ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЗОНИК (ZONIK®)

Состав:

действующее вещество: прегабалин (pregabalin);

1 капсула твердая содержит 75 мг прегабалина;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, магния стеарат, твердая желатиновая капсула (желатин, вода очищенная, диоксид титана (Е 171), натрия лаурилсульфат).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы размером №4 с корпусом и крышкой белого цвета, содержащие порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические средства. Другие противоэпилептические средства. Прегабалин. Код АТХ N03A X16.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Действующее вещество — прегабалин, является аналогом гамма-аминомасляной кислоты [(S)-3-(аминометил)-5-метилгексановая кислота].

Механизм действия.

Прегабалин связывается с дополнительной субъединицей (α2–δ-белок) потенциалзависимых кальциевых каналов в центральной нервной системе (ЦНС).

Клиническая эффективность и безопасность.

Нейропатическая боль.

Прегабалин эффективен у пациентов с диабетической нейропатией, постгерпетической невралгией и поражениями спинного мозга. Эффективность препарата при других видах нейропатической боли не изучалась.

Установлено, что профили безопасности и эффективности лечения прегабалином при продолжительности до 13 недель с режимом дозирования препарата дважды в сутки и продолжительностью до 8 недель с режимом дозирования три раза в сутки схожи.

При применении прегабалина для лечения нейропатической боли курсом до 12 недель снижение боли периферического и центрального происхождения наблюдалось уже после первой недели и сохранялось в течение всего периода лечения.

Эпилепсия.

Дополнительная терапия. Профили безопасности и эффективности прегабалина были схожи при приёме в течение 12 недель с режимом дозирования дважды или трижды в сутки. Снижение частоты судорожных приступов наблюдалось уже на первой неделе.

Дети. Эффективность и безопасность прегабалина в качестве вспомогательного средства при эпилепсии у детей в возрасте до 12 лет и у подростков не установлены. Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов в возрасте от 3 месяцев до 16 лет с парциальными судорожными приступами, были схожи с побочными реакциями у взрослых. Установлено, что лихорадка и инфекции верхних дыхательных путей у детей в возрасте от 3 месяцев до 16 лет наблюдаются чаще, чем у взрослых пациентов с эпилепсией (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Монотерапия (у пациентов с впервые диагностированным заболеванием). Прегабалин и ламотриджин были одинаково безопасны и хорошо переносились.

Генерализованное тревожное расстройство.

Снижение симптомов генерализованного тревожного расстройства по шкале Гамильтона для оценки тревожности (HAM-A) наблюдалось уже на первой неделе применения прегабалина.

Фибромиалгия.

Исследования продемонстрировали снижение боли по визуальной аналоговой шкале. Дополнительное улучшение было показано по общей оценке пациента и по опроснику влияния фибромиалгии.

Дети. Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися в клинических исследованиях, были головокружение, тошнота, головная боль, увеличение массы тела и утомляемость. Общий профиль безопасности у подростков был схож с таковым у взрослых с фибромиалгией.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические показатели прегабалина в равновесном состоянии были схожи у здоровых добровольцев, пациентов с эпилепсией, принимающих противоэпилептические препараты, и у пациентов с хронической болью.

Абсорбция.

Прегабалин быстро всасывается при приёме натощак и достигает максимальных концентраций в плазме крови в течение 1 часа после однократного или многократного применения. Рассчитанная биодоступность прегабалина при пероральном применении составляет ≥ 90 % и не зависит от дозы. При многократном применении равновесное состояние достигается через 24–48 часов. Скорость всасывания прегабалина снижается при одновременном приёме с пищей, что приводит к уменьшению максимальной концентрации (Cmax) примерно на 25–30 % и увеличению значений tmax примерно до 2,5 часов. Однако приём прегабалина одновременно с пищей не оказывал клинически значимого влияния на степень его абсорбции.

Распределение.

Прегабалин проникает через гематоэнцефалический барьер у мышей, крыс и обезьян. Установлено, что прегабалин проникает через плаценту у крыс и проникает в молоко крыс в период лактации. У человека объём распределения прегабалина после перорального применения составляет приблизительно 0,56 л/кг. Прегабалин не связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм.

У человека прегабалин подвергается незначительному метаболизму. После введения дозы меченого радиоактивной меткой прегабалина около 98 % радиоактивного вещества выводилось с мочой в неизменённом виде. Доля N-метилированного производного прегабалина — основного метаболита препарата, определяемого в моче — составляла 0,9 % от введённой дозы. В ходе доклинических исследований не происходило рацемизации S-энантиомера прегабалина в R-энантиомер.

