de lipoatrofia, debe considerarse cambiar a un tratamiento alternativo.

Masa corporal y parámetros metabólicos. La masa corporal, los niveles séricos de lípidos y glucosa pueden aumentar durante la terapia antirretroviral. Factores que pueden influir en estos niveles incluyen también el control de la enfermedad y cambios en el estilo de vida. En algunos casos hay evidencia del impacto del tratamiento en el aumento de lípidos, mientras que para el aumento de peso no existe tal evidencia. El monitoreo de lípidos y glucosa sanguínea debe realizarse según los protocolos aprobados para el tratamiento del VIH. El tratamiento de alteraciones en los niveles de lípidos debe basarse en indicaciones clínicas.

Síndrome de reconstitución inmune. En pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave, durante la terapia antirretroviral combinada (TARV) puede ocurrir una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales, lo que puede provocar un estado clínico grave o empeoramiento de síntomas. Estas reacciones generalmente ocurren durante las primeras semanas o meses de TARV. Ejemplos típicos incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o focales o neumonía por Pneumocystis jiroveci (conocida como neumonía por Pneumocystis). Cualquier proceso inflamatorio debe investigarse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse su tratamiento. Durante la reconstitución inmune también se han notificado trastornos autoinmunes (como enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune); aunque su inicio es más variable y puede ocurrir meses después del inicio del tratamiento.

Enfermedad hepática. Si la lamivudina se utiliza simultáneamente para tratar la infección por VIH y la hepatitis B viral, información adicional sobre el uso de lamivudina para el tratamiento de la hepatitis B viral está disponible en el prospecto de lamivudina.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso de zidovudina en pacientes con alteraciones hepáticas graves.

En pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con terapia antirretroviral combinada, existe un riesgo aumentado de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente letales. En caso de uso concomitante de medicamentos antivirales para el tratamiento de hepatitis B o C, debe consultarse el prospecto de estos medicamentos.

Si se interrumpe el tratamiento con Zovilam en pacientes coinfectados con virus de la hepatitis B, deben monitorizarse periódicamente las pruebas funcionales hepáticas y los marcadores de replicación del virus de la hepatitis B durante 4 meses, ya que la interrupción de lamivudina puede provocar reactivación de la hepatitis.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis activa crónica, tienen un riesgo aumentado de alteraciones hepáticas durante la terapia antirretroviral combinada y deben estar bajo supervisión médica según la práctica estándar. En caso de signos de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, debe considerarse la posibilidad de interrumpir o suspender el tratamiento.

Pacientes coinfectados con virus de la hepatitis C. No se recomienda la administración concomitante de ribavirina y zidovudina debido al riesgo aumentado de anemia (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Necrosis ósea. Aunque la etiología de la necrosis ósea se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión grave, alto índice de masa corporal), se han notificado casos de necrosis ósea especialmente en pacientes con estadios avanzados de enfermedad por VIH y/o con tratamiento prolongado con terapia antirretroviral combinada (TARV). Los pacientes que experimenten dolor articular, rigidez o dificultad para mover las articulaciones deben consultar a su médico.

El medicamento Zovilam no debe administrarse con otros medicamentos que contengan lamivudina ni con medicamentos que contengan emtricitabina.

No se recomienda la combinación de lamivudina con cladribina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso en pacientes con alteración moderada de la función renal.

En pacientes con aclaramiento de creatinina entre 30 y 49 ml/min que reciben Zovilam, la exposición (AUC) de lamivudina puede ser 1,6–3,3 veces mayor que en pacientes con aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min. No existen datos de seguridad procedentes de estudios controlados aleatorizados que comparen Zovilam con sus componentes individuales en pacientes con aclaramiento de creatinina entre 30 y 49 ml/min que recibieron ajuste de dosis de lamivudina. En estudios originales de registro de lamivudina en combinación con zidovudina, exposiciones más altas de lamivudina se asociaron con mayor frecuencia de toxicidad hematológica (neutropenia y anemia), aunque la interrupción del tratamiento por neutropenia o anemia ocurrió en < 1 % de los pacientes. Pueden ocurrir otras reacciones adversas relacionadas con lamivudina (como alteraciones gastrointestinales y hepáticas).