Выведение.

Прегабалин выводится из системного кровотока в неизменённом виде, преимущественно почками. Средний период полувыведения прегабалина составляет 6,3 часа. Плазменный и почечный клиренс прегабалина прямо пропорциональны клиренсу креатинина (см. раздел «Фармакокинетика». Почки).

Пациентам с нарушением функции почек или пациентам на гемодиализе необходима коррекция дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 1).

Линейность/нелинейность.

Фармакокинетика прегабалина является линейной для всего рекомендуемого диапазона доз. Вариабельность фармакокинетики прегабалина у пациентов низкая (< 20 %). Фармакокинетика при многократном применении предсказуема на основании данных, полученных при однократном применении. Таким образом, нет необходимости в плановом контроле концентраций прегабалина в плазме крови.

Пол.

Результаты клинических исследований свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния пола на концентрации прегабалина в плазме крови.

Почечная недостаточность.

Клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина. Кроме этого, прегабалин эффективно удаляется из плазмы при помощи гемодиализа (после 4 часов гемодиализа концентрация прегабалина в плазме крови снижается примерно на 50 %). Поскольку препарат выводится преимущественно почками, пациентам с почечной недостаточностью необходимо снижать дозу препарата, а после гемодиализа — применять дополнительную дозу (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 1).

Печеночная недостаточность.

Специальные фармакокинетические исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Поскольку прегабалин не подвергается значительному метаболизму и выводится с мочой преимущественно в неизменённом виде, маловероятно, что нарушение функции печени окажет значимое влияние на концентрацию прегабалина в плазме крови.

Дети.

Фармакокинетику прегабалина изучали с участием детей с эпилепсией. После перорального применения прегабалина детям натощак время достижения максимальной концентрации в плазме крови составляло от 0,5 часа до 2 часов после приёма.

Значения Cmax и площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) прегабалина линейно возрастали с увеличением дозы. У детей с массой тела до 30 кг значения AUC были ниже на 30 %, что обусловлено увеличением на 43 % клиренса, скорректированного по массе тела, у этих пациентов по сравнению с пациентами с массой тела ≥ 30 кг.

Конечный период полувыведения прегабалина составлял в среднем около 3–4 часов у детей в возрасте до 6 лет и 4–6 часов у детей в возрасте от 7 лет.

Установлено, что клиренс креатинина был значимой ковариатой для клиренса перорального прегабалина, а масса тела — значимой ковариатой для кажущегося объёма распределения перорального прегабалина, и эта взаимосвязь была аналогичной у детей и взрослых пациентов.

Фармакокинетику прегабалина у пациентов в возрасте младше 3 месяцев не изучали (см. разделы «Дети», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Пациенты пожилого возраста.

Клиренс прегабалина имеет тенденцию к снижению с возрастом. Такое снижение клиренса прегабалина при его пероральном применении согласуется со снижением клиренса креатинина, связанного с увеличением возраста. Пациентам с нарушением функции почек, связанным с возрастом, может потребоваться снижение дозы прегабалина (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 1).

Грудное вскармливание.

Грудное вскармливание не влияло или оказывало незначительное влияние на фармакокинетику прегабалина при его применении в дозе 150 мг каждые 12 часов (суточная доза 300 мг). Прегабалин проникает в грудное молоко, при этом его средние концентрации в равновесном состоянии составляли около 76 % от концентраций в плазме крови матери. Рассчитанная доза, которую получает новорождённый с грудным молоком (при среднем потреблении молока 150 мл/кг/сутки) от женщины, принимающей прегабалин в дозе 300 мг/сут или в максимальной дозе 600 мг/сут, составляет 0,31 или 0,62 мг/кг/сут соответственно. Эти рассчитанные дозы составляют приблизительно 7 % от общей суточной дозы у матери, пересчитанной на мг/кг.

Клинические характеристики.

Показания.

Нейропатическая боль.

Препарат Зоник показан для лечения нейропатической боли периферического или центрального происхождения у взрослых.

Эпилепсия.

Препарат Зоник показан взрослым в качестве дополнительной терапии при парциальных судорожных приступах с вторичной генерализацией или без неё.

Генерализованное тревожное расстройство.

Препарат Зоник показан для лечения генерализованного тревожного расстройства у взрослых.

Фибромиалгия.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Поскольку прегабалин экскретируется преимущественно в неизменённом виде с мочой, подвергается незначительному метаболизму в организме человека (≤ 2 % дозы выводится с мочой в виде метаболитов), in vitro не ингибирует метаболизм других препаратов и не связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что прегабалин может вызывать фармакокинетическое взаимодействие или быть объектом такого взаимодействия.

Исследования in vivo и популяционный фармакокинетический анализ.

В исследованиях in vivo не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между прегабалином и фенитоином, карбамазепином, валпроевой кислотой, ламотриджином, габапентином, лоразепамом, оксикодоном или этанолом. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что пероральные гипогликемические средства, диуретики, инсулин, фенобарбитал, тиагабин и топирамат не оказывают клинически значимого влияния на клиренс прегабалина.

Пероральные контрацептивы, норэтистерон и (или) этинилэстрадиол.

Одновременное применение прегабалина с пероральными контрацептивами, норэтистероном и (или) этинилэстрадиолом не влияет на фармакокинетику этих лекарственных средств в состоянии равновесия.

Лекарственные средства, влияющие на ЦНС.

Прегабалин может усиливать действие этанола и лоразепама. Сообщалось о случаях развития дыхательной недостаточности, комы и летального исхода у пациентов, принимавших прегабалин вместе с опиоидами и/или другими лекарственными средствами, угнетающими функцию ЦНС. Прегабалин, вероятно, усиливает нарушения когнитивных и основных двигательных функций, вызванные применением оксикодона.

Взаимодействия у пожилых пациентов.

Специальных исследований фармакодинамического взаимодействия с участием здоровых добровольцев пожилого возраста не проводили. Исследования взаимодействия лекарственных средств проводились только у взрослых пациентов.

Особенности применения.

Пациенты с сахарным диабетом.

Согласно действующей клинической практике, у некоторых пациентов с сахарным диабетом, у которых увеличилась масса тела во время терапии прегабалином, может потребоваться коррекция дозы гипогликемических лекарственных средств.

Реакции повышенной чувствительности.

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, включая ангионевротический отек. При появлении таких симптомов, как отек лица, периорбитальный отек или отек верхних дыхательных путей, применение прегабалина следует немедленно прекратить.

Тяжелые кожные побочные реакции

При лечении прегабалином редко сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсико-эпидермальный некролиз (ТЭН), которые могут угрожать жизни или иметь летальный исход. Пациентам, которым назначается лекарственное средство Зоник, следует сообщить о признаках и симптомах и внимательно наблюдать за кожными реакциями. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, необходимо немедленно отменить применение прегабалина и рассмотреть альтернативное лечение (при необходимости).

Головокружение, сонливость, потеря сознания, спутанность сознания и нарушения психики.

Применение прегабалина сопровождалось появлением головокружения и сонливости, что может увеличить риск возникновения травматических случаев (падений) у пожилых пациентов. Также сообщалось о случаях потери сознания, спутанности сознания и нарушений психики. В связи с этим пациентам следует рекомендовать быть осторожными, пока им не станут известны возможные эффекты этого лекарственного средства.

Расстройства зрения.

Во время контролируемых исследований нечеткость зрения чаще наблюдалась у пациентов, принимавших прегабалин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В большинстве случаев это явление исчезало при продолжении терапии. В ходе клинических исследований, в которых проводилось офтальмологическое обследование, частота случаев ухудшения остроты зрения и изменения поля зрения была выше у пациентов, принимавших прегабалин, по сравнению с пациентами группы плацебо; частота возникновения изменений на глазном дне была выше у пациентов группы плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»).

Также сообщалось о побочных реакциях со стороны органов зрения, включая потерю зрения, нечеткость зрения или другие изменения остроты зрения, многие из которых были временными. После прекращения применения прегабалина эти симптомы со стороны органов зрения могут исчезнуть или уменьшиться.

Почечная недостаточность.

Сообщалось о случаях развития почечной недостаточности, которая иногда была обратимой после прекращения применения прегабалина.

Отмена сопутствующих противосудорожных препаратов.

В настоящее время недостаточно данных о возможности отмены сопутствующих противосудорожных препаратов после достижения контроля над судорогами при добавлении прегабалина к терапии с переходом на монотерапию прегабалином.

Хроническая сердечная недостаточность.