Los pacientes con aclaramiento de creatinina persistentemente entre 30 y 49 ml/min que reciben Zovilam deben vigilarse por reacciones adversas relacionadas con lamivudina, especialmente toxicidad hematológica. Si aparece o empeora neutropenia o anemia, debe ajustarse la dosis de lamivudina según el prospecto de lamivudina, lo cual no puede lograrse con el medicamento Zovilam. Debe suspenderse el uso de Zovilam y administrarse medicamentos con componentes individuales para construir el régimen de tratamiento.

Sustancias auxiliares.

Sodio: este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, por lo tanto se considera libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Fertilidad

En estudios en ratas no se observaron efectos de la zidovudina ni de la lamivudina sobre la fertilidad femenina o masculina. No existen datos sobre el efecto de estos dos medicamentos en la fertilidad humana. Se ha establecido que la zidovudina no afecta el recuento, morfología ni movilidad de los espermatozoides en hombres.

Embarazo

Generalmente, al tomar decisiones sobre el uso de medicamentos antirretrovirales para tratar la infección por VIH en mujeres embarazadas y, por tanto, reducir el riesgo de transmisión vertical del VIH al recién nacido, deben considerarse los datos de estudios en animales y la experiencia clínica en mujeres embarazadas. En este caso, se ha demostrado que el uso de zidovudina en mujeres embarazadas y el tratamiento posterior del recién nacido reducen la frecuencia de transmisión del VIH de madre a hijo. Un gran número de datos en mujeres embarazadas que tomaron lamivudina o zidovudina no indican toxicidad malformativa (más de 3000 casos de tratamiento en el primer trimestre, de los cuales más de 2000 implicaron el uso de lamivudina y zidovudina). El riesgo de malformaciones es poco probable, lo que se confirma por el volumen significativo de datos mencionado.

Los principios activos del medicamento Zovilam pueden inhibir la replicación del ADN celular, y en un estudio en animales se demostró que la zidovudina es un carcinógeno transplacentario. La relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida.

En pacientes infectadas con hepatitis que usan medicamentos que contienen lamivudina, como Zovilam, y que posteriormente quedan embarazadas, debe considerarse la posibilidad de recaída de la hepatitis al interrumpir lamivudina.

Disfunción mitocondrial. El uso in vitro e in vivo de análogos de nucleósidos y nucleótidos ha demostrado que causan un grado variable de daño mitocondrial. Existen notificaciones de disfunción mitocondrial en niños VIH negativos expuestos a análogos de nucleósidos durante el período intrauterino y/o posnatal (ver sección «Características de uso»).

Período de lactancia

Tanto la lamivudina como la zidovudina se excretan en la leche materna humana en concentraciones similares a las presentes en el suero sanguíneo.

Basado en datos de más de 200 parejas madre/hijo que recibieron tratamiento contra el VIH, la concentración sérica de lamivudina en lactantes amamantados por madres tratadas contra el VIH fue muy baja (< 4 % de la concentración sérica materna) y disminuyó progresivamente hasta niveles no detectables cuando los lactantes alcanzaron las 24 semanas de edad. No existen datos sobre la seguridad de lamivudina en niños menores de 3 meses.

Tras una dosis única de 200 mg de zidovudina en mujeres infectadas con VIH, la concentración media de zidovudina fue similar en la leche materna y el suero sanguíneo.

Se recomienda a las mujeres infectadas con VIH que, siempre que sea posible, no amamanten a sus bebés bajo ninguna circunstancia, para evitar la transmisión del VIH.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe ser prescrito por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con infección por VIH.

El medicamento Zovirax puede administrarse con las comidas o en ayunas.

Con el fin de garantizar la administración completa de la dosis, se recomienda tragar la tableta entera, sin triturarla. Para pacientes que no puedan tragar la tableta entera, esta puede triturarse y mezclarse con una pequeña cantidad de alimento semisólido o líquido, y debe administrarse inmediatamente después de la trituración.