Сообщалось о хронической сердечной недостаточности у некоторых пациентов, принимавших прегабалин. Такая реакция наблюдалась преимущественно при лечении нейропатической боли у пожилых пациентов с уже существующими сердечно-сосудистыми нарушениями. Этих пациентов следует лечить прегабалином с осторожностью. После прекращения применения прегабалина это явление может исчезнуть.

Лечение нейропатической боли центрального происхождения вследствие поражения спинного мозга.

При лечении нейропатической боли центрального происхождения, вызванной поражением спинного мозга, увеличивалась частота побочных реакций в целом, а также побочных реакций со стороны центральной нервной системы и особенно сонливости. Это может быть связано с аддитивным действием сопутствующих лекарственных средств (например, антиспастических препаратов), необходимых для лечения этого состояния. Эту обстоятельство следует учитывать при назначении прегабалина при таком состоянии.

Подавление дыхания

Сообщалось о тяжелом подавлении дыхания в связи с применением прегабалина. Пациенты с нарушением функции дыхания, респираторными заболеваниями или неврологическими заболеваниями, почечной недостаточностью, одновременным приемом средств, угнетающих ЦНС, и пожилые пациенты могут иметь повышенный риск возникновения этой тяжелой побочной реакции. Таким пациентам может потребоваться коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Суицидальный риск

Сообщалось о случаях суицидальных мыслей/поведения у пациентов, получавших терапию противосудорожными препаратами по различным показаниям. По результатам метаанализа данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных препаратов, также наблюдалось небольшое повышение суицидального риска. Механизм возникновения этого риска неизвестен. В постмаркетинговый период у пациентов, получавших прегабалин, наблюдались случаи суицидальных мыслей/поведения (см. раздел «Побочные реакции»). Эпидемиологическое исследование с использованием дизайна самоконтролируемого исследования (сравнение периодов лечения с периодами без лечения у одного человека) продемонстрировало повышенный риск новых проявлений суицидального поведения и летального исхода вследствие самоубийства у пациентов при приеме прегабалина.

В связи с этим необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков суицидальных мыслей/поведения и рассмотреть целесообразность назначения соответствующего лечения. При появлении таких признаков пациенты (и лица, ухаживающие за ними) должны обратиться за медицинской помощью. Следует рассмотреть возможность прекращения лечения прегабалином при суицидальных мыслях/поведении.

Ухудшение функции нижних отделов желудочно-кишечного тракта.

После выхода препарата на рынок сообщалось о явлениях, связанных с ухудшением функции нижних отделов желудочно-кишечного тракта (таких как непроходимость кишечника, паралитическая непроходимость кишечника, запор), при применении прегабалина одновременно с лекарственными средствами, которые могут вызывать запор, например опиоидными анальгетиками. При одновременном применении прегабалина и опиоидов следует принять меры для профилактики запоров (особенно у женщин и пожилых пациентов).

Одновременное применение с опиоидами

Рекомендуется с осторожностью назначать прегабалин одновременно с опиоидами из-за риска угнетения ЦНС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В ретроспективном исследовании было показано, что пациенты, принимавшие прегабалин одновременно с опиоидами, имели повышенный риск смертности, связанной с опиоидами, по сравнению с применением опиоидов отдельно (скорректированное отношение шансов [aOR], 1,68 [95 % ДИ, 1,19–2,36]). Этот повышенный риск был зафиксирован при приеме низких доз прегабалина (≤ 300 мг, aOR 1,52 [95 % ДИ, 1,04–2,22]), и наблюдалась тенденция к более высокому риску при приеме высоких доз прегабалина (> 300 мг, aOR 2,51 [95 % ДИ 1,24–5,06]).

Неправильное применение, злоупотребление или зависимость.

Прегабалин может вызывать лекарственную зависимость, которая может возникать при применении терапевтических доз. Сообщалось о случаях злоупотребления и неправильного применения. Пациенты с анамнезом злоупотребления различными веществами могут иметь повышенный риск неправильного применения, злоупотребления и зависимости при применении прегабалина, поэтому этот лекарственный препарат у них следует применять с осторожностью. Перед назначением прегабалина следует тщательно оценить риск неправильного применения, злоупотребления или зависимости.

Пациенты, получающие лечение прегабалином, должны находиться под наблюдением для выявления симптомов неправильного применения, злоупотребления или зависимости, таких как развитие толерантности, увеличение дозы и появление поведения, направленного на получение лекарственного средства.