Adultos y niños con peso corporal igual o superior a 30 kg

La dosis recomendada de Zovirax es de 1 tableta de 150/300 mg dos veces al día.

Niños con peso corporal entre 21 y 30 kg

La dos游戏副本 recomendada de Zovirax es de 1/2 tableta de 150/300 mg por la mañana y 1 tableta de 150/300 mg por la noche.

Niños con peso corporal entre 14 y 21 kg

La dosis recomendada de Zovirax es de 1/2 tableta de 150/300 mg dos veces al día.

El régimen de dosificación para niños con peso corporal entre 14 y 30 kg se basa principalmente en la simulación de la farmacocinética y ha sido confirmado por datos de estudios clínicos con lamivudina y zidovudina como componentes individuales. Puede producirse una sobredosificación farmacocinética de zidovudina, por lo que es necesario realizar un monitoreo cuidadoso de la seguridad. En caso de intolerancia gastrointestinal en pacientes con peso corporal entre 21 y 30 kg, puede considerarse un régimen de dosificación alternativo: media tableta tres veces al día, con el fin de mejorar la tolerabilidad.

El medicamento Zovirax no debe administrarse a niños con peso corporal inferior a 14 kg, ya que las dosis de los principios activos no pueden ajustarse adecuadamente según el peso corporal del niño. A estos pacientes se les debe administrar lamivudina y zidovudina por separado, en forma farmacéutica individual, de acuerdo con las recomendaciones de dosificación establecidas para estos medicamentos. Para estos pacientes, así como para aquellos que no puedan tragar tabletas, la lamivudina y la zidovudina están disponibles en forma de soluciones orales.

En situaciones en las que sea necesario interrumpir el tratamiento con uno de los componentes de Zovirax o reducir su dosis, pueden utilizarse otras formas farmacéuticas de lamivudina y zidovudina: cada uno de estos medicamentos está disponible individualmente en forma de tabletas/cápsulas o solución oral.

Insuficiencia renal

La concentración de lamivudina y zidovudina aumenta en pacientes con alteración de la función renal debido a la disminución del aclaramiento (ver sección «Propiedades farmacocinéticas»). Debido a la necesidad de ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina ≤ 30 ml/min), se recomienda el uso de lamivudina y zidovudina en formas individuales. Los médicos deben consultar las instrucciones de uso de estos medicamentos.

Insuficiencia hepática

Los datos limitados en pacientes con cirrosis hepática sugieren que en aquellos con insuficiencia hepática puede ocurrir una acumulación de zidovudina debido a la disminución de la glucuronidación. Los datos obtenidos en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave indican que la farmacocinética de la lamivudina no se ve sustancialmente afectada por la disfunción hepática. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia hepática grave puede ser necesaria una ajuste de la dosis de zidovudina. Por lo tanto, en estos pacientes se debe administrar lamivudina y zidovudina por separado. Los médicos deben consultar las instrucciones de uso de estos medicamentos.

Ajuste de la dosis en pacientes con reacciones adversas hematológicas

Puede ser necesario ajustar la dosis de zidovudina si el nivel de hemoglobina desciende por debajo de 9 g/dl (5,59 mmol/l) o si el recuento de neutrófilos cae por debajo de 1,0 × 10⁹/l (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). Debido a que no es posible ajustar la dosis del medicamento combinado, se deben utilizar lamivudina y zidovudina por separado. Los médicos deben consultar las instrucciones de uso de estos medicamentos.

Dosificación en pacientes de edad avanzada

No existen datos específicos, pero se recomienda prestar especial atención a este grupo de pacientes debido a la posible disminución de la función renal asociada con la edad o cambios en los parámetros hematológicos.

Niños.

Se utiliza en la práctica pediátrica (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Para el tratamiento de niños con peso corporal inferior a 14 kg, se debe administrar lamivudina y zidovudina por separado, de acuerdo con las instrucciones de uso de estos medicamentos.

Sobredosificación.