Симптомы отмены.

После прекращения краткосрочной или длительной терапии прегабалином наблюдались симптомы отмены препарата. Сообщалось о таких симптомах: бессонница, головная боль, тошнота, тревожность, диарея, гриппоподобный синдром, раздражительность, депрессия, суицидальные мысли, боль, судороги, гипергидроз и головокружение. Возникновение симптомов отмены после прекращения приема прегабалина может свидетельствовать о лекарственной зависимости (см. раздел «Побочные реакции***»*** ). Эту информацию следует сообщить пациенту перед началом терапии. Если необходимо отменить прегабалин, рекомендуется делать это постепенно в течение не менее 1 недели независимо от показаний (см. раздел**«** Способ применения и дозы»).

Судороги, в частности эпилептический статус и большие судорожные припадки, могут возникать во время терапии прегабалином или вскоре после его отмены.

Данные об отмене прегабалина после длительного применения указывают на то, что частота возникновения и степень тяжести симптомов отмены могут зависеть от дозы.

Энцефалопатия.

Сообщалось о случаях энцефалопатии, возникавших преимущественно у пациентов с сопутствующими заболеваниями, которые могут спровоцировать энцефалопатию.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция.

Применение прегабалина в течение первого триместра беременности может вызывать серьезные врожденные пороки развития (ВПР) у будущего ребенка. Препарат Зоник не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза для матери явно превышает возможный риск для плода. Женщинам репродуктивного возраста в течение лечения прегабалином необходимо использовать эффективные средства контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия на дозу препарата, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции.

Беременность.

В ходе исследований на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность. Показано, что прегабалин проникает через плаценту у крыс. Прегабалин может проникать через плаценту человека.

Серьезные врожденные пороки развития (ВПР)

Данные скандинавского обсервационного исследования с участием более 2700 беременных женщин, которые применяли прегабалин в первом триместре, продемонстрировали большую распространенность серьезных ВПР среди детей (живорожденных или мертворожденных), подвергшихся внутриутробному воздействию прегабалина, по сравнению с популяцией детей, не подвергавшихся такому воздействию (5,9 % против 4,1 %).

Риск развития серьезных ВПР среди детей, подвергшихся внутриутробному воздействию прегабалина в первом триместре беременности, был несколько выше по сравнению с популяцией детей, не подвергавшихся такому воздействию (скорректированный коэффициент распространенности и 95 % доверительный интервал: 1,14 (0,96–1,35)), и по сравнению с популяцией, подвергавшейся воздействию ламотриджина (1,29 (1,01–1,65)) или дулоксетина (1,39 (1,07–1,82)).

Анализ специфики ВПР продемонстрировал более высокий риск орофациальных расщелин и дефектов органов зрения, нервной или мочеполовой системы, но показатели были небольшими, а оценки — неточными.

Препарат Зоник не следует применять в период беременности без острой необходимости (когда польза для матери явно превышает возможный риск для плода).

Кормление грудью.

Прегабалин проникает в грудное молоко человека. Влияние прегабалина на новорожденных/младенцев неизвестно. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии прегабалином, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для женщины.

Фертильность.

Клинические данные о влиянии прегабалина на фертильность женщин отсутствуют.

Во время клинического исследования по изучению влияния прегабалина на подвижность сперматозоидов здоровые добровольцы мужского пола принимали прегабалин в дозе 600 мг/сут. После применения препарата в течение 3 месяцев никакого влияния на подвижность сперматозоидов выявлено не было.

В ходе исследования фертильности у самок крыс наблюдалось нежелательное влияние на репродуктивную функцию. В ходе исследования фертильности у самцов крыс наблюдалось нежелательное влияние на репродуктивную функцию и развитие. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Прегабалин может незначительно или умеренно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Прегабалин может вызывать головокружение и сонливость и, таким образом, влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. В связи с этим пациентам следует рекомендовать воздерживаться от управления транспортными средствами, от работы со сложной техникой и от другой потенциально опасной деятельности, пока не станет известно, влияет ли это лекарственное средство на их способность к такой деятельности.

Способ применения и дозы.

Способ применения.

Препарат Зоник принимать независимо от приёма пищи.

Данный лекарственный препарат предназначен исключительно для перорального применения.

Дозы.

Диапазон доз препарата может варьироваться в пределах 150–600 мг в сутки. Суточную дозу распределять на 2 или 3 приёма.