Existen datos limitados sobre la sobredosificación del medicamento. No se han observado signos ni síntomas específicos de sobredosificación aguda de zidovudina y lamivudina, además de los descritos en la sección «Reacciones adversas».

En caso de sobredosificación, el paciente debe mantenerse bajo observación para detectar posibles signos de toxicidad (ver sección «Reacciones adversas») y, si es necesario, se debe aplicar un tratamiento de soporte estándar. La lamivudina es dializable, por lo que en caso de sobredosificación puede considerarse la realización de hemodiálisis continua, aunque esto no ha sido estudiado. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal tienen un efecto limitado sobre la eliminación de zidovudina, pero aceleran la eliminación de su metabolito glucurónido. Para obtener información adicional, el médico puede consultar las instrucciones de uso de lamivudina y zidovudina.

Reacciones adversas.

Se han notificado reacciones adversas durante la terapia en pacientes infectados por el VIH, tanto con la administración individual de lamivudina y zidovudina como con su combinación. Para muchas de estas reacciones, no se ha aclarado si están relacionadas con el uso de lamivudina, zidovudina o con la amplia variedad de otros medicamentos empleados en el tratamiento del VIH, o si son resultado de la propia enfermedad. Dado que el medicamento Zovilam contiene la combinación de lamivudina y zidovudina, se puede esperar que el tipo y la gravedad de las reacciones adversas estén asociados con estos dos componentes. No se han identificado datos que indiquen un aumento de la toxicidad debido a la administración conjunta de estos dos componentes.

Durante el uso de zidovudina se han notificado casos de acidosis láctica, a veces con desenlace fatal, generalmente asociada con una forma grave de hepatomegalia y distrofia grasa hepática (ver sección «Precauciones de uso»).

Durante el uso de zidovudina se ha observado pérdida de tejido adiposo subcutáneo, más notable en la cara, extremidades y glúteos. A los pacientes que reciben tratamiento con Zovilam se les debe examinar frecuentemente en busca de signos de lipodistrofia. Si se detectan tales manifestaciones, se debe interrumpir el tratamiento con el medicamento Zovilam (ver sección «Precauciones de uso»).

Durante la terapia antirretroviral, en los pacientes puede aumentar el peso corporal y elevarse los niveles de lípidos y glucosa en sangre (ver sección «Precauciones de uso»).

En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave, durante la terapia antirretroviral combinada (TAR) puede aparecer una reacción inflamatoria a una infección oportunista asintomática o residual. Durante la recuperación inmunitaria también se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves o hepatitis autoinmune); aunque su inicio puede ser más variable y puede ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).

Se han notificado casos de osteonecrosis, principalmente en pacientes con factores de riesgo reconocidos, en estadio avanzado de infección por VIH o con exposición prolongada a la terapia antirretroviral combinada. La frecuencia de casos de osteonecrosis es desconocida (ver sección «Precauciones de uso»).

Lamivudina

Las reacciones adversas indicadas a continuación, consideradas al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento, se presentan clasificadas por sistemas orgánicos y por frecuencia absoluta de aparición. La frecuencia de las reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000, <1/100), raras (≥1/10 000, <1/1 000), muy raras (<1/10 000). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Del sistema sanguíneo y linfático

Poco frecuentes: neutropenia y anemia (a veces de forma grave), trombocitopenia; muy raras: aplasia eritroide verdadera.

Alteraciones del metabolismo y del aparato digestivo

Muy raras: acidosis láctica.

Del sistema nervioso

Frecuentes: cefalea, insomnio; muy raras: neuropatía periférica (o parestesia).

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas

Frecuentes: tos, síntomas nasales.

Alteraciones gastrointestinales

Frecuentes: náuseas, vómitos, dolor o espasmos abdominales, diarrea; raras: pancreatitis, aumento del nivel de amilasa en suero.

Del sistema hepatobiliar

Poco frecuentes: aumento transitorio de los niveles de enzimas hepáticas (AST, ALT); raras: hepatitis.

De la piel y tejido subcutáneo

Frecuentes: erupción cutánea, alopecia; raras: edema angioneurótico.

Alteraciones del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo

Frecuentes: artralgia, trastornos musculares; raras: rabdomiólisis.

Alteraciones generales y en el lugar de administración

Frecuentes: fatiga, malestar general, fiebre.

Zidovudina

El perfil de reacciones adversas es similar en adultos y adolescentes. Las reacciones adversas más graves incluyen anemia (que puede requerir transfusión sanguínea), neutropenia y leucopenia. Estas son más frecuentes con dosis más altas del fármaco (1200–1500 mg por día), en pacientes con infección por VIH en estadio avanzado (especialmente con reserva de médula ósea reducida antes del inicio del tratamiento) y principalmente en pacientes con recuento de células CD4 inferior a 100/mm³ (ver sección «Precauciones de uso»).

La frecuencia de neutropenia también aumenta en pacientes que al inicio del tratamiento con zidovudina presentan recuentos bajos de neutrófilos, hemoglobina y niveles séricos de vitamina B12.

Las reacciones adversas indicadas a continuación, consideradas al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento, se presentan clasificadas por sistemas orgánicos y por frecuencia absoluta de aparición. La frecuencia de las reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000, <1/100), raras (≥1/10 000, <1/1 000), muy raras (<1/10 000). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Del sistema sanguíneo y linfático

Frecuentes: anemia, neutropenia y leucopenia.

Poco frecuentes: trombocitopenia y pancitopenia (con hipoplasia de médula ósea); raras: anemia eritroide verdadera; muy raras: anemia aplásica.

Alteraciones del metabolismo y del aparato digestivo

Raras: acidosis láctica en ausencia de hipoxemia, anorexia.

Trastornos psiquiátricos

Raros: ansiedad, depresión.

Del sistema nervioso

Muy frecuentes: cefalea; frecuentes: mareo; raros: insomnio, parestesia, somnolencia, disminución de la actividad mental, convulsiones.

Del sistema cardiovascular

Raros: cardiomiopatía.

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas

Poco frecuentes: disnea; raras: tos.

Del aparato digestivo

Muy frecuentes: náuseas; frecuentes: vómitos, dolor abdominal, diarrea; poco frecuentes: flatulencia; raras: pigmentación de la mucosa oral, alteración del gusto, dispepsia, pancreatitis.

Del sistema hepatobiliar

Frecuentes: aumento en sangre de los niveles de enzimas hepáticas y bilirrubina; raras: alteraciones hepáticas, por ejemplo hepatomegalia grave con esteatosis.

De la piel y tejido subcutáneo

Poco frecuentes: erupción cutánea, prurito; raras: pigmentación de la piel y de las uñas, urticaria, sudoración excesiva.

Del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo

Frecuentes: mialgia; poco frecuentes: miopatía.

De los riñones y del sistema urinario

Raros: micción frecuente.

Sistema reproductivo y alteraciones en las glándulas mamarias

Raros: ginecomastia.

Alteraciones generales y en el lugar de administración

Frecuentes: malestar general; poco frecuentes: fiebre, dolor generalizado, astenia; raros: escalofríos, dolor torácico, síndrome tipo gripe.

Los datos obtenidos en estudios controlados con placebo y estudios abiertos indican que la frecuencia de náuseas y otros eventos adversos clínicos comunes disminuye progresivamente durante las primeras semanas del tratamiento con zidovudina.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Esto permite continuar con el control del balance beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa al titular de la autorización de comercialización o a través del sistema nacional de farmacovigilancia.

Período de validez.

5 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en lugar inaccesible a los niños, a temperatura no superior a 30 °C, en el envase original.

Envase.

60 comprimidos recubiertos con película, en un recipiente de plástico con tapa roscada, 1 recipiente en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. MYLAN LABORATORIES LIMITED.

Ubicación del fabricante y dirección del lugar de actividad.

F-4, F-12 M.I.D.C., Malegaon, Sinnar, IN-422113, India / F-4, F-12 M.I.D.C., Malegaon, Sinnar, IN-422113, India.